CN101115743B - 用于制备2h-色烯的新方法 - Google Patents

用于制备2h-色烯的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备式I的化合物(Iclaprim)的新方法，涉及二氢叶酸还原酶抑制剂，并涉及该制备过程中的重要中间体。

Description

用于制备2H-色烯的新方法 
技术领域
本发明涉及制备式I的化合物(Iclaprim)的新方法，涉及二氢叶酸还原酶抑制剂， 
Figure S06803962620070807D000011
并涉及该步骤中的重要中间体。 
发明背景 
式I的化合物具有重要的抗菌特性。该化合物可用于控制或预防哺乳动物(人类以及非人类)的感染性疾病。特别地，其显示出显著的抗菌活性，甚至能够对抗多种抗菌素的格兰氏阳性株以及抗机会病原体(例如肺炎肺囊虫)。该化合物还可以与已知的抗菌活性物质共同给药，并对其中的某些表现出协同效应。 
一般的组合搭配是，例如磺酰胺或其他酶抑制剂，其涉及叶酸生物合成，例如蝶啶衍生物。 
US5,773,446A和专利申请PCT/EP2004/008682描述了以昂贵的起始原料合成化合物I，并且合成的最终步骤难以控制。 
因此，需要一种制备式I的化合物的方法，其要求具有更高的总产量、更少量的可分离的中间体。该方法的目标是所有分离的中间体为晶体，且无需进 行色谱分离。此外，该步骤允许以普通的中间体和便宜的原材料来合成与式I有关的化合物。 
发明概述 
本发明提供一种以式6和式12的中间体为原材料制备式I的化合物的方法。 
Figure S06803962620070807D000021
式3的中间体是从容易获得的原材料1经过3步合成的(流程1)。按照R.J.Griffin等，J.Chem.Soc.Perkin TransI，1811(1992)的方法对1的二胺嘧啶取代基进行选择性保护形成式2的化合物，随后甲酰化得到式3的化合物(流程1)。 
流程1： 
Figure S06803962620070807D000022
流程2描述了得到式3的化合物的另一条路线。式4的化合物在二胺嘧啶基保护得到式5的化合物，随后羰化5得到结构3的中间体(流程2)。 
流程2：
Figure S06803962620070807D000031
式3的化合物通过选择性脱甲基转换得到式6的关键中间体(流程3)。 
流程3： 
Figure S06803962620070807D000032
结构6的化合物经苯酚保护(7)后与酮8缩合形成式9的化合物。如流程4所示，还原为结构10的化合物，并进行酸或钯催化环化(取决于保护基)得到式11的化合物。 
流程4：
Figure S06803962620070807D000041
另外，结构2的化合物酰化得到结构12的化合物，然后选择性脱甲基得到结构13的化合物，并与式14的化合物反应得到式15的化合物(流程5)。 
流程5： 
式17的化合物可以通过式2的化合物与式16的化合物酰化合成、或者通过式12的化合物与式14的化合物反应合成。式17的化合物使用碘化钠选择性脱甲基得到得到式18的化合物，然后环化得到式15的化合物(流程6)。 
流程6：
Figure S06803962620070807D000051
如流程7所述，式15的化合物还原为式19的化合物，然后转化为式11的化合物。 
流程7： 
Figure S06803962620070807D000052
如流程8所述，式11的化合物脱保护得到式I的目标化合物。 
流程8： 
Figure S06803962620070807D000053
式I的化合物为碱性，如果需要，可与酸形成药学上可接受的盐。适当的酸是，例如盐酸、马来酸、琥珀酸、L(+)—乳酸、DL—乳酸、羟基乙酸、1—羟基—萘—2—羧酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸。更优选羧酸。
发明的详细说明 
本发明的方法相对于US5,773,446和专利申请PCT/EP2004/008682所描述的目前合成式I的化合物的方法提供了许多优点和改进。式1、8和14相应的起始原料可以从市场上大量购得，然后式16的化合物可以以式14的化合物和丙二酸为原料，根据参考文献，如Z.Ma等，Tetrahedron：Asymmetry6(6)，883(1997)，的方法来制备。 
用于制备式I的化合物的主要的中间体式6可以根据流程1～3描述的步骤来制备。式1的化合物与酸酐(例如乙酸酐、异丁酸酐或特戊酰酐)，在惰性的高沸点溶剂中(例如甲苯、对二甲苯或普通酸酐)，通过加热至约120℃～160℃进行甲氧苄氨嘧啶1的A1保护。在惰性溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷，优选二氯甲烷)，与二氯甲基甲醚和路易斯酸(例如四氯化锡)，在0℃～—30℃(优选—10℃)下，进行甲氧苄氨嘧啶2的B1保护。另外，式3的化合物还可以经由化合物4的A2保护，与酸酐(例如乙酸酐、甲基丙酸酸酐或特戊酰酐)，在惰性的高沸点溶剂(例如甲苯、对二甲苯或普通酸酐，优选甲基丙酸酸酐)，加热至约120℃～160℃合成。式5的化合物的B2羰化可在惰性气氛和溶剂中，例如四氢呋喃，使用催化剂钯四、一氧化碳和三丁基锡氢化物在60℃～80℃进行。选择性的A3脱甲基，在惰性溶剂，例如二氯甲烷、乙腈，与路易斯酸结合(例如氯化铝、三氯化硼、三溴化硼、二氯化锰、二碘化锰，优选氯化铝)和亲核试剂(例如碘化钠、甲硫醚、乙硫醚、四氢噻吩，优选碘化钠)，在室温下～40℃进行。 
流程1～8显示了以甲氧苄氨嘧啶为原料合成目标化合物I。从结构6的中间体开始，利用如氯甲基—甲醚、二叔丁基甲基氯硅烷、烯丙基卤化物，优选氯甲基—甲醚、3—溴—1—丙烯，在惰性溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃)，与碱(例如三乙胺、氢化钠、叔丁氧钾，优选三乙胺、叔丁氧钾，在0～40℃，优选0℃下通过A4保护苯酚。使用乙酰基环丙烷，在例如二氯甲烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰 胺中，优选四氢呋喃，与碱(例如氢化钠、叔胺、叔丁氧钾，优选叔丁氧钾)，在0～40℃下，优选在室温下，通过B4冷凝7形成式9的化合物。式9的化合物在例如异丙醇、四氢呋喃、二甲氧基乙烷中，优选异丙醇或四氢呋喃，与碱性或金属氢硼化物，在—10～室温，优选—10～0℃下与硼氢化钠经C4还原得到式10的化合物。式10的化合物在二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中，使用钯复合物或酸，例如三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、盐酸、甲酸酸铵，优选钯复合物和甲酸酸铵或三氟乙酸(取决于保护基的性质)，在室温～60℃下环化D4，苯酚脱保护形成式11的化合物。 
式2的化合物与酰化剂，例如乙酰氯或乙酸酸酐，优选乙酸酸酐，与路易斯酸(例如氯化铝、四氯化钛或四氯化锡，优选四氯化锡)，在一个惰性溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷，在—10～40℃，优选0℃～室温，Friedel—Crafts酰化A5得到化合物12，其随后在惰性溶剂中(例如二氯甲烷、乙腈)，与路易斯酸混合(例如氯化铝、三氯化硼、三溴化硼，优选氯化铝)，使用亲核试剂(例如碘化钠、甲硫醚、四氢噻吩，优选碘化钠)，在室温～40℃脱甲基B5得到式13的化合物。式13的化合物与式14的化合物在乙腈中，以吡咯烷作为碱，在室温～50℃下，优选室温，冷凝C5得到式15的化合物。 
式2的化合物与式16的化合物在Friedel—Crafts条件下，与路易斯酸(例如氯化铝、四氯化钛或四氯化锡，优选四氯化锡)，在惰性溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷)中，在—10～40℃，优选0℃～室温下，酰化A6得到式17的化合物，也可以使用式12的化合物和式14的化合物，在四氢呋喃中，以叔丁氧钾作为碱，在室温～50℃，优选室温下通过冷凝B6处理得到。在惰性溶剂(例如二氯甲烷、乙腈)中，混合路易斯酸(例如氯化铝、三氯化硼、三溴化硼，优选氯化铝)，使用亲核试剂(例如碘化钠、甲硫醚、四氢噻吩，优选碘化钠)，在室温～40℃下17脱甲基C6得到式18的化合物。式18的化合物在惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，以碳酸钾作为碱，在室温下D6环化得到式15的化合物。
式15的化合物在例如异丙醇、四氢呋喃、二甲氧基乙烷，优选异丙醇，与硼氢化钠，在0℃～室温下，优选室温，经A7还原为式19的化合物。式19的化合物与酸(例如盐酸、甲烷磺酸、三氟醋酸，优选三氟乙酸)，在甲苯中，在室温～100℃下，优选80℃，经B7脱水得到式11的化合物。 
式11的化合物在有机溶剂的混合物中，例如四氢呋喃、甲醇，优选四氢呋喃和水，使用强碱，例如氢氧化钾或氢氧化钠，优选氢氧化钠，在40℃～80℃，优选50℃，A8脱保护得到目标化合物I。 
式2、3、5、6、7、9～13、15、17～19的化合物是新化合物，而且也是本发明的对象。它们可以根据流程1～8描述的步骤进行制备。此外，流程1～8描述的化合物的制备在实施例中有更详细的描述。 
如上文所已经说明的那样，式I的化合物或其药学上可接受的盐具有重要的抗菌特性。由于其抑制细菌二氢叶酸还原酶(DHFR)的活性，这些化合物具有对抗大量的致病微生物(例如金黄色酿脓葡萄球菌(S.aureus)，卡氏肺孢子虫(P.carinii)等)的活性。化合物I的活性如P.G.Hartmann等，Abstracts，F2020，42nd lnterscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy，San Diego，Ca，Sep27—30，2002；American Society for Microbiology：Washington，DC，2002所述。 
本领域熟练的技术人员依据下列实施例的试验，本发明的其他对象、优点和新的特征将变得显而易见，以下实施例并非打算限制本发明的范围。 
下述实施例用于更具体地说明本发明。实施例1～11描述制备化合物6，实施例12～19描述以式6的化合物为原料制备式11的化合物。实施例20～26描述合成化合物15，实施例27和28描述化合物15变成化合物11，实施例29和30描述化合物11变成式I(Iclaprim)的最终产物。 
实施例 
可以根据，例如M.Calas等，Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，17(6)，497 (1982)制备式4的化合物。可以根据，例如W.B.Wright等，J.Med.Chem.，11(6)，1164(1968)类似制备化合物7。根据Z.Ma等，Tetrahedron：Asymmetry6(6)，883(1997)合成式27的化合物。 
所有其他的试剂和溶剂可以很容易从市场上购得，例如从Fluka公司或其他供应商购买。给出的温度为摄氏度。 
LCMS系统 
HPLC柱01：反相，Atlantis dC183μm4.6×75mm柱，带有保护盒 
梯度01： 
  
时间分钟 流速mL ％A水/10mM甲酸 ％B乙腈
0.00 0.7 95 5
1.00 0.7 87 13
  
2.00 0.7 79 21
5.00 0.7 55 45
7.00 0.7 32 68
10.00 0.7 5 95
12.00 0.7 5 95
13.00 0.7 95 5
HPLC柱02：反相，Waters C183.5μm3×20mm柱 
梯度02： 
  
时间分钟 流速mL ％A水/10mM甲酸 ％B乙腈
0.00 0.7 95 5
3.00 0.7 5 95
3.50 0.7 5 95
3.60 0.7 95 5
4.50 0.7 95 5
溶剂A：10mM甲酸(甲酸377μL)加入到HPLC级水(1L，微孔滤器) 
溶剂B：乙腈HPLC级(Biosolve公司) 
波长：210nm～400nm 
HPLC装置类型：Finnigan Surveyor LC泵，Finnigan Surveyor光电二极管 阵列检测器(PDA) 
MS装置类型：Finnigan Surveyor MSQ Plus(ION TRAP)，电离模式ESI 
缩写 
  
AcOEt 乙酸乙酯
AlCl3 氯化铝
CH3CN 乙腈
DCM 二氯甲烷
DMAP 4—二甲胺吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
eq. 当量
iPAc 乙酸异丙酯
iPrOH 异丙醇
LCMS 液相色谱质谱联用仪
MgSO4 硫酸镁
MOM—Cl 氯甲基甲醚
mp 熔点
NaHCO3 碳酸氢钠
室温 室温
Rt(01) 保留时间柱/梯度01
Rt(02) 保留时间柱/梯度02
TBME 特丁基甲醚
t—BuOK 叔丁氧钾
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
实施例1 
该实施例具体说明制备N—[4—(2，2—二甲基—丙酰胺)—5—(3，4，5—三甲氧基—苯甲基)—嘧啶—2—基]—2，2—二甲基—丙酰胺2(R＝C(CH3) 3)(步骤A1)。 
在氩气中，将甲氧苄氨嘧啶(5g，17.24mmol)溶于三甲基乙酸酐(8.74mL，43.10mmol，2.5eq.)得到的溶液在150℃下加热2小时。加入热的AcOEt，使用10％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤有机层。在MgSO4上干燥有机层、过滤并蒸发。在TBME中重结晶得到3.02g化合物2(R＝C(CH3)3)。 
1H—NMR(CDCl3，400M Hz)δ：8.35(s，1H)，8.21(br s，1H)，7.65(br s，1H)，6.30(s，2H)，3.86(s，2H)，3.79(s，3H)，3.77(s，6H)，1.31(s，9H)，1.12(s，9H)。mp：130～133℃。 
实施例2 
该实施例具体说明制备N—[4—异丁酰胺—5—(3，4，5—三甲氧基—苯甲基)—嘧啶—2—基]—异丁酰胺2(R＝CH(CH3)2)(步骤A1)。 
在氩气中，将甲氧苄氨嘧啶(50g，172.4mmol)溶于异丁酸酐(100g，105mL，632mmol，3.6eq.)得到的溶液在150℃下加热2小时。将温暖的溶液倒入1L环己烷，使其慢慢结晶。滤出产物，并用环己烷充分洗涤(2×200mL)得到70g化合物2(R＝CH(CH3)2)。 
1H—NMR(D6—DMSO，400M Hz)δ：10.42(s，1H，NH)；10.15(s，1H，NH)；8.41(s，1H，嘧啶)；6.41(s，2H，PhH)；3.81(s，2H，CH2)；3.70(s，6H，2×OCH3)；3.59(S，3H，OCH3)；2.72—2.85(m，2H，CH)；1.06(d，6H，J＝6.6Hz，2×CH3)，1.01(d，6H，J＝6.6Hz，2×CH3。mp：153—154℃。Rt(02)＝1.65分钟。 
实施例3
该实施例具体说明N—[4—异丁酰胺—5—(3，4，5—三甲氧基—苯甲基)—嘧啶—2—基]—异丁酰胺2(R＝CH(CH3)2)的制备(步骤A1)。 
在氩气中，将甲氧苄氨嘧啶(50g，172.4mmol)溶于异丁酸酐(62g，65.5mL，392mmol，2.3eq.)得到的溶液在150℃下加热2小时并使用机械搅拌器搅拌。将溶液冷却至130℃，加入200mL甲苯(清液)，然后在强烈搅拌下缓慢加入1000mL TBME(在500mL结晶开始后)。在100℃外部温度下搅拌厚的晶块1小时。然后将浆料冷却至室温并搅拌2小时。最后将浆料冷却至10℃并搅拌2小时。滤出晶体，并用90mL TBME洗涤3次除去剩余的异丁酸和酸酐。该晶体在HV/70℃中干燥8小时得到70g化合物2(R＝CH(CH3)2)。 
1H—NMR(D6—DMSO，400M Hz)δ：10.42(s，1H，NH)；10.15(s，1H，NH)；8.41(s，1H，嘧啶)；6.41(s，2H，PhH)；3.81(s，2H，CH2)；3.70(s，6H，2×OCH3)；3.59(s，3H，OCH3)；2.72—2.85(m，2H，CH)；1.06(d，6H，J＝6.6Hz，2×CH3)，1.01(d，6H，J＝6.6Hz，2×CH3。mp：153—154℃。Rt(02)＝1.65分钟。 
实施例4 
该实施例具体说明N—[4—(2，2—二甲基—丙酰胺)—5—(2—甲酰基—3，4，5—三甲氧基—苯甲基)—嘧啶—2—基]—2，2—二甲基—丙酰胺3(R＝C(CH3)3)的制备(步骤B1) 
向2(1g，2.18mmol，R＝C(CH3)3)的DCM(5mL)溶液中加入二氯甲基甲醚(0.58mL，6.54mmol)。冷却溶液至—30℃，缓慢加入氯化锡(0.285mL，2.18mmol)。在—10℃～—5℃之间搅拌混合物。在0℃下，将反应混合物倒入1—N K3PO4溶液中。用力搅拌混合物(pH7～8)15分钟，然后用AcOEt萃取2次。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。该粗制材料在硅胶(AcOEt/环己烷7/3)上层析纯化后得到709mg化合物3(R＝C(CH3) 3)。
1H—NMR(CDCl3，400M Hz)δ：10.23(s，1H)，8.44(s，1H)，8.12(s，1H)，8.09(s，1H)，6.59(s，1H)，4.10(s，2H)，3.96(s，3H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，1.29(s，9H)，1.27(s，9H)。 
Mp：124—126℃。 
实施例5 
该实施例具体说明N—[5—(2—甲酰基—3，4，5—三甲氧基—苯甲基)—4—异丁酰胺—嘧啶—2—基]—异丁酰胺3(R＝CH(CH3)2)的制备(步骤B1) 
向2(70g，162mmol，R＝CH(CH3)2)的DCM(500mL)溶液中加入二氯甲基甲醚(30mL，325mmol)。冷却溶液至—10℃，缓慢加入氯化锡(35mL，300mmol)。在—10℃～—5℃之间搅拌混合物。起初形成胶粘状沉淀(需机械搅拌器)。在—5℃搅拌1小时后，变成“同类的”悬浮液。在0℃下，将反应混合物倒入300mL1N K3PO4和200mL1M酒石酸钠/钾溶液中，并用冰浴冷却。然后搅拌混合物(用4N NaOH调节pH至7～8)15分钟直到完全水解，用DCM(300mL)混合AcOEt(500mL)萃取。使用0.1NHCl溶液(2×200mL)和盐水(2×300mL)洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。当沉淀的产物蒸浓到初始体积的一半时，加入环己烷(200mL)，滤出产物得到50g化合物3(R＝CH(CH3)2)。 
1H—NMR(D6—DMSO，400M Hz)δ：(s，1H，NH)；10.27(s，1H，NH)；10.17(s，1H，CHO)；8.00(s，1H，嘧啶)；6.72(s，1H，PhH)；4.05(s，2H，CH2)；3.90(s，3H，OCH3)；3.85(s，3H，OCH3)；3.77(s，3H，OCH3)；2.75—2.85(m，2H，CH)；1.05(d，6H，J＝6.6Hz，2×CH3)，1.01(d，6H，J＝6.6Hz，2×CH3)。mp：162—163℃。 
Rt(02)＝1.85分钟。
实施例6 
该实施例具体说明N—[5—(2—甲酰基—3，4，5—三甲氧基—苯甲基)—4—异丁酰胺—嘧啶—2—基]—异丁酰胺3(R＝CH(CH3)2)的制备(步骤B1) 
在带机械搅拌器的反应容器中，将二氯甲基甲醚(4.3mL，46.4mmol，2eq.)溶于DCM(30mL)，并将溶液冷却至—15℃～—20℃。在15分钟内向该溶液中加入氯化锡(5mL，42.8mmol，1.8eq.)。在—18℃下搅拌清液30分钟。然后在60分钟内连续加入2(10g，23.2mmol，从甲苯和TBME中结晶)的DCM(40mL)溶液，开始分离出黄色固体并形成稠浆(绿/黄)。在—15℃下搅拌浆料2小时，在—10℃搅拌1小时，并在—5℃搅拌30分钟。在—5℃下加入40mL DCM，强烈搅拌15分钟除去溶剂顶层分离的晶体。在10℃下，将稀的浆料转入孔搅拌的35g Na2CO3(含一个结晶水)溶于100mL水和35mLDCM的混合物中。在室温下搅拌混合物15分钟，然后回到反应容器中，继续搅拌直到完成处理。在室温下强烈搅拌30分钟后层分离，用30mL饱和的NaCl、5mL饱和的Na2CO3和40mL水混合物洗涤有机层2次(需要多次摇晃，水相pH应该为7～8)。分别用50mL DCM和30mL DCM洗涤乳状的水相。 
在MgSO4上干燥有机层、过滤并蒸发。在DCM和TBME中结晶得到粗制的白色晶体产物。 
在44℃下，10.67g粗制原料加入25mL DCM的浆料搅拌30分钟，缓慢加入100mL TBME，在44℃下搅拌浆料30分钟，冷却至室温并搅拌6小时。过滤晶体并用40mL TBME洗涤，在高真空/室温中干燥6小时得到9.6g化合物3(R＝CH(CH3)2)。 
1H—NMR(D6—DMSO，400M Hz)δ：(s，1H，NH)；10.27(s，1H，NH)；10.17(s，1H，CHO)；8.00(s，1H，嘧啶)；6.72(s，1H，PhH)；4.05(s，2H，CH2)；3.90(s，3H，OCH3)；3.85(s，3H，OCH3)；3.77(s，3H，OCH3)；2.75—2.85(m，2H，CH)；1.05(d，6H，J＝6.6Hz，2×CH3)， 1.01(d，6H，J＝6.6Hz，2×CH3)。mp：162—163℃。 
Rt(02)＝1.85分钟。 
实施例7 
该实施例具体说明N—[4—(2，2—二甲基—丙酰胺)—5—(2—碘—3，4，5—三甲氧基—苯甲基)—嘧啶—2—基]—2，2—二甲基—丙酰胺5(R＝C(CH3)3)的制备(步骤A2) 
向4(5g，9.2mmol，R＝C(CH3)3)的三甲基乙酸酐(4.1mL，20.24mmol)溶液中加入吡啶(1.65mL，20.24mmol)。在120℃下加热混合物12小时。加入HCl0.25N(25mL)并用AcOEt萃取混合物2次。随后用水、10％NaHCO3洗涤，然后用随和盐水洗涤，在MgSO4上干燥、过滤并蒸干。在硅胶(AcOEt/环己烷1/1)上层析纯化得到2.5g最终化合物5(R＝C(CH3)3)。UV：238(282)nm。 
实施例8 
该实施例具体说明N—[4—(2，2—二甲基—丙酰胺)—5—(2—甲酰基—3，4，5—三甲氧基—苯甲基)—嘧啶—2—基]—2，2—二甲基—丙酰胺3(R＝C(CH3)3)的制备(步骤B2) 
将5(1g，1.71mmol，R＝C(CH3)3)溶于THF(10mL)，混合物用氩气排气。加入钯四(49.4mg，4mol％)。加热混合物至70℃，缓慢注入一氧化碳气流。在2.5小时内缓慢加入Bu3SnH(476μl，1.05eq.)的5mL THF溶液。在70℃下12小时后，通过层析纯化分离化合物3(R＝C(CH3)3)。分析数据与实施例4的化合物类似。 
实施例9 
该实施例具体说明N—[4—(2，2—二甲基—丙酰胺)—5—(2—甲酰基 —3—羟基—4，5—二甲氧—苯甲基)—嘧啶—2—基]—2，2—二甲基—丙酰胺6(R＝C(CH3)3)的制备(步骤A3) 
在氩气中，将3(2g，4.11mmol，R＝C(CH3)3)溶于DCM(10mL)。在0℃下向混合物中加入AlCl3(823mg，6.17mmol)。在室温下继续搅拌10分钟直到AlCl3完全溶解。加入碘化钠(616mg，4.11mmol)，30分钟后加入0.5mL乙腈。通过LCMS检测反应，加入0.5mL乙腈完成反应。将反应混合物倒入1N K3PO4/DCM双相溶液。两相分离。用AcOEt萃取水层2次，用水和盐水洗涤有机层，然后在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。使用柱型色谱在硅胶洗脱AcOEt/环己烷6/4纯化后得到化合物6(R＝C(CH3)3)(1.2g)。 
1H—NMR(CDCl3，400M Hz)δ：12.07(s，1H)，9.81(s，1H)，8.94(s，1H)，8.26(s，1H)，7.95(s，1H)，6.33(s，1H)，4.07(s，2H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，1.22(s，9H)，1.20(s，9H)。 
mp：110—112℃。 
实施例10 
该实施例具体说明N—[5—(2—甲酰基—3—羟基—4，5—二甲氧—苯甲基)—4—异丁酰胺—嘧啶—2—基]—异丁酰胺6(R＝CH(CH3)2)的制备(步骤A3) 
在氩气中，将3(4g，8.7mmol，1eq.，R＝CH(CH3)2)溶于DCM(36mL)。在室温下，向混合物中加入氯化铝(3.48g，26.1mmol，3eq.)和碘化钠(2g，13.3mmol，1.5eq.)。搅拌混合物20分钟，加入乙腈(2.4mL)然后升温至40℃。在40℃下继续搅拌3.5小时。将混合物冷却至室温，用75mLDCM稀释，将反应混合物加入30mL冰水中淬灭反应，缓慢加入2.5mL浓HCl促进溶化黄色沉淀。有机层分离，再次用DCM(75mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤结合的有机层，50mL饱和的碳酸氢钠(NaHCO3)+150mL水(2×100mL)，0.1N HCl溶液(50mL)组成的碳酸氢钠溶液洗涤2次，然 后用盐水(1x50mL)再次洗涤。所得的微黄溶液在MgSO4上干燥并浓缩。先升温至50℃，然后冷却至4℃，油状的残渣在乙酸乙酯(6mL)和二氯甲烷(2.4mL)中结晶。过滤后，浓缩母液至一半然后在4℃下放置得到二次生成的晶体。共计分离2.48g化合物6(R＝CH(CH3)2)。 
1H—NMR(CDCl3，400M Hz)δ：11.95(br s，1H，PhOH)；9.9(s，CHO，1H)，8.04(s，嘧啶，1H)；6.44(s，ArH，1H)，4.15(s，CH2，2H)，3.93(s，OCH3，3H)；3.90(s，OCH3，3H)；2.7—2.8(m，CH，2H)；1.2—1.25(m，CH3，12H)。 
实施例11 
该实施例具体说明N—[5—(2—甲酰基—3—羟基—4，5—二甲氧基—苯甲基)—4—异丁酰胺—嘧啶—2—基]—异丁酰胺6(R＝CH(CH3)2)的制备(步骤A3) 
在氩气中，在室温下将3(3g，6.54mmol)溶于DCM(28mL)(15分钟)。在30分钟内将溶液冷却至0℃。向冷却的溶液中立刻加入AlCl3(2.07g，15.52mmol，2.3eq.)。溶液的颜色在30分钟内由黄色变成暗黄色，在0℃下搅拌30分钟溶化AlCl3。加入NaI(1.5g，10mmol，1.5eq.)并将混合物升温至30℃。搅拌10分钟后，缓慢加入乙腈(1.6mL)。在30℃下搅拌2小时后，再加入0.2mL乙腈。在30℃下搅拌4小时后，将反应温度升至35℃搅拌1小时，期间晶体分离。将浆料冷却至室温，然后倒入孔搅拌的20mL DCM和30mL水，含2mL浓HCl的混合物中(冷却至10℃)。搅拌10分钟后，将清澈的黄色混合物倒回反应容器中，并继续搅拌直到残渣全部溶化(约30分钟)。有机相分离，并用25mL由10mL1N HCl和15mL水的混合物和25mL由10mL饱和的NaCl和15mL水的混合物洗涤，用20mL DCM萃取水层2次。结合的有机溶液在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。黄色的晶体残渣(2.62g)在DCM/TBME中结晶得到2.48g化合物6(R＝CH(CH3)2)。
1H-NMR(CDCl3，400M Hz)δ：11.95(br s，1H，PhOH)；9.9(s，CHO，1H)，8.04(s，嘧啶，1H)；6.44(s，ArH，1H)，4.15(s，CH2，2H)，3.93(s，OCH3，3H)；3.90(s，OCH3，3H)；2.7-2.8(m，CH，2H)；1.2-1.25(m，CH3，12H)。 
实施例12 
该实施例具体说明N-[4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-5-(2-甲酰基-4，5-二甲氧-3-甲氧基甲氧基-苯甲基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺7(R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)的制备(步骤A4) 
在氩气中，将6(200mg，0.424mmol，R＝C(CH3)3)溶于DCM(2mL)。在0℃向混合物中加入三乙胺(59.6μL，1eq.)。缓慢加入MOM-Cl(32.2μL，1eq.)。搅拌1小时后，加入1当量的三乙胺和1当量的MOM-Cl完成反应。 
向反应混合物中加入0.25N HCl，并用AcOEt萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。化合物7(R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)直接用于下一步反应。UV：234(283)nm。 
实施例13 
该实施例具体说明制备N-[4-异丁酰胺基-5-(2-甲酰基-4，5-二甲氧基-3-烯丙氧基-苯甲基)-嘧啶-2-基]-异丁酰胺7(R＝CH(CH3) 2，R’＝烯丙基)(步骤A4) 
将6(166.9g，0.35mol，R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)的DMF(800mL)溶液冷却至0℃，加入t—BuOK(47g，0.42mol)。向溶液中缓慢加入烯丙基溴(41mL，0.49mol)，并在0℃下搅拌3小时，在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物，在减压下(20mbar)和60℃下蒸馏除去溶剂。用DCM(850mL)稀释残渣，并用HCl1N(250mL)、饱和的碳酸氢钠(500mL)和水(500mL)洗涤有机相，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发得到175g晶状7 (R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)。 
1H—NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.34(s，1H)，9.37(宽峰，NH)，8.64(宽峰，NH)18.32(s，1H)，6.53(s，1H)，6.02(m，1H)15.31(m，2H)，4.70(m，2H)，4.12(s，2H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，2.91(宽峰，1H)，2.67(m，1H)，1.22(d，J＝7.2Hz，6H)，1.17(d，J＝7.2Hz，6H)。 
实施例14 
该实施例具体说明N—{5—[2—(3—环丙基—3—氧—丙烯基)—4，5—二甲氧基—3—甲氧基甲氧基—苯甲基]—4—(2，2—二甲基—丙酰胺基)—嘧啶—2—基}—2，2—二甲基—丙酰胺9(R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)的制备(步骤B4) 
在氩气中，将7(140mg，0.27mmol，R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)溶于THF(1mL)。在第二个烧瓶中制备乙酰基环丙烷的烯醇化物8(28μL，1.1eq.)，tBuOK(34mg，1.1eq.)溶于1mL THF，3分钟后，在室温下，将烯醇化物逐滴加入7(R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)的溶液中。5分钟后，加入另一当量的烯醇化物8完成反应。1小时后，向反应混合物加入0.25N HCl，并用AcOEt萃取混合物2次。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷5/5→AcOEt/环己烷7/3)得到0.133g化合物9(R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)。 
1H—NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.22(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.44(d，J＝16.4Hz，1H)，6.78(d，J＝16.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.06(s，2H)，3.83(s，2H)，3.77(s，3H)，3.76(s，3H)，3.43(s，3H)，1.98—2.04(m，1H)，1.22(s，9H)，1.19(s，9H)，1.01(quint，J＝3.6Hz，2H)，0.82—0.86(m，2H)。
实施例15 
该实施例具体说明N—{5—[2—(3—环丙基—3—氧—丙烯基)—4，5—二甲氧基—3—烯丙氧基—苯甲基]—4—(2，2—二甲基—丙酰胺基)—嘧啶—2—基}—2，2—二甲基—丙酰胺9(R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)的制备(步骤B4) 
在氩气中，将7(424mg，0.877mmol，R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)溶于THF/DMF(6mL，2：1)。在第二个烧瓶中制备乙酰基环丙烷的烯醇化物8(109μL，1.1eq.)，tBuOK(131mg，1.1eq.)溶于2mL THF，3分钟后，在室温下，将烯醇化物逐滴加入7(R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)的溶液中。5分钟后，加入另一当量的烯醇化物8完成反应。3天后，用DCM稀释反应混合物，用5％碳酸氢钠洗涤混合物三次，然后在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/甲苯1/1)得到0.340g化合物9(R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)。该化合物在TBME中结晶得到0.210g晶体。 
1H—NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.80(宽峰，2NH)，8.08(s，1H)，7.45(d，J＝16.2Hz，1H)，6.94(d，J＝16.2Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.06(m，1H)，5.30(m，2H)，4.53(m，2H)，3.91(s，2H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.13(宽峰，1H)，2.27(m，1H)，2.04(m，1H)，1.22(d，J＝2.0Hz，6H)，1.20(d，J＝2.5Hz，6H)，1.06(m，2H)，0.91(m，2H)。 
实施例16 
该实施例具体说明N—{5—[2—(3—环丙基—3—羟基—丙烯基)—4，5—二甲氧基—3—甲氧基甲氧基—苯甲基]—4—(2，2—二甲基—丙酰—胺)—嘧啶—2—基}—2，2—二甲基—丙酰胺10(R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)的制备(步骤C4) 
在氩气中，将9(418mg，0.718mmol，R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲 基)溶于iPrOH(5mL)。在室温下加入NaBH4(54mg，1.436mmol)。2小时后反应停止。向反应混合物加入水，并用AcOEt萃取2次。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷8/2)得到0.29g化合物10(R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)。 
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.72(s，1H)，8.15(s，1H)，7.92(s，1H)，16.46(d，J＝16.4Hz，1H)，6.34(s，1H)，6.05(dd，J1＝16.4Hz，J2＝6.2Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.83(s，2H)，3.78(s，5H)，3.70(s，3H)，3.57(m，1H)，3.51(s，3H)，1.29(s，9H)，1.05(s，9H)，037-0.56(m，2H)，0.20-0.26(m，2H)。 
实施例17 
该实施例具体说明N-{5-[2-(3-环丙基-3-羟基-丙烯基)-4，5-二甲氧基-3-烯丙氧基-苯甲基]-4-异丁酰胺基-嘧啶-2-基}-异丁酰胺基胺10(R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)的制备(步骤C4) 
在氩气中，将9(100mg，0.181mmol，R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)溶于iPrOH(2mL)。在室温下加入NaBH4(13mg，0.363mmol)。在室温下反应2小时后，将反应在4℃下保持16小时。向反应混合物加入水，并用AcOEt萃取2次。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发得到0.11g化合物10(R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)。粗制原料无需纯化即可直接用于下一步反应。 
LC-MS(梯度01)：Rt＝8.43[M+H]+＝553 
实施例18 
该实施例具体说明N-[5-(2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-色烯-5-基甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基 -丙酰胺11(R＝C(CH3)3)的制备(步骤D4) 
在氩气中，将10(180mg，0.308mmol，R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)溶于DCM(2mL)。加入TFA(24μL，0.308mmol)，30分钟后在室温下加入2当量的TFA。5分钟后，加入NaHCO3 10％(10mL)，用AcOEt萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷4/6→AcOEt/环己烷5/5)得到0.1g化合物11(R＝C(CH3)3)。 
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.19(s，1H)，8.12(s，1H)，8.00(s，1H)，6.38(d，J＝10Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.67(dd，J1＝10.2Hz，J2＝3.4Hz，1H)，4.19(dd，J1＝8.4Hz，J2＝3.4Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.80(s，2H)，3.75(s，3H)，1.30(s，9H)，1.21(s，9H)，0.43-0.61(m，3H)，0.26-0.34(m，2H)。 
实施例19 
该实施例具体说明N-[5-(2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-色烯-5-基甲基)-4-异丁酰胺基-嘧啶-2-基]-异丁酰胺11(R＝CH(CH3)2)的制备(步骤D4) 
在氩气中，将10(110mg，0.18mmol，R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)溶于乙腈(2mL)。加入四(三苯基膦)钯(46mg，用DMSO、EtOH、乙醚洗涤)和甲酸酸铵(57mg)，在70℃下加热浆料2小时。冷却至室温后，用EtOAc(30mL)稀释反应混合物并用水洗涤。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发得到油状产物，其无需纯化即可用于下一步反应。 
LC-MS(梯度01)：Rt＝7.33[M+H]+＝495。 
实施例20 
该实施例具体说明制备N—[5—(2—乙酰基—3，4，5—三甲氧基—苯甲 基)—4—(2，2—二甲基—丙酰胺基)—嘧啶—2—基]—2，2—二甲基—丙酰胺12(R＝C(CH3)3)(步骤A5) 
在氩气中，将2(2g，4.37mmol，R＝C(CH3)3)溶于DCM(5mL)。加入乙酸酐(2.06mL，5eq.)，随后在0℃下加入SnCl4(2.55mL，5eq.)。继续在室温下搅拌，4小时后，用10％NaHCO3处理，直到pH＝9，用AcOEt萃取混合物2次。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷6/4～7/3)得到1.4g化合物12(R＝C(CH3)3)。 
1H—NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.28(s，1H)，8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，6.34(s，1H)，3.89(s，3H)，3.81(s，3H)，3.80(s，2H)，3.75(s，3H)，2.41(s，3H)，1.30(s，9H)，1.18(s，9H)。 
mp：94—98℃。 
实施例21 
该实施例具体说明N—[5—(2—乙酰基—3—羟基—4，5—二甲氧基—苯甲基)—4—(2，2—二甲基—丙酰胺基)—嘧啶—2—基]—2)2—二甲基—丙酰胺13(R＝C(CH3)3)的制备(步骤B5) 
在氩气中，将12(2.34g，4.68mmol，R＝C(CH3)3)溶于DCM(20mL)。在0℃下，加入AlCl3(1.872g，14.04mmol)并继续搅拌直到完全溶解。加入碘化钠(702mg，4.68mmol)，30分钟后加入3mL CH3CN。搅拌反应直到原料完全消失(LCMS)。向反应化合物中加入AcOEt和HCl0.1N，并用AcOEt萃取混合物2次。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷8/2)得到1.5g化合物13(R＝C(CH3) 3)。 
1H—NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.42(s，2H)，8.22(s，1H)，6.20(s，1H)，3.92(s，2H)，3.84(s，3H)， 1.29(s，9H)，1.19(s，9H)。 
实施例22 
该实施例具体说明N—[5—(2—环丙基—7，8—二甲氧—4—氧—色原烷—5—基甲基)—4—(2，2—二甲基—丙酰胺基)—嘧啶—2—基]—2，2—二甲基—丙酰胺15(R＝C(CH3)3)的制备(步骤C5) 
将13(432mg，0.889mmol，R＝C(CH3)3)溶于CH3CN(10mL)。加入吡咯烷(81μL，0.978mmol)和环丙基甲醛(cyclopropylcarboxaldehyde)14(73μL，0.978mmol)，在室温下搅拌一整夜。加入AcOEt和10％NaHCO3。用HCl0.5N、水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸干。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷7/3)得到0.24g化合物15(R＝C(CH3) 3)。 
1H—NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.70(br s，1H)，8.37(br s，1H)，8.04(s，1H)6.51(s，1H)，AB系统(δA4.20，δB4.07，JAB＝15.6Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，3.64—3.70(m，1H)，2.61—2.76(m，2H)，1.34(s，9H)，1.29(s，9H)，0.59—0.74(m，2H)，0.50—0.57(m，1H)，0.28—0.38(m，1H)。 
实施例23 
该实施例具体说明N—{5—[2—(3—环丙基—丙烯酰)—3，4，5—三甲氧基—苯甲基]—4—(2，2—二甲基—丙酰胺基)—嘧啶—2—基}—2，2—二甲基—丙酰胺17(R＝C(CH3)3)的制备(步骤A6)。 
在氩气中，将2(0.5g，1.09mmol，R＝C(CH3)3)溶于DCM(5mL)，加入化合物16(0.71g，5eq.)，随后在0℃下加入SnCl4(0.63mL，5eq.)。继续在室温下搅拌，4小时后，用10％NaHCO3处理，直到pH＝9，用AcOEt萃取混合物2次。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗 制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷6/4～7/3)得到化合物17(R＝C(CH3) 3)。 
1H—NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.58—0.61(m，2H)，0.93—0.98(m，2H)，1.16(s，9H)，1.28(s，9H)，1.51—1.60(m，1H)，3.71(s，2H)，3.74(s，3H)，3.78(s，6H)，6.02(dd，J1＝15.2Hz，J2＝10Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.38(d，J＝15.2Hz，1H)，8.15(br s，1H)，8.28(s，1H)，8.35(br s，1H)。 
实施例24 
该实施例具体说明N—{5—[2—(3—环丙基—丙烯酰)—3，4，5—三甲氧基—苯甲基]—4—(2，2—二甲基—丙酰胺基)—嘧啶—2—基}—2，2—二甲基—丙酰胺17(R＝C(CH3)3)的制备(步骤B6)。 
将12(500mg，1mmol，R＝C(CH3)3)溶于THF(10mL)。加入t—BuOK(168.3mg，1.5mmol)并在室温下搅拌混合物10分钟。加入环丙基甲醛(cyclopropylcarboxaldehyde)14(82μL，1.1mmol)，并在室温下搅拌反应30分钟。加入AcOEt和HCl0.1N，用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸干。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷6/4)得到0.45g与实施例23相同NMR的化合物17(R＝C(CH3)3)。 
实施例25 
该实施例具体说明N—{5—[2—(3—环丙基—3—碘—丙酰基)—3—羟基—4，5—二甲氧—苯甲基]—4—(2，2—二甲基—丙酰胺基)—嘧啶—2—基}—2，2—二甲基—丙酰胺18(R＝C(CH3)3)的制备(步骤C6)。 
将17(152mg，0.275mmol，R＝C(CH3)3)溶于DCM(2mL)。加入碘化钠(103mg，0.6875mmol)，搅拌混合物5分钟，加入氯化铝(55mg，0.413mmol)。继续在室温下搅拌30分钟，加入0.5mL CH3CN。2小时后， 加入AcOEt，用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸干。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷7/3)得到0.11g化合物18(R＝C(CH3) 3)。 
1H—NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.6(br s，1H)，8.46(br s，1H)，8.30(s，1H)，6.70(td，J＝6.4Hz，1H)，6.49(d，J＝16Hz，1H)，6.21(s，1H)，3.86(s，2H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，3.17(t，J＝7Hz，2H)，2.33(quint，J＝6.9Hz，2H)，1.95(quint，J＝7.1Hz，2H)，1.30(s，9H)，1.18(s，9H)。 
实施例26 
该实施例具体说明N—[5—(2—环丙基—7，8—二甲氧基—4—氧—色原烷—5—基甲基)—4—(2，2—二甲基—丙酰胺)—嘧啶—2—基]—2，2—二甲基—丙酰胺15(R＝C(CH3)3)的制备(步骤D6)。 
将18(300mg，0.45mmol，R＝C(CH3)3)溶于DMF(5mL)。加入K2CO3(124mg，0.9mmol)并在室温下搅拌混合物2小时。在50℃下搅拌混合物3小时。加入AcOEt，用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸干。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷7/3)得到0.075g与实施例22相同NMR的化合物15(R＝C(CH3)3)。 
实施例27 
该实施例具体说明N—[5—(2.—环丙基—4—羟基—7，8—二甲氧基—色原烷—5—基甲基)—4—(2，2—二甲基—丙酰胺基)—嘧啶—2—基]—2，2—二甲基—丙酰胺19(R＝C(CH3)3)的制备(步骤A7)。 
在0℃下，向15(110mg，0.205mmol，R＝C(CH3)3)的2mL iPrOH溶液中加入NaBH4(11.6mg，1.5eq.)。在室温下搅拌混合物1小时。加入水，用AcOEt萃取混合物2次。用盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸 干。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷8/2～AcOEt100％)得到0.073g化合物19(R＝C(CH3)3)。 
1H—NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.44(br s，1H)，8.39(br s，1H)，8.11(s，1H)，6.20(s，1H)，4.92(br s，1H)，AB系统(δA4.02，δB3.91，JAB＝16Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，3.40(td，J1＝8.6Hz，J2＝2.4Hz，1H)，2.35—2.41(m，1H)，2.1—2.19(m，1H)，1.24(s，9H)，1.13(s，9H)，0.54—0.61(m，2H)，0.43—0.48(m，1H)，0.27—0.32(m，1H)。 
实施例28 
该实施例具体说明N—[5—(2—环丙基—7，8—二甲氧—2H—色烯—5—基甲基)—4—(2，2—二甲基—丙酰胺基)—嘧啶—2—基]—2，2—二甲基—丙酰胺11(R＝C(CH3)3)的制备(步骤B7)。 
向19(50mg，92.6μmol，R＝C(CH3)3)的甲苯(2mL)溶液中加入TFA(36μL，5eq.)。在80℃下加热混合物12小时。用10％NaHCO3洗涤混合物，并用AcOEt萃取2次。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸干得到粗制的11(R＝C(CH3)3)，其无需纯化即可用于下一步反应。 
实施例29 
该实施例具体说明5—(2—环丙基—7，8—二甲氧基—2H—色烯—5—基甲基)—嘧啶—2，4—二胺I的制备(步骤A8) 
在氩气中，将11(100mg，0.192mmol，R＝C(CH3)3)溶于甲醇(1mL)。加入甲醇钠(42mg，0.766mmol)。在50℃下加热反应混合物。10小时后，在减压下除去甲醇，将黄色固体在水中研碎。滤出白色沉淀，用水洗涤，并在高真空中干燥得到0.062g化合物I。
1H—NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.06(s，1H)，6.45(d，J＝10.4Hz，1H)，6.42(s，1H)，6.22(brs，2H)，5.70—5.73(m，3H)，4.25(dd，J1＝8.2Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.70(s，3H)，3.52(br s，2H)，1.09—1.18(m，1H)，1.21(s，9H)，0.29—0.53(m，4H)。 
实施例30 
该实施例具体说明5—(2—环丙基—7，8—二甲氧—2H—色烯—5—基甲基)—嘧啶—2，4—二胺I的制备(步骤A8) 
在氩气中，将11(来自实施例19的粗制原料，R＝CH(CH3)2)溶于THF(2mL)。加入氢氧化钠(0.6mL，4N)，并在58℃下加热反应混合物2小时。用EtOAc/15％iPrOH稀释反应混合物，用盐水洗涤有机层2次，在MgSO4上干燥、过滤并蒸干得到粗制油I。其分析数据与实施例29的数据一致。 
LC—MS(梯度01)：Rt＝4.80[M+H]+＝355。

Claims (3)

1.一种制备式I化合物的方法，
该方法包括对式11的化合物进行脱保护得到式I化合物，
Figure FSB00000259548600012
其中R表示-C(CH3)3或-CH(CH3)2，所述脱保护是在包含四氢呋喃或甲醇和水的溶剂混合物中使用强碱，温度为40-80℃下进行的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述式11化合物是通过钯复合物或/和酸催化环化式10化合物获得，
Figure FSB00000259548600013
其中R具有权利要求1中所给出的含义，且R’表示甲氧基甲基或烯丙基；
式10化合物是通过还原式9化合物获得的，
Figure FSB00000259548600021
其中R和R’具有式10中所给出的含义；式9化合物是通过使式7化合物与式8的酮反应得到的，
Figure FSB00000259548600022
其中R和R’具有式10中所给出的含义；式7化合物是通过保护式6化合物的酚基得到的，
Figure FSB00000259548600023
其中R具有式10中所给出的含义。
3.一种中间体化合物，该中间体化合物为：
N-[5-(2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-色烯-5-基甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；或
N-[5-(2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-色烯-5-基甲基)-4-异丁酰胺基-嘧啶-2-基]-异丁酰胺。
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