RO122912B1 - Procedeu de preparare a unui derivat de 2h-cromen - Google Patents
Procedeu de preparare a unui derivat de 2h-cromen Download PDFInfo
- Publication number
- RO122912B1 RO122912B1 ROA200700589A RO200700589A RO122912B1 RO 122912 B1 RO122912 B1 RO 122912B1 RO A200700589 A ROA200700589 A RO A200700589A RO 200700589 A RO200700589 A RO 200700589A RO 122912 B1 RO122912 B1 RO 122912B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- formula
- pyrimidin
- dimethyl
- benzyl
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical class C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 111
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 2,2-dimethyl-propionylamino Chemical group 0.000 claims description 82
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 claims description 20
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000000463 2H-chromenes Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 4
- BFYDHJGMGVPGEA-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2-formyl-3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-2-(2-methylpropanoylamino)pyrimidin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(NC(=O)C(C)C)=NC=2)NC(=O)C(C)C)=C1C=O BFYDHJGMGVPGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- MUZCTARMAPIEKB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-(2-methylpropanoylamino)-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]propanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(NC(=O)C(C)C)=NC=2)NC(=O)C(C)C)=C1 MUZCTARMAPIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PGNJVILWXITQTG-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2-cyclopropyl-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-5-yl)methyl]-2-(2-methylpropanoylamino)pyrimidin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C=12C(O)CC(C3CC3)OC2=C(OC)C(OC)=CC=1CC1=CN=C(NC(=O)C(C)C)N=C1NC(=O)C(C)C PGNJVILWXITQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYSCILSNRJBNJJ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2-iodo-3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-2-(2-methylpropanoylamino)pyrimidin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(NC(=O)C(C)C)=NC=2)NC(=O)C(C)C)=C1I KYSCILSNRJBNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDHIWHVOHQBEAA-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[2-(3-cyclopropyl-3-iodopropanoyl)-3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl]methyl]-2-(2,2-dimethylpropanoylamino)pyrimidin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1CC1C(I)CC(=O)C=1C(O)=C(OC)C(OC)=CC=1CC1=CN=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C1NC(=O)C(C)(C)C GDHIWHVOHQBEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LGVWFLUJJNNABV-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[2-(3-cyclopropyl-3-iodopropanoyl)-3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl]methyl]-2-(2-methylpropanoylamino)pyrimidin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1CC1C(I)CC(=O)C=1C(O)=C(OC)C(OC)=CC=1CC1=CN=C(NC(=O)C(C)C)N=C1NC(=O)C(C)C LGVWFLUJJNNABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- HHSFWVDEUAIIIY-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2-acetyl-3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]-2-(2,2-dimethylpropanoylamino)pyrimidin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=NC=2)NC(=O)C(C)(C)C)=C1C(C)=O HHSFWVDEUAIIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGNWDUSVYSBJAQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2-acetyl-3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]-2-(2-methylpropanoylamino)pyrimidin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(NC(=O)C(C)C)=NC=2)NC(=O)C(C)C)=C1C(C)=O ZGNWDUSVYSBJAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFFUAILAMCMAEX-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2-cyclopropyl-7,8-dimethoxy-2h-chromen-5-yl)methyl]-2-(2,2-dimethylpropanoylamino)pyrimidin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=12C=CC(C3CC3)OC2=C(OC)C(OC)=CC=1CC1=CN=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C1NC(=O)C(C)(C)C LFFUAILAMCMAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTRFJGWDFILQOD-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[2-(3-cyclopropyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-4,5-dimethoxy-3-(methoxymethoxy)phenyl]methyl]-2-(2,2-dimethylpropanoylamino)pyrimidin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1CC1C(O)C=CC=1C(OCOC)=C(OC)C(OC)=CC=1CC1=CN=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C1NC(=O)C(C)(C)C WTRFJGWDFILQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBWFJIUPWAVYQZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[2-(3-cyclopropyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-4,5-dimethoxy-3-(methoxymethoxy)phenyl]methyl]-2-(2-methylpropanoylamino)pyrimidin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1CC1C(O)C=CC=1C(OCOC)=C(OC)C(OC)=CC=1CC1=CN=C(NC(=O)C(C)C)N=C1NC(=O)C(C)C IBWFJIUPWAVYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KMQQEQCYPANETP-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[2-(3-cyclopropyl-3-oxoprop-1-enyl)-4,5-dimethoxy-3-(methoxymethoxy)phenyl]methyl]-2-(2,2-dimethylpropanoylamino)pyrimidin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1CC1C(=O)C=CC=1C(OCOC)=C(OC)C(OC)=CC=1CC1=CN=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C1NC(=O)C(C)(C)C KMQQEQCYPANETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WDWYZVOCMRVEEU-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[2-(3-cyclopropyl-3-oxoprop-1-enyl)-4,5-dimethoxy-3-(methoxymethoxy)phenyl]methyl]-2-(2-methylpropanoylamino)pyrimidin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1CC1C(=O)C=CC=1C(OCOC)=C(OC)C(OC)=CC=1CC1=CN=C(NC(=O)C(C)C)N=C1NC(=O)C(C)C WDWYZVOCMRVEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTEJQOQHOURSEI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[2-(3-cyclopropylprop-2-enoyl)-3,4,5-trimethoxyphenyl]methyl]-2-(2-methylpropanoylamino)pyrimidin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1CC1C=CC(=O)C=1C(OC)=C(OC)C(OC)=CC=1CC1=CN=C(NC(=O)C(C)C)N=C1NC(=O)C(C)C VTEJQOQHOURSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LOKFXEBZGCMWCX-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[2-formyl-4,5-dimethoxy-3-(methoxymethoxy)phenyl]methyl]-2-(2-methylpropanoylamino)pyrimidin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound COCOC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(NC(=O)C(C)C)=NC=2)NC(=O)C(C)C)=C1C=O LOKFXEBZGCMWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000850 2H-chromenyl group Chemical class O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 10
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 6
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HWJPWWYTGBZDEG-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-cyclopropyl-7,8-dimethoxy-2H-chromen-5-yl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C=12C=CC(C3CC3)OC2=C(OC)C(OC)=CC=1CC1=CN=C(N)N=C1N HWJPWWYTGBZDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 4
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 4
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanone Chemical compound CC(=O)C1CC1 HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229960001925 iclaprim Drugs 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 125000001701 trimethoxybenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- OBQPKGCVMCIETH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-(1-chloroethoxy)ethane Chemical compound CC(Cl)OC(C)Cl OBQPKGCVMCIETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWZGARAQCQZORA-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpyrimidine-4,6-diamine Chemical class Nc1cc(N)nc(Cc2ccccc2)n1 HWZGARAQCQZORA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJKKAIQFPEIBL-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-2-hydroxyacetonitrile Chemical compound N#CC(O)C1CC1 ILJKKAIQFPEIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000666634 Homo sapiens Rho-related GTP-binding protein RhoH Proteins 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038338 Rho-related GTP-binding protein RhoH Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940058936 antimalarials diaminopyrimidines Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQHKOVRQYOQBMQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,2-dimethylpropanoylamino)-5-[(2-formyl-3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=NC=2)NC(=O)C(C)(C)C)=C1C=O YQHKOVRQYOQBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQBPNKPSHJYTQF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,2-dimethylpropanoylamino)-5-[(2-formyl-3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=NC=2)NC(=O)C(C)(C)C)=C1C=O OQBPNKPSHJYTQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INFXPVQENJOZPC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,2-dimethylpropanoylamino)-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=NC=2)NC(=O)C(C)(C)C)=C1 INFXPVQENJOZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQGCZNUFGQRIDL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,2-dimethylpropanoylamino)-5-[[2-formyl-4,5-dimethoxy-3-(methoxymethoxy)phenyl]methyl]pyrimidin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound COCOC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=NC=2)NC(=O)C(C)(C)C)=C1C=O AQGCZNUFGQRIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKXBSABLPFJAGS-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2-acetyl-3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-2-(2-methylpropanoylamino)pyrimidin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(NC(=O)C(C)C)=NC=2)NC(=O)C(C)C)=C1C(C)=O DKXBSABLPFJAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYQAJVHVJBLONA-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2-formyl-3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]-2-(2-methylpropanoylamino)pyrimidin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(NC(=O)C(C)C)=NC=2)NC(=O)C(C)C)=C1C=O YYQAJVHVJBLONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 244000039328 opportunistic pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003195 pteridines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical class NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un procedeu de preparare a unui derivat de 2H-cromen cu formula I, cu acţiune de inhibare a dihidrofolat reductazei, putând fi utilizat pentru controlul sau prevenirea bolilor infecţioase la mamifere, şi la intermediarii din acest procedeu. Procedeul conform invenţiei constă în reacţia unui compus cu formula 6, în care R reprezintă -C(CH3)3 sau -CH(CH3)2, după protejarea prealabilă a grupei fenol, cu o cetonă cu formula 8, urmată de reducerea compusului obţinut şi, în continuare, de ciclizare, cu obţinerea compusului cu formula 11, din care, după deprotejare, se obţine compusul dorit, cu formula I.
Description
Prezenta invenție se referă la un procedeu de preparare a unui derivat de 2H-cromen cu formula I (Iclaprim), înrudit cu inhibitorii de dihidrofolat reductază
și la intermediari pentru aceste procedee.
Derivatul de 2-cromen cu formula I are proprietăți antibiotice valoroase. Derivatul de 2H-cromen poate fi utilizat în controlul sau prevenirea bolilor infecțioase la mamifere, atât umane cât și neumane. în particular, acesta prezintă activitate antibacteriană pronunțată, chiar și împotriva tulpinilor gram-pozitive multirezistente și împotriva patogenilor oportuniști, cum ar fi, de exemplu, Pneumocystis carinii. Derivatul de 2H-cromen poate fi administrat și în combinație cu substanțe cunoscute cu activitate antibacteriană și prezintă efecte sinergice cu unele dintre ele.
Parteneri de combinație tipici sunt, de exemplu, sulfonamidele sau alți inhibitori de enzime, care sunt implicați în biosinteza acidului folie, cum ar fi, de exemplu, derivații de pteridină.
Din cerea de brevet EP1149834, cu titlul Diaminopirimidine, compoziții farmaceutice care le conțin și utilizarea lor ca agenți antibacterieni”, se cunoaște un procedeu de preparare a unor derivați cu formula I:
prin ciclizarea unui derivat de benzil-diaminopirimidină cu formula:
folosit ca intermediarul principal și care diferă prin semnificația radicalilor substituenți de intermediarul cheie cu formula 6 din procedeul conform prezentei invenții.
Sinteza derivatului de 2H-cromen I, așa cum este descrisă în descrierea de brevet US 5773446 și cererea de brevet PCT/EP 2004/008682, pornește de la materii prime relative costisitoare și ultimele etape ale sintezei sunt dificil de controlat.
RO 122912 Β1
Ca urmare, există necesitatea unui procedeu pentru prepararea unui derivat de 2H- 1 cromen cu un randament total mai mare și un număr redus de intermediari care să trebuiască izolați. Astfel, problema tehnică pe care o rezolvă invenția examinată, constă în 3 realizarea unui procedeu de sinteză a derivatului de 2H-cromen (Iclaprim) cu randament mărit, cu un număr redus de intermediari care trebuie să fie izolați și având posibilitatea de 5 control al reacțiilor din etapele de sinteză.
în consecință, scopul prezentei invenții este acela de a elabora un procedeu de 7 sinteză a unui derivat de 2H-cromen în care toți intermediarii izolați să fie cristalini și să nu necesite cromatografie. în plus, acest procedeu permite sinteza compușilor cu structura I de 9 la un intermediar comun și o materie primă ieftină.
Astfel, prezenta invenție se referă la un procedeu de preparare a unui derivat de 2H- 11 cromen cu formula I:
pornind de la intermediarul cu formula 6:
în care R reprezintă -C(CH3)3 sau -CH(CH3)2, protejarea grupei fenol a intermediarului cu 35 formula 6 de mai sus cu obținerea unui intermediar cu formula 7:
RO 122912 Β1 în care R are semnificația de la formula 6 de mai sus și R' reprezintă metoximetil sau alil, urmată de reacționarea intermediarului cu formula 7 cu cetona cu formula 8 cu obținerea intermediarului cu formula 9:
în care R și R' au semnificația din formula 7 de mai sus, reducerea intermediarului cu formula 9 la intermediarul cu formula 10:
în care R și R' au semnificația de la formula 7 de mai sus, ciclizarea catalizată de un complex de paladiu sau/și acid cu obținerea intermediarului cu formula 11:
în care R are semnificația din formula 6 de mai sus, și deprotejarea intermediarului cu formula 11, într-un amestec de solvenți organici și apă cu o bază alcalină puternică într-un interval de temperaturi de la 40’C la 80°C.
De asemenea, invenția se referă la intermediari pentru procedeul de preparare definit mai sus, selectați din grupul format din:
N-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetilpropionamidă, formula 2 (R = C(CH3)3
N-[4-izobutirilamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-izobutiramidă, formula 2 (R = CH(CH3)2)
RO 122912 Β1
N-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-5-(2-formil-3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2- 1 dimetil-propionamidă, formula 3 (R = C(CH3)3
N-[5-(2-formil-3,4,5-trimetoxi-benzil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il]-izobutiramidă,3 formula 3 (R = CH(CH3)2)
N-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-5-(2-iod-3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-5 dimetil-propionamidă, formula 5 (R = C(CH3)3
N-[5-(2-iod-3,4,5-trimetoxi-benzil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il]-izobutiramidă,7 formula 5 (R = CH(CH3)2)
N-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-5-(2-formil-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin-2-9 il]-2,2-dimetil-propionamidă, formula 6 (R = C(CH3)3
N-[5-(2-formil-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il]-11 izobutiramidă, formula 6 (R = CH(CH3)2)
N-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-5-(2-formil-4,5-dimetoxi-3-metoximetoxi-benzil)-13 pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidă, formula 7 (R = C(CH3)3
N-[5-(2-formil-4,5-dimetoxi-3-metoximetoxi-benzil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il]-15 izobutiramidă, formula 7 (R = CH(CH3)2)
N-[5-(2-formil-4,5-dimetoxi-3-aliloxi-benzil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il]-17 izobutiramidă, formula 7 (R = CH(CH3)2)
N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-oxo-propenil)-4,5-dimetoxi-3-metoximetoxi-benzil]-4-(2,2-19 dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamidă, formula 9 (R = C(CH3)3
N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-oxo-propenil)-4,5-dimetoxi-3-metoximetoxi-benzil]-4-21 izobutirilamino-pirimidin-2-il}-izobutiramidă, formula 9 (R = CH(CH3)2)
N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-oxo-propenil)-4,5-dimetoxi-3-aliloxi-benzil]-4-izobutirilamino-23 pirimidin-2-il}-izobutiramidă, formula 9 (R = CH(CH3)2)
N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-hidroxi-propenil)-4,5-dimetoxi-3-metoximetoxi-benzil]-4-(2,2-25 dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamidă, formula 10 (R = C(CH3)3
N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-hidroxi-propenil)-4,5-dimetoxi-3-metoximetoxi-benzil]-4-27 izobutirilamino-pirimidin-2-il}-izobutiramidă, formula 10 (R = CH(CH3)2)
N-(5-[2-(3-ciclopropil-3-hidroxi-propenil)-4,5-dimetoxi-3-aliloxi-benzil]-4-29 izobutirilamino-pirimidin-2-il}-izobutiramidă, formula 10 (R = CH(CH3)2)
N-[5-(2-ciclopropil-7,8-dimetoxi-2H-cromen-5-ilmetil)-4-(2,2-dimetil-propionil-amino)-31 pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidă, formula 11 (R = C(CH3)3
N-[5-(2-ciclopropil-7,8-dimetoxi-2H-cromen-5-ilmetil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il}-33 izobutiramidă, formula 11 (R = CH(CH3)2)
N-[5-(2-acetil-3,4,5-trimetoxi-benzil)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-il]-2,2-35 dimetil-propionamidă, formula 12 (R = C(CH3)3
N-[5-(2-acetil-3,4,5-trimetoxi-benzil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il]-izobutiramidă,37 formula 12 (R = CH(CH3)2)
N-[5-(2-acetil-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzil)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-39 il]-2,2-dimetil-propionamidă, formula 13 (R = C(CH3)3
N-[5-(2-acetil-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il]-41 izobutiramidă, formula 13 (R = CH(CH3)2)
N-[5-(2-ciclopropil-7,8-dimetoxi-4-oxo-croman-5-ilmetil)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-43 pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidă, formula 15 (R = C(CH3)3
N-[5-(2-ciclopropil-7,8-dimetoxi-4-oxo-croman-5-ilmetil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-45 il]-izobutiramidă, formula 15 (R = CH(CH3)2)
N-{5-[2-(3-ciclopropil-acriloil)-3,4,5-trimetoxi-benzil]-4-(2,2-dimetil-propionil-amino-47 pirimidin-2-il)-2,2-dimetil-propionamidă, formula 17 (R = C(CH3)3
N-{5-[2-(3-ciclopropil-acriloil)-3,4,5-trimetoxi-benzil]-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il}-49 izobutiramidă, formula 17 (R = CH(CH3)2)
RO 122912 Β1
N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-iod-propionil)’3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzil]-4-(2,2-dimetilpropionilamino)-pirimidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamidă, formula 18 (R = C(CH3)3
N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-iod-propionil)-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzil]-4-izobutirilaminopirimidin-2-il}-izobutiramidă, formula 18 (R = CH(CH3)2)
N-[5-(2-ciclopropil-4-hidroxi-7,8-dimetoxi-croman-5-ilmetil)-4-(2,2-dimetilpropionilamino)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidă, formula 19 (R = C(CH3)3
N-[5-(2-ciclopropil-4-hidroxi-7,8-dimetoxi-croman-5-ilmetil)-4-izobutirilamino-pirimidin2-il]-izobutiramidă, formula 19 (R = CH(CH3)2).
Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea unui derivat de 2Hcromen cu formula I, pornind de la intermediarii cu formula 6 și, respectiv, 12.
Intermediarul cu formula 3 se sintetizează în 3 etape, pornind de la o materie primă 1 ușor de procurat (Schema 1). Substituentul diamino pirimidinic de la 1 este protejat selectiv conform R.J. Griffin ș.a., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1811 (1992) conducând la derivat de 2H-cromenul cu formula 2, care la rândul său este formilat cu obținerea unui derivat de 2Hcromen cu formula 3 (Schema 1).
Schema 1:
Altă cale de obținere a intermediarului 3 este ilustrată în Schema 2. Intermediarul 4 este protejat la grupa diamino pirimidinică cu obținerea unui intermediar 5 urmat de carbonilarea acestui intermediar 5 la un intermediar cu structura 3 (Schema 2).
Schema 2:
RO 122912 Β1
Intermediarul cu formula 3 este transformat prin demetilare selectivă la un intermediar 1 cheie cu formula 6 (Schema 3).
Schema 3:
| RyO | 5 | ||
| ΗΝγΝ. | _,NH | 7 | |
| tu | A3 | 9 | |
| ΙΓΎ | |||
| XO' | A*™ | 11 | |
| 1 | |||
| 3 | 6 | 13 |
Condensarea intermediarului cu structura 6 după protecția fenolică (7) cu cetona 8 conduce la formarea unui intermediar cu formula 9. Reducerea la intermediarul cu structura 10 și ciclizarea catalizată cu acid sau paladiu, în funcție de grupa de protecție, conduce la intermediarul cu formula 11, după cum se prezintă în Schema 4.
Schema 4:
Ca alternativă, intermediarul cu structura 2 se acilează cu formarea intermediarului cu structura 12, care se demetilează selectiv la intermediarul cu structura 13 și se 41 reacționează cu un intermediar cu formula 14, cu obținerea unui intermediar cu formula 15 (Schema 5). 43
RO 122912 Β1
Schema 5:
Intermediarul cu formula 17 poate fi sintetizat prin acilarea intermediarului cu formula 2 cu un intermediar cu formula 16 sau pornind de la intermediarul cu formula 12, prin reacție cu un intermediar cu formula 14. Demetilarea selectivă a intermediarului cu formula 17 prin tratare cu iodură de sodiu duce la intermediarul cu formula 18 și ciclizarea ulterioară conduce la un intermediar cu formula 15 (Schema 6).
Schema S:
Intermediarul cu formula 15 se reduce la un intermediar cu formula 19 și se transformă în intermediarul cu formula 11, așa cum se prezintă în Schema 7.
Schema 7:
Deprotejarea intermediarului cu formula 11 conduce la derivatul de 2H-cromen dorit cu formula I, după cum este ilustrat în Schema 8.
RO 122912 Β1
Schema 8:
Derivatul de 2H-cromen cu formula I este de natură bazică și poate fi, dacă se dorește, transformat cu un acid în sărurile sale acceptabile farmaceutic. Acizi adecvați sunt, 13 de exemplu, acidul clorhidric, acidul maleic, acidul succinic, acidul L(+)-lactic, acidul DLlactic, acidul glicolic, acidul 1-hidroxi-naftalin-2-carboxilic, acidul tartric, acidul citric, acidul 15 metansulfonic. Acizii carboxilici sunt cei mai preferați.
Procedeul conform prezentei invenții oferă un număr mare de avantaje și îmbunătățiri 17 față de procedeul curent de sinteză a unui derivat de 2H-cromen cu formula I, așa cum este dezvăluit în descrierea brevetului US 5773446 și în cererea de brevet PCT/EP 2004/008682. 19
Materiile prime corespunzătoare cu formulele 1,8 și 14 sunt accesibile comercial în cantități în vrac, în timp ce intermediarul cu formula 16 poate fi preparat din intermediarul cu formula 21 14 și acid malonic, conform referinței din literatură, de exemplu Z. Ma ș.a., Tetrahedron: Asymmetry 6 (6), 883 (1997). Intermediarul central cu formula 6, pentru prepararea 23 derivatului de 2H-cromen cu formula I, se poate prepara urmând succesiunea de reacții ilustrată în Schemele 1 la 3. Protecția A1 a trimetoprimului 1 se poate realiza prin încălzirea 25 intermediarului cu formula 1 cu anhidride acide, de exemplu anhidridă acetică, anhidrida acidului izobutiric sau anhidrida acidului pivaloilic, într-un solvent inert cu punct de fierbere 27 ridicat, cum ar fi toluenul, p-xilenul sau în anhidrida acidă ca atare, la aproximativ 120°C până la 160°C. Formularea B1 a trimetoprimului 2 protejat poate fi obținută într-un solvent 29 inert, de exemplu diclormetan, dicloretan, de preferință, diclormetan cu diclormetil metil eter și un acid Lewis, de exemplu tetraclorură de staniu, la 0”C până la -30°C, de preferință la - 31
10°C. Ca alternativă, intermediarul cu formula 3 poate fi sintetizat și prin protecția A2 a intermediarului 4 cu anhidride acide, de exemplu anhidrida acetică, anhidrida acidului metil- 33 propionic sau anhidrida acidului pivaloilic, într-un solvent inert cu punct de fierbere ridicat cum ar fi toluenul, p-xilenul sau în anhidrida acidă ca atare, de preferință, anhidrida acidului 35 metilpropionic, de la aproximativ 120’C până la 160”C. Carbonilarea B2 a intermediarului cu formula 5 se poate efectua în atmosferă inertă și în solvent, de exemplu tetrahidrofuran, cu 37 catalizator tetrakis paladiu, monoxid de carbon și hidrura de fn-butil staniu, de la 60°C până la 80°C. Demetilarea selectivă A3 poate fi efectuată într-un solvent inert, de exemplu 39 diclormetan, acetonitril, în combinație cu un acid Lewis cum ar fi triclorura de aluminiu, triclorura de bor, tribromura de bor, diclorura de mangan, diiodura de mangan, de preferință 41 triclorura de aluminiu și un nucleofil, de exemplu iodură de sodiu, dimetil sulfura, dietil sulfura, tetrahidrotiofen, de preferință iodură de sodiu, la temperatura camerei până la 40°C. 43
Sinteza derivatului de 2H-cromen I dorit, care pornește de la trimetoprim, este prezentată în Schemele 1 la 8. Pornind de la intermediarul cu structura 6 prin protecția A4 45 a fenolului, de exemplu cu eter clormetil metilic, c//-terțbutil metilclorsilan, halogenuri de alil, de preferință cu eter clormetil metilic sau 3-brom-1-propenă, într-un solvent inert cum ar fi 47 diclormetanul, tetrahidrofuranul, dimetoxietanul, dimetilfomnamida, de preferință, tetrahidrofuranul, cu o bază cum ar fi trietilamina, hidrura de sodiu, fert-butoxidul de potasiu, de pre- 49 ferință trietilamina sau tert-butoxidul de potasiu, de la 0°C până la 40’C, de preferință, la 0°C.
RO 122912 Β1
Condensarea B4 a 7 cu acetil ciclopropan, de exemplu, în diclormetan, tetrahidrofuran, dimetoxietan, dimetilformamidă, de preferință, tetrahidrofuran și o bază cum ar fi hidrura de sodiu, amine terțiare, te/ț-butoxid de potasiu, de preferință, te/j-butoxid de potasiu, la 0°C până la 40°C, de preferință la temperatura camerei, conduce la intermediarul cu formula 9. Reducerea C4 a intermediarului cu formula 9 la intermediarul cu formula 10 s-a realizat, de exemplu, în izopropanol, tetrahidrofuran, dimetoxietan, de preferință în izopropanol sau tetrahidrofuran, cu o bază sau borohidrură metalică, de la -10“C până la temperatura camerei, de preferință de la -10°C până la O’C, cu borohidrură de sodiu. Deprotejarea fenolului urmată de ciclizarea D4 a intermediarului cu formula 10 s-a efectuat în diclormetan, tetrahidrofuran sau acetonitril cu un complex de paladiu sau un acid, de exemplu acid trifluoracetic, acid paratoluensulfonic, acid metansulfonic, acid clorhidric, formiat de amoniu, de preferință cu un complex de paladiu și formiat de amoniu sau acid trifluoracetic, în funcție de natura grupei de protecție, la temperatura camerei sau până la 60°C și conduce la intermediarul cu formula 11.
Acilarea Friedel-Crafts A5 a intermediarului cu formula 2 cu un agent de acilare, cum ar fi clorura de acetil sau anhidrida acidului acetic, de preferință anhidrida acidului acetic și un acid Lewis, de exemplu triclorura de aluminiu, tetraclorură de titan sau tetraclorură de staniu, de preferință tetraclorură de staniu, într-un solvent inert, de exemplu diclormetan, dicloretan la -10°C până la 40°C, de preferință la 0°C până la temperatura camerei, conduce la intermediarul 12, care la rândul său este demetilat B5 într-un solvent inert, de exemplu diclormetan, acetonitril, în combinație cu un acid Lewis cum ar fi triclorura de aluminiu, triclorura de bor, tribromura de bor, de preferință triclorura de aluminiu și un nucleofil, de exemplu iodură de sodiu, dimetil sulfură, tetrahidrotiofen, de preferință iodura de sodiu, de la temperatura camerei până la 40“C conducând la intermediarul cu formula 13. Condensarea C5 a intermediarului cu formula 13 cu un intermediar cu formula 14 în acetonitril și pirolidină ca bază, de la temperatura camerei până la 50°C, de preferință la temperatura camerei, conduce la intermediarul cu formula 15.
Acilarea A6 a intermediarului cu formula 2 cu intermediarul cu formula 16, în condiții Friedel-Crafts, cu un acid Lewis, de exemplu triclorura de aluminiu, tetraclorură de titan sau tetraclorură de staniu, de preferință tetraclorură de staniu, în solvent inert, de exemplu diclormetan, dicloretan, la -10°C până la 40’C, de preferință la 0°C până la temperatura camerei, conduce la intermediarul cu formula 17, care poate fi sintetizat și prin condensarea B6 a 12 cu intermediarul cu formula 14 în tetrahidrofuran și tert-butoxid de potasiu ca bază, de la temperatura camerei până la 50°C, de preferință, la temperatura camerei. Demetilarea C6 a 17 într-un solvent inert, de exemplu diclormetan, acetonitril în combinație cu un acid Lewis, cum ar fi triclorura de aluminiu, triclorura de bor, tribromura de bor, de preferință triclorura de aluminiu și un nucleofil, de exemplu iodură de sodiu, dimetil sulfura, tetrahidrotiofen, de preferință iodură de sodiu, la temperatura camerei până la 40°C, conducând la intermediarul cu formula 18. Ciclizarea D6 a intermediarului cu formula 18 se poate realiza într-un solvent inert, cum ar fi dimetilformamidă și carbonatul de potasiu, ca bază, la temperatura camerei, cu obținerea intermediarului cu formula 15.
Reducerea A7 a intermediarului cu formula 15 la intermediarul cu formula 19 s-a realizat, de exemplu, în izopropanol, tetrahidrofuran, dimetoxietan, de preferință în izopropanol, cu borohidrură de sodiu, la 0°C până la temperatura camerei, de preferință la temperatura camerei. Eliminarea apei B7 din intermediarul cu formula 19 cu un acid, cum ar fi acidul clorhidric, acidul metansulfonic, acidul trifluoracetic, de preferință acidul trifluoracetic, în toluen, la temperatura camerei până la 100°C, de preferință la 80°C, conduce la intermediarul cu formula 11.
RO 122912 Β1
Deprotejarea A8 a intermediarului cu formula 11 poate fi realizată într-un amestec format din solvenți organici, de exemplu tetrahidrofuran, alcool metilic, de preferință tetrahidrofuran și apă cu o bază tare cum ar fi hidroxidul de sodiu sau de potasiu, de preferință hidroxidul de sodiu, la 40°C până la 80°C, de preferință, la 50’C, conducând la derivatul de 2H-cromen I dorit.
Intermediarii cu formulele 2, 3, 5, 6, 7, 9 până la 13,15 și 17 până la 19 sunt noi și constituie, de asemenea, obiecte ale invenției. Aceștia pot fi preparați conform succesiunii de reacții prezentate în Schemele 1 până la 8. Prepararea compușilor din Schemele 1 la 8 este descrisă mai în detaliu în exemple.
După cum s-a menționat deja, derivatul de 2H-cromen cu formula I sau sărurile acestuia acceptabile farmaceutic au proprietăți antibacteriene valoroase. Acești derivați de 2H-cromen sunt activi față de un număr mare de microorganisme patogene, cum ar fi de exemplu S. aureus, P. carinii etc. pe baza activității acestora în inhibarea dihidrofolat reductazei (DHFR) bacteriene. Activitatea derivatului de 2H-cromen I este descrisă mai în detaliu de P.G. Hartmann ș.a. Abstracts, F2020, 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemoterapy, San Diego, Ca, Sep 27-30,2002; American Society for Microbiology: Washinghton, DC, 2002.
Probleme suplimentare, avantaje și elemente noi ale invenției devin evidente unui specialist în domeniu prin examinarea exemplelor care urmează, care nu a rolul de a limita sfera de protecție a invenției. Exemplele care urmează ilustrează invenția mai în detaliu. Exemplele de la 1 la 11 descriu prepararea unui intermediar 6, în timp ce exemplele 12 la 19 descriu prepararea unui intermediar cu formula 11 din intermediarul cu formula 6. Exemplele 20 până la 26 descriu sinteza intermediarului 15 care este transformat în intermdiarul 11, după cum este redat în exemplele 27 și 28, iar exemplele 29 și 30 descriu transformarea intermediarului 11 în derivatul de 2H-cromen final cu formula I (Iclaprim).
Exemple
Intermediarul cu formula 4 se poate prepara, de exemplu, conform M. Calas ș.a., Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther., 17 (6), 497 (1982). Intermediarul 7 se poate prepara în mod analog exemplului W.B. Wright ș.a., J. Med. Chem., 11(6), 1164 (1968). Intermediarul cu formula 27 poate fi sintetizat, de exemplu, conform lui Z. Ma ș.a., Tetrahedron: Asymetry 6 (6), 883 (1997).
Toți ceilalți reactivi și solvenți sunt ușor de procurat, comercial, de exemplu, de la Fluka sau de la furnizori comerciali echivalenți. Temperaturile sunt date în grade Celsius.
Sistemul LCMS
Coloana HPLC 01: coloană cu fază inversă, Atlantis dC-18 3 pm 4,6 x 75 mm cu cartuș de siguranță.
GradientOI:
| Timp, min | Debit, ml | %A apă/10 mM Acid formic | % B Acetonitril |
| 0,00 | 0,7 | 95 | 5 |
| 1,00 | 0,7 | 87 | 13 |
| 2,00 | 0,7 | 79 | 21 |
| 5,00 | 0,7 | 55 | 45 |
| 7,00 | 0,7 | 32 | 68 |
| 10,00 | 0,7 | 5 | 95 |
| 12,00 | 0,7 | 5 | 95 |
| 13,00 | 0,7 | 95 | 5 |
RO 122912 Β1
Coloană HPLC 02: coloană cu fază inversă, Waters C18 3,5 pm 3 x 20 mm
Gradient 02:
| Timp, min | Debit, ml | %A apă/10 mM Acid formic | % B Acetonitril |
| 0,00 | 0,7 | 95 | 5 |
| 3,00 | 0,7 | 5 | 95 |
| 3,50 | 0,7 | 5 | 95 |
| 3,60 | 0,7 | 95 | 5 |
| 4,50 | 0,7 | 95 | 5 |
Solventul A: Acid formic 10 mM (Acid formic 377 pi) s-a adăugat în apă de grad HPLC (11, filtrat Milipore)
Solventul B: Acetonitril de grad HPLC (Biosolve Ltd)
Lungime de undă: 210 nm până la 400 nm.
Aparat HPLC: pompă LC Finnigan Surveyor, detector cu fotodiodă Finnigan Surveyor (PDA)
Aparat MS: MSQ Plus Finnigan Surveyor (ION TRAP), lonizare ESI
Abrevieri
| AcOEt | Ester etilic al acidului acetic |
| mci3 | Triclorură de aluminiu |
| ch3cn | Acetonitril |
| DCM | Diclormetan |
| DMAP | 4-dimetilamino piridină |
| DMF | Dimetilformamidă |
| DMSO | Dimetilsulfoxid |
| echiv. | Echivalent |
| iPAc | Acetat de izopropil |
| iPrOH | Alcool izopropilic |
| LC-MS | Cromatografie lichidă la presiune înaltă cu detectare MS |
| MgSO4 | Sulfat de mangan |
| MOM-CI | Ciormetil metil eter |
| p.t. | Punct de topire |
| NaHCO3 | Bicarbonat de sodiu |
| TC | Temperatura camerei |
| Rt (01) | Timp de retenție în coloană/gradient 01 |
| Rt(02) | Timp de retenție în coloană/gradient 02 |
| TBME | Tert-butil metil eter |
| tBuOK | Terț-butoxid de potasiu |
| TFA | Acid trifluoracetic |
| THF | Tetrahidrofuran |
RO 122912 Β1
Exemplul 1. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-5- 1 (3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-climetil-propionamidei 2 (R = C(CH3)3 (etapa A1).
O soluție de trimetoprim (5 g, 17,24 mmoli) în anhidridă pivalică (8,74 ml, 43,103 mmoli, 2,5 echivalenți) s-a încălzit, sub argon timp de 2 h, la 150”C. S-a adăugat AcOEt fierbinte și straturile organice s-au spălat cu soluție apoasă 10% de NaHCO3, apă și soluție 5 saturată de clorură de sodiu. Straturile organice s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și evaporat.
S-au recristalizat apoi din TBME cu obținerea a 3,02 g derivat de 2H-cromen 2 (R = C(CH3)3.7 1H-RMN(CDCI3, 400 MHz) δ: 8,35 (s, 1 H), 8,21 (br s, 1 H), 7,65 (br s, 1 H),
6,30 (s, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,77 (s, 6 H), 1,31 (s, 9 H), 1,12 (s, 9 H). p.t.:130-9
133°C
Exemplul 2. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[4-izobutirilamino-5-(3,4,5- 11 trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-izobutiramidei 2 (R = CH(CH3)2) (etapa A1).
O soluție de trimetoprim (50 g, 172,4 mmoli) în anhidridă izobutirică (100 g, 105 ml, 13 632 mmoli, 3,6 echivalenți) s-a încălzit, timp de 2 h, la 150°C, sub argon. Soluția caldă s-a turnat în 1 I de ciclohexan din care s-a cristalizat lent. Produsul s-a filtrat și s-a spălat bine 15 cu ciclohexan (2 x 200 ml) cu obținerea a 70 g derivat de 2H-cromen 2 (R = CH(CH3)2).
1H-RMN (D6-DMSO, 400 ΜΗζ)δ: 10,42 (s, 1H, NH); 10,15 (s, 1H, NH); 8,41 (s, 1H, 17 pirimidină); 6,41 (s, 2H, PhH); 3,81 (s, 2H, CH2); 3,70 (s, 6H, 2 x OCH3); 3,59 (s, 3H, OCH3); 2,72-2,85 (m, 2H, CH); 1,06 (d, 6H, J = 6,6 Hz, 2 x CH3), 1,01 (d, 6H, J = 6,6 Hz, 2 x CH3. 19 p.t.: 153-154’C, Rt (02) = 1,65 minute.
Exemplul 3. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[4-izobutirilamino-5-(3,4,5- 21 trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-izobutiramidei 2 (R = CH(CH3)2) (etapa A1). O soluție de trimetoprim (50 g, 172,4 mmoli) în anhidridă izobutirică (62 g, 65,5 ml, 392 mmoli, 2,3 23 echivalenți) s-a încălzit, timp de 2 h, la 150°C, sub Ar și s-a agitat cu un agitator mecanic. Soluția s-a răcit la 130°C și s-au adăugat 200 ml toluen (soluție limpede), apoi s-au adăugat 25 treptat 1000 ml TBME (după 500 ml a început cristalizarea) sub agitare energică. Pasta cristalină s-a agitat, timp de 1 h, la 100”C temperatură exterioară. Apoi suspensia s-a răcit 27 la TC și s-a agitat timp de 2 h. în final, suspensia s-a răcit la 10°C și s-a agitat timp de 2 h. Cristalele s-au filtrat și s-au spălat de 3 ori cu 90 ml TBME pentru a îndepărta acidul 29 izobutiric și anhidrida reziduale. Cristalele s-au uscat la HV/70°C, timp de 8 h, cu obținerea a 70 g derivat de 2H-cromen 2 (R = CH(CH3)2).31 1H-RMN (D6-DMSO, 400 ΜΗζ)δ: 10,42 (s, 1 H, NH); 10,15 (s, 1 H, NH); 8,41 (s, 1 H, pirimidină); 6,41 (s, 2 H, PhH); 3,81 (s, 2 H, CH2); 3,70 (s, 6 H, 2 x OCH3); 3,59 (s, 3 H,33
OCH3); 2,72-2,85 (m, 2 H, CH); 1,06 (d, 6H, J = 6,6 Hz, 2 x CH3), 1,01 (d, 6 H, J = 6,6 Hz, 2 x CH3. p.t.: 153-154’C, Rt (02) = 1,65 minute.35
Exemplul 4. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-5(2-formil-3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidei 3 (R - C(CH3)-3)37 (etapa B1).
La o soluție formată din 2 (1 g, 2,18 mmoli, R = C(CH3)3 în DCM (5 ml) s-a adăugat 39 diclormetil metil eter (0,58 ml, 6,54 mmoli). Soluția s-a răcit la -30°C înainte de adăugarea treptată de clorură stanică (0,285 ml, 2,18 mmoli). Amestecul s-a agitat la o temperatură între 41
-10°C și -5°C. La 0°C, amestecul de reacție s-a turnat într-o soluție formată din K3PO41N. Amestecul (pH 7-8) s-a agitat apoi puternic timp de 15 min, s-a extras de două ori cu AcOEt. 43 Straturile organice s-au spălat cu apă și soluție saturată de clorură de sodiu, s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și evaporat. 45
Produsul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel (AcOEt/Ciclohexan 7/3) cu obținerea a 709 mg derivat de 2H-cromen 3 (R = C(CH3)3. 47 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 10,23 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 4,10 (s, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 1,29 (s, 9 H), 1,27 49 (s, 9H). p.t.: 124-126’C.
RO 122912 Β1
Exemplul 5. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[5-(2-formil-3,4,5-trimetoxibenzil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il]-izobutiramidei 3 (R = CH(CH3)2) (etapa B1).
La o soluție formată din 2 (70 g, 162 mmoli, R = CH(CH3)2) în DCM (500 ml), s-a adăugat diclormetil metil eter (30 ml, 325 mmoli). Soluția s-a răcit la -10”C înainte de adăugarea treptată de clorură stanică (35 ml, 300 mmoli). Amestecul s-a agitat la o temperatură între -10’C și -5’C. Inițial s-a format un precipitat cauciucos (a fost necesar agitator mecanic). După 1 h de agitare la -5°C acesta s-a transformat într-o suspensie omogenă.
La 0°C, amestecul de reacție se toarnă într-o soluție formată din 300 ml K3PO41N și 200 ml tartrat de Na/K 1M, cu răcire pe o baie cu gheață. Amestecul (pH-ul s-a ajustat cu soluție de NaOH 4N la 7-8) s-a agitat, apoi, timp de 15 min până la hidroliză completă și apoi s-a extras cu DCM (300 ml) împreună cu AcOEt (500 ml). Stratul organic s-a spălat cu soluție de HCI 0,1 N (2 x 200 ml) și soluție saturată de clorură de sodiu (2 x 300 ml), s-a uscat pe MgSO4, s-a filtrat și s-a evaporat. Produsul s-a precipitat prin concentrare până la aproximativ jumătate din volumul inițial; în continuare, s-a adăugat ciclohexan (200 ml) la produsul precipitat care apoi s-a filtrat cu obținerea a 50 g derivat de 2H-cromen 3 (R = CH(CH3)2).
1H-RMN (D6-DMSO, 400 ΜΗζ)δ: (s, 1H, NH); 10,27 (s, 1H, NH); 10,17 (s, 1H, CHO); 8,00 (s, 1H, pirimidină); 6,72 (s, 1H, PhH); 4,05 (s, 2H, CH2); 3,90 (s, 3H, OCH3); 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,77 (s, 3H, OCH3); 2,75-2,85 (m, 2H, CH); 1,05 (d, 6H, J=6,6 Hz, 2 x CH3), 1,01 (d, 6H, J = 6,6 Hz, 2 x CH3). p.t.: 162-163’C, Rt (02) = 1,85 min.
Exemplul 6. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[5-(2-formil-3,4,5-trimetoxibenzil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il]-izobutiramidei 3 (R = CH(CH3)2) (etapa B1).
S-a dizolvat diclormetil metil eter (4,3 ml, 46,4 mmoli, 2 echivalenți) în DCM (30 ml) și s-a răcit la -15’C până la -20°C într-un vas de reacție cu agitator mecanic. La această soluție s-a adăugat clorură stanică (5 ml, 42,8 mmoli, 1,8 echivalenți) în 15 minute. Soluția limpede s-a agitat la -18°C, timp de 30 min. Apoi, s-a adăugat, continuu, o soluție formată din 2 (10 g, 23,2 mmoli, cristalizat din toluen și TBME) în DCM (40 ml), timp de 60 min, s-a separat un solid galben de la început și a rezultat o suspensie groasă (verde/galben). Apoi, suspensia s-a agitat la -15°C timp de două ore, la -10°C timp de o oră și 30 min la -5’C. Apoi, s-au adăugat 40 ml DCM la -5°C și cristalele separate la partea de sus a stratului de solvent s-au îndepărtat cu agitare energică timp de 15 min. Suspensia subțire s-a transferat într-un amestec, sub agitare, de 35 g Na2CO3 (cu o apă de cristallizare) dizolvat în 100 ml apă și 35 ml DCM la 10°C. Amestecul s-a agitat timp de 15 minute la TC și apoi s-a transferat din nou în vasul de reacție pentru a finaliza prelucrarea, continuând agitarea la TC. După agitare energică timp de 30 min la TC, straturile s-au separat și faza organică s-a spălat de două ori cu un amestec format din 30 ml NaCI saturat, 5 ml Na2CO3 saturat și 40 ml apă (sunt necesare mai multe agitări, fazele apoase trebuie să aibă un pH de 7 până la 8). Fazele apoase lăptoase s-au spălat cu 50 ml DCM și 30 ml DCM, separat.
Straturile organice s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și evaporat. Produsul brut cristalin alb s-a cristalizat din DCM și TBME. Din 10,67 g produs brut s-a obținut o suspensie în 25 ml DCM la 44°C, sub agitare, timp de 30 min și s-au adăugat treptat 100 ml TBME și suspensia s-a agitat timp de 30 min la 44°C și apoi s-a răcit la TC timp de 6 h, sub agitare. Cristalele s-au filtrat și s-au spălat cu 40 ml TBME, s-au uscat la vid înaintat/TC timp de 6 h cu obținerea a 9,6 g derivat de 2H-cromen 3 (R = CH(CH3)2).
1H-RMN (D6-DMSO, 400 ΜΗζ)δ: (s, 1H, NH); 10,27 (s, 1H, NH); 10,17 (s, 1H, CHO); 8,00 (s, 1H, pirimidină); 6,72 (s, 1H, PhH); 4,05 (s, 2H, CH2); 3,90 (s, 3H, OCH3); 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,77 (s, 3H, OCH3); 2,75-2,85 (m, 2H, CH); 1,05 (d, 6H, J = 6,6 Hz, 2 x CH3), 1,01 (d, 6 H, J = 6,6 Hz, 2 x CH3). p.t.: 162-163°C, Rt (02) = 1,85 minute.
RO 122912 Β1
Exemplul 7. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-5- 1 (2-iod-3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-d imetil-propionamidei 5 (R = C(CH3)3 (etapa A2). 3
La o soluție de 4 (5 g, 9,2 mmoli, R = C(CH3)3 în anhidridă pivalică (4,1 ml, 20,24 mmoli) s-a adăugat piridină (1,65 ml, 20,24 mmoli). Amestecul s-a încălzit la 120°C, timp de 5 12 h. S-a adăugat HCI 0,25 N (25 ml) și amestecul s-a extras de două ori cu AcOEt. Straturile organice s-au spălat în continuare cu apă, NaHCO310%, apoi cu apă și soluție 7 saturată de clorură de sodiu, s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și evaporat la sec. Compusul final s-a obținut prin cromatografie rapidă pe silicagel (AcOEt/Ciclohexan 1/1) cu obținerea 9 a 2,5 g derivat de 2H-cromen 5 (R = C(CH3)3. UV; 238 (282) nm.
Exemplul 8. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-5- 11 (2-formil-3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidei 3 (R = C(CH3)-3) (etapa B2). 13
5(1 g, 1,71 mmoli, R = C(CH3)3 s-a dizolvat în THF (10 ml) și amestecul s-adegazat cu argon. S-a adăugat tetrakis paladiu (49,4 mg, 4% mol). Amestecul s-a încălzit la 70’C și 15 s-a început un flux lent de monoxid de carbon gazos. S-a adăugat treptat Bu3SnH (476 pl, 1,05 echivalenți) în 5 ml THF, timp de 2,5 h. După 12 h la 70’C, s-a separat derivat de 2H- 17 cromenul 3 (R = C(CH3)3 prin cromatografie rapidă. Rezultatele analitice au fost comparabile cu ale derivat de 2H-cromen din exemplul 4. 19
Exemplul 9. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-5(2-formil-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidei6(R=C(CH3)3 21 (etapa A3).
Sub argon, s-a dizolvat 3 (2 g, 4,11 mmoli, R = C(CH3)3 în DCM (10 ml). S-a adăugat 23 la amestec AICI3 (823 mg, 6,17 mmoli) la 0°C. Agitarea s-a continuat la TC timp de 10 min până la dizolvarea completă a AICI3. S-a adăugat iodură de sodiu (616 mg, 4,11 mmoli) și 25 după 30 min s-au adăugat 0,5 ml acetonitril. Reacția s-a verificat prin LCMS și s-au adăugat 0,5 ml acetonitril pentru a desăvârși reacția. Apoi, amestecul de reacție s-a turnat în soluția 27 bifazică de K3PO4/DCM 1N.
S-au separat două faze. Straturile apoase s-au extras de două ori cu AcOEt și 29 straturile organice s-au spălat cu apă și soluție saturată de clorură de sodiu, apoi s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și evaporat. Intermediarul 6 (R = C(CH3)3 s-a obținut după purificare 31 pe o coloană cromatografică cu silicagel prin eluare cu AcOEt/ciclo-hexan 6/4 (1,2 g).
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 12,07 (s, 1 H), 9,81 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,26 (s, 133
H), 7,95 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 4,07 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 1,22 (s, 9 H), 1,20 (s, 9H). p.t.: 110-112’C.35
Exemplul 10. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[5-(2-formil-3-hidroxi-4,5di metoxi-benzil )-4-izob utirila m ino-pi rimidin-2-i l]-izobuti ramidei 6 (R = CH(CH3)2) (etapa A3).37
Sub argon, s-a dizolvat 3 (4 g, 8,7 mmoli, 1 echivalent, R = CH(CH3)2)în DCM (36 ml).
S-au adăugat la amestec triclorură de aluminiu (3,48 g, 26,1 mmoli, 3 echivalenți) și iodură 39 de sodiu (2 g, 13,3 mmoli, 1,5 echivalenți), la TC. Amestecul s-a agitat timp de 20 min înainte de adăugare de acetonitril (2,4 ml) și apoi s-a încălzit la 40’C. Agitarea la 40°C s-a continuat 41 timp de 3,5 h. Amestecul s-a răcit la TC, s-a diluat cu 75 ml DCM și s-a stopat prin adăugare la amestecul de reacție de 30 ml apă cu gheață, apoi s-a adăugat treptat 2,5 ml HCI concentrat, 43 care a contribuit la dizolvarea precipitatului galben. Stratul organic s-a separat și stratul apos s-a extras încă o dată cu DCM (75 ml). Straturile organice combinate s-au spălat cu soluție 45 saturată de clorură de sodiu (50 ml), de două ori cu soluție de bicarbonat de sodiu făcută din 50 ml bicarbonat sodiu saturat (NaHCO3) +150 ml apă (2 x 100 ml), soluție 0,1 N de HCI (50 ml) 47 și din nou cu soluție saturată de clorură de sodiu (1 x 50 ml). Soluția gălbuie rezultată s-a uscat
RO 122912 Β1 pe MgSO4 și s-a concentrat. Reziduul uleios s-a cristalizat din acetat de etil (6 ml) și dicloretan (2,4 ml), prin încălzire inițială la 50°C, apoi răcire la 4°C. După filtrare, soluția mumă s-a concentrat la jumătate și s-a stocat, la 4°C, pentru obținerea unei a două serii de cristale. în total s-au separat 2,48 g intermediar 6 (R = CH(CH3)2).
1H-RMN (CDCIj, 400 MHz) δ: 11,95 (brs, 1 H, PhOH); 9,9 (s, CHO, 1 H), 8,04 (s, pirimidină, 1 H); 6,44 (s, ArH, 1 H), 4,15 (s, CH2, 2 H), 3,93 (s, OCH3, 3 H); 3,90 (s, OCH3, 3 H); 2,7-2,8 (m, CH, 2 H); 1,2-1,25 (m, CH3,12 H).
Exemplul 11. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[5-(2-formil-3-hidroxi-4,5dimetoxi-benzil )-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il]-izobutiramidei 6 (R - CH(CH3)2) (etapa A3).
Sub argon, 3 (3 g, 6,54 mmoli) s-a dizolvat în DCM (28 ml) la TC (15 min). Soluția s-a răcit la 0“C timp de 30 min. S-a adăugat AlCl3 (2,07 g, 15,52 mmoli, 2,3 echivalenți) la soluția răcită deodată. Culoarea soluției s-a modificat de la galben la galben închis în 30 min și AlCl3 s-a dizolvat sub agitare timp de 30 min la 0°C. Apoi, s-a adăugat Nai (1,5 g, 10 mmoli, 1,5 echivalenți) și amestecul s-a încălzit la 30°C. După 10 min s-a adăugat treptat, sub agitare, acetonitril (1,6 ml). După 2 h de agitare la 30°C s-au adăugat suplimentar 0,2 ml acetonitril. După 4 h de agitare la 30’C, temperatura de reacție s-a ridicat la 35°C timp de 1 h, în timpul acestui timp s-au separat cristalele. Suspensia s-a răcit la TC și apoi s-a turnat într-un amestec, sub agitare bună, 20 ml DCM și 30 ml apă care conține 2 ml HCI concentrat (răcit la 10“C). După agitare timp de 10 min amestecul galben transparent s-a turnat din nou în vasul de reacție și agitarea s-a continuat până când toate reziduurile s-au dizolvat (aproximativ 30 min). Faza organică s-a separat și s-a spălat cu 25 ml de amestec format din 10 ml HC11N și 15 ml apă și 25 ml amestec format din 10 ml NaCI saturat și 15 ml apă, straturile apoase s-au extras de 2 ori cu 20 ml DCM. Soluția organică combinată s-a uscat cu MgSO4, s-a filtrat și s-a evaporat. Reziduul galben cristalin (2,62 g) s-a cristalizat din DGM/TBME cu obținerea a 2,48 g intermediar 6 (R = CH(CH3)2).
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 11,95 (br s, 1H, PhOH); 9,9 (s, CHO, 1 H), 8,04 (s, pirimidină, 1 H); 6,44 (s, ArH, 1 H), 4,15 (s, CH2, 2 H), 3,93 (s, OCH3, 3 H); 3,90 (s, OCH3, 3 H); 2,7-2,8 (m, CH.2H); 1,2-1,25 (m, CH3,12 H).
Exemplul 12. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)5-(2-formil-4,5-dimetoxi-3-metoximetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetilpropionamidei7(R = C(CH3)3, R' = metoximetil) (etapa A4).
Sub argon, s-a dizolvat 6 (200 mg, 0,424 mmoli, R = C(CH3)3 în DCM (2 ml). La amestec s-a adăugat trietilamină (59,6 pl, 1 echivalenți), la 0°C. S-a adăugat treptat MOM-CI (32,2 pl, 1 echivalenți). După agitare timp de 1 h s-a adăugat 1 echivalent de trietilamină și 1 echivalent de MOM-CI pentru a desăvârși reacția.
La amestecul de reacție s-a adăugat HCI 0,25 N și amestecul s-a extras cu AcOEt. Straturile organice s-au spălat cu apă și soluție saturată de clorură de sodiu, apoi s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și evaporat. Intermediarul 7 (R - C(CH3)3, R' = metoximetil) s-a utilizat direct în următoarea reacție. UV: 234 (283) nm.
Exemplul 13. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)5-(2-formil-4,5-dimetoxi-3-aliloxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidei 7 (R = CH (CH3)2, R' = alil) (etapa A4).
O soluție de 6 (166,9 g, 0,35 mol, R = CH(CH3)2, R' = alil) în DMF (800 ml) s-a răcit la 0°C și s-a adăugat tBuOK (47 g, 0,42 mol). La această soluție s-a adăugat treptat bromură de alil (41 ml, 0,49 mol) și s-a agitat timp de 3 h la 0’C și 16 h la TC. Amestecul de reacție s-a filtrat și solventul s-a distilat la presiune redusă (20 mbar) și 60°C. Reziduul s-a diluat cu DCM (850 ml) și faza organică s-a spălat cu HC11N (250 ml), soluție saturată de bicarbonat de sodiu (500 ml) și apă (500 ml), apoi s-a uscat pe MgSO4, s-a filtrat și s-a evaporat cu obținerea a 175 g intermediar 7 cristalin (R = CH(CH3)2, R' - alil).
RO 122912 Β1 1H-RMN (CDCI3,400 MHz) δ: 10,34 (s, 1 H), 9,37 (larg, NH), 8,64 (larg, NH), 8,32 (s,1
H), 6,53 (s, 1 H), 6,02 (m, 1 H), 5,31 (m, 2 H), 4,70 (m, 2 H), 4,12 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 2,91 (larg, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,17 (d, J = 7,2 2H, 63
H)
Exemplul 14. Acest exemplu ilustrează prepararea N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-oxo- 5 propenil)-4,5-dimetoxi-3-metoximetoxi-benzil]-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-il}-
2,2-dimetil-propionamidei 9 (R = C(CH3)3, R' = metoximetil) (etapa B4).7
Sub argon, s-a dizolvat 7 (140 mg, 0,27 mmoli, R = C(CH3)3, R' = metoximetil) în THF (1 ml). într-un al doilea balon, s-a preparat enolat de acetilciclo-propan 8 (28 pl, 1,19 echivalenți), s-a adăugat în picături tBuOK (34 mg, 1,1 echivalenți) în 1 ml THF și după 3 min enolatul s-a adăugat în picături la soluția 7 (R = C(CH3)3, R' = metoximetil), la TC. După 11 5 min, alt echivalent de enolat de 8 s-a adăugat pentru a desăvârși reacția. După 1 h, s-a adăugat la amestecul de reacție HCI 0,25 N și amestecul s-a extras de două ori cu AcOEt. 13 Straturile organice s-au spălat cu apă și soluție saturată de clorură de sodiu, apoi s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și evaporat. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe 15 silicagel (AcOEt/ciclohexan 5/5 · AcOEt/ciclohexan 7/3) cu obținerea a 0,133 g intermediar 9 (R = C(CH3)3, R' = metoximetil). 17 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 8,22 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,44 (d, J =
16,4 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 3,83 (s, 2 H), 3,77 (s, 19
H), 3,76 (s, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 1,98-2,04 (m, 1 H), 1,22 (s, 9 H), 1,19 (s, 9 H), 1,01 (quint,
J = 3,6 Hz, 2 H), 0,82-0,86 (m, 2 H). 21
Exemplul 15. Acest exemplu ilustrează prepararea N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-oxopropenil)-4,5-dimetoxi-3-aliloxi-benzil]-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-il}-2,2- 23 dimetil-propionamidei 9 (R = CH(CH3)2, R' = alil) (etapa B4).
Sub argon, s-a dizolvat 7 (424 mg, 0,877 mmoli, R = CH(CH3)2, R' = alil) în THF/DMF 25 (6 ml, 2:1). într-un al doilea balon, s-a preparat enolat de acetilciclopropan 8 (109 pl, 1,1 echivalenți), t-BuOK (131 mg, 1,1 echivalenți) în 2 ml THF și după 3 min enolatul s-a adăugat 27 în picături la soluția 7 (R = CH(CH3)2, R' = alil), la TC. După 5 min, s-a adăugat alt echivalent de enolat al 8 pentru a desăvârși reacția. După 3 zile, amestecul de reacție s-a diluat cu 29 DCM și amestecul s-a spălat de trei ori cu bicarbonat de sodiu 5% apoi s-a uscat pe MgSO4, s-a filtrat și s-a evaporat. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel 31 (AcOEt/toluen 1/1) cu obținerea a 0,340 g intermdiar 9 (R = CH(CH3)3, R1 = alil). Derivat de 2H-cromenul s-a cristalizat din TBME obținând 0,210 g cristale. 33 1H-RMN (CDCIj, 400 MHz) δ: 8,80 (larg, 2 NH), 8,08 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 16,2 Hz,
H), 6,94 (d, J= 16,2 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,06 (m, 1H), 5,30 (m, 2 H), 4,53 (m, 2 H), 3,91 35 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,13 (larg, 1H), 2,27 (m, 1 H), 2,04 (m, 1 H), 1,22 (d, J = 2,0 Hz, 6 H), 1,20 (d, J = 2,5 Hz, 6 H), 1,06 (m, 2H), 0,91 (m, 2 H). 37
Exemplul 16. Acest exemplu ilustrează prepararea N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-hidroxipropenil)-4,5-dimetoxi-3-metoximetoxi-benzil]-4-(2,2-dimetil-propionil-amino)-pirimidin-2-il}- 39
2,2-dimetil-propionamidei 10 (R = C(CH3)3, R' = metoximetil) (etapa C4).
Sub argon, s-a dizolvat 9 (418 mg, 0,718 mmoli, R = C(CH3)3, R' = metoximetil) în 41 iPrOH (5 ml). S-a adăugat NaBH4 (54 mg, 1,436 mmoli) la TC. După 2 h, reacția s-a stopat.
S-a adăugat apă la amestecul de reacție și acesta s-a extras de două ori cu AcOEt. Straturile 43 organice s-au spălat cu apă și soluție saturată de clorură de sodiu, apoi s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și evaporat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe 45 silicagel (AcOEt/ciclohexan 8/2) cu obținerea a 0,29 g intermediar 10 (R = C(CH3)3, R' = metoximetil). 47
RO 122912 Β1 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 8,72 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 6,46 (d, J= 16,4 Hz, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 6,05 (dd, J, = 16,4 Hz, J2= 6,2 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 3,83 (s, 2 H), 3,78 (s, 5 H), 3,70 (s, 3 H), 3,57 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 1,29 (s, 9 H), 1,05 (s, 9 H), 0370,56 (m, 2 H), 0,20-0,26 (m, 2 H).
Exemplul 17. Acest exemplu ilustrează prepararea N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-hidroxipropenil)-4,5-dimetoxi-3-metoximetoxi-benzil]-4-(2,2-dimetil-propionil-amino)-pirimidin-2-il}-
2,2-dimetil-propionamidei 10 (R = CH(CH3)2, R' = alil) (etapa C4).
Sub argon, s-a dizolvat 9 (100 mg, 0,181 mmoli, R = CH(CH3)2, R' = alil) în iPrOH (2 ml). S-a adăugat NaBH4 (13 mg, 0,363 mmoli) la TC. După 2 h la TC, reacția s-a menținut la 4°C timp de 16 h. S-a adăugat la amestecul de reacție apă și acesta s-a extras de două ori cu AcOEt. Straturile organice s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și evaporat cu obținerea a 0,11 g intermediar 10 (R = CH(CH3)2, R' = alil). Produsul brut s-a utilizat direct, fără purificare, în etapa următoare de reacție. LC-MS (Gradient 01): Rt = 8,43 [M+Hf = 553
Exemplul 18. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[5-(2-ciclopropil-7,8-dimetoxi2H-cromen-5-ilmetil)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidei 11 (R = C(CH3)3 (etapa D4).
Sub argon, s-a dizolvat 10 (180 mg, 0,308 mmoli, R = C(CH3)3, R' = metoximetil) în DCM (2 ml). S-a adăugat TFA (24 pi, 0,308 mmoli) și după 30 minute la TC s-au adăugat 2 echivalenți de TFA. După 5 minute s-a adăugat NaHCO310% (10 ml) și amestecul s-a extras cu AcOEt. Straturile organice s-au spălat cu apă și soluție saturată de clorură de sodiu, apoi s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și evaporat. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel (AcOEt/-ciclohexan 4/6 - AcOEt/ciclohexan 5/5) cu obținerea a 0,1 g intermediar 11 (R = C(CH3)3.
1H-RMN (CDCIj, 400 MHz) δ: 8,19 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 6,38 (d, J= 10 Hz, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 5,67 (dd, J, = 10,2 Hz, J2 = 3,4 Hz, 1 H), 4,19 (dd, J, = 8,4 Hz, J2 = 3,4 Hz, 1 H), 3,87 (s, 2 H), 3,80 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 1,30 (s, 9 H), 1,21 (s, 9 H), 0,43-0,61 (m, 3 H), 0,26-0,34 (m, 2 H).
Exemplul 19. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[5-(2-ciclopropil-7,8-dimetoxi2H 2H-cromen-5-ilmetil)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidei 11 (R = CH(CH3)2) (etapa D4).
Sub argon, s-a dizolvat 10 (110 mg, 0,18 mmoli, R = CH(CH3)2, R' = alil) în acetonitril (2 ml). S-a adăugat tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (46 mg, s-a spălat cu DMSO, EtOH, dietileter) și formiat de amoniu (57 mg) și suspensia s-a încălzit la 70°C, timp de 2 h. După răcire la TC, amestecul de reacție s-a diluat cu EtOAc (30 ml) și s-a spălat cu apă. Stratul organic s-a spălat cu apă și soluție saturată de clorură de sodiu, apoi s-a uscat pe MgSO4, s-a filtrat și s-a evaporat cu obținerea unui ulei care s-a utilizat în etapa următoare de reacție fără purificare. LC-MS (Gradient 01): Rt - 7,33 [M+H]+ - 495
Exemplul 20. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[5-(2-acetil-3,4,5-trimetoxibenzil)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidei 12 (R = C (CH3)3) (etapa A5).
Sub argon, s-a dizolvat 2 (2 g, 4,37 mmoli, R = C(CH3)3 în DCM (5 ml). S-a adăugat anhidridă acetică (2,06 ml, 5 echivalenți) urmată de adăugare de SnCI4 (2,55 ml, 5 echivalenți) la 0°C. Agitarea s-a continuat la TC, după 4 h reacția s-a tratat cu NaHCO310% până la pH = 9 și amestecul s-a extras de două ori cu AcOEt. Straturile organice s-au spălat cu apă și soluție saturată de clorură de sodiu, apoi s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și evaporat. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel (AcOEt/ciclohexan 6/4 până la 7/3) cu obținerea a 1,4 g intermediar 12 (R = C(CH3)3.
Ή-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 8,28 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 6,34 (s, H), 3,89 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,80 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 1,30 (s, H), 1,18 (s, 9 H). p.t.: 94-98’C.
RO 122912 Β1
Exemplul 21. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[5-(2-acetil-3-hidroxi-4,5- 1 dimetoxi-benzil)-4-(2,2-dimetÎI-propionilamino)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidei13(R = C(CH3)3 (etapa B5). 3
Sub argon, s-a dizolvat 12 (2,34 g, 4,68 mmoli, R = C(CH3)3în DCM (20 ml). La O’C, s-a adăugat AICI3 (1,872 g, 14,04 mmoli) și agitarea s-a continuat până la dizolvare 5 completă. S-a adăugat apoi iodură de sodiu (702 mg, 4,68 mmoli), urmată după 30 minute de 3 ml de CH3CN. Amestecul de reacție s-a agitat până la dispariția completă a materiei 7 prime (LCMS). S-au adăugat la amestecul de reacție AcOEt și HCI 0,1 N și amestecul s-a extras de două ori cu AcOEt. Straturile organice s-au spălat cu apă și soluție saturată de 9 clorură de sodiu, apoi s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și evaporat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel (AcOEt/ciclohexan 8/2) cu obținerea a 1,5 g 11 intermediar 13 (R = C(CH3)3.
’H-RMN (CDCI3,400 MHz) δ: 8,42 (s, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 3,92 (s, 2 H),13
3,84 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 1,29 (s, 9 H), 1,19 (s, 9 H).
Exemplul 22. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[5-(2-ciclopiOpil-7,8-dimetoxi-4- 15 oxo-croman-5-ilmetil)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimiclin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidei (R = C(CH3)3 (etapa C5).17
S-a dizolvat 13 (432 mg, 0,889 mmoli, R = C(CH3)3 în CH3CN (10 ml). S-a adăugat pirolidină (81 pl, 0,978 mmoli) și ciclopropilcarboxaldehidă 14 (73 μΙ, 0,978 mmoli) și19 amestecul de reacție s-a agitat peste noapte la TC. S-a adăugat AcOEt și NaHCO310%. Straturile organice s-au spălat cu HCI 0,5 N, apă și soluție saturată de clorură de sodiu, apoi 21 s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și evaporat la sec.
Produsul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel (AcOEt/ciclohexan 23 7/3) cu obținerea a 0,24 g intermediar 15 (R = C(CH3)3.
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 8,70 (br s, 1H), 8,37 (brs, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 6,51 (s,25
H), sistem AB (δΑ 4,20, δβ4,07, JAB = 15,6 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 2,61-2,76 (m, 2 H), 1,34 (s, 9 H), 1,29 (s, 9 H), 0,59-0,74 (m, 2 H), 0,50-0,57 (m,27
H), 0,28-0,38 (m, 1 H).
Exemplul 23. Acest exemplu ilustrează prepararea N-{5-[2-(3-ciclopropil-acriloil)- 29 3,4,5-trimetoxi-benzil]-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamidei (R = C(CH3)3 (etapa A6).31
Sub argon, s-a dizolvat 2 (0,5 g, 1,09 mmoli, R = C(CH3)3 în DCM (5 ml) și s-a adăugat derivat de 2H-cromenul 16 (0,71 g, 5 echivalenți) urmat de adăugarea de SnCI4 33 (0,63 ml, 5 echivalenți), la 0°C. Agitarea s-a continuat la TC, după 4 h reacția s-a tratat cu NaHCO3 10% până la pH = 9 și amestecul s-a extras de două ori cu AcOEt. Straturile 35 organice s-au spălat cu apă și soluție saturată de clorură de sodiu, apoi s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și evaporat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe 37 silicagel (AcOEt/ciclohexan 6/4 până la 7/3) cu obținerea intermediarului 17 (R = C(CH3)3.
1H-RMN (CDCI3,400 MHz) δ: 0,58-0,61 (m, 2 H), 0,93-0,98 (m, 2 H), 1,16 (s, 9 H),39
1,28 (s, 9 H), 1,51 -1,60 (m, 1 H), 3,71 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,78 (s, 6 H), 6,02 (dd, J, = 15,2 Hz, J2 = 10 Hz, 1 H), 6,35 (s, 1H), 6,38 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 8,15 (brs, 1H), 8,28 (s, 1 H),41
8,35 (brs, 1 H).
Exemplul 24. Acest exemplu ilustrează prepararea N-{5-[2-(3-ciclopropil-acriloil)- 43 3,4,5-trimetoxi-benzil]-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamidei (R = C(CH3)3 (etapa B6).45
S-a dizolvat 12 (500 mg, 1 mmoli, R = C(CH3)3 în THF (10 ml). S-a adăugat t-BuOK (168,3 mg, 1,5 mmoli) și amestecul s-a agitat 10 min la TC. S-a adăugat ciclopropilcarbox- 47 aldehidă 14 (82 μΙ, 1,1 mmoli) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min la TC. După adăugarea de AcOEt și HCI 0,1 N, straturile organice s-au spălat cu apă și soluție saturată de clorură de sodiu, apoi s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și evaporat la sec. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel (AcOEt/ciclohexan 6/4) cu obținerea a 0,45 g de intermediar 17 (R = C(CH3)3 având același RMN ca în exemplul 23.
Exemplul 25. Acest exemplu ilustrează prepararea N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-iodpropionil)-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzil]-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-il}-2,2dimetil-propionamidei 18 (R = C(CH3)3 (etapa C6).
S-a dizolvat 17 (152 mg, 0,275 mmoli, R = C(CH3)3 în DCM (2 ml). S-a adăugat iodură de sodiu (103 mg, 0,6875 mmoli) și amestecul s-a agitat timp de 5 min înainte de adăugarea de triclorură de aluminiu (55 mg, 0,413 mmoli). Agitarea s-a continuat timp de 30 min la TC, apoi s-au adăugat 0,5 ml CH3CN. După 2 h, s-a adăugat AcOEt și stratul organic s-a spălat cu apă și soluție saturată de clorură de sodiu, apoi s-a uscat pe MgSO4, s-a filtrat și evaporat la sec. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel (AcOEt/ciclohexan 7/3) cu obținerea a 0,11 g intermediar 18 (R = C(CH3)3.
1H-RMN (CDCI3,400 MHz) δ: 8,6 (br s, 1 H), 8,46 (br s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 6,70 (td, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 3,86 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,17 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,33 (quint, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,95 (quint, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,30 (s, 9H), 1,18 (s, 9 H).
Exemplul 26. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[5-(2-ciclopropil-7,8-dimetoxi-4oxo-croman-5-ilmetil)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidei 15(R = C(CH3)3 (etapa D6).
S-a dizolvat 18 (300 mg, 0,45 mmoli, R = C(CH3)3 în DMF (5 ml). S-a adăugat K2CO3 (124 mg, 0,9 mmoli) și amestecul s-a agitat 2 h la TC. Amestecul s-a agitat apoi timp de 3 h la 50°C. După adăugare de AcOEt stratul organic s-a spălat cu apă și soluție saturată de clorură de sodiu, apoi s-a uscat pe MgSO4 s-a filtrat și s-a evaporat la sec. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel (AcOEt/ciclohexan 7/3) cu obținerea a 0,075 g intermediar 15 (R = C(CH3)3 având același RMN ca în exemplul 22.
Exemplul 27. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[5-(2-ciclopropil-4-hidroxi-7,8dimetoxi-croman-5-ilmetil)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetilpropionamidei 19 (R = C(CH3)3 (etapa A7).
S-a adăugat NaBH4 (11,6 mg, 1,5 echivalenți) la 0°C la o soluție formată din 15 (110 mg, 0,205 mmoli, R = C(CH3)3 în 2 ml ÎPrOH. Amestecul s-a agitat 1 h la TC.
S-a adăugat apă și amestecul s-a extras de două ori cu AcOEt. Straturile organice s-au spălat cu soluție saturată de clorură de sodiu, s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și evaporat la sec. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel (AcOEt/ciclohexan 8/2 până la AcOEt 100%), cu obținerea a 0,073 g intermediar 19 (R = C(CH3)3.
’H-RMN (CDCI3,400 MHz) δ: 8,44 (br s, 1H), 8,39 (br s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 6,20 (s,
I H), 4,92 (brs, 1 H), sistem AB (δΑ 4,02, δΒ 3,91, JAB = 16 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (s, 3 H), 3,40 (td, J, = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 2,35-2,41 (m, 1 H), 2,1-2,19 (m. 1 H), 1,24 (s, 9 H), 1,13 (s, 9 H), 0,54-0,61 (m, 2 H), 0,43-0,48 (m, 1 H), 0,27-0,32 (m, 1 H).
Exemplul 28. Acest exemplu ilustrează prepararea N-[5-(2-ciclopropil-7,8-dimetoxi2H-cromen-5-ilmetil)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propion-amidei
II (R = C(CH3)3 (etapa B7).
TFA (36 μΙ, 5 echivalenți) s-a adăugat la o soluție formată din 19 (50 mg, 92,6 umol, R = C(CH3)3 în toluen (2 ml). Amestecul s-a încălzit la 80’C timp de 12 h. Amestecul s-a spălat apoi cu NaHCO310%, s-a extras de două ori cu AcOEt.
RO 122912 Β1
Straturile organice s-au spălat cu apă, soluție saturată de clorură de sodiu apoi s-au 1 uscat pe MgSO4, s-au filtrat și evaporat la sec, cu obținerea produsului brut 11 (R = C(CH3)3, care s-a utilizat în continuare fără purificare. 3
Exemplul 29. Acest exemplu ilustrează prepararea 5-(2-ciclopropil-7,8-dimetoxi-2Hcromen-5-ilmetil)-pirimidin-2,4-diaminei I (etapa A8).5
Sub argon, s-a dizolvat 11 (100 mg, 0,192 mmoli, R = C(CH3)3în metanol (1 ml). S-a adăugat metoxid de sodiu (42 mg, 0,766 mmoli). Amestecul de reacție s-a încălzit la 50°C.7
După 10 h, s-a îndepărtat metanolul sub presiune redusă și solidul galben s-atrituratîn apă. Precipitatul alb s-a filtrat, s-a spălat cu apă și s-a uscat sub vid înaintat, cu obținerea a 0,0629 g derivat de 2H-cromen I.
1H-RMN (CDCI3,400 MHz) δ: 7,06 (s, 1 H), 6,45 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H),11
6,22 (brs, 2 H), 5,70-5,73 (m, 3 H), 4,25 (dd, = 8,2 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,52 (brs, 2 H), 1,09-1,18 (m, 1 H), 1,21 (s, 9 H), 0,29-0,53 (m, 4 H).13
Exemplul 30. Acest exemplu ilustrează prepararea 5-(2-ciclopropil-7,8-dimetoxi-2Hcromen-5-ilmetil)-pirimidin-2,4-diaminei I (etapa A8)15
Sub argon, s-a dizolvat 11 (materialul brut din exemplul 19, R = CH(CH3)2) în THF (2 ml). S-a adăugat hidroxid de sodiu (0,6 ml, 4 N) și amestecul de reacție s-a încălzit la 58°C,17 timp de 2 h. Amestecul de reacție s-a diluat cu EtOAc/15% iPrOH și stratul organic s-a spălat de 2 ori cu soluție saturată de clorură de sodiu, apoi s-a uscat pe MgSO4, s-a filtrat și 19 evaporat la sec cu obținerea unui ulei brut I. Rezultatele analitice sunt compatibile cu datele din exemplul 29. 21
Claims (24)
- Revendicări1. Procedeu de preparare a unui derivat de 2H-cromen cu formula I:pornind de la intermediarul cu formula 6:în care R reprezintă -C(CH3)3 sau -CH(CH3)2, protejarea grupei fenol a intermediarului cu formula 6 de mai sus cu obținerea unui intermediar cu formula 7:în care R are semnificația de la formula 6 de mai sus și R' reprezintă metoximetil sau alil, reacționarea intermediarului cu formula 7 cu cetona cu formula 8 cu obținerea intermediarului cu formula 9:RO 122912 Β1 în care R si R' au semnificația din formula 1 de mai sus, 1 reducerea intermediarului cu formula 9 la intermediarul cu formula 10:în care R si R' au semnificația de la formula 7 de mai sus, ciclizarea catalizată de un complex de paladiu sau/și acid, cu obținerea intermediarului cu 13 formula 11:în care R are semnificația din formula 6 de mai sus, și deprotejarea intermediarului cu formula 11, într-un amestec de solvenți organici și apă cu o 27 bază alcalină puternică într-un interval de temperaturi de la 40°C la 80°C.
- 2. Intermediari pentru procedeul de preparare definit în revendicarea 1, selectați din 29 grupul format din:N-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil- 31 propionamidă, formula 2 (R = C(CH3)3N-[4-izobutirilamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzll)-pirimidin-2-il]-izobutiramidă, formula 233 (R = CH(CH3)2)N-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-5-(2-formil-3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-35 dimetil-propionamidă, formula 3 (R = C(CH3)3N-[5-(2-formil-3,4,5-trimetoxi-benzil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il]-izobutir-amidă,37 formula 3 (R = CH(CH3)2)N-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-5-(2-iod-3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-39 dimetil-propionamidă, formula 5 (R = C(CH3)3N-[5-(2-iod-3,4,5-trimetoxi-benzil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il]-izobutir-amidă,41 formula 5 (R = CH(CH3)2)N-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-5-(2-formil-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin-2-43 il]-2,2-dimetil-propionamidă, formula 6 (R = C(CH3)3N-[5-(2-formil-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il]-45 izobutiramidă, formula 6 (R = CH(CH3)2)N-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-5-(2-formil-4,5-dimetoxi-3-metoximetoxi-benzil)-47 pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamiclă, formula 7 (R = C(CH3)3RO 122912 Β11 N-[5-(2-formil-4,5-dimetoxi-3-metoximetoxi-benzil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il]izobutiramidă, formula 7 (R = CH(CH3)2)
- 3 N-[5-(2-formil-
- 4,5-dimetoxi-3-aliloxi-benzil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il]izobutiramidă, formula 7 (R = CH(CH3)2)
- 5 N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-oxo-propenil)-4,5-dimetoxi-3-metoximetoxi-benzil]-4-(2,2dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamidă, formula 9 (R = C(CH3)3
- 7 N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-oxo-propenil)-4,5-dimetoxi-3-metoximetoxi-benzil]-4izobutirilamino-pirimidin-2-il}-izobutiramidă, formula 9 (R = CH(CH3)2)
- 9 N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-oxo-propenil)-4,5-dimetoxi-3-aliloxi-benzil]-4-izobutirilaminopirimidin-2-il}-izobutiramidă, formula 9 (R = CH(CH3)2)
- 11 N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-hidroxi-propenil)-4,5-dimetoxi-3-metoximetoxi-benzil]-4-(2,2dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamidă, formula 10 (R = C(CH3)3
- 13 N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-hidroxi-propenil)-4,5-dimetoxi-3-metoximetoxi-benzil]-4izobutirilamino-pirimidin-2-il}-izobutiramidă, formula 10 (R = CH(CH3)2)
- 15 N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-hidroxi-propenil)-4,5-dimetoxi-3-aliloxi-benzil]-4izobutirilamino-pirimidin-2-il}-izobutiramidă, formula 10 (R = CH(CH3)2)
- 17 N-[5-(2-ciclopropil-7,8-dimetoxi-2H-cromen-5-ilmetil)-4-(2,2-dimetil-propionil-amino)pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidă, formula 11 (R = C(CH3)3
- 19 N-[5-(2-ciclopropil-7,8-dimetoxi-2H-cromen-5-ilmetil)-4-izobutirilarnino-pirimidin-2-il}izobutiramidă, formula 11 (R = CH(CH3)2)
- 21 N-[5-(2-acetil-3,4,5-trimetoxi-benzil)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-2-il]-2,2dimetil-propionamidă, formula 12 (R = C(CH3)3
- 23 N-[5-(2-acetil-3,4,5-trimetoxi-benzil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il]-izobutir-amidă, formula 12 (R = CH(CH3)2)
- 25 N-[5-(2-acetil-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzil)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-2il]-2,2-dimetil-propionamidă, formula 13 (R = C(CH3)3
- 27 N-[5-(2-acetil-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il]izobutiramidă, formula 13 (R = CH(CH3)2)
- 29 N-[5-(2-ciclopropil-7,8-dimetoxi-4-oxo-croman-5-ilmetil)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidă, formula 15 (R = C(CH3)3
- 31 N-[5-(2-ciclopropil-7,8-dimetoxi-4-oxo-croman-5-ilmetil)-4-izobutirilamino-pirimidin-2il]-izobutiramidă, formula 15 (R = CH(CH3)2)
- 33 N-{5-[2-(3-ciclopropil-acriloil)-3,4,5-trimetoxi-benzil]-4-(2,2-dimetil-propionil-aminopirimidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamidă, formula 17 (R = C(CH3)3
- 35 N-{5-[2-(3-ciclopropil-acriloil)-3,4,5-trimetoxi-benzil]-4-izobutirilamino-pirimidin-2-il}izobutiramidă, formula 17 (R = CH(CH3)2)
- 37 N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-iod-propionil)-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzil]-4-(2,2-dimetilpropionilamino)-pirimidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamidă, formula 18 (R = C(CH3)3
- 39 N-{5-[2-(3-ciclopropil-3-iod-propionil)-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzil]-4-izobutirilaminopirimidin-2-il}-izobutiramidă, formula 18 (R = CH(CH3)2)
- 41 N-[5-(2-ciclopropil-4-hidroxi-7,8-dimetoxi-croman-5-ilmetil )-4-(2,2-dimetilpropionilamino)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidă, formula 19 (R = C(CH3)3
- 43 N-[5-(2-ciclopropil-4-hidroxi-7,8-dimetoxi-croman-5-ilmetil)-4-izobutirilamino-pirimidin2-il]-izobutiramidă, formula 19 (R = CH(CH3)2).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP2005001695 | 2005-02-18 | ||
| PCT/EP2006/001185 WO2006087143A1 (en) | 2005-02-18 | 2006-02-10 | Novel processes for the preparation of a 2h-chromene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO122912B1 true RO122912B1 (ro) | 2010-04-30 |
| RO122912B8 RO122912B8 (ro) | 2010-09-30 |
Family
ID=36283919
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200700590A RO122853B1 (ro) | 2005-02-18 | 2006-02-10 | Procedeu de preparare a unui derivat de benzofuran |
| ROA200700589A RO122912B8 (ro) | 2005-02-18 | 2006-02-10 | Procedeu de preparare a unui derivat de 2h-cromen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200700590A RO122853B1 (ro) | 2005-02-18 | 2006-02-10 | Procedeu de preparare a unui derivat de benzofuran |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20080221324A1 (ro) |
| EP (3) | EP1856106A1 (ro) |
| JP (2) | JP2009505943A (ro) |
| KR (2) | KR20070106636A (ro) |
| CN (4) | CN102079727A (ro) |
| AU (2) | AU2006215788B2 (ro) |
| BG (2) | BG109937A (ro) |
| BR (2) | BRPI0607758A2 (ro) |
| CA (2) | CA2596668A1 (ro) |
| CZ (2) | CZ2007537A3 (ro) |
| EE (2) | EE200700051A (ro) |
| HU (2) | HUP0700605A3 (ro) |
| IL (2) | IL184405A0 (ro) |
| MX (2) | MX2007009283A (ro) |
| NO (2) | NO20073678L (ro) |
| NZ (1) | NZ556800A (ro) |
| RO (2) | RO122853B1 (ro) |
| RU (2) | RU2397980C2 (ro) |
| TR (1) | TR200705187T1 (ro) |
| TW (2) | TW200640912A (ro) |
| WO (2) | WO2006087140A1 (ro) |
| ZA (2) | ZA200706421B (ro) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ556800A (en) * | 2005-02-18 | 2011-01-28 | Acino Pharma Ag | Novel processes for the preparation of a 2H-chromene (Iclaprim) |
| US7947293B2 (en) | 2008-04-08 | 2011-05-24 | Arpida Ag | Aqueous pharmaceutical formulation |
| KR20110008055A (ko) * | 2008-04-08 | 2011-01-25 | 아시노 파르마 아게 | 수성 약제학적 제제 |
| FR2949465B1 (fr) * | 2009-09-01 | 2011-08-12 | Pf Medicament | Derives chromones, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
| CN110606831A (zh) * | 2018-06-14 | 2019-12-24 | 上海度德医药科技有限公司 | 一种Iclaprim的新中间体及其制备方法和应用 |
| CN110818693B (zh) * | 2018-08-07 | 2023-06-02 | 上海度德医药科技有限公司 | 一种艾拉普林甲磺酸盐晶型b及其制备方法 |
| CN109988156B (zh) * | 2019-03-12 | 2021-12-28 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种氨基嘧啶化合物 |
| CN110372746A (zh) * | 2019-07-11 | 2019-10-25 | 辽宁石油化工大学 | 一种合成β-胺基膦氧化合物的方法 |
| CN110790753B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-07 | 上海医药工业研究院 | 艾拉普林对甲苯磺酸盐、其制备方法和应用 |
| CN110818694B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-21 | 上海医药工业研究院有限公司 | 艾拉普林中间体及其应用 |
| CN110713483B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-07 | 上海医药工业研究院 | 艾拉普林中间体及艾拉普林的制备方法 |
| CN110642792B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-21 | 上海医药工业研究院有限公司 | 艾拉普林中间体的制备方法 |
| CN110724135B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-28 | 上海医药工业研究院有限公司 | 一种艾拉普林中间体及其制备方法 |
| CN110746361B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-21 | 上海医药工业研究院有限公司 | 一种艾拉普林中间体及其制备方法 |
| CN110724108B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-28 | 上海医药工业研究院有限公司 | 一种艾拉普林中间体及其制备方法 |
| CN113493461A (zh) * | 2020-04-01 | 2021-10-12 | 上海医药工业研究院 | 一种七元杂环化合物或其盐、其制备方法及应用 |
| CN117700410B (zh) * | 2023-05-20 | 2025-07-04 | 山东康诺生物工程有限公司 | 一种3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2709634A1 (de) * | 1977-03-05 | 1978-09-07 | Basf Ag | Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4438267A (en) * | 1980-11-11 | 1984-03-20 | Daluge Susan M | Monoheteroring compounds and their use |
| CA2238521C (en) * | 1995-12-04 | 2005-08-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines, pharmaceutical compositions containing them and their use as antibacterial |
| WO2002010156A1 (en) * | 2000-07-29 | 2002-02-07 | Arpida Ag | Benzofuran derivatives and their use as antibacterial agents |
| WO2003000657A1 (fr) * | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de diamine |
| ATE469146T1 (de) * | 2003-07-11 | 2010-06-15 | Arpida Ag | Benzofuranderivate und deren verwendung bei der behandlung von mikrobiellen infektionen |
| WO2005014586A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Arpida Ag | Novel process for the preparation of 2h-chromenes |
| NZ556800A (en) * | 2005-02-18 | 2011-01-28 | Acino Pharma Ag | Novel processes for the preparation of a 2H-chromene (Iclaprim) |
-
2006
- 2006-02-10 NZ NZ556800A patent/NZ556800A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-10 CN CN2011100324952A patent/CN102079727A/zh active Pending
- 2006-02-10 MX MX2007009283A patent/MX2007009283A/es unknown
- 2006-02-10 CA CA002596668A patent/CA2596668A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-10 EP EP06706815A patent/EP1856106A1/en not_active Withdrawn
- 2006-02-10 US US11/816,150 patent/US20080221324A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-10 RU RU2007134584/04A patent/RU2397980C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-02-10 CN CN2006800039626A patent/CN101115743B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-10 AU AU2006215788A patent/AU2006215788B2/en not_active Ceased
- 2006-02-10 WO PCT/EP2006/001179 patent/WO2006087140A1/en active Application Filing
- 2006-02-10 CZ CZ20070537A patent/CZ2007537A3/cs unknown
- 2006-02-10 BR BRPI0607758-7A patent/BRPI0607758A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-10 HU HU0700605A patent/HUP0700605A3/hu unknown
- 2006-02-10 EP EP10184131A patent/EP2270003A1/en not_active Withdrawn
- 2006-02-10 KR KR1020077021395A patent/KR20070106636A/ko not_active Withdrawn
- 2006-02-10 TR TR2007/05187T patent/TR200705187T1/xx unknown
- 2006-02-10 CA CA002596669A patent/CA2596669A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-10 RO ROA200700590A patent/RO122853B1/ro unknown
- 2006-02-10 MX MX2007009282A patent/MX2007009282A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-10 JP JP2007555507A patent/JP2009505943A/ja active Pending
- 2006-02-10 EE EEP200700051A patent/EE200700051A/xx unknown
- 2006-02-10 AU AU2006215785A patent/AU2006215785A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-10 CN CNA2006800039630A patent/CN101115746A/zh active Pending
- 2006-02-10 JP JP2007555504A patent/JP2008530156A/ja active Pending
- 2006-02-10 BR BRPI0607797-8A patent/BRPI0607797A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-10 EP EP06706809A patent/EP1856109A1/en not_active Withdrawn
- 2006-02-10 CZ CZ20070536A patent/CZ2007536A3/cs unknown
- 2006-02-10 CN CN2011100324933A patent/CN102140094B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-10 HU HU0700604A patent/HUP0700604A3/hu unknown
- 2006-02-10 EE EEP200700050A patent/EE200700050A/xx unknown
- 2006-02-10 RO ROA200700589A patent/RO122912B8/ro unknown
- 2006-02-10 US US11/816,157 patent/US20080161561A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-10 RU RU2007134583/04A patent/RU2007134583A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-02-10 WO PCT/EP2006/001185 patent/WO2006087143A1/en active Application Filing
- 2006-02-10 KR KR1020077021394A patent/KR20070106635A/ko not_active Ceased
- 2006-02-17 TW TW095105426A patent/TW200640912A/zh unknown
- 2006-02-17 TW TW095105425A patent/TW200640914A/zh unknown
-
2007
- 2007-07-04 IL IL184405A patent/IL184405A0/en unknown
- 2007-07-04 IL IL184404A patent/IL184404A0/en unknown
- 2007-07-17 NO NO20073678A patent/NO20073678L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-07-18 NO NO20073701A patent/NO20073701L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-08-01 ZA ZA200706421A patent/ZA200706421B/xx unknown
- 2007-08-01 ZA ZA200706422A patent/ZA200706422B/xx unknown
- 2007-08-10 BG BG109937A patent/BG109937A/bg unknown
- 2007-08-10 BG BG109938A patent/BG109938A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO122912B1 (ro) | Procedeu de preparare a unui derivat de 2h-cromen | |
| US20040171838A1 (en) | Reductive cleavage of the exocyclic ester of uk-2a or its derivatives and products formed therefrom | |
| NO340366B1 (no) | Metode for fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre eller salter derav | |
| JP5593342B2 (ja) | ドセタキセルの製造方法 | |
| JP2015520189A (ja) | ある種の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール類の製造方法 | |
| JP2010523641A (ja) | 抗ウイルス剤としてのベンゾフラン−カルボキサミド誘導体 | |
| KR100980379B1 (ko) | 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체의제조방법 | |
| HK1111997A (en) | Novel processes for the preparation of a 2h-chromene | |
| JP3467265B2 (ja) | アゼチジノン化合物の結晶 | |
| KR20070089946A (ko) | 티오펜 글리코시드 유도체의 제조방법 | |
| KR20100027133A (ko) | 오르리스타트의 제조 방법 | |
| Sarma et al. | A novel synthesis and antimicrobial activity of new coumarin derivatives | |
| CN107793389B (zh) | 手性四氢吡喃衍生物及其制备与用途 | |
| JPS6372684A (ja) | ピロキシカムおよびその合成中間体の製法 | |
| KR820000368B1 (ko) | 티아졸 유도체의 신규 합성법 | |
| JPS58118566A (ja) | 新規な複素環式酢酸誘導体とその製法 | |
| WO2003064377A1 (fr) | 2-formylaminobenzamides-4,5 substitues et methodes de production et de conversion desdits composes | |
| JPH08295682A (ja) | バッカチン誘導体及びその製法 |