RU2397980C2 - Новые способы получения 2н-хромена - Google Patents
Новые способы получения 2н-хромена Download PDFInfo
- Publication number
- RU2397980C2 RU2397980C2 RU2007134584/04A RU2007134584A RU2397980C2 RU 2397980 C2 RU2397980 C2 RU 2397980C2 RU 2007134584/04 A RU2007134584/04 A RU 2007134584/04A RU 2007134584 A RU2007134584 A RU 2007134584A RU 2397980 C2 RU2397980 C2 RU 2397980C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pyrimidin
- isobutyramide
- dimethylpropionylamino
- Prior art date
Links
- 0 COC(C(OC)=C(C(C(*)C1)=C)OC1C1CC1)c1c(N*CC=*)n*(NC(*)*)nc1 Chemical compound COC(C(OC)=C(C(C(*)C1)=C)OC1C1CC1)c1c(N*CC=*)n*(NC(*)*)nc1 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым способам получения соединения формулы I (иклаприма), которое относится к ингибиторам дигидрофолатредуктазы, а также к промежуточным соединениям, использующимся в данных способах.
Предпосылки создания изобретения
Соединение формулы I обладает ценными антибиотическими свойствами. Данное соединение можно использовать для подавления или профилактики инфекционных заболеваний у млекопитающих, как у человека, так и у отличных от человека животных. В частности, оно обладает ярко выраженной антибактериальной активностью, даже в отношении полирезистентных грамположительных штаммов, а также в отношении таких условно-патогенных микроорганизмов, как, например, Pneumocystis carinii. Указанное соединение можно вводить в сочетании с известными веществами, обладающими антибактериальной активностью, причем некоторые из них оказывают синергическое действие по отношению к данному соединению.
Типичными агентами по сочетанию являются, например, сульфонамиды или другие ингибиторы ферментов, участвующих в биосинтезе фолевой кислоты, такие как, например, производные птеридина.
В синтезе соединения I, описанном в патенте США № 5773446 и патентной заявке PCT/EP 2004/008682, используются относительно дорогие исходные веществ, кроме того, последующие стадии синтеза трудно контролировать.
Следовательно, существует потребность в разработке способа получения соединения I с более высоким общим выходом, в котором меньше промежуточных соединений, требующих выделения. Целью данного изобретения является разработка способа, в котором все выделенные промежуточные соединения являются кристаллическими и не требуют хроматографических методов очистки. Кроме того, такой способ позволяет синтезировать соединения структуры I из простого промежуточного соединения и дешевого исходного вещества.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I из промежуточных соединений формул 6 и 12.
Промежуточное соединение формулы 3 синтезируют в 3 стадии из легкодоступного исходного вещества 1 (схема 1). Диаминопиримидиновый заместитель соединения 1 селективно защищают по способу R.J. Griffin et al., J.Chem.Soc. Perkin Trans I, 1811 (1992), получая соединение формулы 2, которое, в свою очередь, формилируют с получением соединения формулы 3 (схема 1).
Схема 1:
Другой способ получения соединения формулы 3 изображен на схеме 2. Соединение формулы 4 защищают по диаминопиримидиновой группе, получая соединения формулы 5, которое затем карбонилируют с получением промежуточного соединения структуры 3 (схема 2).
Схема 2:
Путем селективного деметилирования соединение формулы 3 превращают в основное промежуточное соединение формулы 6 (схема 3).
Схема 3:
Конденсация соединения структуры 6, после защиты фенольного фрагмента (7), с кетоном 8 приводит к получению соединения формулы 9. После восстановления соединения структуры 10 и его циклизации, катализируемой кислотой или палладием, в зависимости от природы защитной группы, получают соединение формулы 11, в соответствии со схемой 4.
Схема 4:
Альтернативно соединение структуры 2 ацилируют с получением соединения структуры 12, которое селективно деметилируют с получением соединения структуры 13 с последующим взаимодействием с соединением формулы 14 и получают соединение формулы 15 (схема 5).
Схема 5:
Соединение формулы 17 можно синтезировать либо ацилированием соединения формулы 2 соединением формулы 16, либо взаимодействием соединения формулы 12 с соединением формулы 14. Селективное деметилирование соединения формулы 17 обработкой йодидом натрия дает соединение формулы 18, а последующая циклизация приводит к получению соединения формулы 15 (схема 6).
Схема 6:
Соединение формулы 15 восстанавливают до соединения формулы 19 и превращают в соединение формулы 11, как показано на схеме 7.
Схема 7:
После удаления защитных групп с соединения формулы 11 получают целевое соединение формулы I, как показано на схеме 8.
Схема 8:
Соединение формулы I представляет собой основание и, при желании, может быть превращено взаимодействием с кислотой в фармацевтически приемлемые соли. Подходящими кислотами являются, например, соляная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, L(+)-молочная кислота, DL-молочная кислота, гликолевая кислота, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота. Наиболее предпочтительными являются карбоновые кислоты.
Подробное описание изобретения
Способ настоящего изобретения имеет много преимуществ и усовершенствований по сравнению с существующим в настоящее время способом синтеза соединения формулы I, описанным в патенте США № 5773446 и в патентной заявке PCT/EP 2004/008682. Соответствующие исходные вещества формул 1, 8 и 14 являются коммерчески доступными в больших количествах, а соединение формулы 16 можно получить из соединения формулы 14 и малоновой кислоты по способу, описанному в литературе, например в Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (6), 883 (1997). Основное промежуточное соединение формулы 6, используемое для синтеза соединения формулы I, можно получить с помощью ряда реакций, изображенных на схемах 1-3. Защиту фрагмента A1 в триметоприме 1 можно осуществить нагреванием соединения формулы 1 с таким ангидридом кислоты, как ангидрид уксусной кислоты, ангидрид изомасляной кислоты или ангидрид пивалоиловой кислоты, в таком инертном высококипящем растворителе, как толуол, п-ксилол, или в чистом ангидриде кислоты, приблизительно до 120-160°C. Структуру B1 защищенного триметоприма 2 можно получить в инертном растворителе, например в дихлорметане или дихлорэтане, предпочтительно в дихлорметане, с использованием дихлорметил-метилового эфира и такой кислоты Льюиса, как тетрахлорид олова, при температуре от 0°C до -30°C, предпочтительно при -10°C. Альтернативно соединение формулы 3 также можно синтезировать защитой фрагмента A2 соединения 4 такими ангидридами кислот, как уксусный ангидрид, ангидрид метилпропионовой кислоты или ангидрид пивалоиловой кислоты, в таком инертном высококипящем растворителе, как толуол, п-ксилол, или в чистом ангидриде кислоты, предпочтительно ангидриде метилпропионовой кислоты, приблизительно при 120-160°C. Карбонилирование фрагмента B2 соединения формулы 5 можно проводить в инертной атмосфере и в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с использованием тетракиспалладия в качестве катализатора, монооксида углерода и гидрида трибутилолова при 60-80°C. Селективное деметилирование A3 можно проводить в таком инертном растворителе, как дихлорметан или ацетонитрил, в присутствии такой кислоты Льюиса, как трихлорид алюминия, трихлорид бора, трибромид бора, дихлорид марганца, дийодид марганца, предпочтительно трихлорид алюминия, и такого нуклеофила, как йодид натрия, диметилсульфид, диэтилсульфид, тетрагидротиофен, предпочтительно йодид натрия, при комнатной температуре, до 40°C.
Синтез целевого соединения I с использованием триметоприма в качестве исходного соединения, показан на схемах 1-8. Вначале в промежуточном соединении формулы 6 защищают фенольную группу A4 взаимодействием, например, с хлорметил-метиловым эфиром, ди-трет-бутилметилхлорсиланом, аллилгалогенидами, предпочтительно с хлорметил-метиловым эфиром или 3-бром-1-пропеном, в таком инертном растворителе, как дихлорметан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диметилформамид, предпочтительно тетрагидрофуран, в присутствии такого основания, как триэтиламин, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, предпочтительно триэтиламин или трет-бутоксид калия, при температуре от 0 до 40°C, предпочтительно при 0°C. После конденсации фрагмента B4 соединения 7 с ацетилциклопропаном, например, в дихлорметане, тетрагидрофуране, диметоксиэтане, диметилформамиде, предпочтительно в тетрагидрофуране, в присутствии такого основания, как гидрид натрия, третичные амины, трет-бутоксид калия, предпочтительно трет-бутоксид калия, при температуре от 0 до 40°C, предпочтительно при температуре окружающей среды, получают соединение формулы 9. Восстановление фрагмента C4 соединения формулы 9 с получением соединения формулы 10 проводят, например, в изопропаноле, тетрагидрофуране, диметоксиэтане, предпочтительно в изопропаноле или тетрагидрофуране, в присутствии щелочи или боргидрида металла при температуре от -10°C до температуры окружающей среды, предпочтительно при температуре от -10 до 0°C, в присутствии боргидрида натрия. Удаление защитной группы фенола и последующую циклизацию фрагмента D4 соединения формулы 10 проводят в дихлорметане, тетрагидрофуране или ацетонитриле, в присутствии комплекса палладия или кислоты, например трифторуксусной кислоты, паратолуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, соляной кислоты, формиата аммония, предпочтительно в присутствии комплекса палладия и формиата аммония, или трифторуксусной кислоты, в зависимости от природы защитной группы, при комнатной температуре, или при температуре до 60°C, получая соединение формулы 11.
После ацилирования по Фриделю-Крафтсу фрагмента A5 соединения формулы 2 таким ацилирующим агентом, как ацетилхлорид или ангидрид уксусной кислоты, предпочтительно ангидрид уксусной кислоты, в присутствии кислоты Льюиса, например трихлорида алюминия, тетрахлорида титана или тетрахлорида олова, предпочтительно тетрахлорида олова, в инертном растворителе, например в дихлорметане или дихлорэтане, при температуре от -10 до 40°C, предпочтительно в интервале от 0°C до комнатной температуры, получают соединение 12, которое, в свою очередь, подвергают деметилированию по фрагменту B5 в инертном растворителе, например в дихлорметане или ацетонитриле, в присутствии такой кислоты Льюиса, как трихлорид алюминия, трихлорид бора, трибромид бора, предпочтительно трихлорид алюминия, и такого нуклеофила, как йодид натрия, диметилсульфид, тетрагидротиофен, предпочтительно йодид натрия, в интервале температур от комнатной до 40°C, получая соединение формулы 13. После конденсации фрагмента C5 соединения формулы 13 с соединением формулы 14 в ацетонитриле, в присутствии пирролидина в качестве основания, при температуре от комнатной до 50°C, предпочтительно при комнатной температуре, получают соединение формулы 15.
Ацилирование фрагмента A6 соединения формулы 2 соединением формулы 16 по Фриделю-Крафтцу, в присутствии кислоты Льюиса, например трихлорида алюминия, тетрахлорида титана или тетрахлорида олова, предпочтительно тетрахлорида олова, в инертном растворителе, например дихлорметане или дихлорэтане, при температуре от -10 до 40°C, предпочтительно в интервале от 0°C до комнатной температуры, приводит к получению соединения формулы 17, которое также можно синтезировать конденсацией фрагмента B6 соединения 12 с соединением формулы 14 в тетрагидрофуране, в присутствии трет-бутоксида калия в качестве основания, при температуре от комнатной до 50°C, предпочтительно при комнатной температуре. После деметилирования фрагмента C6 соединения 17 в инертном растворителе, например дихлорметане или ацетонитриле, в присутствии такой кислоты Льюиса, как трихлорид алюминия, трихлорид бора, трибромид бора, предпочтительно трихлорид алюминия, и нуклеофила, например йодида натрия, диметилсульфида, тетрагидротиофена, предпочтительно йодида натрия, при температуре от комнатной до 40°C получают соединение формулы 18. Циклизацию фрагмента D6 соединения формулы 18 можно проводить в таком инертном растворителе, как диметилформамид, в присутствии карбоната калия в качестве основания, при комнатной температуре, получая соединение формулы 15.
Восстановление фрагмента A7 соединения формулы 15 с получением соединения формулы 19 можно проводить, например, в изопропаноле, тетрагидрофуране, диметоксиэтане, предпочтительно в изопропаноле, в присутствии боргидрида натрия, в интервале температур от 0°C до температуры окружающей среды, предпочтительно при температуре окружающей среды. Отщепление молекулы воды из фрагмента B7 соединения формулы 19 в присутствии такой кислоты, как соляная кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, предпочтительно трифторуксусная кислота, в толуоле, при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при 80°C, приводит к получению соединения формулы 11.
После удаления защитной группы с фрагмента A8 соединения формулы 11, которое можно проводить в смеси таких органических растворителей, как тетрагидрофуран или метиловый спирт, предпочтительно тетрагидрофуран, с водой, в присутствии такого сильного основания, как гидроксид натрия или калия, предпочтительно гидроксид натрия, в интервале температур от 40 до 80°C, предпочтительно при 50°C, получают целевое соединение I.
Соединения формул 2, 3, 5, 6, 7, 9-13, 15 и 17-19 являются новыми и также составляют предмет данного изобретения. Их можно получить с помощью последовательностей реакций, изображенных на схемах 1-8. Кроме того, в нижеследующих примерах приведено более подробное описание способов получения соединений, изображенных на схемах 1-8.
Как указано, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли обладают ценными антибактериальными свойствами. Данные соединения активны в отношении широкого ряда таких патогенных микроорганизмов, как, например, S.aureus, P.carinii и др., благодаря их способности ингибировать бактериальную дигидрофолатредуктазу (DHFR). Активность соединения I более подробно описана в P.G. Hartmann et al. Abstracts, F2020, 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, Ca, Sep 27-30, 2002; American Society for Microbiology: Washington, DC, 2002.
Другие цели, преимущества и новые признаки данного изобретения станут ясны специалистам в данной области после анализа нижеследующих примеров, которые не предназначены для ограничения объема изобретения.
Нижеследующие примеры более подробно иллюстрируют данное изобретение. В примерах 1-11 описан способ получения соединения 6, тогда как в примерах 12-19 описан способ получения соединения формулы 11 с использованием соединения формулы 6 в качестве исходного. В примерах 20-26 описан синтез соединения 15, превращение которого в соединение 11 описано в примерах 27 и 28, а в примерах 29 и 30 описано превращение соединения 11 в конечный продукт формулы I (иклаприм).
Примеры
Соединение формулы 4 можно получить, например, способом, описанным в M. Calas et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 17 (6), 497 (1982). Соединение 7 можно получить способом, аналогичным описанному, например, в W. B. Wright et al., J. Med. Chem., 11(6), 1164 (1968). Соединение формулы 27 можно синтезировать, например, способом, описанным в Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (6). 883 (1997).
Все другие реагенты и растворители являются коммерчески доступными, их можно получить, например, от Fluka или от других поставщиков. Температуры приведены в градусах Цельсия.
Система ЖХ-МС
Колонка ВЭЖХ 01: обращенная фаза Atlantis dC18 3 мкм, колонка 4,6×75 мм с предохранительным картриджем
Градиент 01:
Время, мин | Поток, мл | %А (вода/10 мМ муравьиная кислота) | %В (ацетонитрил) |
0,00 | 0,7 | 95 | 5 |
1,00 | 0,7 | 87 | 13 |
2,00 | 0,7 | 79 | 21 |
5,00 | 0,7 | 55 | 45 |
7,00 | 0,7 | 32 | 68 |
10,00 | 0,7 | 5 | 95 |
12,00 | 0,7 | 5 | 95 |
3,00 | 0,7 | 95 | 5 |
Колонка ВЭЖХ 02: обращенная фаза Waters C18 3,5 мкм, колонка 3×20 мм
Градиент 02:
Время, мин | Поток, мл | %А (вода/10 мМ муравьиная кислота) | %В (ацетонитрил) |
0,00 | 0,7 | 95 | 5 |
3,00 | 0,7 | 5 | 95 |
3,50 | 0,7 | 5 | 95 |
3,60 | 0,7 | 95 | 5 |
4,50 | 0,7 | 95 | 5 |
Растворитель A: 10 мM муравьиную кислоту (377 мкл муравьиной кислоты) добавляют к воде, чистой для ВЭЖХ (1 л, фильтрованной через Millipore)
Растворитель B: Ацетонитрил чистый для ВЭЖХ (Biosolve Ltd)
Длина волны: от 210 нм до 400 нм.
Аппаратура для ВЭЖХ: насос Finnigan Surveyor LC, детектор на фотодйодной матрице (PDA) Finnigan Surveyor
Аппаратура для МС: Finnigan Surveyor MSQ Plus (ION TRAP), способ ионизации ESI
Сокращения
AcOEt | Этиловый эфир уксусной кислоты |
AlCl3 | Трихлорид алюминия |
CH3CN | Ацетонитрил |
DCM | Дихлорметан |
DMAP | 4-Диметиламинопиридин |
DMF | Диметилформамид |
DMSO | Диметилсульфоксид |
экв. | Эквивалент |
iPAc | Изопропилацетат |
iPrOH | Изопропиловый спирт |
ЖХ-МС | Высокоэффективная жидкостная хроматография с МС-детекцией |
MgSO4 | Сульфат магния |
MOM-Cl | Хлорметил-метиловый эфир |
т.пл. | Температура плавления |
NaHCO3 | Гидрокарбонат натрия |
КТ | Комнатная температура |
Rt (01) | Время удерживания для колонки/градиента 01 |
Rt (02) | Время удерживания для колонки/градиента 02 |
TBME | Третичный бутил-метиловый эфир |
tBuOK | Трет-бутоксид калия |
TFA | Трифторуксусная кислота |
THF | Тетрагидрофуран |
Пример 1
Данный пример иллюстрирует получение N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида 2 (R=C(CH3)3) (стадия A1).
Раствор триметоприма (5 г, 17,24 ммоль) в ангидриде пивалевой кислоты (8,74 мл, 43,10 ммоль, 2,5 экв.) нагревают в течение 2 ч при 150°C в атмосфере аргона. Добавляют горячий AcOEt, органические слои промывают 10%-ным водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли. Затем органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. После перекристаллизации из TBME получают 3,02 г соединения 2 (R=C(CH3)3).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ: 8,35 (с, 1Н), 8,21 (шир.с, 1Н), 7,65 (шир.с, 1Н), 6,30 (с, 2H), 3,86 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,77 (с, 6Н), 1,31 (с, 9Н), 1,12 (с, 9Н). Т.пл.:130-133°С.
Пример 2
Данный пример иллюстрирует получение N-[4-изобутириламино-5-(3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]-изобутирамида 2 (R=CH(CH3)2) (стадия A1).
Раствор триметоприма (50 г, 172,4 ммоль) в изомасляном ангидриде (100 г, 105 мл, 632 ммоль, 3,6 экв.) нагревают в течение 2 ч при 150°C в атмосфере аргона. Теплый раствор выливают в 1 л циклогексана после чего происходит медленная кристаллизация. Продукт отфильтровывают и тщательно промывают циклогексаном (2×200 мл), получая 70 г соединения 2 (R=CH(CH3)2).
1H-ЯМР (D6-ДМСО, 400 MГц) δ: 10,42 (с, 1H, NH), 10,15 (с, 1H, NH), 8,41 (с, 1H, пиримидин), 6,41 (с, 2H, PhH), 3,81 (с, 2H, CH2), 3,70 (с, 6H, 2×OCH3), 3,59 (с, 3H, OCH3), 2,72-2,85 (м, 2H, CH), 1,06 (д, 6H, J=6,6Гц, 2×CH3), 1,01 (д, 6H, J=6,6Гц, 2×CH3). Т.пл.: 153-154°C, Rt(02)=1,65 минут.
Пример 3
Данный пример иллюстрирует получение N-[4-изобутириламино-5-(3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]-изобутирамида 2 (R=CH(CH3)2) (стадия A1).
Раствор триметоприма (50 г, 172,4 ммоль) в изомасляном ангидриде (62 г, 65,5 мл, 392 ммоль, 2,3 экв.) нагревают в течение 2 ч при 150°C в атмосфере аргона и перемешивают механической мешалкой. Раствор охлаждают до 130°C и добавляют 200 мл толуола (прозрачный раствор), затем медленно добавляют 1000 мл TBME (после добавления 500 мл начинается кристаллизация) при энергичном перемешивании. Густой кристаллический осадок перемешивают в течение 1 часа при окружающей температуре 100°C. Затем взвесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. В конце взвесь охлаждают до 10°C и перемешивают в течение 2 часов. Кристаллы фильтруют и промывают 3 раза 90 мл TBME, чтобы удалить остаток изомасляной кислоты и ангидрида. Кристаллы сушат при HV/70°C в течение 8 часов и получают 70 г соединения 2 (R=CH(CH3)2).
1H-ЯМР (D6-ДМСО, 400 MГц) δ: 10,42 (с, 1H, NH), 10,15 (с, 1H, NH), 8,41 (с, 1H, пиримидин), 6,41 (с, 2H, PhH), 3,81 (с, 2H, CH2), 3,70 (с, 6H, 2×OCH3), 3,59 (с, 3H, OCH3), 2,72-2,85 (м, 2H, CH), 1,06 (д, 6H, J=6,6 Гц, 2×CH3), 1,01 (д, 6H, J=6,6 Гц, 2xCH3). Т.пл.: 153-154°C, Rt (02)=1,65 минут.
Пример 4
Данный пример иллюстрирует получение N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(2-формил-3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида 3 (R=C(CH3)3) (стадия B1).
К раствору соединения 2 (1 г, 2,18 ммоль, R=C(CH3)3) в DCM (5 мл), добавляют дихлорметил-метиловый эфир (0,58 мл, 6,54 ммоль). Раствор охлаждают до -30°C, после чего медленно добавляют хлорид олова (0,285 мл, 2,18 ммоль). Смесь перемешивают при температуре от -10 до -5°C. При 0°C реакционную смесь выливают в 1N раствор K3PO4. Затем смесь (pH 7-8) энергично перемешивают в течение 15 минут и дважды экстрагируют AcOEt. Органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (AcOEt/циклогексан 7/3), получая 709 мг соединения 3 (R=C(CH3)3).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ: 10,23 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,89 (s, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н), 1,27 (с, 9Н). Т.пл.: 124-126°C.
Пример 5
Данный пример иллюстрирует получение N-[5-(2-формил-3,4,5-триметоксибензил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамида 3 (R=CH(CH3)2) (стадия B1).
К раствору соединения 2 (70 г, 162 ммоль, R=CH(CH3)2) в DCM (500 мл) добавляют дихлорметил-метиловый эфир (30 мл, 325 ммоль). Раствор охлаждают до -10°C, после чего медленно добавляют хлорид олова (35 мл, 300 ммоль). Смесь перемешивают при температуре от -10 до -5°C. В начале образуется смолистый осадок (требуется механическое перемешивание). После перемешивания в течение 1 ч при -5°C образуется "гомогенная" суспензия.
При 0°C реакционную смесь выливают в раствор, содержащий 300 мл 1N K3PO4 и 200 мл 1M тартрата Na/K, охлаждая на ледяной бане. Затем смесь (pH доводят до 7-8 с помощью 4N раствора NaOH) перемешивают в течение 15 минут до завершения гидролиза и затем экстрагируют DCM (300 мл) вместе с AcOEt (500 мл). Органический слой промывают 0,1н раствором HCl (2×200 мл) и насыщенным раствором соли (2×300 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. После концентрирования приблизительно до половины начального объема начинает осаждаться продукт, затем добавляют циклогексан для дополнительного осаждения продукта (200 мл), который отфильтровывают и получают 50 г соединения 3 (R=CH(CH3)2).
1H-ЯМР (D6-ДМСО, 400 MГц) δ: (с, 1H, NH), 10,27 (с, 1H, NH), 10,17 (с, 1H, CHO), 8,00 (с, 1H, пиримидин), 6,72 (с, 1H, PhH), 4,05 (с, 2H, CH2), 3,90 (с, 3H, OCH3), 3,85 (с, 3H, OCH3), 3,77 (с, 3H, OCH3), 2,75-2,85 (м, 2H, CH), 1,05 (д, 6H, J=6,6 Гц, 2×CH3), 1,01 (д, 6H, J=6,6Гц, 2×CH3). Т.пл.: 162-163°C, Rt(02)=1,85 минут.
Пример 6
Данный пример иллюстрирует получение N-[5-(2-формил-3,4,5-триметоксибензил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамида 3 (R=CH(CH3)2) (стадия B1).
Дихлорметил-метиловый эфир (4,3 мл, 46,4 ммоль, 2 экв.) растворяют в DCM (30 мл) и охлаждают до температуры от -15 до -20°C в реакторе, оборудованном механической мешалкой. К полученному раствору в течение 15 минут добавляют хлорид олова (5 мл, 42,8 ммоль, 1,8 экв.). Прозрачный раствор перемешивают при -18°C в течение 30 минут. Затем в течение 60 минут непрерывно добавляют раствор соединения 2 (10 г, 23,2 ммоль, кристаллизованный из толуола и TBME) в DCM (40 мл), при этом сразу начинает осаждаться твердое вещество желтого цвета, образующее в конце густую взвесь (желто/зеленую). Затем взвесь перемешивают два часа при -15°C, один час при -10°C и 30 минут при -5°C. Затем при -5°C добавляют 40 мл DCM и образовавшиеся кристаллы в верхней части слоя растворителя удаляют энергичным перемешиванием в течение 15 минут. Жидкую взвесь переносят в интенсивно перемешиваемую смесь, содержащую 35 г Na2CO3 (с однокристальной водой), растворенного в 100 мл воды и 35 мл DCM, при 10°C. Смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре и затем снова переносят в реактор при непрерывном перемешивании при комнатной температуре, чтобы завершить обработку. После интенсивного перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре слои разделяют и органическую фазу дважды промывают смесью, содержащей 30 мл насыщенного раствора NaCl, 5 мл насыщенного раствора Na2CO3 и 40 мл воды (нужно несколько раз встряхнуть, водные фазы должны иметь pH 7-8). Мутные водные фазы промывают 50 мл DCM и отдельно 30 мл DCM.
Органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Неочищенный кристаллический продукт белого цвета кристаллизуют из DCM и TBME. Получают взвесь 10,67 г неочищенного вещества в 25 мл DCM при 44°C при перемешивании в течение 30 минут, после чего медленно добавляют 100 мл TBME, взвесь перемешивают 30 минут при 44°C и затем охлаждают до комнатной температуры в течение 6 часов при перемешивании. Кристаллы фильтруют, промывают 40 мл TBME, сушат в высоком вакууме/КТ в течение 6 часов и получают 9,6 г соединения 3 (R=CH(CH3)2).
1H-ЯМР (D6-ДМСО, 400 MГц) δ: (с, 1H, NH), 10,27 (с, 1H, NH), 10,17 (с, 1H, CHO), 8,00 (с, 1H, пиримидин), 6,72 (с, 1H, PhH), 4,05 (с, 2H, CH2), 3,90 (с, 3H, OCH3), 3,85 (с, 3H, OCH3), 3,77 (с, 3H, OCH3), 2,75-2,85 (м, 2H, CH), 1,05 (д, 6H, J=6,6 Гц, 2×CH3), 1,01 (д, 6H, J=6,6Гц, 2×CH3). Т.пл.: 162-163°C, Rt (02)=1,85 минут.
Пример 7
Данный пример иллюстрирует получение N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(2-йод-3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида 5 (R=C(CH3)3) (стадия A2).
К раствору соединения 4 (5 г, 9,2 ммоль, R=C(CH3)3) в ангидриде пивалевой кислоты (4,1 мл, 20,24 ммоль) добавляют пиридин (1,65 мл, 20,24 ммоль). Смесь нагревают при 120°C в течение 12 ч. Добавляют 0,25н HCl (25 мл) и дважды экстрагируют AcOEt. Органические слои промывают последовательно водой, 10% NaHCO3, затем снова водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха. После флэш-хроматографии на силикагеле (AcOEt/циклогексан 1/1) получают 2,5 г конечного соединения 5 (R=C(CH3)3). УФ: 238 (282) нм.
Пример 8
Данный пример иллюстрирует получение N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(2-формил-3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида 3 (R=C(CH3)3) (стадия B2).
Соединение 5 (1 г, 1,71 ммоль, R=C(CH3)3) растворяют в THF (10 мл) и смесь дегазируют аргоном. Затем добавляют тетракис палладий (49,4 мг, 4 мол.%). Смесь нагревают до 70°C и начинают медленно пропускать газообразный монооксид углерода. В течение 2,5 ч медленно добавляют Bu3SnH (476 мкл, 1,05 экв.) в 5 мл THF. После выдерживания в течение 12 ч при 70°C соединение 3 (R=C(CH3)3) выделяют флэш-хроматографией. Аналитические данные аналогичны данным, полученным для соединения примера 4.
Пример 9
Данный пример иллюстрирует получение N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(2-формил-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида 6 (R=C(CH3)3) (стадия A3).
В атмосфере аргона соединение 3 (2 г, 4,11 ммоль, R=C(CH3)3) растворяют в DCM (10 мл). К смеси при 0°C добавляют AlCl3 (823 мг, 6,17 ммоль). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 10 минут до полного растворения AlCl3. Добавляют йодид натрия (616 мг, 4,11 ммоль) и через 30 минут добавляют 0,5 мл ацетонитрила. За протеканием реакции следят с помощью ЖХ-МС, для завершения реакции добавляют 0,5 мл ацетонитрила. Затем реакционную смесь выливают в двухфазный раствор 1N K3PO4/DCM. Обе фазы разделяют. Водные слои дважды экстрагируют AcOEt, органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Соединение 6 (R='C(CH3)3) получают после очистки колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси AcOEt/циклогексан 6/4 (1,2 г).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ: 12,07 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 1,22 (с, 9Н), 1,20 (с, 9Н). Т.пл.: 110-112°C.
Пример 10
Данный пример иллюстрирует получение N-[5-(2-формил-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамида 6 (R=CH(CH3)2) (стадия A3).
В атмосфере аргона соединение 3 (4 г, 8,7 ммоль, 1 экв., R=CH(CH3)2) растворяют в DCM (36 мл). К смеси при комнатной температуре добавляют трихлорид алюминия (3,48g, 26,1 ммоль, 3 экв.) и йодид натрия (2 г, 13,3 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивают в течение 20 минут, затем добавляют ацетонитрил (2,4 мл) и нагревают до 40°C. Перемешивание при 40°C продолжают в течение 3,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 75 мл DCM и реакцию гасят добавлением 30 мл смеси воды со льдом, затем медленно добавляют 2,5 мл концентрированной HCl, которая способствует растворению осадка желтого цвета. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют еще раз DCM (75 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (50 мл), дважды раствором бикарбоната натрия, полученным из 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия (NaHCO3) и 150 мл воды (2×100 мл), 0,1н раствором HCl (50 мл) и снова насыщенным раствором соли (1×50 мл). Полученный раствор желтого цвета сушат над MgSO4 и концентрируют. Маслянистый остаток кристаллизуют из этилацетата (6 мл) и дихлорэтана (2,4 мл) путем нагревания до 50°C с последующим охлаждением до 4°C. После фильтрации маточный раствор концентрируют вдвое и выдерживают при 4°C, с получением второй порции кристаллов. Выделяют всего 2,48 г соединения 6 (R=CH(CH3)2).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ: 11,95 (шир.с, 1H, PhOH), 9,9 (с, CHO, 1H), 8,04 (с, пиримидин, 1H), 6,44 (с, ArH, 1H), 4,15 (с, CH2, 2H), 3,93 (с, OCH3, 3H), 3,90 (с, OCH3, 3H), 2,7-2,8 (м, CH, 2H), 1,2-1,25 (м, CH3, 12H).
Пример 11
Данный пример иллюстрирует получение N-[5-(2-формил-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамида 6 (R=CH(CH3)2) (стадия A3).
В атмосфере аргона соединение 3 (3 г, 6,54 ммоль) растворяют в DCM (28 мл) при комнатной температуре (15 минут). Раствор охлаждают до 0°C в течение 30 минут. К охлажденному раствору сразу добавляют AlCl3 (2,07 г, 15,52 ммоль, 2,3 экв.). Смесь перемешивают в течение 30 минут при 0°C, при этом цвет раствора меняется с желтого на темно-желтый и происходит растворение AlCl3. Затем добавляют NaI (1,5 г, 10 ммоль, 1,5 экв.) и смесь нагревают до 30°C. После перемешивания в течение 10 минут медленно добавляют ацетонитрил (1,6 мл). Перемешивают 2 часа при 30°С и добавляют еще 0,2 мл ацетонитрила. После 4 часов перемешивания при 30°С температуру реакции повышают до 35°C в течение 1 ч, при этом выделяются кристаллы. Взвесь охлаждают до комнатной температуры и затем выливают в интенсивно перемешиваемую смесь 20 мл DCM и 30 мл воды, содержащую 2 мл концентрированной HCl (охлажденной до 10°C). После перемешивания в течение 10 минут прозрачную смесь желтого цвета снова выливают в реакционный сосуд и перемешивание продолжают до полного растворения осадка (приблизительно 30 минут). Органическую фазу отделяют и промывают 25 мл смеси, содержащей 10 мл 1н HCl и 15 мл воды, и 25 мл смеси, содержащей 10 мл насыщенного раствора NaCl и 15 мл воды, водные слои экстрагируют 2 раза 20 мл DCM. Объединенный органический раствор сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Желтый кристаллический остаток (2,62 г) кристаллизуют из DCM/TBME, получая 2,48 г соединения 6 (R=CH(CH3)2).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ: 11,95 (шир.с, 1H, PhOH), 9,9 (с, CHO, 1H), 8,04 (с, пиримидин, 1H), 6,44 (с, ArH, 1H), 4,15 (с, CH2, 2H), 3,93 (с, OCH3, 3H), 3,90 (с, OCH3, 3H), 2,7-2,8 (м, CH, 2H), 1,2-1,25 (м, CH3, 12H).
Пример 12
Данный пример иллюстрирует получение N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(2-формил-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида 7 (R=C(CH3)3, R'=метоксиметил) (стадия A4).
В атмосфере аргона соединение 6 (200 мг, 0,424 ммоль, R=C(CH3)3) растворяют в DCM (2 мл). К смеси при 0°C добавляют триэтиламин (59,6 мкл, 1 экв.). Медленно добавляют MOM-Cl (32,2 мкл, 1 экв.). После перемешивания в течение 1 ч для завершения реакции добавляют 1 эквивалент триэтиламина и 1 эквивалент MOM-Cl.
К реакционной смеси добавляют 0,25N HCl и смесь экстрагируют AcOEt. Органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Соединение 7 (R=C(CH3)3, R'=метоксиметил) используют сразу на следующей стадии. УФ: 234 (283) нм.
Пример 13
Данный пример иллюстрирует получение N-[-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамид 5-(2-формил-4,5-диметокси-3-аллилоксибензил)7 (R=CH(CH3)2, R*=аллил) (стадия A4).
Раствор соединения 6 (166,9 г, 0,35 моль, R=CH(CH3)2, R'=аллил) в DMF (800 мл) охлаждают до 0°C и добавляют tBuOK (47 г, 0,42 моль). К данному раствору медленно добавляют аллилбромид (41 мл, 0,49 моль) и перемешивают в течение 3 часов при 0°C и 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении (20 мбар) и 60°C. Остаток разбавляют DCM (850 мл), органическую фазу промывают 1N HCl (250 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и водой (500 мл), затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают, получая 175 г кристаллического вещества 7 (R=CH(CH3)2, R'=аллил).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ: 10,34 (с, 1Н), 9,37 (широкий, NH), 8,64 (широкий, NH), 8,32 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,02 (м, 1Н), 5,31 (м, 2Н), 4,70 (м, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 2,91 (широкий, 1H), 2,67 (м, 1Н), 1,22 (д, J=7,2 Гц, 6H), 1,17 (д, J=7,2 Гц, 6H).
Пример 14
Данный пример иллюстрирует получение N-{5-[2-(3-циклопропил-3-оксо-пропенил)-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил]-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил}-2,2-диметилпропионамида 9 (R=CH(CH3)3, R'=метоксиметил) (стадия B4).
В атмосфере аргона соединение 7 (140 мг, 0,27 ммоль, R=C(CH3)3, R'=метоксиметил) растворяют в THF (1 мл). Во второй колбе получают енолят ацетилциклопропана 8 (28 мкл, 1,1 экв.), добавляют tBuOK (34 мг, 1,1 экв.) в 1 мл THF и через 3 минуты енолят добавляют по каплям к раствору соединения 7 (R=CH(CH3)3, R'=метоксиметил) при комнатной температуре. Через 5 минут для завершения реакции добавляют еще эквивалент енолята 8. Через 1 ч к реакционной смеси добавляют 0,25н. HCl и смесь дважды экстрагируют AcOEt. Органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (AcOEt/циклогексан 5/5→AcOEt/циклогексан 7/3) и получают 0,133 г соединения 9 (R=C(CH3)3, R'=метоксиметил).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ: 8,22 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,44 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н), 1,98-2,04 (м, 1Н), 1,22 (с, 9Н), 1,19 (с, 9Н), 1,01 (квинт, J=3,6 Гц, 2Н), 0,82-0,86 (м, 2Н).
Пример 15
Данный пример иллюстрирует получение N-{5-[2-(3-циклопропил-3-оксопропенил)-4,5-диметокси-3-аллилoксибензил]-4 изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамид 9 (R=CH(CH3)2, R'=аллил) (стадия B4).
В атмосфере аргона соединение 7 (424 мг, 0,877 ммоль, R=CH(CH3)2, R*=аллил) растворяют в смеси THF/DMF (6 мл, 2:1). Во второй колбе получают енолят ацетилциклопропана 8 (109 мкл, 1,1 экв.), добавляют tBuOK (131 мг, 1,1 экв.) в 2 мл THF и через 3 минуты енолят добавляют по каплям к раствору соединения 7 (R=CH(CH3)3, R'=метоксиметил) при комнатной температуре. Через 5 минут для завершения реакции добавляют еще эквивалент енолята 8. Через 3 дня реакционную смесь разбавляют DCM и промывают три раза 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия, затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (AcOEt/толуол 1/1), получая 0,340 г соединения 9 (R=CH(CH3)3, R'=аллил). Соединение кристаллизуют из TBME и получают 0,210 г кристаллов.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ: 8,80 (широкий, 2 NH), 8,08 (с, 1Н), 7,45 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,06 (м, 1H), 5,30 (м, 2Н), 4,53 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 3,13 (широкий, 1H), 2,27 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 1,22 (д, J=2,0 Гц, 6Н), 1,20 (д, J=2,5 Гц, 6Н), 1,06 (м, 2H), 0,91 (м, 2Н).
Пример 16
Данный пример иллюстрирует получение N-{5-[2-(3-циклопропил-3-гидроксипропенил)-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил]-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил}-2,2-диметилпропионамида 10 (R=C(CH3)3, R'=метоксиметил) (стадия C4).
В атмосфере аргона соединение 9 (418 мг, 0,718 ммоль, R=C(CH3)3, R'=метоксиметил) растворяют в iPrOH (5 мл). При комнатной температуре добавляют NaBH4 (54 мг, 1,436 ммоль). Через 2 ч реакцию останавливают. К реакционной смеси добавляют воду и дважды экстрагируют AcOEt. Органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (AcOEt/циклогексан 8/2) и получают 0,29 г соединения 10 (R=C(CH3)3, R'=метоксиметил).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ: 8,72 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 6,46 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,05 (дд, J1=16,4 Гц, J2=6,2 Гц, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,78 (с, 5Н), 3,70 (с, 3Н), 3,57 (м, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н), 1,05 (с, 9Н), 037-0,56 (м, 2Н), 0,20-0,26 (м, 2Н).
Пример 17
Данный пример иллюстрирует получение N-{5-[2-(3-циклопропил-3-гидроксипропенил)-4,5-диметокси-3-аллилоксибензил]-4-изобутириламинопиримидин-2-ил}изобутирамид 10 (R=СН(СН3)2, R'=аллил) (стадия С4).
В атмосфере аргона соединение 9 (100 мг, 0,181 ммоль, R=CH(CH3)2, R'=аллил) растворяют в iPrOH (2 мл). При комнатной температуре добавляют NaBH4 (13 мг, 0,363 ммоль). В течение 2 часов реакционную смесь держат при комнатной температуре и в течение 16 часов при 4°C. К реакционной смеси добавляют воду и дважды экстрагируют AcOEt. Органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают, получая 0,11 г соединения 10 (R=CH(CH3)2, R'=аллил). Неочищенное вещество используют на следующей стадии реакции без очистки. ЖХ-МС (градиент 01): Rt=8,43; [M+H]+=553.
Пример 18
Данный пример иллюстрирует получение N-[5-(2-циклопропил-7,8-диметокси-2H-хромен-5-илметил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида 11 (R=C(CH3)3) (стадия D4).
В атмосфере аргона соединение 10 (180 мг, 0,308 ммоль, R=C(CH3)3, R'=метоксиметил) растворяют в DCM (2 мл). Добавляют TFA (24 мкл, 0,308 ммоль) и через 30 минут при комнатной температуре добавляют 2 эквивалент TFA. Через 5 минут добавляют 10%-ный раствор NaHCO3 (10 мл) и смесь экстрагируют AcOEt. Органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (AcOEt/циклогексан 4/6→AcOEt/циклогексан 5/5) и получают 0,1 г соединения 11 (R=C(CH3)3).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ: 8,19 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 6,38 (д, J=10 Гц, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 5,67 (дд, J1=10,2 Гц, J2=3,4 Гц, 1Н), 4,19 (дд, J1=8,4 Гц, J2=3,4 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н), 1,21 (с, 9Н), 0,43-0,61 (м, 3Н), 0,26-0,34 (м, 2Н).
Пример 19
Данный пример иллюстрирует получение N-[5-(2-циклопропил-7,8-диметокси-2Н-хромен-5-илметил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамид 11 (R=СН(СН3)2) (стадия D4).
В атмосфере аргона соединение 10 (110 мг, 0,18 ммоль, R=CH(CH3)2, R'=аллил) растворяют в ацетонитриле (2 мл). Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (46 мг, промытый ДМСО, EtOH, диэтиловым эфиром) и формиат аммония (57 мг), после чего взвесь нагревают до 70°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют EtOAc (30 мл) и промывают водой. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают, получая масло, которое используют на следующей стадии реакции без очистки. ЖХ-МС (градиент 01): Rt=7,33 [M+H]+=495.
Пример 20
Данный пример иллюстрирует получение N-[5-(2-ацетил-3,4,5-триметоксибензил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида 12 (R=C(CH3)3) (стадия A5).
В атмосфере аргона соединение 2 (2 г, 4,37 ммоль, R=C(CH3)3) растворяют в DCM (5 мл). При 0°C добавляют уксусный ангидрид (2,06 мл, 5 экв.) и затем SnCl4 (2,55 мл, 5 экв.). Перемешивание продолжают при комнатной температуре, через 4 ч реакционную смесь обрабатывают 10% NaHCO3, чтобы довести pH до 9, после чего дважды экстрагируют AcOEt. Органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (AcOEt/циклогексан от 6/4 до 7/3) и получают 1,4 г соединения 12 (R=C(CH3)3).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ: 8,28 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,80 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н), 1,18(с,9H). Т.пл.: 94-98°C.
Пример 21
Данный пример иллюстрирует получение N-[5-(2-ацетил-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида 13 (R=C(CH3)3) (стадия B5).
В атмосфере аргона соединение 12 (2,34 г, 4,68 ммоль, R=C(CH3)3) растворяют в DCM (20 мл). При 0°C добавляют AlCl3 (1,872 г, 14,04 ммоль) и перемешивание продолжают до завершения растворения. Затем добавляют йодид натрия (702 мг, 4,68 ммоль) и через 30 минут 3 мл CH3CN. Реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока количество исходного вещества не перестанет уменьшаться (LCMS). К реакционной смеси добавляют AcOEt и 0,1н. HCl, после чего смесь дважды экстрагируют AcOEt. Органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (AcOEt/циклогексан 8/2) и получают 1,5 г соединения 13 (R=C(CH3)3).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ: 8,42 (с, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н), 1,19 (с, 9Н).
Пример 22
Данный пример иллюстрирует получение N-[5-(2-циклопропил-7,8-диметокси-4-оксо-хроман-5-илметил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида (R=C(CH3)3) (стадия C5)
Соединение 13 (432 мг, 0,889 ммоль, R=C(CH3)3) растворяют в CH3CN (10 мл). Добавляют пирролидин (81 мкл, 0,978 ммоль) и циклопропилкарбоксальдегид 14 (73 мкл, 0,978 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют AcOEt и 10%-ный раствор NaHCO3. Органические слои промывают 0,5н. HCl, водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (AcOEt/циклогексан 7/3) и получают 0,24 г соединения 15 (R=C(CH3)3).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ: 8,70 (шир.с, 1H), 8,37 (шир.с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), система АВ (δA 4,20, δB 4,07, JАВ=15,6 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,64-3,70 (м, 1Н), 2,61-2,76 (м, 2Н), 1,34 (с, 9Н), 1,29 (с, 9Н), 0,59-0,74 (м, 2Н), 0,50-0,57 (м, 1Н), 0,28-0,38 (м, 1Н).
Пример 23
Данный пример иллюстрирует получение N-{5-[2-(3-циклопропилакрилоил)-3,4,5-триметоксибензил]-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил}-2,2-диметилпропионамида 17 (R=C(CH3)3) (стадия A6).
В атмосфере аргона соединение 2 (0,5 г, 1,09 ммоль, R=C(CH3)3) растворяют в DCM (5 мл), после чего при 0°C добавляют соединение 16 (0,71 г, 5 экв.) и затем SnCl4 (0,63 мл, 5 экв.). Перемешивание продолжают при комнатной температуре, через 4 ч реакционную смесь обрабатывают 10% NaHCO3, чтобы довести pH до 9, и дважды экстрагируют AcOEt. Органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (AcOEt/циклогексан от 6/4 до 7/3) и получают соединение 17 (R=C(CH3)3).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ: 0,58-0,61 (м, 2Н), 0,93-0,98 (м, 2Н), 1,16 (с, 9Н), 1,28 (с, 9Н), 1,51-1,60 (м, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,78 (с, 6Н), 6,02 (дд, J1=15,2 Гц, J2=10 Гц, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,38 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 8,15 (шир.с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,35 (шир.с, 1H).
Пример 24
Данный пример иллюстрирует получение N-{5-[2-(3-циклопропилакрилоил)-3,4,5-триметоксибензил]-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил}-2,2-диметилпропионамида 17 (R=C(CH3)3) (стадия B6).
Соединение 12 (500 мг, 1 ммоль, R=C(CH3)3) растворяют в THF (10 мл). Добавляют tBuOK (168,3 мг, 1,5 ммоль) и смесь перемешивают 10 минут при комнатной температуре. Добавляют циклопропилкарбоксальдегид 14 (82 мкл, 1,1 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. После добавления AcOEt и 0,1н. HCl органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (AcOEt/циклогексан 6/4) и получают 0,45 г соединения 17 (R=C(CH3)3), имеющего такой же спектр ЯМР, как в примере 23.
Пример 25
Данный пример иллюстрирует получение N-{5-[2-(3-циклопропил-3-йодпропионил)-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил]-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил}-2,2-диметилпропионамида 18 (R=C(CH3)3) (стадия C6).
Соединение 17 (152 мг, 0,275 ммоль, R=C(CH3)3) растворяют в DCM (2 мл). Добавляют йодид натрия (103 мг, 0,6875 ммоль) и смесь перемешивают в течение 5 минут, после чего добавляют трихлорид алюминия (55 мг, 0,413 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем добавляют 0,5 мл CH3CN. Через 2 ч добавляют AcOEt, органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (AcOEt/циклогексан 7/3) и получают 0,11 г соединения 18 (R=C(CH3)3).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ: 8,6 (шир.с, 1Н), 8,46 (шир.с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 6,70 (тд, J=6,4 Гц, 1Н), 6,49 (д, J=16 Гц, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,85 (С, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,17 (т, J=7 Гц, 2Н), 2,33 (квинт, J=6,9 Гц, 2Н), 1,95 (квинт, J=7,1 Гц, 2Н), 1,30 (с, 9H), 1,18 (с, 9Н).
Пример 26
Данный пример иллюстрирует получение N-[5-(2-циклопропил-7,8-диметокси-4-оксохроман-5-илметил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида 15 (R=C(CH3)3) (стадия D6).
Соединение 18 (300 мг, 0,45 ммоль, R=C(CH3)3) растворяют в DMF (5 мл). Добавляют K2CO3 (124 мг, 0,9 ммоль) и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают в течение 3 ч при 50°C. После добавления AcOEt органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (AcOEt/циклогексан 7/3) и получают 0,075 г соединения 15 (R=C(CH3)3), имеющего такой же спектр ЯМР, как и в примере 22.
Пример 27
Данный пример иллюстрирует получение N-[5-(2-циклопропил-4-гидрокси-7,8-диметоксихроман-5-илметил)-4-(2,2-диметилпропионилaминo)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида 19 (R=C(CH3)3) (стадия A7).
NaBH4 (11,6 мг, 1,5 экв.) добавляют при 0°C к раствору соединения 15 (110 мг, 0,205 ммоль, R=C(CH3)3) в 2 мл iPrOH. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь дважды экстрагируют AcOEt. Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (от AcOEt/циклогексан 8/2 до AcOEt 100%) и получают 0,073 г соединения 19 (R=C(CH3)3).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ: 8,44 (шир.с, 1H), 8,39 (шир.с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,92 (шир.с, 1Н), система AB (δA 4,02, δB 3,91, JAB=16 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 3,40 (тд, J1=8,6 Гц, J2=2,4 Гц, 1Н), 2,35-2,41 (м, 1Н), 2,1-2,19 (м, 1Н), 1,24 (с, 9Н), 1,13 (с, 9Н), 0,54-0,61 (м, 2Н), 0,43-0,48 (м, 1Н), 0,27-0,32 (м, 1Н).
Пример 28
Данный пример иллюстрирует получение N-[5-(2-циклопропил-7,8-диметокси-2H-хромен-5-илметил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида 11 (R=C(CH3)3) (стадия B7).
К раствору соединения 19 (50 мг, 92,6 мкмоль, R=C(CH3)3) в толуоле (2 мл) добавляют TFA (36 мкл, 5 экв.). Смесь нагревают при 80°C в течение 12 ч. Затем смесь промывают 10% NaHCO3, дважды экстрагируют AcOEt. Органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха, получая неочищенное соединение 11 (R=C(CH3)3), которое используют на следующей стадии без очистки.
Пример 29
Данный пример иллюстрирует получение 5-(2-циклопропил-7,8-диметокси-2H-хромен-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин I (стадия A8).
В атмосфере аргона соединение 11 (100 мг, 0,192 ммоль, R=C(CH3)3) растворяют в метаноле (1 мл). Добавляют метоксид натрия (42 мг, 0,766 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 50°C. Через 10 ч метанол удаляют при пониженном давлении, и твердое вещество желтого цвета перетирают с водой. Белый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в высоком вакууме, получая 0,062 г соединения I.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ: 7,06 (с, 1Н), 6,45 (д, J=10,4 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,22 (шир.с, 2Н), 5,70-5,73 (м, 3Н), 4,25 (дд, J1=8,2 Гц, J2=2,6 Гц, 1H), 3,72 (с, 3Н), 3,70 (с, 3H), 3,52 (шир.с, 2H), 1,09-1,18 (м, 1H), 1,21 (с, 9Н), 0,29-0,53 (м, 4H).
Пример 30
Данный пример иллюстрирует получение 5-(2-циклопропил-7,8-диметокси-2H-хромен-5-илметил)пиримидин-2,4-диамина I (стадия A8)
В атмосфере аргона соединение 11 (неочищенное вещество, полученное в примере 19, R=CH(CH3)2) растворяют в THF (2 мл). Добавляют гидроксид натрия (0,6 мл, 4N) и реакционную смесь нагревают при 58°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют смесью EtOAc/15% iPrOH, органический слой промывают 2 раза насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха, получая неочищенное соединение I в виде масла. Аналитические данные аналогичны данным, полученным в примере 29.
ЖХ-МС (градиент 01): Rt=4,80 [M+H]+=355.
Claims (13)
2. Способ по п.1, где удаление защитных групп с соединения формулы 11 осуществляют в смеси растворителей, содержащей тетрагидрофуран или метиловый спирт и воду, в присутствии сильного основания в интервале температур от 40 до 80°С с получением целевого соединения формулы I.
3. Способ по п.1 или 2, где соединение формулы 11 получают циклизацией с использованием в качестве катализатора комплекса палладия или/и кислоты соединения формулы 10
где R имеют значения, указанные в п.1, и R' представляет собой метоксиметил или аллил;
соединение формулы 10 получают восстановлением соединения формулы 9
где R и R' имеют значения, указанные выше для формулы 10, соединение формулы 9 получают взаимодействием соединения формулы 7
с кетоном формулы 8
где R и R' имеют значения, указанные выше для формулы 10,
соединение формулы 7 получают защитой фенольной группы соединения формулы 6
где R имеет значения, указанные выше для формулы 10.
где R имеют значения, указанные в п.1, и R' представляет собой метоксиметил или аллил;
соединение формулы 10 получают восстановлением соединения формулы 9
где R и R' имеют значения, указанные выше для формулы 10, соединение формулы 9 получают взаимодействием соединения формулы 7
с кетоном формулы 8
где R и R' имеют значения, указанные выше для формулы 10,
соединение формулы 7 получают защитой фенольной группы соединения формулы 6
где R имеет значения, указанные выше для формулы 10.
9. Способ по п.8, где соединение формулы 15 получают взаимодействием соединения формулы 13
где R имеет значения, указанные выше в п.1 с соединением формулы 14
соединение формулы 13 получают селективным деметилированием соединения формулы 12
где R имеет значения, указанные выше для формулы 13, соединение формулы 12 получают ацилированием соединения формулы 2
где R имеет значения, указанные выше для формулы 13.
где R имеет значения, указанные выше в п.1 с соединением формулы 14
соединение формулы 13 получают селективным деметилированием соединения формулы 12
где R имеет значения, указанные выше для формулы 13, соединение формулы 12 получают ацилированием соединения формулы 2
где R имеет значения, указанные выше для формулы 13.
13. Промежуточные соединения, выбранные из группы, включающей в себя
N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 2
(R=С(СН3)3)
N-[4-изобутириламино-5-(3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]изобутирамид формулы 2 (R=СН(СН3)2)
N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(2-формил-3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 3 (R=С(СН3)3)
N-[5-(2-формил-3,4,5-триметоксибензил)-4-изобутириламино-пиримидин-2-ил]изобутирамид формулы 3 (R=СН(СН3)2)
N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(2-иод-3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 5 (R=С(СН3)3)
N-[5-(2-иод-3,4,5-триметоксибензил)-4-изобутириламино-пиримидин-2-ил]изобутирамид формулы 5 (R=СН(СН3)2)
N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(2-формил-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 6 (R=С(СН3)3)
N-[5-(2-формил-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамид формулы 6 (N=СН(СН3)2)
N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(2-формил-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 7 (R=С(СН3)3)
N-[5-(2-формил-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]-изобутирамид формулы 7 (R=СН(СН3)2)
N-[5-(2-формил-4,5-диметокси-3-аллилоксибензил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамид формулы 7 (R=СН(СН3)2)
N-{5-[2-(3-циклопропил-3-оксо-пропенил)-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил]-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил}-2,2-диметилпропионамид формулы 9 (R=С(СН3)3)
N-{5-[2-(3-циклопропил-3-оксопропенил)-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил]-4-изобутириламинопиримидин-2-ил}изобутирамид формулы 9 (R=СН(СН3)2)
N-{5-[2-(3-циклопропил-3-оксопропенил)-4,5-диметокси-3-аллилоксибензил]-4-изобутириламинопиримидин-2-ил}изобутирамид формулы 9 (R=СН(СН3)2)
N-{5-[2-(3-циклопропил-3-гидроксипропенил)-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил]-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил}-2,2-диметилпропионамид формулы 10 (R=С(СН3)3)
N-{5-[2-(3-циклопропил-3-гидроксипропенил)-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил]-4-изобутириламинопиримидин-2-ил}изобутирамид формулы 10 (R=СН(СН3)2)
N-{5-[2-(3-циклопропил-3-гидроксипропенил)-4,5-диметокси-3-аллилоксибензил]-4-изобутириламинопиримидин-2-ил}изобутирамид формулы 10 (R=СН(СН3)2)
N-[5-(2-циклопропил-7,8-диметокси-2Н-хромен-5-илметил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 11 (R=С(СН3)3)
N-[5-(2-циклопропил-7,8-диметокси-2Н-хромен-5-илметил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамид формулы 11 (R=СН(СН3)2)
N-[5-(2-ацетил-3,4,5-триметоксибензил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 12 (R=С(СH3)3)
N-[5-(2-ацетил-3,4,5-триметоксибензил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамид формулы 12 (R=СН(СН3)2)
N-[5-(2-ацетил-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 13 (R=С(СН3)3)
N-[5-(2-ацетил-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамид формулы 13 (R=СН(СН3)2)
N-[5-(2-циклопропил-7,8-диметокси-4-оксохроман-5-илметил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 15 (R=C(СН3)3)
N-[5-(2-циклопропил-7,8-диметокси-4-оксохроман-5-илметил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]-изобутирамид формулы 15 (R=СН(СН3)2)
N-{5-[2-(3-циклопропилакрилоил)-3,4,5-триметоксибензил]-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил}-2,2-диметилпропионамид формулы 17 (R=С(CH3)3)
N-{5-[2-(3-циклопропилакрилоил)-3,4,5-триметоксибензил]-4-изобутириламинопиримидин-2-ил}изобутирамид формулы 17 (R=СН(СН3)2)
N-{5-[2-(3-циклопропил-3-иодпропионил)-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил]-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил}-2,2-диметилпропионамид формулы 18 (R=С(СН3)3)
N-{5-[2-(3-циклопропил-3-иодпропионил)-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил]-4-изобутириламинопиримидин-2-ил}-изобутирамид формулы 18 (R=СН(СН3)2)
N-[5-(2-циклопропил-4-гидрокси-7,8-диметоксихроман-5-илметил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 19 (R=С(СН3)3)
N-[5-(2-циклопропил-4-гидрокси-7,8-диметоксихроман-5-илметил)-4-изобутириламино-пиримидин-2-ил]-изобутирамид формулы 19 (R=СН(СН3)2).
N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 2
(R=С(СН3)3)
N-[4-изобутириламино-5-(3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]изобутирамид формулы 2 (R=СН(СН3)2)
N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(2-формил-3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 3 (R=С(СН3)3)
N-[5-(2-формил-3,4,5-триметоксибензил)-4-изобутириламино-пиримидин-2-ил]изобутирамид формулы 3 (R=СН(СН3)2)
N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(2-иод-3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 5 (R=С(СН3)3)
N-[5-(2-иод-3,4,5-триметоксибензил)-4-изобутириламино-пиримидин-2-ил]изобутирамид формулы 5 (R=СН(СН3)2)
N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(2-формил-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 6 (R=С(СН3)3)
N-[5-(2-формил-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамид формулы 6 (N=СН(СН3)2)
N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(2-формил-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 7 (R=С(СН3)3)
N-[5-(2-формил-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]-изобутирамид формулы 7 (R=СН(СН3)2)
N-[5-(2-формил-4,5-диметокси-3-аллилоксибензил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамид формулы 7 (R=СН(СН3)2)
N-{5-[2-(3-циклопропил-3-оксо-пропенил)-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил]-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил}-2,2-диметилпропионамид формулы 9 (R=С(СН3)3)
N-{5-[2-(3-циклопропил-3-оксопропенил)-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил]-4-изобутириламинопиримидин-2-ил}изобутирамид формулы 9 (R=СН(СН3)2)
N-{5-[2-(3-циклопропил-3-оксопропенил)-4,5-диметокси-3-аллилоксибензил]-4-изобутириламинопиримидин-2-ил}изобутирамид формулы 9 (R=СН(СН3)2)
N-{5-[2-(3-циклопропил-3-гидроксипропенил)-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил]-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил}-2,2-диметилпропионамид формулы 10 (R=С(СН3)3)
N-{5-[2-(3-циклопропил-3-гидроксипропенил)-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил]-4-изобутириламинопиримидин-2-ил}изобутирамид формулы 10 (R=СН(СН3)2)
N-{5-[2-(3-циклопропил-3-гидроксипропенил)-4,5-диметокси-3-аллилоксибензил]-4-изобутириламинопиримидин-2-ил}изобутирамид формулы 10 (R=СН(СН3)2)
N-[5-(2-циклопропил-7,8-диметокси-2Н-хромен-5-илметил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 11 (R=С(СН3)3)
N-[5-(2-циклопропил-7,8-диметокси-2Н-хромен-5-илметил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамид формулы 11 (R=СН(СН3)2)
N-[5-(2-ацетил-3,4,5-триметоксибензил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 12 (R=С(СH3)3)
N-[5-(2-ацетил-3,4,5-триметоксибензил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамид формулы 12 (R=СН(СН3)2)
N-[5-(2-ацетил-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 13 (R=С(СН3)3)
N-[5-(2-ацетил-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамид формулы 13 (R=СН(СН3)2)
N-[5-(2-циклопропил-7,8-диметокси-4-оксохроман-5-илметил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 15 (R=C(СН3)3)
N-[5-(2-циклопропил-7,8-диметокси-4-оксохроман-5-илметил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]-изобутирамид формулы 15 (R=СН(СН3)2)
N-{5-[2-(3-циклопропилакрилоил)-3,4,5-триметоксибензил]-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил}-2,2-диметилпропионамид формулы 17 (R=С(CH3)3)
N-{5-[2-(3-циклопропилакрилоил)-3,4,5-триметоксибензил]-4-изобутириламинопиримидин-2-ил}изобутирамид формулы 17 (R=СН(СН3)2)
N-{5-[2-(3-циклопропил-3-иодпропионил)-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил]-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил}-2,2-диметилпропионамид формулы 18 (R=С(СН3)3)
N-{5-[2-(3-циклопропил-3-иодпропионил)-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил]-4-изобутириламинопиримидин-2-ил}-изобутирамид формулы 18 (R=СН(СН3)2)
N-[5-(2-циклопропил-4-гидрокси-7,8-диметоксихроман-5-илметил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид формулы 19 (R=С(СН3)3)
N-[5-(2-циклопропил-4-гидрокси-7,8-диметоксихроман-5-илметил)-4-изобутириламино-пиримидин-2-ил]-изобутирамид формулы 19 (R=СН(СН3)2).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EPPCT/EP2005/001695 | 2005-02-18 | ||
EP2005001695 | 2005-02-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007134584A RU2007134584A (ru) | 2009-03-27 |
RU2397980C2 true RU2397980C2 (ru) | 2010-08-27 |
Family
ID=36283919
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007134583/04A RU2007134583A (ru) | 2005-02-18 | 2006-02-10 | Новые способы получения бензофурана |
RU2007134584/04A RU2397980C2 (ru) | 2005-02-18 | 2006-02-10 | Новые способы получения 2н-хромена |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007134583/04A RU2007134583A (ru) | 2005-02-18 | 2006-02-10 | Новые способы получения бензофурана |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20080161561A1 (ru) |
EP (3) | EP1856109A1 (ru) |
JP (2) | JP2008530156A (ru) |
KR (2) | KR20070106636A (ru) |
CN (4) | CN101115746A (ru) |
AU (2) | AU2006215788B2 (ru) |
BG (2) | BG109938A (ru) |
BR (2) | BRPI0607797A2 (ru) |
CA (2) | CA2596669A1 (ru) |
CZ (2) | CZ2007537A3 (ru) |
EE (2) | EE200700051A (ru) |
HU (2) | HUP0700604A3 (ru) |
IL (2) | IL184404A0 (ru) |
MX (2) | MX2007009283A (ru) |
NO (2) | NO20073678L (ru) |
NZ (1) | NZ556800A (ru) |
RO (2) | RO122853B1 (ru) |
RU (2) | RU2007134583A (ru) |
TR (1) | TR200705187T1 (ru) |
TW (2) | TW200640914A (ru) |
WO (2) | WO2006087143A1 (ru) |
ZA (2) | ZA200706422B (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1856109A1 (en) * | 2005-02-18 | 2007-11-21 | Arpida AG | Novell processes for the preparation of a benzofuran |
US7947293B2 (en) | 2008-04-08 | 2011-05-24 | Arpida Ag | Aqueous pharmaceutical formulation |
CN102112108A (zh) * | 2008-04-08 | 2011-06-29 | 阿西诺药品有限公司 | 水性医药剂型 |
FR2949465B1 (fr) * | 2009-09-01 | 2011-08-12 | Pf Medicament | Derives chromones, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
CN110606831A (zh) * | 2018-06-14 | 2019-12-24 | 上海度德医药科技有限公司 | 一种Iclaprim的新中间体及其制备方法和应用 |
CN110818693B (zh) * | 2018-08-07 | 2023-06-02 | 上海度德医药科技有限公司 | 一种艾拉普林甲磺酸盐晶型b及其制备方法 |
CN109988156B (zh) * | 2019-03-12 | 2021-12-28 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种氨基嘧啶化合物 |
CN110372746A (zh) * | 2019-07-11 | 2019-10-25 | 辽宁石油化工大学 | 一种合成β-胺基膦氧化合物的方法 |
CN110790753B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-07 | 上海医药工业研究院 | 艾拉普林对甲苯磺酸盐、其制备方法和应用 |
CN110746361B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-21 | 上海医药工业研究院有限公司 | 一种艾拉普林中间体及其制备方法 |
CN110724135B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-28 | 上海医药工业研究院有限公司 | 一种艾拉普林中间体及其制备方法 |
CN110724108B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-28 | 上海医药工业研究院有限公司 | 一种艾拉普林中间体及其制备方法 |
CN110818694B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-21 | 上海医药工业研究院有限公司 | 艾拉普林中间体及其应用 |
CN110713483B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-07 | 上海医药工业研究院 | 艾拉普林中间体及艾拉普林的制备方法 |
CN110642792B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-21 | 上海医药工业研究院有限公司 | 艾拉普林中间体的制备方法 |
CN113493461A (zh) * | 2020-04-01 | 2021-10-12 | 上海医药工业研究院 | 一种七元杂环化合物或其盐、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2709634A1 (de) * | 1977-03-05 | 1978-09-07 | Basf Ag | Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US4438267A (en) * | 1980-11-11 | 1984-03-20 | Daluge Susan M | Monoheteroring compounds and their use |
JP3309340B2 (ja) * | 1995-12-04 | 2002-07-29 | アルピダ・アーゲー | ジアミノピリミジン、それらを含む医薬組成物及びそれらの抗菌剤としての用途 |
WO2002010156A1 (en) * | 2000-07-29 | 2002-02-07 | Arpida Ag | Benzofuran derivatives and their use as antibacterial agents |
US7365205B2 (en) * | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
JP2009513524A (ja) * | 2003-07-11 | 2009-04-02 | アルパイダ アーゲー | 新規ベンゾフラン誘導体 |
WO2005014586A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Arpida Ag | Novel process for the preparation of 2h-chromenes |
EP1856109A1 (en) * | 2005-02-18 | 2007-11-21 | Arpida AG | Novell processes for the preparation of a benzofuran |
-
2006
- 2006-02-10 EP EP06706809A patent/EP1856109A1/en not_active Withdrawn
- 2006-02-10 CN CNA2006800039630A patent/CN101115746A/zh active Pending
- 2006-02-10 HU HU0700604A patent/HUP0700604A3/hu unknown
- 2006-02-10 WO PCT/EP2006/001185 patent/WO2006087143A1/en active Application Filing
- 2006-02-10 BR BRPI0607797-8A patent/BRPI0607797A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-10 EP EP06706815A patent/EP1856106A1/en not_active Withdrawn
- 2006-02-10 CZ CZ20070537A patent/CZ2007537A3/cs unknown
- 2006-02-10 MX MX2007009283A patent/MX2007009283A/es unknown
- 2006-02-10 KR KR1020077021395A patent/KR20070106636A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-02-10 CA CA002596669A patent/CA2596669A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-10 RU RU2007134583/04A patent/RU2007134583A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-02-10 BR BRPI0607758-7A patent/BRPI0607758A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-10 MX MX2007009282A patent/MX2007009282A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-10 RO ROA200700590A patent/RO122853B1/ro unknown
- 2006-02-10 EP EP10184131A patent/EP2270003A1/en not_active Withdrawn
- 2006-02-10 US US11/816,157 patent/US20080161561A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-10 CN CN2011100324952A patent/CN102079727A/zh active Pending
- 2006-02-10 AU AU2006215788A patent/AU2006215788B2/en not_active Ceased
- 2006-02-10 US US11/816,150 patent/US20080221324A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-10 CN CN2011100324933A patent/CN102140094B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-10 HU HU0700605A patent/HUP0700605A3/hu unknown
- 2006-02-10 TR TR2007/05187T patent/TR200705187T1/xx unknown
- 2006-02-10 EE EEP200700051A patent/EE200700051A/xx unknown
- 2006-02-10 EE EEP200700050A patent/EE200700050A/xx unknown
- 2006-02-10 RO ROA200700589A patent/RO122912B8/ro unknown
- 2006-02-10 WO PCT/EP2006/001179 patent/WO2006087140A1/en active Application Filing
- 2006-02-10 AU AU2006215785A patent/AU2006215785A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-10 CN CN2006800039626A patent/CN101115743B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-10 JP JP2007555504A patent/JP2008530156A/ja active Pending
- 2006-02-10 KR KR1020077021394A patent/KR20070106635A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-02-10 JP JP2007555507A patent/JP2009505943A/ja active Pending
- 2006-02-10 RU RU2007134584/04A patent/RU2397980C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-02-10 CA CA002596668A patent/CA2596668A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-10 NZ NZ556800A patent/NZ556800A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-10 CZ CZ20070536A patent/CZ2007536A3/cs unknown
- 2006-02-17 TW TW095105425A patent/TW200640914A/zh unknown
- 2006-02-17 TW TW095105426A patent/TW200640912A/zh unknown
-
2007
- 2007-07-04 IL IL184404A patent/IL184404A0/en unknown
- 2007-07-04 IL IL184405A patent/IL184405A0/en unknown
- 2007-07-17 NO NO20073678A patent/NO20073678L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-07-18 NO NO20073701A patent/NO20073701L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-08-01 ZA ZA200706422A patent/ZA200706422B/xx unknown
- 2007-08-01 ZA ZA200706421A patent/ZA200706421B/xx unknown
- 2007-08-10 BG BG109938A patent/BG109938A/bg unknown
- 2007-08-10 BG BG109937A patent/BG109937A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2397980C2 (ru) | Новые способы получения 2н-хромена | |
EP1783122A1 (en) | Process for production of azulene derivatives and intermediates for the synthesis of the same | |
Angelov et al. | Biomimetic synthesis, antibacterial activity and structure–activity properties of the pyroglutamate core of oxazolomycin | |
TWI827924B (zh) | 大環Mcl-1抑制劑中間體的閉環合成 | |
JP4303792B2 (ja) | キノロン誘導体の製造方法 | |
KR100980379B1 (ko) | 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체의제조방법 | |
US20090081801A1 (en) | Process for synthesis of pyrrole derivative, an intermediate for atorvastatin | |
JP2004524260A (ja) | シンバスタチンの改善された製造方法 | |
Johnson et al. | Oxetane cis-and trans-β-amino-acid scaffolds from l-rhamnose by efficient SN2 reactions in oxetane rings; pseudoenantiomeric analogues of the antibiotic oxetin | |
US5608086A (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of glucose-6-phosphatase inhibitors, and novel intermediates | |
HU190404B (en) | Process for preparing amino-lactone-carboxylic acid | |
JPH09169733A (ja) | 4−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法 | |
KR100651653B1 (ko) | 광학 활성을 갖는2-[6-(아미노알킬)-1,3-다이옥산-4-일]아세트산 유도체의제조방법 | |
JP2986003B2 (ja) | 2−アルキル−3−スチリルオキシランカルボン酸エステル及びその製法 | |
GB2411399A (en) | Purification of N4-acylcytidine derviatives via their alkali metal or alkaline earth metal salts | |
JPH11209365A (ja) | β,γ−不飽和カルボン酸誘導体の製造方法 | |
JPH0539241A (ja) | α,β−不飽和ケトエステル誘導体 | |
JPH07179437A (ja) | 4,6−ジアルコキシ−2−ヒドロキシメチルピリミジン誘導体の製造法 | |
JP2002187883A (ja) | 6−(1−フルオロエチル)−5−ヨード−4−ピリミドン及びその製法 | |
JPH05230042A (ja) | フェノール誘導体の製造方法 | |
JPH10130232A (ja) | アゼチジノン誘導体及びその製造方法 | |
JPH07118275A (ja) | 4’−デメチル−4−ホルミルメチル−4−デソキシ−4−エピポドフィロトキシン誘導体の製造法 | |
JP2005097154A (ja) | アルキルアリールケトン誘導体の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20111212 |
|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20120514 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130211 |