CZ2007536A3

CZ2007536A3 - Nové zpusoby prípravy 2H-chromenu

Info

Publication number: CZ2007536A3
Application number: CZ20070536A
Authority: CZ
Inventors: Schneider@Peter; Tahtaoui@Chouaib
Original assignee: Arpida Ag
Priority date: 2005-02-18
Filing date: 2006-02-10
Publication date: 2008-02-20
Also published as: CN101115743B; JP2009505943A; RU2007134583A; CA2596668A1; CA2596669A1; CN102140094B; ZA200706421B; US20080161561A1; HUP0700605A3; CN102140094A; AU2006215785A1; HUP0700604A2; KR20070106635A; EP1856109A1; US20080221324A1; HUP0700605A2; MX2007009283A; MX2007009282A; CZ2007537A3; NO20073701L

Abstract

Zpusoby výroby slouceniny vzorce I (iklaprimu), který se radí k inhibitorum dihydrofolát reduktasy a meziprodukty cenné pri tomto zpusobu.

Description

(57) Anotace:

Způsoby výroby sloučeniny vzorce I (iklaprimu), který se řadí k inhibitorům dihydrofolát reduktasy a meziprodukty cenné při tomto způsobu.

- 536 A3

CM N

O

Nové způsoby výroby 2H-chromenu

Oblast techniky

Vynález se nových způsobů výroby sloučeniny vzorce I (iklaprimu), který patří k inhibitorům dihydrofolát reduktasy

a meziproduktů cenných při těchto způsobech.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina vzorce I má cenné antibiotické vlastnosti a lze ji používat při léčení nebo prevenci infekčních chorob u savců, lidí i zvířat. Sloučenina vzorce I vykazuje zejména značnou antibakteriální účinnost, a to i proti multiresistentním Gram-pozirivním kmenům a proti oportunním pathogenům, jako je například Pneumocystis carinii. Sloučeninu lze také podávat v kombinaci se známými látkami s antibakteriální účinností, přičemž s některými z nich vykazuje synergické účinky.

Jako typické sloučeniny, se kterými ji lze kombinovat, lze uvést sulfonamidy nebo jiné inhibitory enzymů podílejících se na biosyntéze kyseliny listové, jako jsou například deriváty pteridinu.

Při syntéze sloučeniny vzorce I. jak je popsána v US patentu Č. 5 773 446 a patentové přihlášce PCT/EP2004/008682 se používá relativně nákladných výchozích látek a poslední stupně syntézy se obtížně kontrolují.

Bylo by tedy třeba vyvinout způsob výroby sloučeniny vzorce I, při němž by se dosahovalo vyššího celkového výtěžku a používalo by se menšího počtu meziproduktů, které by bylo nutno izolovat. Úkolem vynálezu je vyvinout způsob, při němž by všechny izolované meziprodukty byly krystalické a nevyžadovaly by chromatografii a který by umožňoval syntetizovat sloučeniny související se vzorcem I z běžného meziproduktu a levné výchozí látky.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučeniny vzorce I z meziproduktu vzorce 6 a 12.

Meziprodukt vzorce 3 se syntetizuje ve třech stupních ze snadno dostupné výchozí látky 1 (viz Schéma 1). Diaminopyrimidinový substituent v meziproduktu 1 se selektivně chrání způsobem popsaným v R.J. Griffin et al., J.Chem.Soc. Perkin Trans I, 1811 (1992), čímž se získá sloučenina vzorce 2, která se dále formyluje za vzniku sloučeniny vzorce 3 (viz schéma 1).

Schéma 1:

Další způsob, kterým lze získat sloučeninu vzorce 3. je znázorněn ve schématu 2. Sloučenina vzorce 4 se chrání na diaminopyrimidinové skupině za vzniku sloučeniny vzorce 5. která se poté karbonyluje za vzniku meziproduktu vzorce 3 (viz schéma 2).

Schéma 2:

Sloučenina vzorce 3 se selektivní demethylací převede na klíčový meziprodukt vzorce 6 (viz schéma 3).

Schéma 3:

Kondenzace sloučeniny vzorce 6, v níž je chráněna fenolická hydroxyskupina (tedy sloučeniny vzorce 7). s ketonem vzorce 8 vede ke vzniku sloučeniny vzorce 9. Redukcí na sloučeninu vzorce 10 a cyklizací katalýzo vanou kyselinou nebo palladiem, podle použité chránící skupiny, se získá sloučenina vzorce 11 (viz schéma 4).

Schéma 4:

Alternativně se sloučenina vzorce 2 acyluje na sloučeninu vzorce 12, která se selektivně demethyluje na sloučeninu vzorce 13, která se nechá reagovat se sloučeninou vzorce 14 za vzniku sloučeniny vzorce 15 (viz schéma 5).

Schéma 5:

Sloučeninu vzorce 17 lze syntetizovat lak, že se sloučenina vzorce 2 acyluje sloučeninou vzorce 16, nebo se jako výchozí látky použije sloučeniny vzorce 12, která se nechá reagovat se sloučeninou vzorce 14. Selektivní demethylací sloučeniny vzorce 17 za použití jodidu sodného se získá sloučenina vzorce 18, která se následně cyklizuje za vzniku sloučeniny vzorce 15 (schéma 6).

Schéma 6:

Sloučenina vzorce 15 se redukuje na sloučeninu vzorce 19, která se převede na sloučeninu vzorce 11 (viz schéma 7).

Schéma 7:

Deprotekcí sloučeniny vzorce 11 se získá cílová sloučenina vzorce 1 ( viz schéma 8).

Schéma 8:

Sloučenina vzorce I má bazickou povahu a v případě potřeby ji lze za použití kyseliny převádět na farmaceuticky vhodné soli. Jako vhodné kyseliny je možno uvést například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu maleinovou, kyselinu jantarovou, kyselinu L(+)-mléčnou, kyselinu DL-mléčnou, kyselinu glykolovou, kyselinu l-hydroxynaftálen-2-karboxylovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu methansulfonovou. Největší přednost se dává karboxylovým kyselinám.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Způsob podle tohoto vynálezu má oproti dosavadnímu způsobu syntézy sloučeniny vzorce I. jak je popsán v US patentu č. 5 773 466 a patentové přihlášce PCT/EP 2004/008682, řadu výhod a zlepšení. Odpovídající výchozí látky vzorců 1, 8 a 14 jsou dostupné na trhu ve velkých množstvích, zatímco sloučeninu vzorce 16 je možno připravovat ze sloučeniny vzorce 14 a malonové kyseliny způsobem popsaným v literatuře, například v publikaci Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (6),883 (1997).

Ústřední meziprodukt vzorce 6 při přípravě sloučeniny vzorce I je možno připravovat reakčními sekvencemi znázorněnými ve schématech 1 až 3. Chránění Al trimethoprimu 1 lze provádět tak, že se sloučenina vzorce 1 zahřívá s anhydridy kyselin, například acetanhydridem. anhydridem isomáselné kyseliny nebo anhydridem kyseliny pivaíové, v inertním vysokovroucím rozpouštědle, jako toluenu, p-xylenu, nebo samotném anhydridu kyseliny na teplotu asi 120°C až 160°C. Formylaci B1 chráněného trimethoprimu 2 lze provádět v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, dichlorethanu, přednostně dichlormethanu, za použití dichlormethylmethyletheru a Lewisovy kyseliny, například chloridu cíničitého, při 0°C až -30°C, přednostně při -10^aC. Alternativně je sloučeninu vzorce 3 také možno syntetizovat tak, že se chrání A2 sloučenina vzorce 4 za použití anhydridu kyselin, jako například acetanhydridu, anhydridu methylpropionové kyseliny nebo pivaloylanhydridu, v inertním vysokovroucím rozpouštědle, jako toluenu, p-xylenu, nebo v samotném anhydridu kyseliny, přednostně za použití anhydridu methylpropionové kyseliny, při asi 120°C až 160°C. Karbonylaci B2 sloučeniny vzorce 5 lze provádět v inertní atmosféře v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, za přítomnosti palladia tetrakis jako katalyzátoru, oxidu uhelnatého a tributylcínhydridu při 60^aC až 80°C. Selektivní demethylaci A3 je možno provádět v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, acetonitrilu, v kombinaci s Lewisovou kyselinou, jako chloridem hlinitým, chloridem boritým, bromidem boritým, chloridem manganatým, jodidem manganatým, přednostně chloridem hlinitým, a nukleofilem, například jodidem sodným, dimethylsulfidem, diethylsulfidem, tetrahydrothiofenem, přednostně jodidem sodným, při teplotě místnosti až 40°C.

Syntéza cílové sloučeniny vzorce I za použití trimethoprimu jako výchozí látky je znázorněna ve schématech 1 až 8. Fenolická hydroxyskupina meziproduktu vzorce 6 se chrání (A4) například za použití například chlormethylmethyletheru, diterc-butyldimethylchlorsilanu, allylhalogenidů, přednostně chlormethylmethyletheru nebo 3-brom-1-propenu, v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu, tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu. dimethylformamidu, přednostně tetrahydrofuranu. za přítomnosti báze, jako triethylaminu, hydridu sodného, terc-butoxidu draselného, přednostně triethyiaminu nebo terc-butoxidu sodného, při teplotě 0°C až 40°C, přednostně při 0°C. Kondenzací B4 sloučeniny vzorce 7 s acetylcyklopropanem, například v dichlormethanu, tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu. dimethylformamidu, přednostně tetrahydrofuranu, za přítomnosti báze, jako hydridu sodného, terciárních aminů, terc-butoxidu draselného, přednostně terc-butoxidu draselného, při 0°C až 40°C, přednostně při teplotě okolí, se získá sloučenina vzorce 9. Redukce C4 sloučeniny vzorce 9 na sloučeninu vzorce 10 se provádí například v isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu, přednostně isopropylalkoholu nebo tetrahydrofuranu, za použití borhydridu alkalickéko kovu nebo kovu, při teplotě -10°C až teplotě okolí, přednostně při -10°C až 0°C za použití tetrahydroboritanu sodného. Deprotekce fenolické hydroxyskupiny, po níž následuje cyklizace D4 sloučeniny vzorce 10, se provádí v dichlormethanu, tetrahydrofuranu nebo acetonitrilu za přítomnosti komplexní sloučeniny palladia nebo kyseliny, například trifluoroctové kyseliny, ptoluensulfonové kyseliny, methansulfonové kyseliny, kyseliny chlorovodíkové, mravenčanu amonného, přednostně za přítomnosti komplexní sloučeniny palladia a mravenčanu amonného nebo trifluoroctové kyseliny, podle povahy chránicí skupiny, při teplotě místnosti až 60°C, čímž se získá sloučenina vzorce 11.

Friedel-Craftsovou acylací A5 sloučeniny vzorce 2 za použití acylačního činidla, jako acetylchloridu nebo acetanhydridu, přednostně acetanhydridu, a Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého, chloritu titaničitého nebo chloridu cíničitého, přednostně chloridu cíničitého, v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, dichlorethanu, při -10°C až 40°C, přednostně při 0°C až teplotě místnosti, se získá sloučenina vzorce 12, která se dále demethyluje B5 v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu, acetonitrilu, za použití Lewisovy kyseliny, jako chloridu hlinitého, chloridu boritého, bromidu boritého, přednostně chloridu hlinitého, a nukleofilu, například jodidu sodného, dimethylsulfidu, tetrahydrothiofenu, přednostně jodidu sodného, při teplotě místnosti až 40°C, čímž se získá sloučenina vzorce 13. Kondenzací C5 sloučeniny vzorce 13 se sloučeninou vzorce 14 v acetonitrilu a pyrrolidinu, jako bázi, při teplotě až 50°C, přednostně při teplotě místnosti, se získá sloučenina vzorce 15.

Acylací A6 sloučeniny vzorce 2 sloučeninou vzorce 16 za FriedelCraftsových podmínek za použití Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého, chloridu titaničitého nebo chloridu cíničitého. přednostně chloridu cíničitého, v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, dichlorethanu, při -10°C až 40°C. přednostně při 0°C až teplotě místnosti, se získá sloučenina vzorce 17. kterou lze také syntetizovat kondenzací B6 sloučeniny vzorce 12 se sloučeninou vzorce 14 v tetrahydrofuranu za přítomnosti terc-butoxidu draselného jako báze, při teplotě místnosti až 50^qC, přednostně při teplotě místnosti. Demethylací C6 sloučeniny vzorce 17 v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, acetonitrilu. za použití Lewisovy kyseliny, jako chloridu hlinitého, chloridu boritého, bromidu boritého, přednostně chloridu hlinitého, a nukleofilu, například jodidu sodného, dimethylsulfidu, tetrahydrothiofenu, přednostně jodidu sodného, při teplotě místnosti až 40°C se získá sloučenina vzorce 18. Cyklizací D6 sloučeniny vzorce 18, kterou lze provádět v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, za použití uhličitanu draselného jako báze, při teplotě místnosti, se získá sloučenina vzorce 15.

Redukce A7 sloučeniny vzorce 15 na sloučeninu vzorce 19 se provádí například v isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu, přednostně v isopropylalkoholu, za použití tetrahydroboritanu sodného při 0°C až teplotě okolí, přednostně při teplotě okolí. Vytěsněním vody B7 ze sloučeniny vzorce 19 za použití kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny methansulfonové, kyseliny trifluoroctové, přednostně kyseliny trifluoroctové, v toluenu při teplotě místnosti až 100°C, přednostně při 80°C, se získá sloučenina vzorce 11.

Deprotekcí A8 sloučeniny vzorce 11, kterou lze provádět ve směsi organických rozpouštědel, například tetrahydrofuranu, methanolu, přednostně tetrahydrofuranu a vody, za použití silné báze, jako hydroxidu sodného nebo draselného, přednostně hydroxidu sodného, při teplotě 40°C až 80°C, přednostně při 50°C, se získá cílová sloučenina vzorce 1.

Sloučeniny vzorce 2, 3, 5, 6, 7. 9 až 13,15 a 17 až 19 jsou nové a jsou také předmětem tohoto vynálezu. Lze je připravovat reakčními sekvencemi znázorněnými ve schématech 1 až 8. Příprava sloučenin znázorněných ve schématech 1 až 8 je podrobněji popsána v příkladech provedení vynálezu.

Jak již bylo uvedeno výše, sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli mají cenné antibakteriální vlastnosti. Tyto sloučeniny jsou účinné proti velkému počtu patogenních mikroorganismů, jako je například S. aureus, P. carinii atd., díky své aktivitě při inhibici bakteriální dihydrofolát reduktasy (DHFR). Aktivita sloučeniny vzorce I je podrobněji popsána v publikaci P. G. Hartmann et al. Abstracts, F2020, 42nd lnterscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, Ca, Sep 27-30, 2002; Američan Society for Microbiology: Washington, DC, 2002.

Další předměty, výhody a nové znaky vynálezu budou odborníkům v tomto oboru zřejmé na základě následujících příkladů provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. V příkladech 1 až 11 je popsána příprava sloučeniny vzorce 6, v příkladech 12 až 19 je popsána příprava sloučeniny vzorce 11 ze sloučeniny vzorce 6. V příkladech 20 až 26 je popsána syntéza sloučeniny vzorce 15, která se převádí na sloučeninu vzorce 11 způsobem popsaným v příkladech 27 a 28. V příkladech 29 a 30 je popsána transformace sloučeniny vzorce 11 na konečný produkt, sloučeninu vzorce I (iklaprim).

Příklady provedení wnálezu

Sloučeninu vzorce 4 lze připravovat způsobem popsaným v M. Calas et al..

Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther., 17 (6), 497 (1982). Sloučeninu vzorce 7 lze připravovat podobným způsobem, jaký je popsán například v W.B. Wríght et al., J.

Med.Chem., 11(6), 1164 (1968). Sloučeninu vzorce 27 lze syntetizovat například způsobem popsaným v Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (6), 883 (1997). Všechna ostatní činidla a rozpouštědla jsou dostupná na trhu, například od firmy Fluka nebo od podobných dodavatelů. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Systém LCMS

Kolona HPLC 01: reversní fáze, sloupec Atlantis dC_IS 3 pm 4,6x75 mm, s ochrannou kolonou

Gradient 01:

Čas (min)	Průtok (ml)	A (%) voda/lOmM kyselina mravenčí	B (%) acetonitril
0,00	0,7	95	5
1,00	0,7	87	13
2,00	0,7	79	21
5,00	0,7	55	45
7,00	0,7	32	68
10,00	0,7	5	95
12,00	0,7	5	95
13,00	0,7	95	5

Kolona HPLC 02: reversní fáze, sloupec Waters Ci« 3,5x20 mm

Gradient 02:

Čas	Průtok	A(%)	B (%)
(min)	(ml)	voda/lOmM kyselina mravenčí	acetonitril
0,00	0,7	95	5
3,00	0,7	5	95
3,50	0,7	5	95
3,60	0,7	95	5
4,50	0,7	95	5

Rozpouštědlo A: lOmM kyselina mravenčí. Kyselina mravenčí (377 μΐ) se přidá do vody o HPLC kvalitě (1 litr, Millipore, filtrované).

Rozpouštědlo B: Acetonitril o HPLC kvalitě (Biosolve Líd.)

Vlnová délka: 210 nm až 400 nm

Typ zařízení na HPLC: Finnigan Surveyor LC čerpadlo, detektor s diodovým polem (PDA)

Typ zařízení na MS: Finnigan Surveyor MSQ Plus (iontová past), způsob ionizace: ESI

Zkratky:

AcOEt	ethylester kyseliny octové
AlClj	chlorid hlinitý
CHjCN	acetonitril
DCM	dichlormethan
DMAP	4-dimethylaminopyridin
DMF	dimethylformamid
DMSO	dimethylsulfoxid
ekv.	ekvivalent
iPAc	isopropylacetát
iPrOH	isopropylalkohol

LCMS vysokotlaká kapalinová chromatografie s MS detekcí

MgSO₄ síran horečnatý

MOM-CI chlormethylmethylether *- + +/» ** I + o -f-o « 1

l.u LepiVLU ICUU

NaHCOj hydrogenuhličitan sodný

t.m. teplota místnosti

R_t (Ol) retenční doba v případě kolony/gradientu Ol

R_t (02) retenční doba v případě kolony/gradientu 02

TBME terc-butylmethylether tBuOK terc-butoxid draselný

TFA trifluoroctová kyselina

THF tetrahydrofuran

Příklad 1

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[4-(2,2-dimethylpropionylamino)-5(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethylpropionamidu 2 (R = C(CH₃)₃) (stupeň AI)

Roztok trimethoprimu (5 g, 17,24 mmol) v anhydridu kyseliny pivalové (8,74 ml, 43,10 mmol, 2,5 ekv.) se pod atmosférou argonu 2 hodiny zahřívá na 150°C a přidá se k němu horký AcOEt. Organické vrstvy se promyjí 10% vodným NaHCO₃, vodou a vodným chloridem sodným. Organické vrstvy se poté vysuší MgSO₄, přefiltrují a odpaří. Po překrystalování z TBME se získá 3,02 g sloučeniny 2 (R = C(CH₃)₃). 'H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) 5: 8,35 (s, 1 H), 8,21 (br s, 1 H), 7,65 (br s, 1 H). 6,30 (s, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 3,79 (s. 3 H), 3,77 (s, 6 H), 1,31 (s, 9 H), 1,12 (s, 9 H). t.t.: 130-133‘C.

Příklad 2

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[4-isobutyrylamino-5-(3,4.5- trimethoxybenzyl)pyrimidin-2-yl]isobutyramidu 2 (R = CH(CH₃)₂) (stupeň AI)

Roztok trimethoprimu (50 g, 172,4 mmol) v anbydridu kyseliny isomáselné (100 g, 105 ml, 632 mmol, 3,6 ekv.) se pod atmosférou argonu 2 hodiny zahřívá na 150°C. Teplý roztok se nalije do 1 1 cyklohexanu, z něhož pomalu vykrystaluje. Produkt se odfiltruje a důkladně promyje cyklohexanem (2 x 200 ml). Získá se 70 g sloučeniny 2 (R = CH(CH₃)₂).

'H-NMR (D₆-DMSO, 400 MHz) δ: 10,42 (s, 1 H,NH); 10,15 (s, 1 H, NH); 8,41 (s, 1H, pyrimidin); 6,41 (s, 2H, PhH); 3,81 (s, 2H, CH₂); 3,70 (s, 6H, 2xOCH₃); 3,59 (s, 3H, OCHj); 2,72-2,85 (m. 2H, CH); 1,06 (d, 6H, J=6,6Hz, 2xCH₃), 1,01 (d, 6H, J=6,6Hz, 2xCH₃. t.t.: 153-154°C. R_t (02) = 1,65 minuty.

Příklad 3

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[4-isobutyrylamino-5-(3,4,5- trimethoxybenzyl)pyrimidin-2-yl]-isobutyramidu 2 (R = CH(CH₃)₂) (stupeň AI)

Roztok trimethoprimu (50 g, 172,4 mmol) v anhydridu isomáselné kyseliny (62 g, 65,5 ml, 392 mmol, 2,3 ekv.) se pod atmosférou argonu 2 hodiny zahřívá na 150°C a míchá mechanickým míchadlem. Roztok se ochladí na 130°C a přidá se k němu 200 ml toluenu (čirý roztok) a poté za intenzivního míchání 1000 ml TBME (po přídavku 500 ml začne krystalizace). Hustý koláč krystalů se 1 hodinu míchá při vnější teplotě 100°C. Poté se suspenze ochladí na teplotu místnosti, 2 hodiny míchá a na závěr ochladí na 10°C a 2 hodiny míchá. Krystaly se odfiltrují a promyjí třikrát 90 ml TBME, aby se odstranila zbytková isomáselná kyselina a anhydrid. Krystaly se suší 8 hodin za vakua při 70°C. Získá se 70 g sloučeniny 2 (R = CH(CH₃)₂).

’Η-NMR (D₆-DMSO, 400 MHz) δ: 10,42 (s, 1H, NH); 10,15 (s, 1 Η, NH): 8,41 (s,

1H, pyrimidin); 6.41 (s, 2H, PhH); 3,81 (s, 2H, CH₂); 3,70 (s, 6H. 2xOCH₃); 3,59

Příklad 4

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[4-(2,2-dimethylpropionylamino)-5-(2formvl-3,4.5-trirneíhoxybenzyi)pyrimidin-2-yl]-2.2-dimethylpropionarnidu 3 (R = C(CH₃)₃) (stupeň Bl).

K roztoku sloučeniny 2(1 g, 2.18 mmol, R ~ C(CH₃)₃) v DCM (5 ml) se přidá dichlormethylmethylether (0,58 ml, 6,54 mmol). Výsledný roztok se ochladí na -30°C a poté se k němu pomalu přidá chlorid cíničitý (0,285 ml, 2,18 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě v rozmezí -10°C až -5°C. ReakČní směs se při 0°C nalije do 1N roztoku K₃PO₄. Výsledná směs (pH 7-8) se poté 15 minut intenzivně míchá a extrahuje dvakrát AcOEt. Organické vrstvy se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, vysuší MgSO₄, přefiltrují a odpaří. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu (AcOEt/cyklohexan 7/3). Získá se 709 mg sloučeniny 3 (R = C(CH₃)₃).

'H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ: 10,23 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 4,10 (s, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 1,29 (s, 9 H), 1.27 (s, 9 H). t.t.: 124-126°C.

Příklad 5

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[5-(2-formyl-3,4,5-trimethoxybenzy 1)4-isobutyrylaminopyrimidin-2-yl]isobutyramidu 3 (R = CH(CH₃)₂) (stupeň Bl)

K roztoku sloučeniny 2 (70 g, 162 mmol, R = CH(CH₃)₂) v DCM (500 ml) se přidá dichlormethylmethylether (30 ml, 325 mmol). Výsledný roztok se ochladí na -10°C a poté se k němu pomalu přidá chlorid cínicitý (35 ml, 300 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě v rozmezí -10°C až -5°C. Nejprve vznikne gumovitá sraženina (je nutno použít mechanického míchadla), z níž po 1 hodině míchání při -5°C vznikne homogenní suspenze. Reakční směs se při 0°C za chlazení v ledové lázni nalije do roztoku 300 ml 1N K₃PO₄ a 200 ml 1M vinanu sodno-draselného. Výsledná směs (s pH upraveným pomocí 4N roztoku NaOH na 7 až 8) se míchá 15 minut, do dokončení hydrolýzy a poté extrahuje DCM (300 ml) spolu s AcOEt (500 ml). Organická vrstva se promyje 0,lN roztokem HCl (2x200 ml) a vodným chloridem sodným, vysuší MgSO₄, přefiltruje a odpaří. Produkt se vysráží při zkoncentrování na asi polovinu výchozího objemu. Po přídavku cyklohexanu (200 ml) dojde k dalšímu vysrážení produktu, který se poté odfiltruje. Získá se 50 g sloučeniny 3 (R = CH(CH₃)₂).

'H-NMR (D₆-DMSO, 400 MHz) δ: (s, 1 H, NH); 10,27 (s, 1 Η, NH): 10,17 (s, 1H, CHO); 8,00 (s, 1H, pyrimidin); 6,72 (s, 1H, PhH); 4,05 (s, 2H, CH₂); 3,90 (s, 3H, OCH₃); 3,85 (s, 3H, OCH₃); 3,77 (s, 3H, OCH₃); 2,75-2,85 (m, 2H, CH); 1,05 (d, 6H, J=6,6Hz, 2xCH₃), 1,01 (d, 6H, J=6,6Hz, 2xCH₃). t.t: 162-163‘C. R_t (02) = 1,85 minuty.

Příklad 6

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[5-(2-formyl-3,4,5-trimethoxybenzyl)4-isobutyrylaminopyrimidin-2-yl]isobutyramidu 3 (R = CH(CH₃)₂) (stupeň Bl)

Dichlormethylmethylether (4.3 ml, 46,4 mmol, 2 ekv.) se v reakční nádobě vybavené mechanickým míchadlem rozpustí v DCM (30 ml) a ochladí na -15°C až -20°C. Ke vzniklému roztoku se během 15 minut přidá chlorid cínicitý (5 ml, 42,8 mmol, 1,8 ekv.). Čirý roztok se 30 minut míchá při -18°C a poté se k němu během 60 minut kontinuálně přidá roztok sloučeniny 2 (10 g, 23,2 mmol, vykrvstalované z toluenu a TBME) v DCM (40 ml), přičemž se od počátku vylučuje žlutá pevná látka, a vznikne hustá suspenze (zelenožlutá). Tato suspenze se míchá 2 hodiny při

-15°C, 1 hodinu pří -10 a 30 minut při -5°C a poté se k ní při -5°C přidá 40 ml \ r- .1

DCM. Vyloučené krystaly v horní rozpouštčdlovc vrstvč se odstraní intenzivním

15minutovým mícháním. Vzniklá řídká suspenze se při 10°C přidá k dobře míchané směsi 35 g Na₂CO₃ (monohydrátu) rozpuštěného ve 100 ml vody a 35 ml

DCM. Výsledná směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a poté znovu přemístí do reakční nádoby, v níž se dokončí zpracování, a nadále míchá při teplotě místnosti. Po 30 minutách intenzivního míchání při teplotě místnosti se oddělí vrstvy. Organická fáze se promyje dvakrát směsí 30 ml nasyceného NaCl, 5 ml nasyceného Na₂CO₃ a 40 ml vody (nutno několikrát protřepat, vodné fáze by měly vykazovat pH 7 až 8). Kalné vodné fáze se odděleně promyjí 50 ml DCM a 30 ml DCM. Organické vrstvy se vysuší MgSO₄, přefiltrují a odpaří. Surový' bílý krystalický produkt se nechá vykrystalovat z DCM a TBME. Za použití 10,67 g surového produktu se 30minutovým mícháním při 44°C připraví suspenze ve 25 ml DCM. K suspenzi se pomalu přidá 100 ml TBME. Výsledná suspenze se 30 minut míchá při 44°C a poté za míchání 6 hodin chladí na teplotu místnosti. Krystaly se odfiltrují, promyjí 40 ml TBME a 6 hodin suší za vakua při teplotě místnosti. Získá se 9,6 g sloučeniny 3 (R = CH(CH₃)₂).

’Η-NMR (D₆-DMSO, 400 MHz) δ: (s, 1 H, NH); 10,27 (s, 1H, NH); 10,17 (s, 1 H, CHO); 8,00 (s, 1 H, pyrimidin); 6,72 (s, 1 H, PhH); 4,05 (s, 2H, CH₂); 3,90 (s, 3H, OCH₃); 3,85 (s, 3H, OCH₃); 3,77 (s, 3H, OCH₃); 2,75-2,85 (m, 2H, CH); 1,05 (d, 6H, J=6,6Hz, 2xCH₃), 1,01 (d, 6H, J=6,6Hz, 2xCH₃). t.t: 162-163 C. R_t (02) = 1,85 minuty.

Příklad 7

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-(4-(2,2-dimethylpropionylamino)-5-(2jod-3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethylpropionamidu 5 (R = C(CH₃)₃) (stupeň A2)

K roztoku sloučeniny 4 (5 g, 9,2 mmol, R = C(CH₃)₃) v anhydridu kyseliny pivalové (4,1 ml, 20.24 mmol) se přidá pyridin (1,65 ml, 20,24 mmol). Výsledná směs se během 12 hodin zahřívá na 120°C a přidá se k ní 0,25N HC1 (25 ml). Směs se poté extrahuje dvakrát AcOEt. Organické vrstvy se promyjí postupně vodou. 10% NaHCO₃, poté vodou a vodným chloridem sodným, vysuší MgSO₄, přefiltrují a odpaří do sucha. Výsledná sloučenina se získá flash chromatografií na silikagelu (AcOEt/cyklohexan 1/1). Získá se 2,5 g sloučeniny 5 (R = C(CH₃)₃). UV: 238 (282) nm.

Příklad 8

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[4-(2,2-dimethylpropionylamino)-5-(2formyl-3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethylpropionamidu 3 (R = C(CH₃)₃) (stupeň B2)

Sloučenina 5(1 g, 1,71 mmol, R = C(CH₃)₃) se rozpustí v THF (10 ml). Směs se odplyní argonem a přidá se k ní palladium tetrakis (49,4 mg, 4% mol.). Směs se zahřeje na 70°C a spustí se pomalý proud oxidu uhelnatého. Ke směsi se během 2,5 hodiny pomalu přidá Bu₃SnH (476 μΐ, 1,05 ekv.) v 5 ml THF. Po 12 hodinách při 70°C se flash chromatografií izoluje sloučenina 3 (R = C(CH₃)₃). Analytická data získaného produktu jsou srovnatelná se sloučeninou získanou podle příkladu 4.

Příklad 9

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[4-(2,2-dimethylpropionylamino)-5-(2formyl-3-hydroxy“4,5“dimethoxybenzyl)pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethylpropionamidu 6 (R = C(CH₃)₃) (stupeň A3)

Sloučenina 3 (2 g, 4,11 mmoi, R = C(CH₃)₃) se pod atmosférou argonu rozpustí v DCM (10 ml). Ke směsi se při 0°C přidá A1C1₃ (823 mg, 6,17 mmol). Směs se míchá dalších 10 minut při teplotě místnosti, dokud se A1C1₃ zcela mn /111

Ulili 14U+V11

0.5 ml acetonitrilu. Reakce se kontroluje pomocí LCMS, a za účelem jejího dokončení se k reakční směsi přidá 0.5 ml acetonitrilu. Reakční směs se poté nalije do dvoufázového roztoku 1N K₃PO₄/DCM. Oddělí se dvě fáze. Vodné vrstvy se extrahují dvakrát AcOEt. Organické vrstvy se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, vysuší MgSO₄, přefiltrují a odpaří. Po chromatografickém přečištění na sloupci silikagelu za použití směsi AcOEt/cyklohexan 6/4 jako elučního činidla se získá sloučenina 6 (R = C(CH₃)₃) (1,2 g).

’Η-NMR (CDC1₃. 400 MHz) δ: 12,07 (s, 1 H), 9,81 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 4,07 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H). 1,22 (s, 9H), 1,20 (s, 9 H). t.t: 110-112°C.

Příklad 10

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[5-(2-formyl-3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzyl)-4-isobutyrylaminopyrimidin-2-yl]isobutyramidu 6 (R = CH(CH₃)₂) (stupeň A3)

Sloučenina 3 (4 g, 8,7 mmol, 1 ekv., R = CH(CH₃)₂) se pod atmosférou argonu rozpustí v DCM (36 ml). Ke směsi se při teplotě místnosti přidá chlorid hlinitý (3,48 g, 26,1 mmol, 3 ekv.) a jodid sodný (2 g, 13,3 mmol, 1,5 ekv.). Výsledná směs se 20 minut míchá a přidá se k ní acetonitril (2,4 ml). Směs se zahřeje na teplotu 40°C, při níž se 3,5 hodiny míchá, poté ochladí na teplotu místnosti, zředí 75 ml DCM a rozloží tak, že se přidá ke 30 ml ledové vody. Ke směsi se poté pomalu přidá 2,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, Čímž se usnadní rozpuštění žluté sraženiny. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ještě jednou DCM (75 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (50 ml), dvakrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného připraveného z 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO₃) + 150 ml vody (2x100 ml), 0,lN roztokem HCI (50 ml) a znovu vodným chloridem sodným (1x50 ml). Výsledný žlutavý roztok se vysuší MgSO₄ a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se nechá vykrystalovat z ethylacetátu (6 ml) a dichlomethanu (2,4 ml) tak, že se nejprve zahřeje na 50°C a poté ochladí na 4°C. Po filtraci se matečný louh zkoncentruje na polovinu a uchovává při 4°C, čímž se získá druhá frakce krystalů. Celkem se izoluje 2,48 g sloučeniny 6 (R = CH(CH₃)₂). ’Η-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ: 11,95 (br s, 1H, PhOH); 9,9 (s, CHO, 1 H), 8,04 (s, pyrimidin, 1 H); 6,44 (s, ArH, 1 H), 4,15 (s, CH₂, 2H), 3,93 (s, OCH₃, 3H); 3,90 (s, OCH₃, 3H); 2,7-2,8 (m, CH, 2H); 1,2-1,25 (m, CH₃, 12H).

Příklad 11

Sloučenina 3 (3 g, 6,54 mmol) se pod atmosférou argonu při teplotě místnosti (15 minut) rozpustí v DCM (28 ml). Výsledný roztok se během 30 minut ochladí na 0°C a v jedné dávce se k němu přidá A1C1₃ (2,07 g, 15,52 mmol, 2,3 ekv.). Zbarvení roztoku se během 30 minut změní ze žlutého na tmavě žluté a A1C1₃se rozpustí 30minutovým mícháním při 0°C. Ke směsi se poté přidá Nal (1.5 g, 10 mmol, 1,5 ekv.). Směs se zahřeje na 30°C a po lOminutovém míchání se k ní pomalu přidá acetonitril (1,6 ml). Po 2hodinovém míchání při 30°C se přidá dalších 0,2 ml acetonitrilu. Po 4 hodinách míchání při 30°C se reakční teplota na jednu hodinu zvýší na 35°C, přičemž dojde k vyloučení krystalů. Vzniklá suspenze se ochladí na teplotu místnosti a nalije do důkladně míchané směsi 20 ml DCM a 30 ml vody obsahující 2 ml koncentrované HCI (ochlazené na 10°C). Po lOminutovém míchání se čirá žlutá směs znovu nalije do reakční nádoby a míchá, dokud se všechny zbytky nerozpustí (asi 30 minut). Organická fáze se oddělí a promyje 25 ml směsi 10 ml 1N HC1 a 15 ml vody a 25 ml směsi 10 ml nasyceného NaCl a 15 ml vody. Vodné vrstvy se extrahují 2 x 20 ml DCM. Spojený organický roztok se vysuší MgSO₄, přefiltruje a odpaří. Žlutý' krystalický zbytek (2,62 g) se nechá vykrystalovat z DCM/TBME. Získá se 2,48 g sloučeniny 6 (R = CH(CH₃)2). 'H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ: 11,95 (br s, 1 H, PhOH); 9,9 (s, CHO, 1 H), 8,04 (s, pyrimidin, 1 H); 6,44 (s, ArH, 1H), 4,15 (s, CH₂, 2H), 3,93 (s, OCH3, 3H); 3,90 (s, OCH₃, 3H); 2,7-2,8 (m, CH, 2H); 1,2-1,25 (m, CH₃, 12H).

Příklad 12

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[4-(2,2-dimethylpropiony lamino)-5-(2formyl-4,5-dimethoxy-3-methoxymethoxybenzyl)pyrimidin-2-yI]-2,2-dimethylpropionamidu 7 (R = C(CH₃)₃, R' = methoxymethyl) (stupeň A4)

Sloučenina 6 (200 mg, 0,424 mmol, R = C(CH₃)₃) se pod atmosférou argonu rozpustí v DCM (2 ml) a k roztoku se při 0°C přidá triethylamin (59,6 ml, 1 ekv.). Ke vzniklé směsi se pomalu přidá MOM-C1 (32,2 μΐ, 1 ekv.). Směs se 1 hodinu míchá a přidá se k ní 1 ekv. triethylaminu a 1 ekv. MOM-C1, aby se zajistilo dokončení reakce. K reakční směsi se přidá 0,25N HC1 a směs se extrahuje AcOEt. Organické vrstvy se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, poté vysuší MgSC>4, přefiltrují a odpaří. Sloučenina 7 (R = C(CH₃)₃, R' = methoxymethyl) se použije přímo v následující reakci. UV: 234 (283) nm.

Příklad 13

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[4-(2,2-dimethylpropionylamino)-5- (2formyl-4,5-dimethoxy-3-allyloxybenzyl)pyrÍmidÍn-2-yl]-2,2-dimethylpropionamidu 7 (R = CH(CH₃)₂, R’ = allyl) (stupeň A4)

Roztok sloučeniny 6 (166,9 g, 0.35 mol, R = CH(CH₃)₂, R' - allyl) v DMF (800 ml) se ochladí na 0°C a přidá se k němu tBuOK (47 g. 0,42 mol). Ke vzniklé směsi se pomalu přidá allybromid (41 ml, 0,49 mol). Výsledná směs se míchá 3 hodiny při 0°C a 16 hodin při teplotě místnosti. ReakČní směs se přefiltruje a za sníženého tlaku (20 mbar, 2 kPa) při 60°C se z ní oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se zředí DCM (850 ml). Organická fáze se promyje 1N HC1 (250 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (500 ml) a vodou (500 ml), poté vysuší MgSO₄, přefiltruje a odpaří. Získá se 175 g krystalické sloučeniny 7 (R = CH(CH₃)₂, R' = allyl).

'H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 10,34 (s, 1 H), 9.37 (br, NH), 8,64 (br, NH). 8,32 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,02 (m, 1 H), 5.31 (m, 2 H), 4,70 (m, 2 H), 4,12 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 2,91 (br, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 1,22 (d, J= 7,2 Hz, 6 H), 1,17 (d, J= 7,2 Hz, 6 H)

Příklad 14

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-{5-[2-(3-cyklopropyl-3-oxopropenyl)4,5-dimethoxy-3-methoxymethoxybenzyl]-4-(2,2-dimethylpropiony lamino)pyrimidin-2-yl}-2,2-dimethylpropÍonamidu 9 (R = C(CH₃)₃, R' = methoxymethyl) (stupeň B4)

Sloučenina 7 (140 mg, 0,27 mmol, R = C(CH₃)₃, R' = methoxymethyl) se pod atmosférou argonu rozpustí v THF (1 ml). Ve druhé nádobě se připraví enolát acetylcyklopropanu 8 (28 pl, 1,1 ekv.). K roztoku sloučeniny 7 (R= C(CH₃)₃, R' = methoxymethyl) se při teplotě místnosti přikape tBuOK (34 mg. 1,1 ekv.) v 1 ml THF a po 3 minutách enolát. Po 5 minutách se ke směsi přidá další ekvivalent enolátu 8, aby se zajistilo dokončení reakce. K reakční směsi se po 1 hodině přidá 0.25N HC1. Směs se extrahuje dvakrát AcOEt. Organické vrstvy se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, poté vysuší MgSO₄, přefiltrují a odpaří. Surová látka se přečistí flash chromatografií na silikagelu (AcOEt/cyklohexan 5/5 —*AcOEt/ cyklohexan 7/3). Získá se 0,133 g sloučeniny 9 (R = C(CH₃)₃, R' = methoxy methyl).

^]H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ: 8,22 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7,44 (d,

H), 3,77 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 1,98-2,04 (m, 1 H), 1,22 (s, 9 H), 1,19 (s, 9 H), 1,01 (kvint, J= 3,6 Hz, 2 H), 0,82-0,86 (m, 2 H).

Příklad 15

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-{5-[2-(3-cyklopropyl-3-oxopropenyl)4,5-dimethoxy-3-allyloxybenzyl]-4-(2,2-dimethylpropionylamino)pyrimidin-2-yl}-

2,2-dimethylpropionamidu 9 (R = CH(CH₃)2, R’ = allyl) (stupeň B4)

Sloučenina 7 (424 mg, 0,877 mmol, R = CH(CH₃)2, R’ = allyl) se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi THF/DMF (6 ml, 2:1). Ve druhé nádobě se připraví enolát acetylcyklopropanu 8 (109 pl, 1,1 ekv.). K roztoku sloučeniny 7 (R = CH(CH₃)₂, R' = allyl) se při teplotě místnosti přikape tBuOK (131 mg, 1,1 ekv.) ve 2 ml THF a po 3 minutách enolát. Po 5 minutách se ke směsi přidá další ekvivalent enolátu 8, aby se zajistilo dokončení reakce. Po 3 dnech se reakční směs zředí DCM a promyje třikrát 5% hydrogenuhličitanem sodným, poté vysuší MgSO₄, přefiltruje a odpaří. Surová látka se přečistí flash chromatografií na silikagelu (AcOEt/toluen 1/1). Získá se 0,340 g sloučeniny 9 (R = CH(CH₃)₃, R' = allyl). Sloučenina se nechá vykrystalovat z TBME. Získá se 0,210 g krystalů. ^]H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.80 (br, 2 NH), 8.08 (s, 1 H), 7,45 (d, J= 16,2 Hz, 1 H), 6,94 (d, J= 16.2 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H). 6.06 (m, 1 H), 5.30 (m, 2 H), 4,53 (m, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,13 (br, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 2,04 (m, 1 H), 1,22 (d, J= 2,0 Hz, 6 H), 1,20 (d, J= 2,5 Hz, 6 H), 1,06 (m. 2H), 0,91 (m, 2 H).

Příklad 16

V tomto příkladu je ilustrována přípravaN-{5-[2-(3-cyklopropyl-3-hydroxypropenyl)-4,5-dimethoxy-3-methoxymethoxybenzyl]-4-(2,2-dimethylpropionylamino)pyrimidin-2-yl}-2.2-dimethylpropÍonamidu 10 (R = C(CH₃)₃, R' = methoxymethyl) (stupeň C4).

Sloučenina 9 (418 mg, 0,718 mmol, R = C(CH₃)₃, R' = methoxymethyl) se pod atmosférou argonu rozpustí v iPrOH (5 ml). K roztoku se při teplotě místnosti přidá NaBH₄ (54 mg, 1,436 mmol). Po 2 hodinách se reakce zastaví. K reakční směsi se přidá voda a vodná směs se extrahuje dvakrát AcOEt. Organické vrstvy se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, poté vysuší MgSO₄, přefiltrují a odpaří. Surová látka se přečistí flash chromatografíí na silikagelu (AcOEt/cyklohexan 8/2). Získá se 0,29 g sloučeniny 10 (R = C(CH₃)₃, R' = methoxymethyl). ‘H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ: 8,72 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 6,46 (d, J= 16,4 Hz, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 6,05 (dd, J, = 16,4 Hz, J₂= 6,2 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 3,83 (s, 2 H), 3,78 (s, 5 H), 3,70 (s, 3 H), 3,57 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 1,29 (s, 9 H), 1,05 (s, 9 H), 037-0.56 (m, 2 H), 0,20-0,26 (m, 2 H).

Příklad 17

V tomto příkladu je ilustrována přípravaN-{5-[2-(3-cyklopropyl-3-hydroxypropeny l)-4,5-dimethoxy-3-methoxymethoxybenzy 1)-4-(2,2-dimethylpropionylamino)pyrimidin-2-yl}-2,2-dimethylpropionamidu 10 (R ~ CH(CH₃)₂, R' ~ allyl) (stupeň C4)

Sloučenina 9 (100 mg, 0.181 mmol, R = CH(CH₃)₂, R' = allyl) se pod atmosférou argonu rozpustí v iPrOH (2 ml). K roztoku se při teplotě místnosti přidá NaBH₄ (13 mg, 0,363 mmol). Po 2 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs nechá stát 16 hodin při 4°C. K reakční směsi se přidá voda a vodná směs se extrahuje dvakrát AcOEt. Organické vrstvy se vysuší MgSO₄, přefiltrují a odpaří.

Získá se 0,11 g sloučeniny 10 (R = CH(CH₃)₂, R' = allyl). Surová látka se v následujícím stupni použije přímo, bez přečištění. LC-MS (Gradient 01 ): R_t = 8,43 [M+H]⁺ = 553

Příklad 18

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[5-( 2-cyklopropy l-7,8-dimethoxy-2Hchromen-5-ylmethyl)-4-(2.2-dimethyIpropionylamino)pyrimidin-2-yl]-2.2dimethylpropionamidu 11 (R = C(CH₃)₃) (stupeň D4)

Sloučenina 10 (180 mg, 0,308 mmol, R = C(CH₃)₃, R' = methoxymethyl) se pod atmosférou argonu rozpustí v DCM (2 ml). K roztoku se přidá TFA (24 μΐ, 0,308 mmol). Ke směsi se po 30 minutách přidá 2 ekvivalent TFA a po 5 minutách 10% NaHCO₃ (10 ml). Směs se extrahuje AcOEt. Organické vrstvy se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, poté vysuší MgSO₄, přefiltrují a odpaří. Surová látka se přečistí flash chromatografií na silikagelu (AcOEt/cyklohexan 4/6 —> AcOEt/cyklohexan 5/5). Získá se 0,1 g sloučeniny 11 (R = C(CH₃)₃). 'H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ: 8,19 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 6,38 (d, J= 10 Hz, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 5,67 (dd, J, = 10,2 Hz, J₂= 3,4 Hz, 1 H), 4,19 (dd, J, = 8,4 Hz, J₂= 3,4 Hz, 1 H), 3,87 (s, 2 H), 3,80 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 1,30 (s, 9 H), 1,21 (s, 9 H), 0,43-0,61 (m, 3 H), 0.26-0,34 (m, 2 H)

Příklad 19

V tomto příkladu je ilustrována přípravaN-[5-(2-cyklopropyl-7,8-dimethoxy-2Hchromen-5-ylmethyl)-4-(2,2-dimethylpropionylamino)pyrimidin-2-yl]-2,2dimethylpropionamidu 11 (R = CH(CH₃)₂) (stupeň D4).

Sloučenina 10(110 mg, 0,18 mmol, R = CH(CH₃)₂, R' = allyl) se pod atmosférou argonu rozpustí v acetonitrilu (2 ml). K roztoku se přidá tetrakis26 (trifenylfosfin)palladium (46 mg, promyté DMSO, EtOH, diethyletherem) a mravenčan amonný (57 mg). Výsledná suspenze se 2 hodiny zahřívá na 70°C. poté ochladí na teplotu místnosti, zředí EtOAc (30 ml) a promyje vodou. Organická vrstva se promyje vodou a vodným chloridem sodným, poté vysuší MgSO₄, přefiltruje a odpaří. Olejovitý zbytek se použije v následujícím reakčním stupni bez přečištění. LC-MS (Gradient 01): R_t = 7,33 [M+H]⁺ = 495

Příklad 20

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[5-(2-acetyl-3,4,5-trimethoxybenzyl)4-(2,2-dimethylpropionylamino)pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethylpropionamidu 12 (R = C(CH₃)₃) (stupeň A5)

Sloučenina 2 (2 g, 4,37 mmol, R = C(CH₃)₃) se pod atmosférou argonu rozpustí v DCM (5 ml). K roztoku se při 0°C přidá acetanhydrid (2,06 ml, 5 ekv.) a poté SnCl₄(2,55 ml, 5 ekv.). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a po 4 hodinách smísí s 10%NaHCO₃ (do pH = 9). Směs se extrahuje dvakrát AcOEt. Organické vrstvy se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, poté vysuší MgSO₄, přefiltrují a odpaří. Surová látka se přečistí flash chromatografií na silikagelu (AcOEt/cyklohexan 6/4 až 7/3). Získá se 1,4 g sloučeniny 12 (R = C(CH₃)₃).

'H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ: 8,28 (s, 1 H). 8,22 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 1,30 (s, 9 H), 1,18 (s, 9 H). t.t.: 94-98°C.

Příklad 21

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[5-(2-acetyl-3-hydroxy-4,5- dimethoxybenzyl)-4-(2,2-dimethylpropionylamino)pyrimidin-2'yl]-2)2-dimethylpropionamidu 13 (R = C(CH₃)₃) (stupeň B5)

Sloučenina 12 (2,34 g, 4,68 mmol, R = C(CH₃)₃) se pod atmosférou argonu rozpustí v DCM (20 ml). K roztoku se při 0°C přidá AIC1₃ (1,872 g, 14,04 mmol).

Směs se míchá, dokud nedojde k úplnému rozpuštění. K roztoku se přidá jodid sodný (702 mg, 4,68 mmol) a po 30 minutách 3 ml CH₃CN. Reakční směs se míchá, dokud není výchozí látka zcela spotřebována (LCMS). K reakční směsi se přidá AcOEt a O,1N HC1 a směs se extrahuje dvakrát AcOEt. Organické vrstvy se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, poté vysuší MgSO₄, přefiltrují a odpaří. Surová látka se přečistí flash chromatografií na silikagelu (AcOEt/cyklohexan 8/2). Získá se 1,5 g sloučeniny 13 (R = C(CH₃)₃). 'H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ: 8,42 (s, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 3,92 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 1,29 (s, 9 H), 1,19 (s, 9 H).

Příklad 22

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[5-(2-cyklopropy 1-7,8-dimethoxy-4oxochroman-5-ylmethyl)-4-(2,2-dimethylpropionylamino)pyrimidin-2-yl]-2,2dimethylpropionamidu 15 (R = C(CH₃)₃) (stupeň C5).

Sloučenina 13 (432 mg, 0,889 mmol, R = C(CH₃)₃) se rozpustí v CH₃CN (10 ml). K roztoku se přidá pyrrolidin (81 μΐ, 0.978 mmol) a cyklopropylkarboxaldehyd 14 (73 μΐ, 0,978 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a přidá se k ní AcOEt a 10% NaHCO₃. Organické vrstvy se promyjí 0,5N HC1, vodou a vodným chloridem sodným, poté vysuší MgSO₄, přefiltrují a odpaří do sucha. Surová látka se přečistí flash chromatografií na silikagelu (AcOEt/cykiohexan 7/3). Získá se 0,24 g sloučeniny 15 (R = C(CH₃)₃).

¹ H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ: 8,70 (br s. 1 H), 8,37 br s, 1 H). 8.04 (s, 1 H). 6,51 (s, 1 Η), AB systém (J_A 4,20, J_B 4,07, J_AB= 15.6 Hz, 2 H), 3,91 (s. 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,64-3,70 (m, 1 H), 2,61-2.76 (m. 2 H). 1,34 (s, 9 H), 1,29 (s. 9 H), 0,59-0,74 (m, 2 H), 0,50-0,57 (m. 1 H), 0.28-0,38 (m, 1 H).

Příklad 23

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-{5-[2-(3-cyklopropylakryloyl)-3,4.5trimethoxybenzyl]-4-(2.2-dimethylpropionylamino)pyrimidin-2-yl}-2,2dimethylpropionamidu 17 (R = C(CH₃)₃) (stupeň A6)

Sloučenina 2 (0,5 g, 1,09 mmol, R — C(CH₃)₃) se pod atmosférou argonu rozpustí v DCM (5 ml). K roztoku se při 0°C přidá sloučenina 16 a poté SnCl₄(0,63 ml, 5 ekv.). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se smísí s 10% NaHCO₃ (do pH = 9). Směs se extrahuje dvakrát AcOEt. Organické vrstvy se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, poté vysuší MgSO₄, přefiltrují a odpaří. Surová látka se přečistí flash chromatografíí na silikagelu (AcOEt/cyklohexan 6/4 až 7/3). Získá se sloučenina 17 (R = C(CH₃)₃). 'H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ: 0,58-0,61 (m, 2 H), 0,93-0,98 (m, 2 H), 1,16 (s, 9 H), 1,28 (s. 9 H), 1,51-1,60 (m, 1 H), 3,71 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,78 (s, 6 H), 6.02 (dd, Ji= 15,2 Hz, J₂= 10 Hz, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,38 (d, J= 15,2 Hz, 1 H), 8,15 (br s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,35 (brs, 1H).

Příklad 24

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-(5-[2-(3-cyklopropylakryloyl)-3,4,5trimethoxybenzyl]-4-(2,2-dimethylpropionylamino)pyrimidin-2-yl}-2,2dimethylpropionamidu 17 (R — C(CH₃)₃) (stupeň B6)

Sloučenina 12 (500 mg, 1 mmol, R = C(CH₃)₃) se rozpustí v THF (10 ml). K roztoku se přidá tBuOK (168,3 mg, 1,5 mmol). Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá AcOEt a 0.1N HC1. Organické vrstvy se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, poté vysuší MgSO₄, přefiltrují a odpaří do sucha. Surová látka se přečistí flash chromatografíí na silikagelu (AcOEt/cyklohexan 6/4). Získá se 0,45 g sloučeniny 17 (R - C(CH₃)₃), která má stejné spektrum NMR, jaké je uvedeno v příkladu 23.

Příklad 25

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-{5-[2-(3-cyklopropyl-3-jodpropionyl)3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzyl]-4-(2,2-dimethylpropÍonylamino)pyrimidin-2-yl}-

2,2-dimethylpropionamidu 18 (R = C(CH₃)₃) (stupeň C6)

Sloučenina 17 (152 mg, 0.275 mmol, R = C(CH₃)₃) se rozpustí v DCM (2 ml). K roztoku se přidá jodid sodný (103 mg, 0,6875 mmol). Směs se 5 minut míchá, načež se k ní přidá chlorid hlinitý (55 mg, 0,413 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 0,5 ml CH₃CN a po 2 hodinách AcOEt. Organická vrstva se promyje vodou a vodným chloridem sodným, poté vysuší MgSO₄, přefiltruje a odpaří do sucha. Surová látka se přečistí flash chromatografíí na silikagelu (AcOEt/cyklohexan 7/3). Získá se 0,11 g sloučeniny 18 (R = C(CH₃)₃).

'H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) Ó: 8,6 (br s, 1 H), 8,46 (br s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 6,70 (td, J= 6,4 Hz, 1 H), 6,49 (d, J= 16 Hz, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 3,86 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,17 (t, J=1 Hz, 2 H), 2,33 (kvint, J= 6,9 Hz, 2 H). 1,95 (kvint, J= 7.1 Hz, 2 H). 1,30 (s, 9H), 1,18 (s, 9 H).

Příklad 26

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[5-(2-cyklopropyi-7,8-dimethoxy-4oxochroman-5-ylmethyl)-4-(2,2-dimethylpropionylamino)pyrimidin-2-yl]-2.2dimethylpropionamidu 15 (R = C(CH₃)₃) (stupeň D6)

Sloučenina 18 (300 mg, 0,45 mmol, R = C(CH₃)₃) se rozpustí v DME (5 ml). K roztoku se přidá K₂CO₃ (124 mg, 0,9 mmol). Vzniklá směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté 3 hodiny při 50°C, načež se k ní přidá AcOEt. Organická vrstva se promyje vodou a vodným chloridem sodným, poté vysuší MgSO₄. přefiltruje a odpaří do sucha. Surová látka se přečistí flash chromatografíí na silikagelu (AcOEt/cyklohexan 7/3). Získá se 0,075 g sloučeniny 15 (R = C(CH₃)₃), která má stejné spektrum NMR, jaké je uvedeno v příkladu 22.

Příklad 27

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[5-(2-cyklopropyl-4-hydroxy-7.8dimethoxychroman-5-ylmethy 1)-4-(2,2-dimethylpropionylamino)pyrimidin-2-yl]-

2,2-dimethylpropionamidu 19 (R - C(CH₃)₃) (stupeň A7)

K roztoku sloučeniny 15 (110 mg, 0,205 mmol, R = C(CH₃)₃) ve 2 ml iPrOH se při 0°C přidá NaBH₄ (11,6 mg, 1,5 ekv.). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Vodná směs se extrahuje dvakrát AcOEt. Organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší MgSO₄, přefiltrují a odpaří do sucha. Surová látka se přečistí flash chromatografíí na silikagelu (AcOEt/cyklohexan 8/2 až AcOEt 100%). Získá se 0,073 g sloučeniny 19 (R = C(CH₃)₃).

‘H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ: 8,44 (br s, 1 H), 8,39 (br s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,92 (brs, 1 Η), AB systém (δ_Α 4,02, δ_Β 3,91 , J_AB= 16 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,40 (td, Ji= 8,6 Hz, J₂=2.4 Hz, 1 H), 2,35-2,41 (m, 1 H), 2.1-2,19 (m, 1 H), 1,24 (s, 9 H), 1,13 (s, 9 H). 0.54-0,61 (m, 2 H), 0,43-0,48 (m, 1 H), 0.270,32 (m, 1 H).

Příklad 28

V tomto příkladu je ilustrována příprava N-[5-(2-cykIopropyI-7,8-dimethoxy-2Hchromen-5-ylmethyl)-4-(2,2-dimethylpropionylamino)pyrimidin-2-yl]-2,2dimethylpropionamidu 11 (R = C(CH₃)₃) (stupeň B7)

K roztoku sloučeniny 19 (50 mg, 92,6 μπιοί, R = C(CH₃)₃) v toluenu (2 ml) se přidá TFA (36 μΐ, 5 ekv.). Vzniklá směs se 12 hodin zahřívá na 80°C. poté promyje 10% NaíICO₃ a extrahuje dvakrát AcOEt. Organické vrstvy se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, poté vysuší MgSO₄, přefiltrují a odpaří do sucha. Získá se surová sloučenina 11 (R = C(CH₃)₃), která se dále použije bez přečištění.

Příklad 29

V tomto příkladu je ilustrována příprava 5-(2-cyklopropyl-7,8-dimethoxy-2Hchromen-5-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diamínu I (stupeň A8)

Sloučenina 11 (100 mg, 0,192 mmol, R = C(CH₃)₃) se pod atmosférou argonu rozpustí v methanolu (1 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá methoxid sodný (42 mg, 0,766 mmol). Reakční směs se zahřívá na 50°C a po 10 hodinách se z ní za sníženého tlaku odstraní methanol. Žlutá pevná látky se trituruje s vodou. Bílá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se 0,062 g sloučeniny I. 'H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ: 7,06 (s, 1 H), 6,45 (d, J= 10,4 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,22 (br s, 2 H), 5,70-5,73 (m, 3 H), 4,25 (dd, Ji = 8,2 Hz, J₂= 2.6 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,52 (br s, 2 H), 1,09-1,18 (m, 1 H), 1,21 (s, 9 H), 0,29-0,53 (m, 4 H).

Příklad 30

V tomto příkladu je ilustrována příprava 5-(2-cyklopropyl-7,8-dimethoxy-2Hchromen-5-yImethyl)pyrimidin-2,4-diaminu I (stupeň A8)

Sloučenina 11 (surová látka z příkladu 19, R = CH(CH₃)₂) se pod atmosférou argonu rozpustí v THF (2 ml). K roztoku se přidá hydroxid sodný (0,6 ml. 4N).

Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 58°C a poté zředí EtOAc/15% iPrOH.

Organická vrstva se dvakrát promyje vodným chloridem sodným, poté vysuší MgSO₄, přefiltruje a odpaří do sucha, čímž se získá surová sloučenina I ve formě oleje. Analytická data jsou kompatibilní s daty z příkladu 29. LC-MS (Gradient 01): R_t = 4,80 [M+H]⁺ = 355

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby sloučeniny vzorce I za použití nového meziproduktu vzorce 6 kde R představuje -C(CH₃)₃ nebo -CH(CH₃)₂, kde R představuje -C(CH₃)₃ nebo -CH(CH₃)₂, při němž se ve sloučenině výše uvedeného vzorce 6 chrání fenolická skupina, čímž se získá sloučenina vzorce 7 kde R má význam uvedený v definici vzorce 6 a R' představuje methoxymethyl nebo allyl, sloučenina vzorce 7 se nechá reagovat s ketonem vzorce 8. čímž se získá sloučenina vzorce 9 (9) kde RaR' mají význam uvedený výše v definici vzorce 7, sloučenina vzorce 9 redukuje na sloučeninu vzorce 10 (10) kde RaR' mají význam uvedený výše v definici vzorce 7, provede se cyklizace katalyzovaná komplexní sloučeninou palladia a/nebo kyselinou, čímž se získá sloučenina vzorce 11 (U) kde R má význam uvedený výše v definici vzorce 6, a sloučenina vzorce 11 o sobě známým způsobem podrobí deprotekci, čímž se získá sloučenina vzorce 1.

2. Deproteukce sloučeniny vzorce 11 tx °- (11) kde R představuje -C(CH₃)₃ nebo -CH(CH₃)2.

ve směsi rozpouštědel sestávající z tetrahydrofuranu nebo methanolu a vody, silnou alkalickou bází při teplotě v rozmezí 40°C až 80°C, za vzniku cílové sloučeniny vzorce I.

3. Nové meziprodukty zvolené ze souboru sestávajícího z

N-[4’(2,2-dimethylpropionylamino)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin-2-yl]-

2.2-dimethylpropionamidu vzorce 2 (R = C(CH₃)₃)

N-[4-isobutyrylamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin-2-yl]isobutyramidu vzorce 2 (R = CH(CH₃)2)

N-[4-(2,2-dimethylpropionylamino)-5-(2-formyl-3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrÍmidin-2-yl]-2,2-dimethyípropionamidu vzorce 3 (R = C(CH₃)₃)

N-[5-(2-formyl-3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-isobutyrylaminopyrimidin-2-yl]isobutyramidu vzorce 3 (R = CH(CH₃)₂)

N-[4-(2,2-dimethylpropionylamino)-5-(2-jod'3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin-2yl]-2,2-dimethylpropionamidu vzorce 5 (R = C(CH₃)₃)

N-[5-(2-jod-3.4,5-trimethoxybenzyl)-4-isobutyiylaminopyrimidin-2-yl]isobutyramidu vzorce 5 (R = CH(CH₃)₂)

N-[4-(2,2-dimethylpropionylamino)-5-(2-fbrmyl-3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethylpropionamidu vzorce 6 (R = C(CH₃)₃)

N-[5-(2-formyl-3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzyl)-4-isobutyryiaminopyrimidin-2yljisobutyramidu vzorce 6 (R = CH(CH₃)₂)

N-[4-(2,2-dimethylpropionylamino)-5-(2-fbrrnyl-4.5-dimethoxy-3-rnethoxymethoxybenzyl)pyrirnidin-2-yl]-2,2-dÍmethylpropionarnidu vzorce 7 (R = C(CH₃)₃)

N-[5-(2-formyi-4,5-dimethoxy-3-methoxymethoxybenzyl)-4-isobutyrylaminopyrimidin-2-yl]isobutyramidu vzorce 7 (R = CH(CH₃)₂)

N-[5-(2-formyl-4,5-dÍmethoxy-3-allyloxybenzyl)-4-isobutyryiaminopyrimidin-2yljisobutyramidu vzorce 7 (R= CH(CH₃)₂)

N-{5-[2-(3-cyklopropyl-3-oxopropenyl)-4,5-dimethoxy-3-methoxymethoxybenzyl]-4-(2,2-dimethyIpropionylamino)pynmidin-2-yl}-2,2-dimethylpropionamidu vzorce 9 (R = C(CH₃)₃)

N-{5-[2-(3-cyklopropyl-3-oxopropenyl)-4,5-dimethoxy-3-methoxymethoxybenzyI]-4-isobutyrylaminopyrimidin-2-yl}isobutyramidu vzorce 9 (R = CH(CH₃)₂)

N-{5-(2-(3-cyklopropy 1-3 -oxopropeny 1)-4,5-dimethoxy-3-allyloxybenzyl]-4isobutyrylaminopyrimidin-2-yl}isobutyramidu vzorce 9 (R = CH(CH₃)₂)

N-{5-[2-(3-cyklopropyl-3-hydroxypropenyl)-4,5-dimethoxy-3-methoxymethoxybenzyl]-4-(2,2-dimethylpropionylamino)pyrimidin-2-yl}-2,2-dimethylpropionamidu vzorce 10 (R = C(CH₃)₃)

N-{5-[2-(3-cykIopropyl-3-hydroxypropenyl)-4,5-dimethoxy-3-methoxymethoxybenzyl]-4-isobutyrylaminopyrimidm-2-yl}isobutyramidu vzorce 10 (R CH(CH₃)₂)

N-{5-[2-(3-cyklopropyl-3-hydroxypropenyl)-4,5-dimethoxy-3-allyioxybenzyl]-4isobutyrylaminopyrimidin-2-yl}isobutyramidu vzorce 10 (R = CH(CH₃)₂)

N-[5-(2-cyklopropyl-7,8-dimethoxy-2H-chromen-5-ylmethyl)-4-(2,2dimethylpropionylamino)pyrirnidin-2-yl]-2,2-dimethylpropionamÍdu vzorce 11 (R

- C(CH₃)₃)

N-[5-(2-cyklopropyl-7,8-dimethoxy-2H-chromen-5-ylmethyl )-4-isobutyry laminopyrimidin-2-yl]isobutyramidu vzorce 11 (R = CH(CH₃)₂)

N-[5-(2-acetyl-3,4,5-trimethoxybenzy 1)-4-(2,2-dimethylpropiony lamino)pyrimidin2-yl]-2,2-dimethylpropionamidu vzorce 12 (R = C(CH₃)₃)

N-[5-(2-acetyl-3,4.5-trimethoxybenzyl)-4-isobutyrylaminopyrimidin-2-yl]isobutyramidu vzorce 12 (R - CH(CH₃)₂)

N-[5-(2-acetyl-3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzyl)-4-(2,2-dimethylpropiony lamino)pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethylpropionamidu vzorce 13 (R = C(CH₃)₃) N-[5-(2-acetyl-3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzyÍ)-4-isobutyrylaminopyrimidÍn-2yljisobutyramidu vzorce 13 (R = CH(CH₃)2)

N-[5-(2-cyklopropyl-7,8-dimethoxy-4-oxochroman-5-ylmethyl)-4-(2,2-dimethylpropionylamino)pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethylpropionamidu vzorce 15 (R C(CH₃)₃)

N-[5-(2-cyklopropyl-7.8-dimethoxy-4-oxochroman-5-ylmethyl)-4-isobutyrylaminopyrimidin-2-yl]isobutyramidu vzorce 15 (R = CH(CH₃)₂)

N-{5-[2-(3-cyklopropylakryloyl)-3,4,5-trimethoxybenzyl]-4-(2,2-dimethylpropiony lamino)pyrimidin-2-yl}-2,2-dimethylpropionamidu vzorce 17 (R C(CH₃)₃)

N-{5-[2-(3-cyklopropylakryloyl)-3,4,5-trimethoxybenzyl]-4-isobutyrylaminopyrimidin-2-yl}isobutyramidu vzorce 17 (R = CH(CH₃)₂)

N-{5-[2-(3-cyklopropyl-3-jodpropionyl)-3-hydroxy-4.5-dimethoxybenzyl]-4-(2,2dimethylpropionylamino)pyrimidin-2-yl}-2,2-dimethyipropionamidu vzorce 18 (R = C(CH₃)₃)

N-{5-[2-(3-cyklopropyl-3-jodpropionyl)-3-hydroxy-4.5-dimethoxybenzyl]-4isobutyrylaminopyrimidin-2-yl}isobutyramidu vzorce 18 (R = CH(CH₃)₂)

N-[5-(2-cyklopropyl-4-hydroxy-7,8-dimethoxychroman-5-ylmethyl)-4-(2,2dimethylpropionylamino)pyrimidin-2-yl]-2.2-dimethylpropÍonamidu vzorce 19 (R = C(CH₃)₃)

N-[5-(2-cyklopropyl-4-hydroxy-7,8-dimethoxychroman-5-ylmethyI)-4-ísobutyrylamÍnopyrimidin-2-yl]isobutyramidu vzorce 19 (R = CH(CH₃)₂).