KR20070106636A - 벤조퓨란의 제조를 위한 신규한 방법들 - Google Patents

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Abstract

본원발명은 구조식 (I)의 화합물의 제조를 위한 신규한 방법, 디하이드로폴레이트 환원효소 저해제 및 이 방법에서 유용한 중간체에 관계한다.

Description

벤조퓨란의 제조를 위한 신규한 방법들 {Novel processes for the preparation of a benzofuran}
발명의 분야
본원발명은 디하이드로폴레이트 환원효소 억제제에 관계되는 다음 구조식 I의 화합물의 제조를 위한 신규한 방법들 및 이러한 방법에서 유용한 중간체들에 관계한다.
발명의 배경
구조식 I의 화합물은 유용한 항생 성질을 가진다. 상기 화합물은 포유동물, 즉, 사람과 비-사람 모두에서 전염성 질병의 제어 또는 예방에 사용될 수 있다. 특히, 이들은 다제내성(multiresistant) 그람-양성 균주 및 예컨대, 뉴모시스티스 카리니와 같은 기회 감염균에 대하여서 조차 두드러진 항박테리아 활성을 보인다. 또한 상기 화합물은 공지된 항박테리아 활성 물질과 조합되어 투여될 수 있으며, 이들 중 일부와 시너지 효과를 보일 수 있다.
전형적인 조합 짝은 예컨대 술폰아미드 또는 그밖의 다른 효소의 억제제인데, 이들은 예를 들면, 프테리딘 유도체와 같은 엽산 생합성에 관여된다.
현재의 구조식 I의 화합물의 제조 방법은 특허 출원 PCT/EP 2004/007482에 기재되어 있다. 이 방법의 주된 결점은 긴 합성법이고 결과적으로 낮은 전체 수율이다. 대부분의 중간체들은 결정질이 아니며, 이것은 상업적 량의 제조에 있어 이 합성법을 경제적으로 덜 매력적이도록 만든다. 또한, 몇몇 값비싼 반응물들이 회수되지 못한다.
그러므로, 보다 높은 전체 수율 및 분리 및 정제될 수 있는 중간체의 수를 감소시킨 화합물 I의 제조 방법에 대한 필요성이 존재한다. 목적은 모든 분리된 중간체들이 결정질이고 크로마토그래피법을 요하지 않는 방법이다. 또한 이러한 방법은 공통의 중간체 및 값싼 출발 재료로부터 구조식 I의 화합물에 관계되는 화합물들을 합성할 수 있게 한다.
발명의 요약
본원발명은 구조식 6의 중간체로부터 다음 구조식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112007067410515-PCT00001
구조식 3의 중간체는 용이하게 입수가능한 출발 재료 1로부터 3 단계로 합성된다 (도식 1). 1의 디아미노 피리미딘 치환체는 선택적으로 R.J. Griffin 등의, J.Chem.Soc. Perkin Trans I, 1811 (1992)에 따라 선택적으로 보호되어, 구조식 2의 화합물을 결과하고, 이것은 차례로 구조식 3의 화합물로 포르밀화된다 (도식 1).
도식 1:
Figure 112007067410515-PCT00002
구조식 3의 화합물을 수득하는 또다른 경로는 도식 2에 도시되어 있다. 구조식 4의 화합물은 디아미노 피리미딘 그룹에서 보호되어 구조식 5의 화합물로 된 후, 5의 카르보닐화에 의해 구조 3의 중간체가 된다 (도식 2).
도식 2:
Figure 112007067410515-PCT00003
구조식 3의 화합물은 선택적 디메틸화에 의해 변형되어 구조식 6의 핵심 중간체가 된다 (도식 3).
도식 3:
Figure 112007067410515-PCT00004
화합물 I의 합성은 구조식 10 또는 12의 추가적인 중간체를 수반한다(deserve). 구조식 10/12의 화합물은 구조식 7의 상업적으로 입수가능한 화합물로부터 합성되며 (예컨대, Fluka AG사 또는 Biosynth AG사로부터 구입가능), 구조식 7의 화합물은 구조식 8의 화합물로 아세틸화된다. 구조식 8의 화합물은 토실-클로라이드를 사용하여 N-보호되어, 구조식 9의 화합물이 수득되고, 후속 브롬화로 구조식 10의 화합물이 되거나, 구조식 8의 화합물은 먼저 구조식 11의 화합물로 브롬화된 후, 디-tert-부틸 디카보네이트를 사용하여 N-보호되어, 화합물 12로 된다 (도식 4).
도식 4:
Figure 112007067410515-PCT00005
구조식 10 또는 12의 브로모-케톤과 페놀 그룹에서 구조식 6의 화합물의 알킬화 및 후속 고리화 반응은 각각 구조식 13 또는 15의 퓨란 유도체를 결과한다. 구조식 13 및 15의 화합물은 탈보호되어 구조식 14의 화합물이 된다 (도식 5).
도식 5:
Figure 112007067410515-PCT00006
구조식 13 또는 15의 화합물의 케토 카르보닐 그룹은 메틸렌 그룹으로 변형되고, 각각 구조식 16 또는 17의 화합물(도식 6)이 얻어진다.
도식 6:
Figure 112007067410515-PCT00007
화합물 14의 케토 카르보닐 그룹의 변형은 직접 구조식 I의 목표 화합물을 결과한다. 환원 또한 알콜 14A를 통해 두 단계로 이루어질 수 있다 (도식 7).
도식 7:
Figure 112007067410515-PCT00008
구조식 16 및 17의 화합물의 탈보호는 직접 구조식 I의 화합물을 가져온다 (도식 8).
도식 8:
Figure 112007067410515-PCT00009
구조식 I의 화합물은 본질적으로 염기성이며, 필요한 경우 산을 사용하여 제약학적으로 수용가능한 염으로 변형될 수 있다. 적절한 산은, 예컨대, 염화수소산, 말레산, 숙신산, L(+)-락트산, DL-락트산, 글리콜산, 1-하이드록시-나프탈렌-2-카르복시산, 타르타르산, 시트르산, 메탄 설폰산이다. 카르복시산이 가장 바람직하다.
발명의 상세한 설명
본원발명의 방법은 특허 출원 PCT/EP 2004/007482에 기재된 바와 같은 구조식 I의 화합물을 합성하는 현재의 방법보다 많은 이점들 및 개선점들을 제공한다. 구조식 1과 7의 해당 출발 재료는 대량으로 상업적으로 구입가능하다.
구조식 I의 화합물을 제조하기 위한 구조식 6의 주요 중간체는 도식 1 내지 3에 도시된 반응 연쇄에 따라 제조될 수 있다. 트리메토프림 1의 보호 A1은 구조식 1의 화합물을 톨루엔, p-크실렌과 같은 비활성의 높은 끓는점 용매에서 산 무수물, 예컨대, 무수 아세트산, 무수 이소부티르산 또는 무수 피발로일 산(pivaloyl acid anhydride)과 같은 산 무수물과 구조식 1의 화합물을 가열함으로써, 또는 약 120 ℃ 내지 160 ℃ 이하의 플레인(plain) 산 무수물에서 이루어질 수 있다. 보호된 트리메토프림 2의 제제화 B1은 예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 비활성 용매에서 0 ℃ 내지 -30 ℃에서, 바람직하게는 -10℃에서 디클로로메틸-메틸 에테르 및 루이스 산, 예컨대, 사염화 주석과 같은 루이스 산을 사용하여 이루어질 수 있다. 대안적으로, 구조식 3의 화합물은 또한 톨루엔, p- 크실렌과 같은 비활성의 높은 끓는점 용매에서 또는 약 120℃ 내지 160℃ 이하의 바람직하게는 메틸-프로피온산 무수물과 같은 플레인 산 무수물에서 또는 예컨대, 무수 아세트산, 무수 메틸-프로피온산 또는 무수 피발로일 산(pivaloyl acid anhydride)과 같은 산 무수물과 함께 화합물 4의 보호 A2를 통해 합성될 수도 있다. 구조식 5의 화합물의 카르보닐화 B2는 비활성 대기 및 예컨대, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매에서 촉매로서 파라듐 테트라키스, 일산화탄소 및 트리-부틸 틴-하이드라이드와 함께 60℃ 내지 80℃에서 일어날 수 있다. 선택적 디메틸화 A3은 40℃ 이하의 실온에서 삼염화 알루미늄, 삼염화 붕소, 삼브롬화 붕소, 이염화 망간, 이요오드화 망간, 바람직하게는 삼염화 알루미늄과 같은 루이스 산 및 예컨대, 요오드화 나트륨, 디메틸 설파이드, 디에틸 설파이드, 테트라하이드로치오펜, 바람직하게는 요오드화 나트륨과 같은 친핵체와 조합된 예컨대, 디클로로메탄, 아세토니트릴과 같은 비활성 용매에서 이루어질 수 있다.
구조식 I의 화합물의 수렴적 합성 전략은 구조식 10 또는 12의 추가적 중간체를 수반한다. 구조식 7의 출발 재료는 아세틸 클로라이드 및 삼염화 알루미늄 또는 사염화 주석과 같은 루이스 산을 사용하여 실온에서 아세틸화(A4)되어 구조식 8의 중간체가 된다. 구조식 8의 화합물은 실온에서 비활성 용매에서 트리에틸아민, 피리딘과 같은 염기와 함께 예컨대, 벤질- 또는 p-톨루엔-설포닐 클로라이드와 같은 설포닐 클로라이드를 사용하여 먼저 질소를 보호하여 (B4) 구조식 9의 화합물로 전환된 후, 예컨대, 브롬, N-브로모숙신이미드, 브롬화 구리(II), 바람직하게는 디옥산에서 아세틸 그룹의 브롬을 사용한 브롬화(C4)에 의해 구조식 10의 화합물이 되거나, 실온에서 디옥산과 같은 비활성 용매에서 먼저, 예컨대, 브롬, N-브로모숙신이미드, 바람직하게는 8의 브롬을 사용하여 브롬화하여(B5) 구조식 11의 화합물로 된 후, 후속적인 디-tert-부틸 디카보네이트 및 예컨대, 2,6-디메틸-피리딘과 같은 피리딘 염기를 사용하고 촉매로서 4-디메틸아미노-피리딘을 사용하는 주변 온도에서의 후속적 보호(C5)에 의해 구조식 12의 화합물이 될 수 있다.
구조식 10 (A6) 또는 12(A7)의 화합물을 사용한 구조식 6의 화합물의 알킬화 및 예컨대, 디메틸 포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란과 같은 비활성 용매에서 탄산 나트륨, 포타슘 3차 부톡사이드, 바람직하게는 포타슘 3차 부톡사이드와 같은 염기와 함께 실온 내지 40 ℃에서, 바람직하게는 실온에서의 후속 고리화 반응은 각각 구조식 13 및 15의 화합물을 결과한다. 구조식 13 및 15의 화합물 모두는 테트라하이드로퓨란, 메틸 알콜, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매와 물의 혼합물에서 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 바람직하게는 수산화 나트륨과 같은 강염기와 함께 40 ℃ 내지 80 ℃에서, 바람직하게는 50 ℃에서 탈보호되어, 구조식 14의 화합물이 된다 (B6, B7).
구조식 13 및 15의 화합물 각각의 케톤 작용기의 각각의 환원 A8 및 A9는 주위 온도에서 트리플루오로 아세트산에서 트리메틸-실란을 사용하여 이루어질 수 있으며, 도식 6에 도시된 바와 같이, 구조식 16 및 17의 화합물을 결과한다.
구조식 14의 화합물의 케토 작용기의 환원 A10은, 메탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 이소프로판올 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 유기 용매에서, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 징크 보로하이드라이드, 소듐 아세톡시보로하이드라이드, 바람직하게는 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 징크 보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여, 환원제에 따라 -20 ℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 이루어져, 목표 화합물 I을 결과할 수 있다. 또는, 실온에서 루테늄 촉매를 사용하여 또는 -20℃에서 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 구조식 14의 화합물의 중간체 알콜 14A로의 환원 및 후속하여 0℃에서 촉매로서 삼불화 붕소 또는 트리플루오로 아세트산과 함께 소듐 보로하이드라이드를 사용한 최종 화합물 I로의 환원의 두 단계 환원 B10 및 C10을 통하여 이루어질 수 있다.
구조식 16 및 17의 화합물의 탈보호 A11 및 A12는 테트라하이드로퓨란, 메틸 알콜, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란과 같은 유기 용매와 물의 혼합물에서 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 바람직하게는 수산화 나트륨과 같은 강염기를 사용하여, 40 ℃ 내지 80 ℃에서, 바람직하게는 50℃에서 이루어져서, 목표 화합물 I을 결과한다.
구조식 2, 3, 5, 6, 8 내지 17의 화합물들은 신규하며, 또한 본원발명의 목적이다. 이들은 도식 1 내지 8에 명시된 반응 연쇄에 따라 제조될 수 있다. 더욱이 도식 1 내지 8에 요약된 화합물의 제조는 실시예에서 보다 상세히 설명된다.
이미 언급한 바와 같이, 구조식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 염은 유용한 항박테리아 성질을 가진다. 이러한 화합물들은 박테리아성 디하이드로폴레이트 환원효소 (DHFR)를 저해함에 있어서 이들의 활성에 의하여 예컨대, S. 오레우스 , P. 카리니 등과 같은 대다수의 감염성 미생물에 대해 활성을 띤다. 화합물 I의 활성은 특허 출원 PCT/EP2004/007482호에 더욱 자세히 기재되어 있다.
본원발명의 추가적인 목적들, 이점들 그리고 신규한 특징들은 다음의 실시예의 실험시 당해 분야의 당업자들에게 자명해질 것이며, 이러한 실시예는 본원발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
다음의 실시예들은 본원발명을 더욱 자세히 설명한다. 실시예 1 내지 11은 화합물 6의 제조를 설명하며, 실시예 12 내지 16는 구조식 10 및 12의 화합물의 제조를 설명하고, 실시예 17 내지 32는 구조식 I의 최종 생성물로의 구조식 10 또는 12의 화합물과 구조식 6의 화합물의 축합을 설명한다.
실시예
구조식 4의 화합물은 예컨대, M. Calas 등의, Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther., 17 (6), 497 (1982)에 따라 제조될 수 있다. 화합물 7은 예컨대, W.B. Wright 등의, J. Med.Chem., 11(6), 1164 (1968)과 유사하게 제조될 수 있다. 모든 그밖의 다른 반응물 및 용매들은, 예를 들면, Fluka사 또는 균등한 상업적 공급업자들로부터 용이하게 상업적으로 구입가능하다. 온도는 섭씨로 주어진다.
LCMS 시스템
HPLC 컬럼 01: 역상, Waters C18 3.5 μm 4.6x75 mm 컬럼
구배 01 :
시간 분. 유동 mL %A 물/10mM 포름산 %B 아세토니트릴
0.00 1.2 95 5
5.00 1.2 50 50
6.00 1.2 5 95
9.00 1.2 5 95
11.00 1.2 95 5
12.00 1.2 95 5
HPLC 컬럼 02: 역상, Waters C18 3.5 μm 3x20 mm 컬럼
구배 02:
시간 분. 유동 mL %A 물/10mM 포름산 %B 아세토니트릴
0.00 0.7 95 5
3.00 0.7 5 95
3.50 0.7 5 95
3.60 0.7 95 5
4.50 0.7 95 5
용매 A: 10 mM 포름산 (포름산 377 μl)을 HPLC 등급 물에 첨가하였다 (1 L, 밀리포어 여과됨)
용매 B: 아세토니트릴 HPLC 등급 (Biosolve Ltd)
파장: 210 nm 내지 400 nm.
HPLC 장치 타입: Finnigan StartSystem SCN 1000, Finnigan 광다이오드 어레이 검출기(PDA) UV6000LP
MS 장치 타입: Finnigan LCQ (이온 트랩), 이온화 방식 ESI
약어
AcOEt 아세트산 에틸에스테르
AlCl3 알루미늄 트리클로라이드
CH3CN 아세토니트릴
DCM 디클로로메탄
DMAP 4-디메틸아미노 피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
eq. 당량
iPAc 이소프로필 아세테이트
iPrOH 이소프로필 알콜
LC-MS MS 검출과 고압 액체 크로마토그래피
MgSO4 황산 마그네슘
MOM-Cl 클로로메틸-메틸에테르
mp 용융점
NaHCO3 탄산수소 나트륨
RT 실온
Rt(01) 체류 시간 컬럼/구배 01
Rt(02) 체류 시간 컬럼/구배 02
TBME 3차 부틸 메틸 에테르
tBuOK 칼륨 3차 부톡사이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
실시예 1
본 실시예는 N-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피리미딘-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 2 (R = C(CH3)3)의 제조를 설명한다 (단계 A1). 무수 피발산 (8.74 ml, 43.10 mmol, 2.5 eq.)에 녹인 트리메토프림 (5 g, 17.24 mmol) 용액을 아르곤하에서 150℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 고온의 AcOEt을 첨가하고, 유기층을 수성 NaHCO3 10%, 물 그리고 식염수로 헹구었다. 이후 유기층들을 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 이후 이것을 TBME으로부터 재결정화시켜, 3.02 g의 화합물 2 (R = C(CH3)3)를 제공하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.35 (s, 1 H), 8.21 (br s, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 6.30 (s, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.77 (s, 6 H), 1.31 (s, 9 H), 1.12 (s, 9 H). mp: 130-133℃.
실시예 2
본 실시예는 N-[4-이소부티릴아미노-5-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피리미딘-2-일]-이소부티르아미드 2 (R = CH(CH3)2)의 제조를 설명한다 (단계 A1).
무수 이소부티르산 (100 g, 105 ml, 632 mmol, 3.6 eq.)에 녹인 트리메토프림 (50 g, 172.4 mmol) 용액을 아르곤하에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 따뜻한 용액은 1 L의 시클로헥산에 부어지고, 여기에서 서서히 결정화되었다. 생성물을 걸러내고, 시클로헥산 (2x200 ml)으로 철저히 헹구어, 70 g의 화합물 2 (R = CH(CH3)2)를 제공하였다.
1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ: 10.42 (s, 1 H, NH); 10.15 (s, 1 H, NH); 8.41 (s, 1H, 피리미딘); 6.41 (s, 2H, PhH); 3.81 (s, 2H, CH2); 3.70 (s, 6H, 2xOCH3); 3.59 (S, 3H, OCH3); 2.72-2.85 (m, 2H, CH); 1.06 (d, 6H, J=6.6Hz, 2xCH3), 1.01 (d, 6H, J=6.6Hz, 2xCH3 ). mp: 153-154℃. Rt (02) = 1.65 분.
실시예 3
본 실시예는 N-[4-이소부티릴아미노-5-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피리미딘-2-일]-이소부티르아미드 2 (R = CH(CH3)2)의 제조를 설명한다 (단계 A1).
무수 이소부티르산 (62 g, 65.5 ml, 392 mmol, 2.3 eq.)에 녹인 트리메토프림 (50 g, 172.4 mmol)의 용액을 Ar하에서 150℃에서 2시간 동안 가열하고, 기계적 교반기로 교반하였다. 용액을 130 ℃로 냉각시켰으며, 200 ml의 톨루엔을 첨가한 후(맑은 용액), 격렬하게 교반하면서 1000 ml의 TBME를 서서히 첨가하였다 (500 ml의 결정화 시작 후). 진한 결정 케이크를 100℃의 외부 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 슬러리를 RT으로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 마지막으로 슬러리를 10℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 결정들을 여과시키고, 90 ml의 TBME로 3번 헹구어, 잔류 이소부티르산 및 무수물을 제거하였다. 결정들을 HV/70 ℃에서 8시간 동안 건조시켜, 70 g의 화합물 2 (R = CH(CH3)2)를 제공하였다.
1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ: 10.42 (s, 1H, NH); 10.15 (s, 1 H, NH); 8.41 (s, 1H, 피리미딘); 6.41 (s, 2H, PhH); 3.81 (s, 2H, CH2); 3.70 (s, 6H, 2xOCH3); 3.59 (s, 3H, OCH3); 2.72-2.85 (m, 2H, CH); 1.06 (d, 6H, J=6.6Hz, 2xCH3), 1.01 (d, 6H, J=6.6Hz, 2xCH3). mp: 153-154℃. Rt (02) = 1.65 분.
실시예 4
본 실시예는 N-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-포르밀-3,4,5-트리메 톡시-벤질)-피리미딘-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 3 (R = C(CH3)3)의 제조를 설명한다 (단계 B1).
DCM (5 ml)에 녹인 2 (1 g, 2.18 mmol, R = C(CH3)3)의 용액에, 디클로로메틸 메틸 에테르 (0.58 ml, 6.54 mmol)를 첨가하였다. 염화 제2석 (0.285 ml, 2.18 mmol)을 서서히 첨가하기 전에 이 용액을 -30 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 -10 ℃ 내지 -5 ℃의 온도에서 교반하였다. 0 ℃에서, 반응 혼합물을 1-N K3PO4의 용액에 부었다. 이후 혼합물을 (pH 7-8) 15분 동안 격렬하게 교반하고, AcOEt로 두 번 추출하였다. 유기층들을 물과 식염수로 헹구고, MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미가공 생성물을 실리카 겔 상에서 속성 크로마토그래피 (AcOEt/시클로헥산 7/3)로 정제하여, 709 mg의 화합물 3 (R = C(CH3)3)을 제공하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.23 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 1.29 (s, 9 H), 1.27 (s, 9 H). mp: 124-126 ℃.
실시예 5
본 실시예는 N-[5-(2-포르밀-3,4,5-트리메톡시-벤질)-4-이소부티릴아미노-피리미딘-2-일]-이소부티르아미드 3 (R = CH(CH3)2)의 제조를 설명한다 (단계 B1). DCM (500 ml)에 녹인 2 (70 g, 162 mmol, R = CH(CH3)2)의 용액에, 디클로로메틸 메틸 에테르 (30 mL, 325 mmol)를 첨가하였다. 염화 제2석 (35 mL, 300 mmol)을 서서히 첨가하기 전에 이 용액을 -10 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 -10 ℃ 내지 -5 ℃의 온도에서 교반하였다. 먼저, 점착성의 침전물이 형성되었다 (기계적 교반기가 필요하였음). -5℃에서 1시간 교반 후, 이것을 "균질" 현탁액으로 변형시켰다.
0℃에서, 반응 혼합물을 얼음조를 사용하여 냉각시키면서, 300 mL의 1 N K3PO4 및 200 mL의 1M Na/K-타르타르산의 용액으로 붓는다. 이후 이 혼합물 (4N NaOH 용액을 사용하여 pH를 7-8로 조절하였다)을 완전히 가수분해 할 때까지 15분 동안 교반한 후, AcOEt (500 mL)와 함께 DCM (300 mL)으로 추출하였다. 유기층을 0.1 N HCl 용액 (2x200 mL) 및 식염수(2x300 mL)로 헹구고, MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 최초 부피의 약 절반으로 농축하는 동안 생성물이 침전하였으며, 생성물을 더욱 침전시키기 위해 시클로헥산 (200 mL)을 첨가한 후, 생성물을 걸러내어, 50 g의 화합물 3 (R = CH(CH3)2)을 제공하였다.
1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ: (s, 1 H, NH); 10.27 (s, 1 H, NH); 10.17 (s, 1H, CHO); 8.00 (s, 1H, 피리미딘); 6.72 (s, 1H, PhH); 4.05 (s, 2H, CH2); 3.90 (s, 3H, OCH3); 3.85 (s, 3H, OCH3); 3.77 (s, 3H, OCH3); 2.75-2.85 (m, 2H, CH); 1.05 (d, 6H, J=6.6Hz, 2xCH3), 1.01 (d, 6H, J=6.6Hz, 2xCH3). mp: 162-163 ℃.
Rt (02) = 1.85 분.
실시예 6
본 실시예는 N-[5-(2-포르밀-3,4,5-트리메톡시-벤질)-4-이소부티릴아미노-피리미딘-2-일]-이소부티르아미드 3 (R = CH(CH3)2)의 제조를 설명한다 (단계 B1).
디클로로메틸-메틸 에테르 (4.3 mL, 46.4 mmol, 2 eq.)를 DCM (30 mL)에 용해시키고, 기계 교반기를 구비한 반응 용기에서 -15℃ 내지 -20℃로 냉각시켰다. 이 용액에 염화 제2석 (5 mL, 42.8 mmol, 1.8 eq.)을 15분 이내에 첨가하였다. 맑은 용액을 -18 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이후 DCM (40 mL)에 녹인 2의 용액 (10 g, 23.2 mmol, 톨루엔 및 TBME로부터 결정화됨)을 60분 동안 연속하여 첨가하였으며, 처음부터 황색 고체가 분리되었으며, 진한 슬러리(녹색/황색)를 생성하였다. 이후 슬러리를 -15 ℃에서 2시간 동안, -10 ℃에서 1시간, 그리고 -5℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 40 mL의 DCM을 -5 ℃에서 첨가하고, 용매층의 상부에서 분리된 결정들을 15분 동안 격렬하게 교반하면서 제거하였다. 옅은 슬러리를 10℃에서 100 mL의 물 및 35 mL의 DCM에 용해시킨 35 g의 Na2CO3 (하나의 결정 수와 함께)의 잘-교반된 혼합물로 옮겼다. 이 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반한 후, RT에서 계속하여 교반하면서 반응을 완결하기 위해 다시 반응 용기로 옮겼다. RT에서 30분 동안 격렬하게 교반한 후, 층들이 분리되었으며, 유기상을 30 mL의 포화 NaCl, 5 ml의 포화 Na2CO3 및 40 mL의 물의 혼합물로 2번 헹구었다 (몇번의 흔들기 가 필요하다, 수상(water phase)은 7 내지 8의 pH를 보여야 한다). 우윳빛 수상을 50 mL의 DCM 및 30 mL의 DCM으로 별도로 헹구었다.
유기층들은 MgSO4를 통해 건조되고, 여과되고 증발되었다. 미가공의 백색 결정질 생성물이 DCM 및 TBME로부터 결정화되었다.
10.67 g의 미가공 재료를 사용하여, 슬러리가 25 mL의 DCM에서 30분 동안 교반하면서 44℃에서 제조되었으며, 100 mL의 TBME를 서서히 첨가하고, 슬러리를 44℃에서 30분 동안 교반한 후, 교반하면서 6 시간 동안 실온으로 냉각시켰다. 결정질들을 걸러내고, 40 mL의 TBME로 헹구고, 고 진공/RT에서 6시간 동안 건조되어, 9.6 g의 화합물 3 (R = CH(CH3)2)을 제공하였다.
1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ: (s, 1 H, NH); 10.27 (s, 1H, NH); 10.17 (s, 1 H, CHO); 8.00 (s, 1 H, 피리미딘); 6.72 (s, 1 H, PhH); 4.05 (s, 2H, CH2); 3.90 (s, 3H, OCH3); 3.85 (s, 3H, OCH3); 3.77 (s, 3H, OCH3); 2.75-2.85 (m, 2H, CH); 1.05 (d, 6H, J=6.6Hz, 2xCH3), 1.01 (d, 6H, J=6.6Hz, 2xCH3). mp: 162-163℃.
Rt (02) = 1.85 분.
실시예 7
본 실시예는 N-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-요오도-3,4,5-트리메톡시-벤질)-피리미딘-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 5 (R = C(CH3)3)의 제조를 설명한다 (단계 A2).
무수 피발산 (4.1 mL, 20.24 mmol)에 녹인 4 (5 g, 9.2 mmol, R = C(CH3)3)의 용액에 피리딘 (1.65 mL, 20.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. HCl 0.25 N (25 mL)을 첨가하였으며, 혼합물을 AcOEt로 두 번 추출하였다. 유기층들은 물, NaHCO3 10 %, 이후 물과 식염수로 연속적으로 헹구어지고, MgSO4를 통해 건조되고, 여과되고, 건조해 질 때까지 증발되었다. 최종 화합물은 실리카 겔 상에서 속성 크로마토그래피(AcOEt/시클로헥산 1/1)로 수득하여, 2.5 g의 화합물 5 (R = C(CH3)3)을 제공하였다. UV: 238 (282) nm.
실시예 8
본 실시예는 N-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-포르밀-3,4,5-트리메톡시-벤질)-피리미딘-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 3 (R = C(CH3)3)의 제조를 설명한다 (단계 B2).
5 (1 g, 1.71 mmol, R = C(CH3)3)를 THF (10 ml)에 용해시키고, 혼합물을 아르곤을 사용하여 탈기시켰다. 이후 팔라듐 테트라키스를 첨가하였다 (49.4 mg, 4 mol %). 이 혼합물이 70 ℃까지 가열되었으며, 일산화탄소 기체의 느린 스트림이 시작되었다. 5 ml의 THF에 녹인 Bu3SnH (476 μl, 1.05 eq.)를 2.5시간에 걸쳐 서서 히 첨가하였다. 70 ℃에서 12시간 후, 화합물 3 (R = C(CH3)3)을 속성 크로마토그래피로 분리하였다. 분석 데이타는 실시예 3의 화합물에 견줄만 하였다.
실시예 9
본 실시예는 N-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-포르밀-3-하이드록시-4,5-디메톡시-벤질)-피리미딘-2-일]-2,2-디메틸- 프로피온아미드 6 (R = C(CH3)3)의 제조를 설명한다 (단계 A3).
아르곤 하에서, 3 (2 g, 4.11 mmol, R = C(CH3)3)을 DCM (10 mL)에 용해시켰다. AlCl3 (823 mg, 6.17 mmol)를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. AlCl3가 완전히 용해될 때까지 RT에서 10분 동안 교반을 계속하였다. 요오드화 나트륨 (616 mg, 4.11 mmol)을 첨가하고, 30분 후, 0.5 mL의 아세토니트릴을 첨가하였다. 반응은 LCMS에 의해 체크되었으며, 0.5 mL의 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 완결하였다. 이후 반응 혼합물을 1 N K3PO4/DCM 2상 용액에 부었다. 두 상들이 분리되었다. 수성층들을 AcOEt로 두 번 추출하고, 유기층들을 물과 식염수로 헹군 후, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. AcOEt/시클로헥산 6/4 (1.2 g)으로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 화합물 6 (R = C(CH3)3)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.07 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 1.22 (s, 9 H), 1.20 (s, 9 H). mp: 110-112℃.
실시예 10
본 실시예는 N-[5-(2-포르밀-3-하이드록시-4,5-디메톡시-벤질)-4-이소부티릴아미노-피리미딘-2-일]-이소부티르아미드 6 (R = CH(CH3)2)의 제조를 설명한다 (단계 A3).
아르곤 하에서, 3 (4 g, 8.7 mmol, 1 eq., R = CH(CH3)2)을 DCM (36 imL)에 용해시켰다. 삼염화 알루미늄 (3.48g, 26.1 mmol, 3 eq.) 및 요오드화 나트륨 (2 g, 13.3 mmol, 1.5 eq.)을 RT에서 혼합물에 첨가하였다. 아세토니트릴 (2.4 ml)을 첨가하기 전에 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 40 ℃까지 데웠다. 40 ℃에서 3.5시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 75 mL의 DCM로 희석시키고, 반응 혼합물을 30 mL의 얼음물에 첨가하여 급냉시킨 후, 2.5 mL의 농축된 HCl을 서서히 첨가하였는데, 이것은 황색 침전물을 용해시키는 것을 도와주었다. 유기층이 분리되고, 수성층을 DCM (75 mL)로 한번 더 추출하였다. 조합된 유기층을 식염수 (50 mL)로 헹구고, 50 mL의 포화 중탄산 나트륨(NaHCO3) + 150 mL의 물 (2x100 mL)로 만든 중탄산 나트륨 용액으로 두 번 헹구고, 0.1 N HCl 용액 (50 mL) 및 식염수 (1x50 mL)로 다시 헹구었다. 생성된 황색 용액을 MgSO4를 통해 건조시키고 농축시켰다. 유성 잔류물은 에틸 아세테이트(6 mL) 및 디클로로에탄 (2.4 mL)으로부터, 먼저 50 ℃로 데운 후, 4 ℃로 냉각시킴으로써 결정화되었다. 여과 후, 모액을 절반으로 농축시키고, 4 ℃에서 보관하여, 제2의 결정 크롭을 제공하였다. 총 2.48 g의 화합물 6 (R = CH(CH3)2)이 분리되었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.95 (br s, 1H, PhOH); 9.9 (s, CHO, 1H), 8.04 (s, 피리미딘, 1H); 6.44 (s, ArH, 1H), 4.15 (s, CH2, 2H), 3.93 (s, OCH3, 3H); 3.90 (s, OCH3, 3H); 2.7-2.8 (m, CH, 2H); 1.2-1.25 (m, CH3, 12H).
실시예 11
본 실시예는 N-[5-(2-포르밀-3-하이드록시-4,5-디메톡시-벤질)-4-이소부티릴아미노-피리미딘-2-일]-이소부티르아미드 6 (R = CH(CH3)2)의 제조를 설명한다 (단계 A3).
아르곤 하에서, 3 (3 g, 6.54 mmol)을 RT에서 DCM (28 mL)에 용해시켰다(15 분). 용액을 30분 동안 0 ℃로 냉각시켰다. AlCl3 (2.07 g, 15.52 mmol, 2.3 eq.)를 냉각된 용액에 한번에 첨가하였다. 용액의 색은 황색에서 어두운 황색으로 30분 이내에 변화하였으며, AlCl3는 0℃에서 30분 동안 교반하는 동안 용해하였다. 이후 NaI (1.5 g, 10 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 30 ℃까지 데웠다. 10 분 교반 후 아세토니트릴 (1.6 mL)을 서서히 첨가하였다. 30 ℃에서 2시간 교반 후, 추가로 0.2 mL 아세토니트릴을 첨가하였다. 30 ℃에서 4시간 교반 후, 반응 온도를 1 시간 동안 35 ℃로 올렸으며, 이 시간 동안 결정들이 분리되었다. 슬러리를 RT로 냉각시킨 후, 2 mL의 농축된 HCl (10 ℃로 냉각됨)을 함유하는 20 mL의 DCM과 30 mL의 물의 잘 교반된 혼합물에 부었다. 10분 동안 교반 후, 맑은 황색 혼합물을 반응 용기에 다시 붓고, 잔류물이 용해될 때까지 교반을 계속하였다 (약 30 분). 유기층이 분리되었으며, 10 mL의 1-N HCl 및 15 mL의 물의 혼합물 25 mL 및 10 ml의 포화 NaCl 및 15 ml의 물의 혼합물 25 mL로 헹구었으며, 수층을 20 mL DCM으로 2번 추출하였다. 조합된 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 황색 결정질 잔류물 (2.62 g)을 DCM/TBME으로부터 결정화시켜, 2.48 g의 화합물 6 (R = CH(CH3)2)을 제공하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.95 (br s, 1 H, PhOH); 9.9 (s, CHO, 1 H), 8.04 (s, 피리미딘, 1H); 6.44 (s, ArH, 1H), 4.15 (s, CH2, 2H), 3.93 (s, OCH3, 3H); 3.90 (s, OCH3, 3H); 2.7-2.8 (m, CH, 2H); 1.2-1.25 (m, CH3, 12H).
실시예 12
본 실시예는 3-아세틸-5-클로로-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸아미드 8의 제조를 설명한다 (단계 A4).
아르곤 하에서 0℃에서 삼염화 알루미늄 (36 g, 270 mmol)을 DCM (675 mL)에 녹인 7 (30 g, 135mmol)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 0℃에서 아세틸 클로라이드 (9.6 mL, 135 mmol)를 방울방울 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지(LC-MS로 증명) 황금색 반응 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 얼음(250 mL)에 부었다. 4 N NaOH 용액 (80 mL)을 첨가하여 pH를 pH 4.5로 조절하였다. 상들이 분리되었으며, 수성층을 DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 수집된 모든 유기층들을 이후 물과 식염수로 헹군 후, MgSO4를 통해 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 화합물 8이 베이지색 고체로서 수득되었으며, 추가 정제 없이 다음 반응 단계를 위하여 사용되었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.6 (brs, 1 H), 8.15 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J1= 8.6 Hz, J2= 2.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 3 H), 2.84 (s, 3H), 2.37 (S, 3H). mp: 150-155℃.
실시예 13
본 실시예는 3-아세틸-5-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸아미드 9의 제조를 설명한다 (단계 B4).
아르곤 하에서, 실온에서 40 g (151.1 mmol)의 8을 DCM (250 mL)에 용해시켰다. 이후, 트리에틸아민 (36.4 mL)과 토실클로라이드 (31.7 g, 166.2 mmol)를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 15 mL의 물에 녹인 암모니아 용액(24%)를 반응 혼합물에 첨가하여 과량의 토실클로라이드를 담금질(quench) 하였다. 10분 교반 후, 혼합물을 0.1 N의 NaOH 용액 (50 mL) 및 식염수 (50 mL)로 헹구 었다. 유기상들을 MgSO4를 통해 건조시켰다. 조합된 유기상을 절반까지 증발시킨 후, 생성물이 침전되기 시작할 때까지 500 mL의 시클로헥산을 첨가하였다. 반응 ㅎ혼합물을 다시 ca. 200 mL까지 증발시켰다. 이후 침전물을 걸러내고, 시클로헥산으로 헹구었다. 고 진공하에서 건조하여 51.7 g의 백색 분말을 제공하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.29 (d, J= 2.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.95 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J1= 10 Hz, J2= 2 Hz, 2 H), 7.28 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H). mp: 96-100℃.
실시예 14
본 실시예는 3-(2-브로모-아세틸)-5-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복시산-디메틸-아미드 10의 제조를 설명한다 (단계 C4).
디옥산 (250 mL)에 녹인 9 (25 g, 59.7 mmol)의 용액을 수조를 사용하여 냉각시킨 후, DCM에 녹인 2 M의 브롬 (9.55g, 1 eq.)을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 계속 냉각시키고 반응을 HPLC로 모니터하였다. 브롬을 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 건조해 질 때까지 증발시켰다. 1 L의 AcOEt를 첨가하고, 유기층을 포화 NaHCO3 및 식염수로 헹구고, MgSO4를 통해 건조시켰다. 그 후 예상된 화합물 10이 고온의 AcOEt (100 mL)로부터 재결정화되어 18.2 g 생성되었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.28 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 3H), 7.37 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8 Hz, 2H), 4.23-4.48 (AB 시스템, J= 12.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). mp: 142-146℃.
실시예 15
본 실시예는 3-(2-브로모-아세틸)-5-클로로-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸아미드 11의 제조를 설명한다 (단계 B5).
DCM (10 mL)에 녹인 2M의 브롬 (3g, 0.5 eq.) 용액을 디옥산 (120 mL)에 녹인 8(10 g, 37.88 mmol)의 용액에 RT에서 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 교반한 후, 또다른 DCM에 녹인 2M 브롬 (0.25 eq.) 용액을 첨가하였다. 반응을 HPLC로 모니터하였으며 반응을 완결하기 위하여 DCM (0.1 eq.)에 녹인 브롬 용액을 더 첨가하였다.
브롬의 첨가가 끝난 후, 인돌의 브롬화 수소염이 침전하기 시작했다. 혼합물을 건조해 질때까지 증발시킨 후, AcOEt (100 mL)를 첨가하였다. 유기층을 NaHCO3 2 % (50 mL), 물 (50 mL) 및 식염수 (30 mL)로 헹구고, MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 건조해 질 때까지 증발시켰다. 이후 예상된 화합물이 고온의 AcOEt (150 mL)로부터 재결정화되어 9.1 g의 화합물 11을 제공하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.68 (br s, 1H), 8.09 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.82 (s, 3H). mp: 165-170 ℃ (분해됨).
실시예 16
본 실시예는 3-(2-브로모-아세틸)-5-클로로-2-디메틸카르바모일-인돌-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 12의 제조를 설명한다(단계 C5).
THF/CH3CN (50 mL, 1/1)의 혼합물에 녹인 11 (11 g, 32 mmol)의 용액에, 2,6-루티딘 (4.47 mL, 38.4 mmol)을 첨가한 후, (Boc)2O (9.07 g, 41.6 mmol)을 첨가하였다. 출발 재료는 완전히 용해되지 않았다. DMAP (391 mg, 3.2 mmol)가 첨가되었을 때, 불용성 화합물은 신속하게 용해하였으며, 반응은 서서히 황색/오렌지색으로 변한다. 15 분 후, 반응은 이미 완결되었다. 이 혼합물을 건조해 질 때까지 증발시킨 후, AcOEt (300 mL)을 첨가하였으며, 유기층을 HCl 0.1 N (50 mL), 물 (100 mL) 및 식염수 (50 mL)로 세 번 헹구었다. 유기층들을 MgSO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 예상된 화합물을 AcOEt (또는 시클로헥산/AcOEt 8/2: 100 ml)으로부터 재결정화시켜 9.9 g의 화합물 12를 제공하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.16 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.51-7.48 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 2.8 Hz, 1H), AB 시스템 [4.53 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 17.6 Hz, 1 H)], 3.04 (S, 3H), 2.85 (s, 3 H), 1.56 (s, 9 H). mp: 110-115℃.
실시예 17
본 실시예는 3-[4-(2,4-비스-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-카르보닐]-5-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸아미드 13 (R = CH(CH3)2)의 제조를 설명한다 (단계 A6).
THF (10 mL)에 녹인 tBuOK (1.14 g, 0.95 eq.)의 여과된 용액을 THF (40 mL)에 녹인 6 (5 g, 11.26 mmol, R = CH(CH3)2)의 용액에 첨가하였다. 10 (5.35 g, 10.725 mmol)을 서서히 첨가하기 전에 혼합물을 RT에서 30분 교반하였다. 1시간 후, tBuOK (184 mg, 0.15 eq.)를 더 첨가하였다. 1시간 후, 반응이 종결되었다. 혼합물을 HCl 0.05 N의 용액에 붓고, AcOEt으로 세 번 추출하였다. 유기층들을 물과 식염수로 헹군 후, MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 건조해 질 때까지 증발시켰다. 화합물 13 (R = CH(CH3)2)은 추가 정제 없이 다음 반응을 위해 사용되었다 (단계 B6).
Rt (02) = 2.75 분.
실시예 18
본 실시예는 3-{4-[2,4-비스-(2,2-디메틸-프로피오닐-아미노)-피리미딘-5-일메틸]-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸}-5-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸아미드 13 (R = C(CH3)3)의 제조를 설명한다 (단계 A6).
8 mL DMF에 녹인 10 (1.03 g, 2.08 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 6 (0.98 g, 1 eq., R = C(CH3)3)의 용액을 첨가하였다. 이후 탄산 칼륨 (0.86 g, 3 eq.)을 첨가하고, 용액을 RT까지 데웠다. RT에서 16시간 교반 후, EtOAc (150 mL)를 첨가하고, 0.1 N HCl (100 mL)으로 헹구고, 물(200 mL)로 두번 그리고 식염수로 헹구었다. 수성층들을 추가적인 EtOAc (100 mL)으로 헹구었다. 유기층들을 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 건조해 질 때까지 증발시켰다. 미가공의 재료를 실리카 겔 상에서 속성 크로마토그래피 (AcOEt/시클로헥산 6/4)로 정제하여 0.93 g의 화합물 13 (R = C(CH3)3)을 제공하였다.
실시예 19
본 실시예는 5-클로로-3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일-메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-카르보닐]-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸-아미드, 메실레이트 염 14의 제조를 설명한다(단계 B6).
미가공의 재료 13 (R = CH(CH3)2)을 THF/H2O (30 ml, 3/1)에 용해시키고, NaOH (2.145 g, 53.625 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후 혼합물을 식염수에 붓고, AcOEt으로 3번 추출하였다. 유기층들을 식염수로 헹구고, MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 건조해 질 때까지 증발시켜, 6.2 g의 미가공 재료 14를 제공하였다. 미가공 재료를 MeOH (18 g)에 용해시키고, 35 ml의 iPrOH를 첨가하고, 20 g의 용매를 진공하에서(41 ℃, 110 mbar) 제거하였다. 15 ml의 iPrOH를 현탁액에 첨가하였다. 1시간 후 5 g의 용매를 진공하에서(41 ℃, 110 mbar) 제거한 후, 15 ml의 iPrOH를 첨가하고 혼합물을 RT에서 1시간, 4℃에서 2시간 놓아두었다. 11 g의 용매를 제거하고, 마지막으로 15 ml의 iPrOH를 첨가하고, 현탁액을 4 ℃에서 18시간 동안 놓아두었다. 결정들을 걸러내고, 20 ml의 iPrOH으로 헹구고, 고 진공하에서 건조시켜, 1 당량의 iPrOH과 함께 메실레이트 염으로서 5.0 g의 화합물 14를 제공하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.8 (s, 1 H), 11.58 (brs, 1 H), 8.36 (brs, 1 H), 7.96 (s + brs, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.55 (d + brs, J= 8.4 Hz, 3 H), 7.34 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 4.36 (brs, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H, MeSO3H). Rt(02) = 1.33 분.
실시예 20
본 실시예는 5-클로로-3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일-메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-카르보닐]-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸-아미드, 메실레이트 염 14의 제조를 설명한다 (단계 A6 및 B6의 일용기 반응).
THF (170 ml, 나트륨으로 방금 증류됨)에 녹인 tBuOK (8.62 g, 97% 함량, 74.54 mmol, 1.05 eq.)의 약간 탁한 용액을 THF (330 ml, 나트륨으로 방금 증류됨) 에 녹인 6 (38.2 g, 95% 함량, 81.64 mmol, 1.15 eq.)의 격렬하게 교반된 옅은 황색 용액에 20℃에서 25분에 걸쳐 방울방울 첨가하였다. tBuOK 용액을 첨가하는 동안 발열 효과가 관찰되었으며 (내부 온도가 20 ℃에서 24 ℃까지 서서히 올라갔다) 진한 황색 현탁액이 형성되었다. 이 혼합물을 20 ℃에서 90분 동안 교반하였다. 화합물 10 (37.2 g, 95% 함량, 70.99 mmol, 1 eq.)을 분말로서 일 부분으로 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 90분 동안 교반하였으며, 황색으로부터 오렌지 색으로의 색 변화가 관찰되었다. 이후 고체 tBuOK (0.493 g, 97% 함량, 4.26 mmol, 0.06 eq.)를 분말로서 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 90분 더 교반하였다. 수산화 나트륨 용액 (110 ml, 440 mmol, 4 M, 6.2 eq.)을 첨가하고, 용액의 색이 어두운 황색으로 변화하였다. 혼합물을 58℃ (내부 온도)에서 135분 동안 교반하였다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고, HCl 수용액 (75 mL, 300 mmol, 4 M)을 첨가하여 pH를 대략 6.5까지 낮추었다. NaHCO3 포화 용액 (700 mL)을 조심스럽게 첨가하였으며, 소량의 CO2 형성이 관찰되었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트/이소프로판올 85/15 (2x1600 mL)로 추출하였다. 유기층들을 물/식염수 90/10 (2x200 mL) 및 식염수 (1x200 mL)로 헹구고, 셀라이트 마개(plug)를 통해 여과시키고, 혼합하여 건조해 질 때까지 증발시켰다. 생성된 황색 기포는 고 진공 및 RT에서 16시간 동안 유지되었다.
미가공 재료 (45 g, 70.2 mmol에 해당)를 메탄올 (140 mL)에 용해시켜, 어두운 황색 용액을 제공하였다. RT에서 메탄설폰산 (5.28 ml, 81.4 mmol, 1.146 eq.)첨가 후, 이소프로판올 (224 mL)을 첨가하였으며, 맑은 용액이 생겼다. 혼합물은 RT에서 1시간 동안 교반되고, 옅은 황색 결정들이 형성되었다. 이후 용매의 일부 (약 150 mL)를 40 ℃ 및 180 mbar에서 서서히 증류시켰다. 침전이 점점 짙어지고, 서서히 황색 결정으로 변형되었다. 현탁액을 45 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 슬러리를 90 분 이내에 RT까지 서서히 냉각시켰다. RT에서 6시간 동안 현탁액을 교반한 후, 결정들을 여과하고, 이소프로판올/메탄올 95/5 (200 mL)로 헹구어, 1 당량의 iPrOH을 가지는 메실레이트 염으로서 42.5 g의 황색 결정의 화합물 14를 제공하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.8 (s, 1 H), 11.58 (brs, 1 H), 8.36 (brs, 1 H), 7.96 (s + brs, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.55 (d + brs, J= 8.4 Hz, 3 H), 7.34 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 4.36 (brs, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H)1 2.99 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H, MeSO3H). Rt (02) = 1.33 분.
실시예 21
본 실시예는 3-[4-(2,4-비스-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-카르보닐]-5-클로로-2-디메틸카르바모일-인돌-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 15 (R = CH(CH3)2)의 제조를 설명한다 (단계 A7).
THF (10 mL)에 녹인 tBuOK (1.14 g, 0.95 eq.)의 여과된 용액을 THF (40 mL) 에 녹인 6 (5 g, 11.26 mmol, R = CH(CH3)2)의 용액에 첨가하였다. 12 (4.75 g, 10.725 mmol)를 서서히 첨가하기 전에 이 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 1시간 후, tBuOK (184 mg, 0.15 eq.)를 더 첨가하였다. 한 시간 후, 반응이 종결되었다. 혼합물을 HCl 0.05 N의 용액에 붓고, AcOEt으로 3번 추출하였다. 유기층들을 물과 식염수로 헹군 후, MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 건조해 질 때까지 증발시켰다. 화합물 15 (R = CH(CH3)2)는 추가 정제 없이, 다음 반응을 위해 사용되었다. Rt (01) = 7.77 분.
실시예 22
본 실시예는 3-{4-[2,4-비스-(2,2-디메틸- 프로피오닐아미노)-피리미딘-5-일메틸]-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-카르보닐}-5-클로로-2-디메틸카르바모일-인돌-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 15 (R = C(CH3)3)의 제조를 설명한다 (단계 A7).
THF (3 mL)에 녹인 tBuOK (452 mg, 0.95 eq.)의 여과된 용액을 THF (20 mL)에 녹인 6 (2 g, 4.24 mmol, R = C(CH3)3)의 용액에 첨가하였다. THF (10 mL)에 녹인 12 (1.88 g, 4.24 mmol)의 용액을 방울방울 첨가하기 전에 혼합물을 RT에서 5분 교반하였다. 1시간 후, tBuOK (119 mg, 0.25 eq.)를 더 첨가하였다. 한 시간 후, 혼합물을 HCl 0.1 N 용액에 붓고, AcOEt으로 세 번 추출하였다. 유기층들을 물과 식염수로 헹군 후, MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 증발시켜, 미가공의 15 (R = C(CH3)3)를 제공하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.33 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.01 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.85 (brs, 2 H), 7.50 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J= 9.8 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 3.92 (S, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.12 (s, 9 H), 0.99 (s, 9 H). Rt (01) = 8.15 분.
실시예 23
본 실시예는 5-클로로-3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일-메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-카르보닐]-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸-아미드, 메실레이트 염 14의 제조를 설명한다 (단계 B7).
미가공 재료 15 (R = CH(CH3)2)를 THF/H2O (30 mL, 3/1)에 용해시키고, NaOH (2.15 g, 53.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이후 혼합물을 식염수에 붓고, AcOEt으로 3번 추출하였다.
유기층을 식염수로 헹구고, MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 건조할 때까지 증발시켜, 6.2 g의 미가공 재료 14를 제공하였다. 미가공 재료를 MeOH (18 g)에 용해시키고, 35 ml의 iPrOH를 첨가하고 20 g의 용매를 진공하에서(41 ℃, 110 mbar) 제거하였다. 15 ml의 iPrOH를 현탁액에 첨가하였다. 1시간 후, 5 g의 용매를 진공하에서 (41 ℃, 110 mbar) 제거한 후, 15 ml의 iPrOH를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1시간 그리고 4℃에서 2시간 동안 놓아두었다. 11 g의 용매를 제거하고, 마지막으로 15 mL의 iPrOH를 첨가하고, 현탁액을 4℃에서 18시간 동안 유지시켰다. 결정들을 걸러내고, 20 mL의 iPrOH로 헹구고, 고 진공하에서 건조시켜, 실시예 19에서와 동일한 NMR을 가지는 1 당량의 iPrOH를 가지는 메실레이트 염으로서 5.3 g의 화합물 14를 제공하였다.
실시예 24
본 실시예는 3-{4-[2,4-비스-(2,2-디메틸-프로피오닐-아미노)-피리미딘-5-일메틸]-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸}-5-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸아미드 16 (R = C(CH3)3)의 제조를 설명한다 (단계 A8).
화합물 13 (0.065 g, 0.075 mmol, R = C(CH3)3)을 DCE (1 mL)에 용해시키고, BF3OEt2 (28 μL, 3 eq.)을 첨가하였다. 트리에틸렌-실란 (36 μL, 3 eq.)의 첨가 후, 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. RT에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석시키고, 물 (15 mL로 3 번)과 식염수로 헹구고, MgSO4를 통해 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 화합물 16 (R = C(CH3)3)의 미가공 혼합물은 추가 정제 없이 다음 실험에서 사용되었다.
실시예 25
본 실시예는 3-{4-[2,4-비스-(2,2-디메틸-프로피오닐-아미노)-피리미딘-5-일메틸]-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸}-5-클로로-2-디메틸카르바모일-인돌-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 17 (R = C(CH3)3)의 제조를 설명한다 (단계 A9).
화합물 15 (0.12 g, 0.147 mmol, R = C(CH3)3)를 DCE (2 mL)에 용해시키고, BF3OEt2 (55 μL, 3 eq.)를 첨가하였다. 트리에틸-실란 (70 μL, 3 eq.)을 첨가한 후 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석시키고, 물 (15 mL로 3 번)과 식염수로 헹구고, MgSO4를 통해 건조시키고, 건조해 질 때까지 증발시켰다. 미가공의 혼합물 화합물 17 (R = C(CH3)3)은 추가 정제 없이 다음 실험에서 사용되었다.
실시예 26
본 실시예는 5-클로로-3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일-메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸-아미드 I의 제조를 설명한다 (단계 A10).
메실레이트 염 14 (4.88 g, 6.932 mmol)을 물(50 ml)에 용해시켰다. AcOEt (50 ml)을 첨가하였으며, 이후 혼합물을 NaHCO3 10% (50 ml)으로 급랭시키고, 격렬하게 교반하였다. 유기층들이 분리되었으며, 수성층들은 AcOEt (50 mL)으로 추출되 었다. 조합된 유기층들은 물 (100 mL), 식염수 (50 mL)로 헹구고, MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 건조해 질 때까지 증발시켰다. iPrOH (30 mL)을 황색 화합물에 첨가한 후, NaBH4 (352 mg, 9.317 mmol)를 첨가하였으며 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 3번 (각각 50 mL) 추출하였다. 유기층들을 NaOH 0.2 N (50 mL)로 헹군 후, 식염수(50 mL)로 헹구었으며, MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 건조해 질 때까지 증발시켰다. 이후 이것을 iPrOH로부터 재결정화시켜, 2.75 g의 화합물 I을 제공하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.64 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.37 (of, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.15 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2 Hz, 1 H), 6.80 (s, 2 H), 6.47 (s, 2 H), 6.09 (br s, 1 H), 5.67 (brs, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 2.94 (S, 6 H).
Rt (01) = 4.51 분. Rt (02) = 1.45 분.
실시예 27
본 실시예는 5-클로로-3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일-메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸-아미드 I의 제조를 설명한다 (단계 A10).
화합물 14의 메실레이트 염 (+1 iPrOH) (1.7 g, 2.41 mmol)을 iPrOH (6 mL) 과 디메톡시에탄 (4 mL)에 현탁시켰다. 이 슬러리를 얼음조로 냉각시킨 후(0 ℃, 30 분), NaBH4 (364 mg, 9.64 mmol, 4 eq.)를 서서히 첨가하였다(강한 H2 발생). 5분 후, 맑은 황색 용액이 나타났다. 2시간 후, 14를 알콜 14A로 완전히 환원시켰다. 이 용액을 35 ℃까지 데우고, 이 온도에서 5시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 얼음조로 냉각시키고, 1 N HCl (15 ml)를 서서히 첨가하였다. 이 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매의 절반이 제거되었으며, 에틸아세테이트(20 ml)가 첨가되었다. 5% NaOH (6 ml) 및 포화 NaCl (10 mL)의 첨가 후, 층들이 분리되었으며, 수성층들을 추가 에틸아세테이트(20 ml)로 추출하였다. 유기층들을 포화 NaCl (20 mL)로 헹구었다. 유기층들을 셀라이트를 통해 여과시키고, 건조해 질 때까지 증발시켰다(1.41 g). 황색 발포체가 메탄올 (2 mL)에 용해되었으며, 살포(seed)되고 24시간 동안 결정화되었다. 결정들을 걸러내고, 10 mL iPrOH/MeOH (1:1)으로 헹구었다. 결정들을 HV/RT에서 건조시켜 실시예 26에서와 동일한 NMR을 가지는 1.2 g의 화합물 I을 산출하였다.
실시예 28
본 실시예는 5-클로로-3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일-메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸-아미드 I의 제조를 설명한다 (단계 A10).
메실레이트 염 14 (6% 이소프로판올) (20.0 g, 29.8 mmol)를 RT에서 테트라 하이드로퓨란 (THF) (200 mL)에 현탁시켰다. 이러한 슬러리를 Cryocool을 구비한 에탄올조로 냉각시킨 후(-25℃, 1 시간), Zn(BH4)2 (1 ,5 mol eq, THF에서 1.5 M 용액, 30 mL)를 3 부분 (3 x 10 mL 매 15 분)으로 서서히 방울방울 첨가하였다(얼마간의 H2 발생). 15분 더 교반한 후, 슬러리를 0 ℃까지 데웠다. HCl 용액을 1시간에 걸쳐 연속적으로 첨가하였다 (1 eq, 디옥산에서 4M 용액, 7.45 mL, 124 μL/분). 이 용액을 0℃에서 15분 더 교반한 후, 2시간 동안 20℃까지 데워지게 하였다. 맑은 황색 용액을 얼음조로 0℃까지 냉각시키고, 물 (80 mL)을 25분에 걸쳐 서서히 방울방울 첨가하였다. 한 시간 후, 물(100 mL)에 녹인 HCl 37%를 10분에 걸쳐 0℃에서 방울방울 첨가하였으며, 이 용액을 RT에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음조로 0 ℃까지 냉각시키고, 10 N NaOH (140 mL)를 서서히 첨가하였다. 이 용액은 대략 9의 pH 값을 보였다. 옅은 황색 용액을 에틸아세테이트/이소프로판올 (85:15, 3x400 mL)의 혼합물로 3번 추출하였다. 유기층들을 물/10 N NaOH (80:20, 100 mL), 물/포화 NaCl (10:40, 50 mL)으로, 그리고 물/포화 NaCl (5:45, 50 mL)으로 2번 연속하여 헹구었다. 유기층들을 황산 나트륨으로 건조시키고, 건조해 질 때까지 증발시켰다.
황색 고체를 45℃에서 3시간 동안 메탄올 (30 ml)에서 교반시켰는데, 여기서 발포체는 결정질 침전물로 전환되었다. 이후 슬러리를 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 결정들을 걸러내고, 20 mL 메탄올로 헹구고 HV/RT에서 14시간 동안 건조시켜, 실시예 26에서와 동일한 NMR을 가지는 13.56 g의 화합물 I을 제공하였다.
실시예 29
본 실시예는 5-클로로-3-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일]-하이드록시-메틸}-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸아미드 14A의 제조를 설명한다 (단계 B10).
화합물 14의 메실레이트 염 (100 mg, 0.155 mmol)을 iPrOH/MeOH (2/0.5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 소듐 보로하이드라이드 (17.6 mg, 0.466 mmol)를 첨가하기 전에 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 -20 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, NaOH 0.1 N (5 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 AcOEt (매번 15 mL)로 3번 추출하였다. 유기층들을 식염수(50 mL)로 헹구었으며, MgSO4을 통해 건조시키고, 여과시키고, 건조해 질 때까지 증발시켰다. 화합물 14A를 함유하는 미가공의 혼합물은 다음 단계에서 직접 사용되었다. Rt (02) = 1.32 분.
실시예 30
본 실시예는 5-클로로~3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일-메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸-아미드 I의 제조를 설명한다 (단계 C10).
2차 알콜 14A (50 mg, 90.9 μmol)를 THF (2 mL)에 용해시켰다. 소듐 보로하이드라이드 (10.3 mg, 0.273 mmol)를 첨가하기 전에 반응 혼합물을 -20 ℃까지 냉각시켰다. -20℃에서 5분 교반 후, BF3-OEt2 (34 μL, 50 %)를 서서히 첨가하였다. 각각 BF3OEt2를 떨어뜨린 후, 혼합물의 색이 보라색으로 변했으며, 이 때 보라색이 다시 사라졌다. BF3OEt2의 첨가를 마친 후, 옅은 황색 용액으로 다시 돌아가기 전에 보라색이 3분 동안 지속되었다. 반응은 5분 후 완결되었으며, 그 후 NaOH 0.1 N (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 (매번 15 mL) 2번 추출하였다. 유기층들을 식염수(50 mL)로 헹구었으며, MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 건조해 질 때까지 증발시켜, 실시예 26에서와 동일한 LCMS 신호를 가지는 최종 화합물 I을 제공하였다.
실시예 31
본 실시예는 5-클로로-3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일-메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸-아미드 I의 제조를 설명한다 (단계 A11).
실시예 20의 미가공 재료 (화합물 16, R = C(CH3)3)를 메탄올 (2 ml)에 용해시키고, 4 N NaOH (10 eq.)의 첨가 후 이 용액을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (매번 20 mL)으로 2번 추출하였다. 유기층들을 식염수(50 ml)로 헹구었으며, MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 건조해 질 때까지 증발시켜, 실시예 26에서와 동일한 LCMS를 가지는 최종 화합물을 제공하였다.
실시예 32
본 실시예는 5-클로로-3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일-메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸-아미드 I의 제조를 설명한다 (단계 A12).
실시예 21의 미가공 재료 (화합물 17, R = C(CH3)3)를 메탄올 (4 mL)에 용해시키고, 4 N NaOH (10 eq.)를 첨가한 후, 이 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (매번 30 mL)로 2번 추출하였다. 유기층들을 식염수(50 mL)로 헹구고, MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 건조해질 때까지 증발시켜, 실시예 26에서와 동일한 LCMS 신호를 가지는 최종 화합물 I을 제공하였다.
본원발명은 구조식 (I)의 화합물의 제조를 위한 신규한 방법, 디하이드로폴레이트 환원효소 저해제 및 이 방법에서 유용한 중간체에 관계한다.

Claims (3)

  1. 다음 구조식 6의 신규한 중간체를 사용하여 출발하여,
    Figure 112007067410515-PCT00010
    구조식 6
    여기서
    R은 -C(CH3)3 또는 -CH(CH3)2를 나타내고,
    구조식 10 또는 12의 화합물 중 하나와 구조식 6의 화합물을 반응시켜,
    Figure 112007067410515-PCT00011
    구조식 10 구조식 12
    여기서 R은 상기 구조식 6에서와 동일한 의미를 가지며,
    각각 구조식 13 또는 15의 화합물을 수득하며,
    Figure 112007067410515-PCT00012
    구조식 13 구조식 15
    여기서 R은 상기 구조식 6에서와 동일한 의미를 가지고,
    구조식 13 또는 15의 신규한 화합물을 탈보호하여, 신규한 중간체 14를 수득하고,
    Figure 112007067410515-PCT00013
    구조식 14
    공지된 방식으로 하나 또는 두 단계의 환원에 의해 구조식 14의 화합물의 케토 카르보닐 그룹을 변형시켜, 구조식 I의 목표 화합물을 수득하는,
    다음 구조식 I
    Figure 112007067410515-PCT00014
    구조식 I
    의 화합물의 제조 방법.
  2. 구조식 I의 목표 화합물을 수득하기 위하여,
    사용되는 보로하이드라이드에 따라, -20℃ 내지 70℃의 온도 범위에서 보로하이드라이드를 사용하여 다음 구조식 14의 화합물을 환원,
    Figure 112007067410515-PCT00015
    구조식 14
    또는
    제 1 단계에서 -20℃에서 소듐 보로하이드라이드 또는 실온에서 루테늄 촉매 를, 그리고 제 2 단계에서 촉매로서 삼불화 붕소 또는 트리플루오로 아세트산과 함께 0℃에서 소듐 보로하이드라이드를 사용함에 의한, 다음 구조식 14A의 신규한 중간체를 통한 구조식 14의 화합물의 두 단계 환원.
    Figure 112007067410515-PCT00016
    구조식 14A
  3. 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 신규한 중간체들:
    N-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피리미딘-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드; (구조식 2 (R = C(CH3)3)
    N-[4-이소부티릴아미노-5-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피리미딘-2-일]-이소부티르아미드; (구조식 2 (R = CH(CH3)2)),
    N-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-포르밀-3,4,5-트리메톡시-벤질)- 피리미딘-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드; (구조식 3 (R = C(CH3)3)),
    N-[5-(2-포르밀-3,4,5-트리메톡시-벤질)-4-이소부티릴아미노-피리미딘-2-일]-이소부티르아미드; (구조식 3 (R = CH(CH3)2)),
    N-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-요오도-3,4,5-트리메톡시-벤질)-피리미딘-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드; (구조식 5 (R = C(CH3)3)),
    N-[5-(2-요오도-3,4,5-트리메톡시-벤질)-4-이소부티릴아미노-피리미딘-2-일]-이소부티르-아미드; (구조식 5 (R = CH(CH3)2)),
    N-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-포르밀-3-하이드록시-4,5-디메톡시-벤질)-피리미딘-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드;(구조식 6 (R = C(CH3)3)),
    N-[5-(2-포르밀-3-하이드록시-4,5-디메톡시-벤질)-4-이소부티릴아미노-피리미딘-2-일]-이소부티르아미드;(구조식 6 (R = CH(CH3)2))
    3-아세틸-5-클로로-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸아미드;(구조식 8)
    3-아세틸-5-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸아미드; (구조식 9),
    3-(2-브로모-아세틸)-5-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복시산-디메틸아미드;(구조식 10)
    3-(2-브로모-아세틸)-5-클로로-1H-인돌-2-카르복시산-디메틸아미드; (구조식 11),
    3-(2-브로모-아세틸)-5-클로로-2-디메틸카르바모일-인돌-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르;(구조식 12),
    3-[4-(2,4-비스-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-카르보닐]-5-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복시산-디메틸아미드;(구조식 13 (R = CH(CH3)2)),
    3-{4-[2,4-비스-(2,2-디메틸-프로피오닐-아미노)-피리미딘-5-일메틸]-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸}-5-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸아미드;(구조식 13 (R = C(CH3)3)),
    5-클로로-3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일-메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-카르보닐]-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸-아미드, 메실레이트 염; (구조식 14),
    3-[4-(2,4-비스-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-카르보닐]-5-클로로-2-디메틸카르바모일-인돌-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르; (구조식 15 (R = CH(CH3)2)),
    3-{4-[2,4-비스-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리미딘-5-일메틸]-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-카르보닐}-5-클로로-2-디메틸카르바모일-인돌-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르; (구조식 15 (R = C(CH3)3)),
    3-{4-[2,4-비스-(2,2-디메틸-프로피오닐-아미노)-피리미딘-5-일메틸]-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸}-5-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸아미드;(구조식 16 (R = C(CH3)3)),
    3-[4-(2,4-비스-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-5-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복시산 디메틸-아미드; (구조식 16 (R = CH(CH3)2)),
    3-{4-[2,4-비스-(2,2-디메틸-프로피오닐-아미노)-피리미딘-5-일메틸]-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸}-5-클로로-2-디메틸카르바모일-인돌-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르;(구조식 17 (R = C(CH3)3)),
    3-[4-(2,4-비스-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-5-클로로-2-디메틸카르바모일-인돌-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르; (구조식 17 (R = CH(CH3)2)).
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