ES2318574T3 - Procedimiento para preparar derivados de glicosido de tiofeno. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general (I):** ver fórmula** en la que los significados son Y H, alquilo (C 1-C 10); R1 alquilo (C1-C8), donde uno, más de uno o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor; arilo (C5-C10), donde el arilo puede contener también de 1 a 3 heteroátomos de la serie O, N, S; R2 H, Cl, Br, I; caracterizado porque comprende A. Preparación de las hidroxicetonas A.1. el componente de tiofeno de la fórmula (II)** ver fórmula** en la que Y es como se define anteriormente, y X representa O-alquilo (C 1-C 8) u O-arilo (C 5-C 10), donde el arilo puede contener también de 1 a 3 heteroátomos de la serie O, N, S; se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (III)** ver fórmula** en la cual R1 y R2 son como se define anteriormente, y R3 representa Cl, Br, I; en presencia de entre 0,1 y 10 equivalentes de uno o más ácidos en un disolvente adecuado a entre -50 y +150ºC para dar un compuesto de la fórmula (IV),** ver fórmula** en la que X, Y, R1 y R2 son como se define anteriormente; y este compuesto de la fórmula (IV) se convierte en presencia de entre 0,1 y 10 equivalentes de uno o más ácidos a entre -50 y +150ºC en el compuesto de la fórmula (IVa) ** ver fórmula** en la que Y, R1 y R2 son como se define anteriormente, o A.2. el componente de tiofeno de la fórmula (II)** ver fórmula** en la que X e Y son como se define anteriormente en A.1. se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (III)** ver fórmula** en la que R1, R2 y R3 son como se define anteriormente en A.1.; en presencia de entre 0,1 y 10 equivalentes de uno o más ácidos en un disolvente adecuado a entre -50 y +150ºC para dar un compuesto de la fórmula (IV)** ver fórmula** en la que X, Y, R1 y R2 son como se define anteriormente, y este último se hace reaccionar luego directamente en presencia de un ácido como los definidos anteriormente a entre 0 y 200ºC para dar el compuesto de la fórmula (IVa)** ver fórmula** en la que Y, R1 y R2 son como se define anteriormente, o A.3. el componente de tiofeno de la fórmula (II) ** ver fórmula** en la que X e Y son como se define anteriormente, se hace reaccionar con uno o más reactivos organometálicos de la serie M-alquilo (C1-C8), MH, M-O-alquilo (C1- C8) o M-N(alquilo (C1-C8))2 en la que M representa Li, Na, K, Zn, Mg, Ca, en disolventes apolares a temperaturas de entre -20 y 45ºC para dar el intermedio reactivo de la fórmula (V)** ver fórmula** en la que X, Y y M son como se define anteriormente, y este último se hace reaccionar adicionalmente con un compuesto de la fórmula (IIIa)** ver fórmula** en la que R1 y R2 son como se define anteriormente, y R3'' representa Cl, Br, I, NH-alquilo (C1-C8), NH-O-alquilo (C1-C8), N(alquilo (C1-C8))2, N-alquilo (C1-C8)-O-alquilo (C1-C8), N-cicloalquilo (C3-C8), donde el anillo alquílico puede contener uno o más heteroátomos de la serie N, O, S, N(aril (C6-C10))-alquilo (C1-C8), N(cicloalquil (C3-C8))-arilo (C3-C8), N(arilo (C6-C10))2, donde los sistemas aromáticos y los alcanos cíclicos pueden contener uno o más heteroátomos de la serie N, O, S, para dar un compuesto de la fórmula (IV) ** ver fórmula** en la que X, Y, R1 y R2 son como se define anteriormente; como se describe en A.1., a temperaturas de entre -20ºC y +30ºC; y posteriormente este compuesto de la fórmula (IV) se convierte, en presencia de un ácido de Lewis, en el compuesto de la fórmula (IVa) en la que Y, R1 y R2 son como se define anteriormente y, eventualmente, a continuación los compuestos de la fórmula (IVa) se purifican por métodos de purificación convencionales; y posteriormente B. Preparación de las acetoglucocetonas el compuesto de la fórmula (IVa)** ver fórmula** se hace reaccionar con entre 0,5 y 10 equivalentes de un derivado de un azúcar de la fórmula (VI)** ver fórmula** en la que PG representa un grupo protector del OH en presencia de entre 1 y 15 equivalentes de una base orgánica o inorgánica y entre 0,01 y 5 equivalentes de un catalizador de transferencia de fases en una mezcla de un disolvente orgánico y agua en la relación de entre 10 000:1 y 1:1 a entre -20ºC y +80ºC para dar el compuesto de la fórmula (VII);** ver fórmula** en la que PG, Y, R1 y R2 son como se define anteriormente; y posteriormente C. Preparación de los acetoglucometilenos el compuesto de la fórmula (VII) descrita anteriormente se hace reaccionar en un disolvente orgánico adecuado con de 1 a 15 equivalentes de uno o más donadores de hidruro y de 0,1 a 5 equivalentes de uno o más activadores seleccionados del grupo de cloruro de litio, bromo, bromuro sódico o bromuro potásico, yodo, yoduro sódico o yoduro potásico, triyoduro sódico o triyoduro potásico y de 1 a 25 equivalentes de uno o más ácidos adicionales a entre -100ºC y +100ºC para dar el compuesto de la fórmula (VIII)** ver fórmula** en la que PG, Y, R1 y R2 son como se define anteriormente; posteriormente D. Preparación de los derivados de glicósido de tiofeno los grupos protectores se separan bajo condiciones básicas o ácidas, por oxidación o reducción o con fluoruro, de acuerdo con los métodos conocidos, en presencia de entre 0,01 y 25 equivalentes de una base orgánica o inorgánica, en un disolvente adecuado, a entre -50ºC y +150ºC y posteriormente se convierten en los compuestos de la fórmula (I)** ver fórmula** en la que Y, R1 y R2 son como se define anteriormente, y posteriormente los compuestos de la fórmula (I) se purifican por métodos de purifiación convencionales.
Description
Procedimiento para preparar derivados de
glicósido de tiofeno.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar derivados de glicósido de tiofeno de la
fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de glicósido de tiofeno muestran
actividad biológica, la cual hace posible su uso, en particular, en
la prevención y tratamiento de la diabetes de tipo 1 y 2.
La solicitud de patente internacional
WO2004/007517 describe, entre otros, diversos procedimientos para
preparar derivados de glicósido de tiofeno de la fórmula general
(I). Sin embargo, el procedimiento (B) descrito, el más eficaz y
corto, tiene diversas desventajas en relación a una conversión
industrial. Así, los productos son purificados principalmente por
cromatografía. Los rendimientos son, además, tan bajos en algunos
casos que la retirada de los precursores y subproductos dificulta
el aislamiento simple del producto. No se emprendió ninguna
optimización en relación a la economía de átomos. El uso de
compuestos altamente tóxicos, tales como el cianoborohidruro
sódico, o de sustancias con un olor muy intenso, tales como el
sulfuro de dimetilo, perjudica además su uso en un procedimiento
industrial.
En vista de las desventajas y problemas
descritos anteriormente, hay una necesidad de proporcionar un
procedimiento que evite estas desventajas y problemas y que además,
sin requerir gran complejidad adicional, pueda ser implementado de
una manera simple y haga disponibles a los productos deseados en
altos rendimientos, con una alta conversión y una alta
selectividad. Los altos rendimientos son, en particular, un
requisito esencial para el procedimiento que se busca.
Esta misión se consigue, sorprendentemente,
mediante un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula
general (I):
en la que los significados
son
- Y
- H, alquilo (C_{1}-C_{10});
- R1
- alquilo (C_{1}-C_{8}), donde uno, más de uno o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor; arilo (C_{5}-C_{10}), donde el arilo puede comprender también de 1 a 3 heteroátomos de la serie O, N, S;
- R2
- H, Cl, Br, I;
caracterizado porque se aplica un procedimiento
multietapas, en el que
A.1. el componente de tiofeno de la fórmula
(II)
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en la
que
- Y
- es como se define anteriormente, y
- X
- representa O-alquilo (C_{1}-C_{8}) u O-arilo (C_{5}-C_{10}), donde el arilo puede contener también de 1 a 3 heteroátomos de la serie O, N, S;
se hace reaccionar con un compuesto de la
fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R1 y R2 son como se define
anteriormente,
y
- R3
- representa Cl, Br, I;
en presencia de 0,1 a 10 equivalentes,
preferiblemente 0,8 a 1,5 equivalentes, de uno o más ácidos -donde
se prefiere un ácido- preferiblemente con ácidos de Lewis tales como
SnCl_{4}, AlCl_{3}, TiCl_{4}, BF_{3}, FeCl_{3},
ZnCl_{2}, MgCl_{2}, ZnBr_{2}, MgBr_{2}, pero también con
ácidos de Brönsted tales como CF_{3}SO_{3}H, H_{2}SO_{4},
ácido toluensulfónico, de manera particularmente preferible con
ácidos de Lewis tales como SnCl_{4} o AlCl_{3}, en un disolvente
adecuado, preferiblemente en un disolvente halogenado tal como, por
ejemplo, diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano, a entre -50ºC y +150ºC,
preferiblemente entre -20ºC y +80ºC, de manera particularmente
preferible entre 5ºC y 25ºC, para dar un compuesto de la fórmula
(IV),
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, R1 y R2 son como se
define anteriormente;
y
este compuesto de la fórmula (IV)
es convertido, en presencia de entre 0,1 y 10
equivalentes, preferiblemente de 0,8 a 1,5 equivalentes, de uno o
más ácidos -donde se prefiere un ácido- preferiblemente un ácido de
Lewis tal como BBr_{3}, BCl_{3}, BF_{3}, AlCl_{3},
SnCl_{4}, TiCl_{4}, a entre -50ºC y +150ºC, preferiblemente
entre -20ºC y +80ºC, de manera particularmente preferible entre 0ºC
y 25ºC, en el compuesto de la fórmula (IVa)
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en la que Y, R1 y R2 son como se
define
anteriormente;
o
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A.2. el componente de tiofeno de la fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X e Y son como se define
anteriormente en
A.1.
se hace reaccionar con un compuesto de la
fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R1, R2 y R3 son como se define anteriormente en
A.1.;
en presencia de entre 0,1 y 10 equivalentes,
preferiblemente de 0,8 a 1,5 equivalentes, de uno o más ácidos
-donde se prefiere un ácido- preferiblemente con ácidos de Lewis
tales como SnCl_{4}, AlCl_{3}, TiCl_{4}, BF_{3},
FeCl_{3}, ZnCl_{2}, MgCl_{2}, ZnBr_{2}, MgBr_{2}, pero
también ácidos de Brönsted tales como CF_{3}SO_{3}H,
H_{2}SO_{4}, ácido toluensulfónico, de manera particularmente
preferible con ácidos de Lewis tales como SnCl_{4} o AlCl_{3},
en un disolvente adecuado, preferiblemente en un disolvente
halogenado tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano, a entre -50ºC y +150ºC,
preferiblemente entre -20ºC y +100ºC, de manera particularmente
preferible entre 60ºC y 75ºC, para dar un compuesto de la fórmula
(IV),
en la que X, Y, R1 y R2 son como se
define anteriormente;
y
este último se hace reaccionar directamente
además en presencia de un ácido como los definidos anteriormente a
entre 0ºC y 200ºC, preferiblemente a entre 20ºC y 120ºC, de manera
particularmente preferible a entre 80 y 90ºC, para dar el compuesto
de la fórmula (IVa)
en la que Y, R1 y R2 son como se
define
anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
A.3. el componente de tiofeno de la fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X e Y son como se define
anteriormente,
se hace reaccionar con uno o más reactivos
organometálicos de la serie M-alquilo
(C_{1}-C_{8}), MH,
M-O-alquilo
(C_{1}-C_{8}) o
M-N(alquilo
(C_{1}-C_{8}))_{2}, en la que M representa Li,
Na, K, Zn, Mg, Ca,
en disolventes apolares tales como un éter, por
ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, éter dibutílico, éter
dihexílico y éter
metil-terc-butílico, a temperaturas
de entre -20ºC a 45ºC, preferiblemente a temperaturas de entre 15ºC
y 35ºC, de manera particularmente preferible de entre 30ºC y 35ºC,
para dar el intermedio reactivo de la fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y y M son como se
define
anteriormente,
y este último se hace reaccionar adicionalmente
con un compuesto de la fórmula (IIIa)
en la que R1 y R2 son como se
define anteriormente,
y
- R3'
- representa Cl, Br, I,
- \quad
- NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), NH-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), N(alquilo (C_{1}-C_{8}))_{2}, N-alquilo (C_{1}-C_{8})-O-alquilo (C_{1}-C_{8}),
- \quad
- N-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), donde el anillo alquílico puede comprender uno o más heteroátomos de la serie N, O, S,
- \quad
- N(aril (C_{6}-C_{10}))-alquilo (C_{1}-C_{8}), N(cicloalquil (C_{3}-C_{8}))-arilo (C_{3}-C_{8}), N(arilo (C_{6}-C_{10}))_{2}, donde los sistemas aromáticos y los alcanos cíclicos pueden comprender uno o más heteroátomos de la serie N, O, S,
para dar un compuesto de la fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, R1 y R2 son como se
define anteriormente; como se describe en A.1., a temperaturas de
entre -20ºC y +30ºC, preferiblemente de -5ºC a
+5ºC;
y posteriormente este compuesto de la fórmula
(IV) es convertido, en presencia de un ácido de Lewis tal como
BBr_{3}, AlCl_{3}, SnCl_{4}, TiCl_{4}, a entre 0ºC y 30ºC,
preferiblemente a entre 5ºC y 15ºC,
en el compuesto de la fórmula (IVa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y, R1 y R2 son como se
define
anteriormente,
y, eventualmente, a continuación los compuestos
de la fórmula (IVa) se purifican por métodos de purificación
convencionales, tales como cristalización, destilación o
cromatografía, preferiblemente por cristalización a partir de un
disolvente o de una mezcla de una pluralidad de disolventes, tales
como alcanos, compuestos aromáticos, disolventes halogenados,
éteres, cetonas, ésteres, alcoholes o agua, de manera
particularmente preferible se purifican por cristalización a partir
de metanol o a partir de mezclas de diclorometano/heptano o
metanol/agua, o por purificación a través de la sal sódica y
-después de la neutralización- cristalización en agua;
y posteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
el compuesto de la fórmula (IVa)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
se hace reaccionar con entre 0,5 y
10 equivalentes, preferiblemente entre 1 y 4 equivalentes, de manera
particularmente preferible de 1,5 a 2,0 equivalentes, de un
derivado de un azúcar de la fórmula
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que PG representa un grupo
protector del OH tal como, por ejemplo, metilo, metoximetilo (MOM),
metiltiometilo (MTM), fenildimetilsililmetoximetilo (SMOM),
benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo
(PMBM), t-butoximetilo,
4-penteniloximetilo,
2-metoxietoximetilo (MEM),
2-trimetilsililetoximetilo (SEM), trimetilsililo
(TMS), terc-butildimetilsililo (TBDMS),
terc-butildifenilsililo (TBDPS), triisopropilsililo
(TIPS), o grupos protectores de sililo similares,
1-metil-1-metoxietilo
(MIP), alilo, bencilo, acetilo, trifluoroacetilo, Fmoc, THP y,
preferiblemente, representa
acetilo,
en presencia de entre 1 y 15 equivalentes,
preferiblemente entre 3 y 6 equivalentes, de una base orgánica o
inorgánica, preferiblemente carbonato potásico, y entre 0,01 y 5
equivalentes, preferiblemente entre 0,1 y 1 equivalentes, de manera
particularmente preferible de 0,3 a 0,6 equivalentes, de un
catalizador de transferencia de fases, preferiblemente bromuro o
cloruro de tetrabutilamonio o cloruro o bromuro de
benciltributilamonio, en una mezcla de un disolvente orgánico,
preferiblemente cloruro de metileno ó
2-metiltetrahidrofurano, y agua, en la relación de
entre 10 000:1 y 1:1, preferiblemente de 500:1 a 10:1, de manera muy
particularmente preferible de 200:1 a 50:1, a entre -20ºC y +80ºC,
preferiblemente a entre 5ºC y -40ºC, de manera particularmente
preferible a entre 20ºC y 30ºC, para dar el compuesto de la fórmula
(VII);
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que PG, Y, R1 y R2 son como
se define
anteriormente;
y posteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
el compuesto de la fórmula (VII) descrito
anteriormente se hace reaccionar en un disolvente orgánico adecuado
tal como, por ejemplo, diclorometano, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, dimetilformamida, DMSO y cloroformo,
preferiblemente en acetonitrilo, con de 1 a 15 equivalentes,
preferiblemente de 2 a 6 equivalentes, de uno o más donadores de
hidruro tal como, por ejemplo, borohidruro potásico, borohidruro
sódico, cianoborohidruro sódico, trietilsilano, borohidruro de
triacetoxilo, preferiblemente con cianoborohidruro sódico o
borohidruro sódico, de manera particularmente preferible con
borohidruro sódico, así como de 0,1 a 5 equivalentes,
preferiblemente de 0,5 a 1,5 equivalentes, de uno o más activadores
seleccionados del grupo de cloruro de litio, bromo, bromuro sódico
o bromuro potásico, yodo, yoduro sódico o yoduro potásico, triyoduro
sódico o triyoduro potásico, preferiblemente con yodo, y de 1 a 25
equivalentes, preferiblemente de 3 a 10 equivalentes, de uno o más
ácidos adicionales, ácidos de Lewis o equivalentes ácidos, tales
como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, cloruro de hidrógeno,
BF_{3}, halosilanos, preferiblemente clorosilanos, de manera
particularmente preferible cloruro de trimetilsililo, a entre
-100ºC y +100ºC, preferiblemente a entre -40ºC y +40ºC, de manera
particularmente preferible entre -15ºC y +15ºC,
\newpage
para dar el compuesto de la fórmula (VIII),
\vskip1.000000\baselineskip
en la que PG, Y, R1 y R2 son como
se define
anteriormente;
posteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
los grupos protectores se eliminan bajo
condiciones básicas o ácidas, por oxidación o reducción o con
fluoruro, de acuerdo con los métodos conocidos, tal como se
describen, por ejemplo, en T.W. Greene, P. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis 1999, Wiley, Nueva York;
preferiblemente, como se describe anteriormente,
con PG = acetilo, en presencia de entre 0,01 y 25 equivalentes,
preferiblemente de 0,05 a 5 equivalentes, de manera particularmente
preferible de 0,1 a 0,5 equivalentes, de una base orgánica o
inorgánica, preferiblemente tal como, por ejemplo, metanolato sódico
o metanolato potásico, hidróxido sódico o hidróxido potásico,
preferiblemente metanolato sódico, en un disolvente adecuado,
preferiblemente metanol, a entre -50ºC y +150ºC, preferiblemente a
entre -20ºC y +80ºC, de manera particularmente preferible de 0ºC a
50ºC; y posteriormente
se convierten en los compuestos de la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y, R1 y R2 son como se
define
anteriormente,
y, posteriormente, los compuestos de la fórmula
(I) se purifican por métodos de purificación convencionales, tales
como cristalización o cromatografía, preferiblemente por
cristalización en un disolvente o en una mezcla de una pluralidad
de disolventes tales como alcanos, compuestos aromáticos,
disolventes halogenados, éteres, cetonas, ésteres, alcoholes o
agua, de manera particularmente preferible por cristalización en
alcoholes o mezclas de alcoholes/agua, de manera muy
particularmente preferible por cristalización en metanol/agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da preferencia a un procedimiento multietapas
para preparar los compuestos de la fórmula (I), en los que la etapa
A. Preparación de las hidroxicetonas, consiste en las variantes A2 o
A3 descritas anteriormente:
\newpage
Procedimiento para preparar compuestos de la
fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los significados
son
- Y
- H, alquilo (C_{1}-C_{10});
- R1
- alquilo (C_{1}-C_{8}), donde uno, más de uno o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor; arilo (C_{5}-C_{10}), donde el arilo puede comprender también de 1 a 3 heteroátomos de la serie O, N, S;
- R2
- H, Cl, Br, I;
que comprende
A.2. el componente de tiofeno de la fórmula
(II),
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Y
- es como se define anteriormente, y
- X
- representa O-alquilo (C_{1}-C_{8}) u O-arilo (C_{5}-C_{10}), donde el arilo puede contener también de 1 a 3 heteroátomos de la serie O, N, S;
se hace reaccionar con un compuesto de la
fórmula (III)
en la
que
R1 y R2 son como se define
anteriormente,
y
- R3
- representa Cl, Br, I;
\newpage
en presencia de entre 0,1 y 10 equivalentes de
uno o más ácidos en un disolvente adecuado a entre -50 y +150ºC
para dar un compuesto de la fórmula (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, R1 y R2 son como se
define anteriormente;
y
se convierte directamente, además, en presencia
de un ácido como los definidos anteriormente, a entre 0 y 200ºC, en
el compuesto de la fórmula (IVa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y, R1 y R2 son como se
define
anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
A.3. el componente de tiofeno de la fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X e Y son como se define
anteriormente,
se hace reaccionar con uno o más reactivos
organometálicos de la serie M-alquilo
(C_{1}-C_{8}), MH,
M-O-alquilo
(C_{1}-C_{8}) o
M-N(alquilo
(C_{1}-C_{8}))_{2}, en la que M representa Li,
Na, K, Zn, Mg, Ca, en disolventes apolares a temperaturas de entre
-20 y 45ºC para dar el intermedio reactivo de la fórmula (V),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y y M son como se
define
anteriormente,
\newpage
y este último se hace reaccionar adicionalmente
con un compuesto de la fórmula (IIIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R1 y R2 son como se define
anteriormente,
y
- R3'
- representa Cl, Br, I,
- \quad
- NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), NH-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), N(alquilo (C_{1}-C_{8}))_{2}, N-alquilo (C_{1}-C_{8})-O-alquilo (C_{1}-C_{8}),
- \quad
- N-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), donde el anillo alquílico puede contener uno o más heteroátomos de la serie N, O, S,
- \quad
- N(aril (C_{6}-C_{10}))-alquilo (C_{1}-C_{8}), N(cicloalquil (C_{3}-C_{8}))-arilo (C_{3}-C_{8}), N(arilo (C_{6}-C_{10}))_{2}, donde los sistemas aromáticos o los alcanos cíclicos pueden contener uno o más heteroátomos de la serie N, O, S,
para dar un compuesto de la fórmula (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, R1 y R2 son como se
define anteriormente; como se describe en A.2., a temperaturas de
entre -20ºC y
+30ºC;
y siendo posteriormente este compuesto de la
fórmula (IV) convertido, en presencia de un ácido de Lewis, en el
compuesto de la fórmula (IVa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y, R1 y R2 son como se
define anteriormente y, eventualmente, a continuación los compuestos
de la fórmula (IVa) se purifican por métodos de purificación
convencionales;
y posteriormente
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
el compuesto de la fórmula (IVa)
se hace reaccionar con entre 0,5 y
10 equivalentes de un derivado de un azúcar de la fórmula
(VI)
en la que PG representa un grupo
protector del OH en presencia de entre 1 y 15 equivalentes de una
base orgánica o inorgánica y de 0,01 a 5 equivalentes de un
catalizador de transferencia de fases en una mezcla de un disolvente
orgánico y agua en la relación de 10 000:1 a 1:1, a entre -20ºC y
+80ºC, para dar el compuesto de la fórmula
(VII);
en la que PG, Y, R1 y R2 son como
se define
anteriormente;
y posteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
el compuesto de la fórmula (VII) descrito
anteriormente se hace reaccionar en un disolvente orgánico adecuado
con de 1 a 15 equivalentes de uno o más donadores de hidruro y de
0,1 a 5 equivalentes de uno o más activadores seleccionados del
grupo de cloruro de litio, bromo, bromuro sódico o bromuro potásico,
yodo, yoduro sódico o yoduro potásico, triyoduro sódico o triyoduro
potásico, preferiblemente con yodo, y de 1 a 25 equivalentes de uno
o más ácidos adicionales a entre -100ºC y +100ºC para dar el
compuesto de la fórmula (VIII)
en la que PG, Y, R1 y R2 son como
se define
anteriormente;
posteriormente
\global\parskip1.000000\baselineskip
los grupos protectores se eliminan bajo
condiciones básicas o ácidas, por oxidación o reducción o con
fluoruro, de acuerdo con los métodos conocidos, en presencia de
entre 0,01 y 25 equivalentes de una base orgánica o inorgánica en
un disolvente adecuado a entre -50ºC y +150ºC, y posteriormente
se convierten en los compuestos de la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y, R1 y R2 son como se
define
anteriormente,
y posteriormente los compuestos de la fórmula
(I) se purifican por métodos de purificación convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se refiere a un
procedimiento para preparar los compuestos intermedios de la fórmula
(VIII), en la que un compuesto de la fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
significan
- PG
- un grupo protector del OH;
- Y
- H, alquilo (C_{1}-C_{10});
- R1
- alquilo (C_{1}-C_{8}), donde uno, más de uno o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor; arilo (C_{5}-C_{10}), donde el arilo puede contener también de 1 a 3 heteroátomos de la serie O, N, S;
- R2
- H, Cl, Br, I;
se hace reaccionar, en un disolvente orgánico
adecuado, con entre 1 y 15 equivalentes de uno o más donadores de
hidruro y entre 0,1 y 5 equivalentes de uno o más activadores
seleccionados del grupo de cloruro de litio, bromo, bromuro sódico
o bromuro potásico, yodo, yoduro sódico o yoduro potásico, triyoduro
sódico o triyoduro potásico, y de 1 a 25 equivalentes de uno o más
ácidos adicionales a entre -100ºC y +100ºC para dar el compuesto
de la fórmula (VIII),
\vskip1.000000\baselineskip
en la que PG, Y, R1 y R2 son como
se define
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento preferido para preparar los
compuestos intermedios de la fórmula (VIII), se usa yodo como
activador.
Una forma de realización preferida
adicionalmente es un procedimiento para preparar los compuestos de
la fórmula (I), en la que los significados son
- Y
- H;
- R1
- alquilo (C_{1}-C_{4}), donde uno, más de uno o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor, preferiblemente CH_{3}, C_{2}H_{5}, CF_{3};
- R2
- H.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula (I) en la forma de sus racematos, mezclas racémicas y
enantiómeros puros, a sus diastereómeros y mezclas de ellos, así
como a sus sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos,
amonio, hierro y similares, farmacológicamente aceptables.
Los radicales alquilo, incluyendo alcoxi,
alquenilo y alquinilo, en los sustituyentes R1, R3', X, Y y M,
pueden ser bien de cadena lineal o bien ramificados.
Los residuos de azúcar en los compuestos de la
fórmula (I) representan tanto L- como D-azúcares en
sus formas alfa(\alpha) y beta(\beta), tales
como, por ejemplo, alosa, altrosa, glucosa, manosa, gulosa, idosa,
galactosa, talosa. Los que se pueden mencionar como preferidos son:
D-glucosa, D-galactosa,
D-alosa y D-manosa, de manera
particularmente preferible
\beta-D-glucosa y
\beta-D-galactosa, de manera muy
particularmente preferible
\beta-D-glucosa.
El procedimiento de acuerdo con la invención se
distingue, en particular, porque hace posible una ruta
industrialmente factible para derivados de glicósido de tiofeno en
altos rendimientos. Los procedimientos alternativos para preparar
el compuesto (IV) proporcionan la opción de emplear un gran número
de precursores, lábiles con ácidos o bases, del compuesto
(III).
Los siguientes ejemplos ilustran el
procedimiento sin restringirlo:
Se disuelven 24,4 partes en peso de tetracloruro
de estaño en 300 partes en volumen de diclorometano en un vaso de
reacción y, a una temperatura interna de 5-10ºC, se
añaden 15,0 partes en peso de cloruro de p-anisoilo.
Después se añaden 9,56 partes en peso de
3-metoxitiofeno a una temperatura interna de
5-10ºC, y la mezcla de reacción se agita a
20-25ºC durante 3-5 h. Después de
completarse la conversión (control de la conversión), se añaden 135
partes en volumen de agua a la mezcla de reacción. Se lava entonces
con 25 partes en volumen de ácido clorhídrico al 30% de
concentración. Se separa la fase orgánica y la acuosa, y la fase
orgánica se lava con 100 partes en volumen de agua, 100 partes en
volumen de una disolución de hidrógeno-carbonato
sódico al 8% de concentración y 100 partes en volumen de agua. La
fase orgánica se concentra por destilación hasta 40 partes en
volumen y, a 40ºC, se introducen 210 partes medidas en volumen de
heptano. Se enfría la suspensión hasta 0ºC, y el sólido se libera
del disolvente. Después el sólido, amarillo pálido, se seca. El
producto se obtiene en un rendimiento de 94%; punto de fusión:
98-99ºC, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 8,37 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,96
(d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,91, 3,88 (s, 6H)
ppm.
Se añaden 1,86 partes en peso de tribromuro de
boro a una disolución de 1,84 partes en peso de
(4-metoxi-fenil)-(3-metoxi-tiofen-2-il)-metanona
en 25 partes en volumen de diclorometano a 0-5ºC, y
se agita a 5-15ºC durante 60 min. Se agita después a
20-25ºC durante 3 h más, y entonces se añaden 1,0
partes en volumen de metanol y 12 partes en volumen de agua. Se
ajusta a un pH de 8 con aproximadamente 1,4 partes en volumen de
lejía de sosa al 33% de concentración. Se separan las fases, y la
fase orgánica se lava dos veces con 10 partes en volumen de agua
cada vez. La fase orgánica se concentra a vacío, y el residuo se
extrae en 20 partes en volumen de metanol. Se calienta la disolución
hasta 60ºC, y se añaden 4 partes en volumen de agua. Después de
enfriar hasta 0ºC, el sólido precipitado se separa y se seca. El
producto se obtiene como un sólido gris oscuro en un rendimiento de
91%; punto de fusión: 86-87ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
= 11,85 (s, 1H, OH), 7,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,85 (s,
3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 0,86 partes en peso de cloruro de
4-trifluorometoxibenzoílo a una disolución de 1,0
partes en peso de tetracloruro de estaño en 10,8 partes en volumen
de 1,2-dicloroetano. La disolución se calienta hasta
68-70ºC y, a esta temperatura, se añaden 0,4 partes
en peso de 3-metoxitiofeno durante 2 h. La mezcla de
reacción se lleva a reflujo a 70ºC durante 3 h (control de la
conversión en (IV)) y durante 8 h más (80-85ºC,
control de la conversión en (IVa)). A 25ºC, se añaden 3,7 partes en
peso de agua y 6,3 partes en volumen de ácido clorhídrico al 30% de
concentración. Después de la adición de 24 partes en volumen de
heptano, se separan las fases, y la fase orgánica se lava con 10
partes en volumen de agua desionizada. El disolvente se concentra
hasta 16 partes en volumen. Se lleva a cabo una filtración y un
lavado con heptano. El filtrado se agita con 25 partes en volumen
de lejía de sosa al 0,8% de concentración, y se separan la fases. La
fase acuosa se lava con heptano. Se ajusta a un pH de 9,0 con ácido
clorhídrico al 7,5% de concentración, tras lo cual el producto
precipita de nuevo. El producto se filtra con succión, se lava y se
seca (la
(3-hidroxi-tiofen-2-il)(4-trifluorometoxi-fenil)-metanona
es aislada como un sólido entre parduzco y amarillento, con un
rendimiento de 53%). Punto de fusión: 67-70ºC;
^{1}H-RMN (DMSO-d6): \delta =
11,45 (s ancho, 1H, OH), 7,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 8 partes en volumen de
n-BuLi (1,6 M en hexano) a 7 partes en volumen de
3-metoxitiofeno en 150 partes en volumen de éter
dietílico a 20-25ºC bajo una atmósfera gaseosa
protectora, y la disolución se calienta a 40ºC durante 30 min. La
mezcla de reacción se añade a una disolución enfriada en hielo
(0-5ºC) de 8,3 partes en peso de
N-metoxi-N-metil-4-trifluorometoxi-benzamida
en 100 partes en volumen de éter dietílico. La mezcla se agita
después a temperatura ambiente durante 1 h (control de la
conversión). Se añaden 50 partes en volumen de agua, se separan las
fases y la fase acuosa se extrae 3 veces con diclorometano, las
fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, y el
disolvente se retira a vacío. El 76% del producto es aislado como un
aceite amarillento. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 8,04 (d, J = 5,5 Hz, 1H),
7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J =
5,5 Hz, 1H), 3,79
(s, 3H) ppm.
(s, 3H) ppm.
Se añaden lentamente 7,56 partes en peso de
(3-metoxi-tiofen-2-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-metanona
en 100 partes en volumen de diclorometano a una disolución de 8,2
partes en peso de BBr_{3} x DMS en 500 partes en volumen de
diclorometano a 20-25ºC. La disolución oscura se
agita a 20-25ºC durante 7 h (control de la
conversión) y después se añaden 80 partes en volumen de una
disolución saturada de hidrógeno-carbonato sódico
en una sola porción. Se separan las fases, se lava la fase orgánica
con 100 partes en volumen de agua y se seca, y el disolvente se
retira a vacío. El sólido se recristaliza en metanol, y se obtiene
un 86% de un sólido amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 3,9 partes en peso de cloruro de
benciltributilamonio, 19,4 partes en peso de carbonato potásico y
2,6 partes en volumen de agua a una disolución de 7,3 partes en peso
de
(3-hidroxi-tiofen-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona
en 280 partes en volumen de diclorometano a
20-25ºC. En el espacio de 2 h se añaden 22,5 partes
en peso de bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-alfa-D-glucopiranosilo.
La mezcla de reacción se agita a 20-25ºC durante 16
h (control de la conversión), los sólidos se retiran y la fase
orgánica se lava 3 veces con agua. La fase orgánica se concentra y
se recoge en 95 partes en volumen de metanol. Después de la
cristalización, la disolución se enfría hasta 0ºC. El sólido se
separa y se seca. Se obtiene el 81% del producto como un sólido
incoloro; punto de fusión: 149-151ºC,
^{1}H-RMN (DMSO-d6): \delta =
8,0 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 1H), 5,6 (d, 1H),
5,3 (dd, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,7 (dd, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,1 (m, 1H),
3,8 (s, 3H, O-CH3), 2,05, 2,00, 1,90, 1,85 (s, 12H,
acetilo-CH3) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 3,5 partes en peso de cloruro de
benciltributilamonio, 15,3 partes en peso de carbonato potásico y
2,5 partes en volumen de agua a una disolución de 7,1 partes en peso
de
(3-hidroxi-tiofen-2-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-metanona
en 250 partes en volumen de diclorometano a
20-25ºC. En el espacio de 2 h se añaden 18,7 partes
en peso de bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-alfa-D-glucopiranosilo.
La mezcla de reacción se agita a 20-25ºC durante 16
h (control de la conversión), los sólidos se retiran y la fase
orgánica se lava 3 veces con agua. La fase orgánica se concentra y
se recoge en 100 partes en volumen de isopropanol. A
40-45ºC, se añaden 75 partes en peso de agua, y la
disolución se enfría hasta 0ºC. El sólido se separa y se seca. Se
obtiene el 90% del producto como un sólido incoloro; punto de
fusión: 90-93ºC, ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 8,09 (d, J = 5,5 Hz,
1H), 7,78 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J
= 5,5 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 9,5/9,5 Hz,
1H), 4,94-4,90 (m, 1H), 4,63 (dd, J = 9,6/9,5 Hz,
1H), 4,21-4,17 (m, 2H), 4,06-4,04
(m, 1H), 2,02, 1,99, 1,90, 1,84 (s, 12H,
acetilo-CH_{3}) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 4,5 partes en peso de yodo y 2,1
partes en peso de borohidruro sódico (añadido durante 60 min), así
como 11,5 partes en peso de cloruro de trimetilsililo (añadido
durante 45 min) a una disolución de 10,3 partes en peso de éster
4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-[2-(4-metoxi-benzoil)-tiofen-3-iloxi]-tetrahidropiran-3-ílico
del ácido acético en 57 partes en peso de acetonitrilo a entre -10
y 0ºC. Después de ser agitada a 0ºC durante 90 min, la mezcla de
reacción se diluye con 75 partes en volumen de diclorometano y, a la
vez que se enfría, se añaden gota a gota 75 partes en volumen de
agua. Después de lavar con agua varias veces, el disolvente se
retira a vacío, y el residuo se recoge en 51 partes en volumen de
metanol. El producto en bruto se recristaliza a
50-60ºC y después se filtra con succión a -5ºC. El
sólido incoloro se seca y se obtiene en un rendimiento de 83%.
Punto de fusión: 116-118ºC;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
= 7,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J =
5,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 5,41-5,33 (m,
2H), 5,07-4,97 (m, 2H), 4,21-4,17
(m, 2H), 4,09 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,91-3,79 (m,
2H), 3,71 (s, 3H), 2,00, 1,99, 1,96, 1,95 (s, 12H,
acetilo-CH_{3}) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 3,24 partes en peso de yodo y 2,0
partes en peso de borohidruro sódico (añadido durante 60 min), así
como 11,1 partes en peso de cloruro de trimetilsililo (añadido
durante 45 min) a una disolución de 7,98 partes en peso de éster
4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-[2-(4-trifluorometoxi-benzoil)-tiofen-3-iloxi]tetrahidro-piran-3-ílico
del ácido acético en 41.6 partes en peso de acetonitrilo a entre
-10 y 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 90 min, la mezcla de
reacción se diluye con 77 partes en volumen de diclorometano y, a la
vez que se enfría, se añaden gota a gota 77 partes en volumen de
agua. Después de lavar con agua varias veces, el disolvente se
retira a vacío, y el residuo se extrae en 35 partes en volumen de
metanol. El producto en bruto se recristaliza a
40-50ºC y después se filtra con succión a -10ºC. El
sólido incoloro se seca y se obtiene un 81% de un sólido incoloro.
Punto de fusión: 113-114ºC;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
= 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J =
8,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H),
5,45 (dd, J = 9,8/9,3 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (dd,
J = 8,0/9,8 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 9,3/9,3 Hz, 1H),
4,21-4,17 (m, 2H), 4,10 (dd, J = 5,0/9,8 Hz, 1H),
3,33 (s, 2H), 2,09, 2,01, 2,00, 1,99 (s, 12H,
acetilo-CH_{3}) ^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 170,0, 169,6, 169,3,
169,3, 148,9, 147,2, 144,1, 129,5, 127,4, 123,8, 120,7, 118,9,
99,6, 71,8, 70,9, 70,8, 68,1, 66,1, 61,7, 20,4, 20,4, 20,3, 20,3
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 0,97 partes en peso de metanolato
sódico (al 30% en metanol) a una suspensión de 14,5 partes en peso
de éster
4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-[2-(4-metoxi-bencil)-tiofen-3-iloxi]-tetrahidropiran-3-ílico
del ácido acético en 91 partes en peso de metanol a 0ºC. La mezcla
de reacción se agita a 0ºC durante 90 min y después se ajusta a un
pH de 7 con 0,76 partes en peso de ácido acético. El producto se
precipita añadiendo agua y se filtra con succión a 0ºC. El sólido
incoloro se seca y se obtiene en un rendimiento de 83%. Punto de
fusión: 154-155ºC; ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 7,16-7,14
(m, 3H), 6,91 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,35
(s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,63-4,53 (m,
2H), 4,01-3,97 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,66 (s, 1H),
3,49-3,44 (m, 1H), 3,32-3,05 (m, 4H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 1,5 partes en peso de metanolato
sódico (al 30% en metanol) a una suspensión de 12,3 partes en peso
de éster
4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-[2-(4-trifluorometoxi-bencil)-tiofen-3-iloxi]-tetrahidropiran-3-ílico
del ácido acético en 83,2 partes en peso de metanol a 0ºC. La
mezcla de reacción se agita a 10ºC durante 90 min y después se
ajusta a un pH de 7 con 1,58 partes en peso de ácido acético. El
producto se precipita añadiendo agua y se filtra con succión a 0ºC.
El sólido incoloro se seca y se obtiene en un rendimiento de 89%.
Punto de fusión: 144-145ºC;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
= 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J =
5,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 4,9 Hz, 1H),
5,05 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,64 (d, J =
7,3 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 5,7/5,7 Hz, 1H),
4,12-4,04 (m, 2H), 3,72-3,68 (m,
1H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,32-3,12
(m, 4H); ^{19}F-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 56,8 ppm.
Claims (6)
1. Procedimiento para preparar compuestos de
la fórmula general (I):
en la que los significados
son
- Y
- H, alquilo (C_{1}-C_{10});
- R1
- alquilo (C_{1}-C_{8}), donde uno, más de uno o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor; arilo (C_{5}-C_{10}), donde el arilo puede contener también de 1 a 3 heteroátomos de la serie O, N, S;
- R2
- H, Cl, Br, I;
caracterizado porque comprende
A. Preparación de las hidroxicetonas
A.1. el componente de tiofeno de la fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Y
- es como se define anteriormente, y
- X
- representa O-alquilo (C_{1}-C_{8}) u O-arilo (C_{5}-C_{10}), donde el arilo puede contener también de 1 a 3 heteroátomos de la serie O, N, S;
se hace reaccionar con un compuesto de la
fórmula (III)
en la
cual
R1 y R2 son como se define anteriormente, y
- R3
- representa Cl, Br, I;
en presencia de entre 0,1 y 10 equivalentes de
uno o más ácidos en un disolvente adecuado a entre -50 y +150ºC
para dar un compuesto de la fórmula (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, R1 y R2 son como se
define anteriormente;
y
este compuesto de la fórmula (IV)
se convierte en presencia de entre 0,1 y 10
equivalentes de uno o más ácidos a entre -50 y +150ºC en el
compuesto de la fórmula (IVa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y, R1 y R2 son como se
define
anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
A.2. el componente de tiofeno de la fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X e Y son como se define
anteriormente en
A.1.
se hace reaccionar con un compuesto de la
fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R1, R2 y R3 son como se define anteriormente en
A.1.;
\newpage
en presencia de entre 0,1 y 10 equivalentes de
uno o más ácidos en un disolvente adecuado a entre -50 y +150ºC
para dar un compuesto de la fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, R1 y R2 son como se
define anteriormente,
y
este último se hace reaccionar luego
directamente en presencia de un ácido como los definidos
anteriormente a entre 0 y 200ºC para dar el compuesto de la fórmula
(IVa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y, R1 y R2 son como se
define
anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
A.3. el componente de tiofeno de la fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X e Y son como se define
anteriormente,
se hace reaccionar con uno o más reactivos
organometálicos de la serie M-alquilo
(C_{1}-C_{8}), MH,
M-O-alquilo
(C_{1}-C_{8}) o
M-N(alquilo
(C_{1}-C_{8}))_{2} en la que M representa Li,
Na, K, Zn, Mg, Ca,
en disolventes apolares a temperaturas de entre
-20 y 45ºC para dar el intermedio reactivo de la fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y y M son como se
define
anteriormente,
\newpage
y este último se hace reaccionar adicionalmente
con un compuesto de la fórmula (IIIa)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R1 y R2 son como se define anteriormente, y
- R3'
- representa Cl, Br, I,
- \quad
- NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), NH-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), N(alquilo (C_{1}-C_{8}))_{2}, N-alquilo (C_{1}-C_{8})-O-alquilo (C_{1}-C_{8}),
- \quad
- N-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), donde el anillo alquílico puede contener uno o más heteroátomos de la serie N, O, S,
- \quad
- N(aril (C_{6}-C_{10}))-alquilo (C_{1}-C_{8}), N(cicloalquil (C_{3}-C_{8}))-arilo (C_{3}-C_{8}), N(arilo (C_{6}-C_{10}))_{2}, donde los sistemas aromáticos y los alcanos cíclicos pueden contener uno o más heteroátomos de la serie N, O, S,
para dar un compuesto de la fórmula (IV)
en la que X, Y, R1 y R2 son como se
define anteriormente; como se describe en A.1., a temperaturas de
entre -20ºC y
+30ºC;
y posteriormente este compuesto de la fórmula
(IV) se convierte, en presencia de un ácido de Lewis, en el
compuesto de la fórmula (IVa)
en la que Y, R1 y R2 son como se
define anteriormente y, eventualmente, a continuación los compuestos
de la fórmula (IVa) se purifican por métodos de purificación
convencionales;
y posteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
B. Preparación de las acetoglucocetonas
el compuesto de la fórmula (IVa)
se hace reaccionar con entre 0,5 y
10 equivalentes de un derivado de un azúcar de la fórmula
(VI)
en la que PG representa un grupo
protector del OH en presencia de entre 1 y 15 equivalentes de una
base orgánica o inorgánica y entre 0,01 y 5 equivalentes de un
catalizador de transferencia de fases en una mezcla de un
disolvente orgánico y agua en la relación de entre 10 000:1 y 1:1 a
entre -20ºC y +80ºC para dar el compuesto de la fórmula
(VII);
en la que PG, Y, R1 y R2 son como
se define
anteriormente;
y posteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
C. Preparación de los acetoglucometilenos
el compuesto de la fórmula (VII) descrita
anteriormente se hace reaccionar en un disolvente orgánico adecuado
con de 1 a 15 equivalentes de uno o más donadores de hidruro y de
0,1 a 5 equivalentes de uno o más activadores seleccionados del
grupo de cloruro de litio, bromo, bromuro sódico o bromuro potásico,
yodo, yoduro sódico o yoduro potásico, triyoduro sódico o triyoduro
potásico y de 1 a 25 equivalentes de uno o más ácidos adicionales a
entre -100ºC y +100ºC para dar el compuesto de la fórmula (VIII)
en la que PG, Y, R1 y R2 son como
se define
anteriormente;
posteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
D. Preparación de los derivados de glicósido de
tiofeno
los grupos protectores se separan bajo
condiciones básicas o ácidas, por oxidación o reducción o con
fluoruro, de acuerdo con los métodos conocidos, en presencia de
entre 0,01 y 25 equivalentes de una base orgánica o inorgánica, en
un disolvente adecuado, a entre -50ºC y +150ºC y posteriormente
se convierten en los compuestos de la fórmula
(I)
en la que Y, R1 y R2 son como se
define
anteriormente,
y posteriormente los compuestos de la fórmula
(I) se purifican por métodos de purifiación convencionales.
2. Procedimiento para preparar compuestos de
la fórmula general (I):
en la que los significados
son
- Y
- H, alquilo (C_{1}-C_{10});
- R1
- alquilo (C_{1}-C_{8}), donde uno, más de uno o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor; arilo (C_{5}-C_{10}), donde el arilo puede contener también de 1 a 3 heteroátomos de la serie O, N, S;
- R2
- H, Cl, Br, I;
caracterizado porque
A. Preparación de las hidroxicetonas
A.2. el componente de tiofeno de la fórmula
(II)
en la
que
- Y
- es como se define anteriormente, y
- X
- representa O-alquilo (C_{1}-C_{8}) u O-arilo (C_{5}-C_{10}), donde el arilo puede contener también de 1 a 3 heteroátomos de la serie O, N, S;
se hace reaccionar con un compuesto de la
fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R1 y R2 son como se define anteriormente, y
- R3
- representa Cl, Br, I;
en presencia de entre 0,1 y 10 equivalentes de
uno o más ácidos, en un disolvente adecuado, a entre -50 y +150ºC,
para dar un compuesto de la fórmula (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, R1 y R2 son como se
define anteriormente;
y
se convierte directamente además, en presencia
de un ácido como los definidos anteriormente, a entre 0 y 200ºC, en
el compuesto de la fórmula (IVa)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y, R1 y R2 son como se
define
anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
A.3. el componente de tiofeno de la fórmula
(II)
en la que X e Y son como se define
anteriormente,
se hace reaccionar con uno o más reactivos
organometálicos de la serie M-alquilo
(C_{1}-C_{8}), MH,
M-O-alquilo
(C_{1}-C_{8}) o
M-N(alquilo
(C_{1}-C_{8}))_{2} en la que M representa Li,
Na, K, Zn, Mg, Ca,
en disolventes apolares a temperaturas de entre
-20 y 45ºC para dar el intermedio reactivo de la fórmula (V)
en la que X, Y y M son como se
define
anteriormente,
y este último se hace reaccionar adicionalmente
con un compuesto de la fórmula (IIIa)
en la
que
R1 y R2 son como se define anteriormente, y
- R3'
- representa Cl, Br, I,
- \quad
- NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), NH-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), N(alquilo (C_{1}-C_{8}))_{2}, N-alquilo (C_{1}-C_{8})-O-alquilo (C_{1}-C_{8}),
- \quad
- N-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), donde el anillo alquílico puede comprender uno o más heteroátomos de la serie N, O, S,
- \quad
- N(aril (C_{6}-C_{10}))-alquilo (C_{1}-C_{8}), N(cicloalquil (C_{3}-C_{8}))-arilo (C_{3}-C_{8}), N(arilo (C_{6}-C_{10}))_{2}, donde los sistemas aromáticos y los alcanos cíclicos pueden contener uno o más heteroátomos de la serie N, O, S,
para dar un compuesto de la fórmula (IV)
en la que X, Y, R1 y R2 son como se
define anteriormente; como se describe en A.2., a temperaturas de
entre -20ºC y
+30ºC;
y posteriormente este compuesto de la fórmula
(IV) se convierte, en presencia de un ácido de Lewis, en el
compuesto de la fórmula (IVa)
en la que Y, R1 y R2 son como se
define anteriormente y, eventualmente, a continuación los compuestos
de la fórmula (IVa) se purifican por métodos de purificación
convencionales;
y posteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
B. preparación de las acetoglucocetonas
el compuesto de la fórmula (IVa)
se hace reaccionar con entre 0,5 y
10 equivalentes de un derivado de un azúcar de la fórmula
(VI)
en la que PG representa un grupo
protector del OH, en presencia de entre 1 y 15 equivalentes de una
base orgánica o inorgánica y entre 0,01 y 5 equivalentes de un
catalizador de transferencia de fases en una mezcla de un
disolvente orgá-
nico y agua en la relación de entre 10 000:1 y 1:1, a entre -20ºC y +80ºC, para dar el compuesto de la fórmula (VII);
nico y agua en la relación de entre 10 000:1 y 1:1, a entre -20ºC y +80ºC, para dar el compuesto de la fórmula (VII);
en la que PG, Y, R1 y R2 son como
se define
anteriormente;
y posteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
C. preparación de los acetoglucometilenos
el compuesto de la fórmula (VII) descrito
anteriormente se hace reaccionar en un disolvente orgánico adecuado
con entre 1 y 15 equivalentes de uno o más donadores de hidruro así
como entre 0,1 y 5 equivalentes de uno o más activadores
seleccionados del grupo de cloruro de litio, bromo, bromuro sódico o
bromuro potásico, yodo, yoduro sódico o yoduro potásico, triyoduro
sódico o triyoduro potásico y entre 1 y 25 equivalentes de uno o
más ácidos adicionales, a entre -100ºC y +100ºC, para dar el
compuesto de la fórmula (VIII)
en la que PG, Y, R1 y R2 son como
se define
anteriormente;
posteriormente
\global\parskip1.000000\baselineskip
D. preparación de los derivados de glicósido de
tiofeno
los grupos protectores se separan bajo
condiciones básicas o ácidas, por oxidación o reducción o con
fluoruro, de acuerdo con los métodos conocidos, en presencia de
entre 0,01 y 25 equivalentes de una base orgánica o inorgánica en
un disolvente adecuado a entre -50ºC y +150ºC y posteriormente
se convierten en los compuestos de la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y, R1 y R2 son como se
define
anteriormente,
y posteriormente los compuestos de la fórmula
(I) se purifican por métodos de purificación convencionales.
3. Procedimiento para preparar los
compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el activador en la etapa C.,
preparación de los acetoglucometilenos, es yodo.
4. Procedimiento para preparar los
compuestos intermedios de la fórmula (VIII), caracterizado
porque
un compuesto de la fórmula (VII),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
significan
- PG
- un grupo protector del OH;
- Y
- H, alquilo (C_{1}-C_{10});
- R1
- alquilo (C_{1}-C_{8}), donde uno, más de uno o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor; arilo (C_{5}-C_{10}), donde el arilo puede contener también de 1 a 3 heteroátomos de la serie O, N, S;
- R2
- H, Cl, Br, I;
se hace reaccionar
en un disolvente orgánico adecuado con entre 1 y
15 equivalentes de uno o más donadores de hidruro, así como entre
0,1 y 5 equivalentes de uno o más activadores seleccionados del
grupo de cloruro de litio, bromo, bromuro sódico o bromuro
potásico, yodo, yoduro sódico o yoduro potásico, triyoduro sódico o
triyoduro potásico y entre 1 y 25 equivalentes de uno o más ácidos
adicionales, a entre -100ºC y +100ºC, para dar el compuesto de la
fórmula (VIII)
en la que PG, Y, R1 y R2 son como
se define
anteriormente.
5. Procedimiento para preparar los
compuestos intermedios de la fórmula (VIII) de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizado porque el activador es
yodo.
6. Procedimiento para preparar los compuestos
de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en la
que los significados son
- Y
- H;
- R1
- alquilo (C_{1}-C_{4}), donde uno, más de uno o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor; y
- R2
- H.
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