ES2292557T3 - Procedimiento de preparacion de derivados funcionalizados de b-(1,3) -glucanos. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de derivados funcionalizados de a-(1, 3)-glucanos que comprende una reacción entre un donante de glicosilo y un aceptor de glicosilo, caracterizado por que el donante de glicosilo es escogido entre el grupo constituido por compuestos de fórmulas generales Ia y Ib: en las cuales: X representa un grupo lábil escogido entre: - un grupo de formula S(O)pRa, en el que Ra representa un radical alquilo que tienen 1 a 18 átomos de carbono, un radical 1, 1-diciclohexilmetilo, un radical arilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo o alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo nitro o acetamido y p es un número entero igual a 0 ó 1; R1 representa: - un radical alquilo, halogenoalquilo o cetoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; - un radical arilo no sustituido o sustituido con uno o varios grupos escogidos entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo nitro; R3 y R4, diferentes de -CO-R1 y de R2, representan independientemente un radical bencilo, clorobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, alilo, metilnaftilo, cloroacetilo, trialquilsililo o triarilmetilo; o forman conjuntamente un radical etilidilo, isopropilidilo, hexafluoroisopropilidilo, ciclopentilidilo, ciclohexilidilo, cicloheptilidilo, butilidilo, 1-terciobutiletilidilo, bencilidilo, metoxibencilidilo o 1-fenilbencilidilo; R2 representa: - un grupo diferente de -COR1 y escogido entre un radical metilo, alilo, metilnaftilo, bencilo o parametoxibencilo; n es un número entero comprendido entre 1 y 4; debiendo precisarse que en el caso que n sea superior a 1, -COR1, R3 y R4 pueden ser diferentes de una unidad de glucosilo a otra; y en cuanto al aceptor de glicosilo, es escogido entre el grupo constituido por compuesto de fórmula general II: en la cual: Y representa un grupo escogido entre: - un grupo de fórmula -O-Rb en el que Rb representa un radical alquilo que tienen de 1 a 24 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 24 átomos de carbono o un radical arilalquilarilo o arilalquilo que tiene a 6 a 18 átomos de carbono; - un residuo de serina o treonina; - un residuo de esterol; - un residuo de glicerolípido; - un grupo de fórmula -S-Ra en el que Ra es como se definió anteriormente; R1, R3 y R4 son como se definieron anteriormente; y m es un número entero comprendido entre 1 y 8, debiendo precisarse que en el caso en que m sea superior a 1, -COR1, R3 y R4 pueden ser diferentes de una unidad de glucosilo a otra.
Description
Procedimiento de preparación de derivados
funcionalizados de \beta-(1,3)-glucanos.
La presente invención se refiere de forma
general a un nuevo procedimiento de preparación por vía química de
derivados funcionalizados de \beta-(1,3)-glucanos,
que permiten acceder a oligosacáridos libres o que comprenden
grupos específicos en posiciones previamente definidas.
La presente invención encuentra aplicación
particularmente para la preparación de compuestos biológicamente
activos utilizables en el campo agrícola, cosmético o
farmacéutico.
Se sabe que numerosos oligosacáridos presentan
una actividad biológica generalmente asociada a la presencia de
grupos específicos (es decir, que no son de hidroxilo) como, por
ejemplo, grupos sulfato, fosfato, metilo, etc. en posiciones bien
definidas.
La actividad biológica está igualmente asociada,
en ciertos casos, a la longitud del oligosacárido.
Los oligosacáridos libres biológicamente activos
son obtenidos habitualmente por hidrólisis o acetolisis de
polisacáridos naturales de origen vegetal y se presentan
generalmente en forma de mezclas complejas extremadamente difíciles
de purificar.
Ya se ha propuesto, en el documento FR
98.046.102 (FR 277281) un procedimiento de preparación por vía
química del disacárido libre comúnmente denominado Laminaribiosa,
conocido por sus diversas actividades biológicas.
Este procedimiento, que permite obtener un
rendimiento global elevado de Laminaribiosa y que comprende
generalmente la reacción entre un donante de glicosilo y un aceptor
de glicosilo, está esencialmente caracterizado por una elección
adecuada de estos compuestos, así como del promotor utilizado
durante la reacción de acoplamiento.
No obstante, este procedimiento es específico
solamente para Laminaribiosa.
Los oligosacáridos biológicamente que comprenden
grupos específicos son obtenidos generalmente a partir de
oligosacáridos libres que conducen inevitablemente a mezclas
complejas difíciles de purificar, comprendido el caso en que el
oligosacárido de partida es de una estructura perfectamente
definida. De forma general, cuanto más largo sea el oligosacárido,
más compleja y difícil de purificar es la mezcla obtenida.
La preparación por vía química de derivados de
\beta-(1,3)-glucanos selectivamente
funcionalizados que permiten acceder a oligosacáridos libres o que
comprenden grupos específicos en posiciones previamente definidas,
plantea particularmente la dificultad de diferenciar las funciones
hidroxilos tanto a nivel de cada unidad de monosacárido, y más
particularmente a nivel de las posiciones 2 y 3, como a nivel de
polisacárido.
Procedimientos que permiten realizar un enlace
\beta-(1,3) entre unidas glucídicas mediante reacción entre un
donante y un aceptor de glicosilo han sido descritos particularmente
en los documentos CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 245; 1993 páginas
81-96; TETRAHEDRON, 1993, vol. 49 nº 33 páginas 7301
a 7316 y JORNAL OF ORGANIC CHERMISTRY, 1993, vol. 58, páginas 1090
a 1099.
El documento CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 245;
1993 páginas 81-96 es el único entre los documentos
anteriormente citados, que se refiere exclusivamente a la síntesis
de derivados de \beta-(1,3)-glucano. El
procedimiento de síntesis descrito en este documento anterior hace
intervenir compuestos muy diferentes a los compuestos utilizados en
el marco de la presente invención y no permite en ningún caso
acceder a derivados variados en una forma sustancialmente pura.
El documento TETRAHEDRON, 1993, vol. 49 nº 33
páginas 7301 a 7316 se refiere a la síntesis de compuestos muy
particulares, que comprenden esencialmente enlaces de tipo
\beta-(1,6).
La formación de un enlace \beta-(1,3)
igualmente prevista en este documento anterior recure a un donante
de glicosilo (compuesto 17, página 7304) que es un imidato
(compuesto de tipo Ib según la invención) en el que todos los
grupos protectores son iguales.
Por tanto, está explicación no es en modo alguno
susceptible de aportar una solución cualquiera al problema de la
funcionalización y la diferenciación de los grupos presentes en las
diversas pociones de la unidad glucosídica.
El documento JORNAL OF ORGANIC CHERMISTRY, 1993,
vol. 58, páginas 1090 a 1099 se refiere igualmente a la preparación
de un compuesto muy específico (compuesto de fórmula 45) que
comprende diversos tipos de enlace y, en particular, enlaces
\beta-(1,4) y \alpha-(1,1).
La realización del enlace \beta-(1,3) descrito
en este documento anterior es igualmente realizada con compuestos
diferentes a los utilizados en el marco de la presente
invención.
Los documentos LIEBIGS ANN. CHEM., 1992, páginas
1303-1313; J ORG. CHEM., vol 60, 1995, páginas
220-2204; JOURNAL OF CHEMICAL SOCIETY PERKIN TRANS
I, 1998, vol., nº páginas 1699 a 1704; CARBOHYDRATE RESEARCH, 1993,
vol. 246, páginas 161 a 172; TETRAHEDRON, 1993, vol. 49, nº. 33,
páginas 7301 a 7316; TETRAHEDRON LETTERS, 1996, vol 37 nº 48,
páginas 8795 a 8798; CARBOHYDRATE RESEARCH, 1998, vol. 311, páginas
171 a 181 y JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 1993, vol. 58, página
1090 a 1099 aportan compuestos que no son utilizados para la
síntesis de derivados de \beta-(1,3)-glucano,
sino que sus estructuras químicas presentan analogías más o menos
destacadas con los sintones donantes de glicosilo utilizados en el
marco de la presente invención.
Todos los compuestos descritos en estos
documentos se diferencian de los compuestos reivindicados de fórmula
(Ia) por cuanto portan en la posición 3 un grupo bencilo o
parametoxibencilo.
El compuesto 27 del documento LIEBIGS ANN.
CHEM., 1992, páginas 1303-1313, a saber, el
2-O-acetil-3-O-alil-4,6-bencilideno-\alpha-D-glucopiranosiltricloroacetimidato,
es utilizado para crear un enlace \beta-(1,4) con un compuesto
(28) que comprende en las posiciones 1, 3 y 6 grupos protectores
iguales, de forma que el disacárido resultante de la asociación de
los compuestos 27 y 28 no pueden ser funcionalizado en ningún
caso.
El compuesto 15 del documento J. CARBOHYDRATE
CHEMISTRY (1989), vol. 8, páginas 629 a 644 se diferencia de los
compuestos reivindicados de fórmula (Ia) en que porta en la posición
3 un grupo metilo. Además, este compuesto es utilizado según este
documento anterior para crear un enlace \beta-(1,4) en asociación
con un aceptor de glicosilo, en cualquier caso distinto de los
compuestos descritos en esta función según la invención.
Compuestos que presentan estructuras químicas
más alejadas de las de los sintones donantes de glicosilo utilizados
en el marco de la presente invención son descritos en los
documentos CARBOHYDRATE LETTERS, 1994, vol 1, páginas
47-54 y CARBOHYDRATE RESEARCH, 1999, vol. 317,
páginas 66-84. Los compuestos descritos en estos dos
documentos son derivados de L-idopiranosa.
Los documentos CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 164,
1987, páginas 297-312 y SYNLETT, 1997, páginas 1397
a 1399 exponen compuestos que no son utilizados para la síntesis de
derivados de \beta-(1,3)-glucano, pero cuyas
estructuras químicas presentan analogías mas o menos destacadas con
los intones aceptores de glicosilo utilizados en el marco de la
presente invención.
Los compuestos expuestos en estos documentos
anteriores se diferencian de los compuesto reivindicados de fórmula
(II) en que comprenden todos un grupo (correspondientes al grupo Y)
de tipo -S-R, en el que R representa un grupo
metilo (compuesto 4 CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 164, 1987, páginas
297-312), etilo (compuesto 16 de SYNLETT, 1997,
páginas 1397 a 1399) o fenilo (compuesto 17 de SYNLETT, 1997,
páginas 1397 a
1399).
1399).
Compuestos que presentan estructuras químicas
relativamente alejadas de las de los sintones aceptores de
glicosialo utilizados en el marco de la presente invención son
descritos en los documentos CARBOHYDRATE RESEARCH, (1983), vol.
122, páginas 69-79 y BIOORGANIC & MEDICAL
CHEMISTRY (1996), vol. 4, páginas 1963-
1977.
1977.
Así, el compuesto nº 3 expuesto en la página 71
del documento CARBOHYDRATE RESEARCH, (1983), vol. 122, páginas
69-79 es un manopiranósido de configuración anómera
alfa, a diferencia de los compuestos de fórmula (II) según la
invención, que son derivados de D-glucopiranosa de
configuración anómera beta. Están igualmente los compuestos 22 y 25
descritos en la página 1966 del documento BIOORGANIC & MEDICAL
CHEMISTRY (1996), vol. 4, páginas 1963-1977.
Por tanto, existe una necesidad no satisfecha
hasta la fecha de disponer de un procedimiento general que permita
la preparación de derivados funcionalizados de
\beta-(1,3)-glucanos variados, que presenten un
número limitado de etapas, compatibles con una amplia elección de
grupos protectores de diferentes tipo y una utilización facilitada
que permita obtener los productos buscados en forma pura.
La expresión "derivados selectivamente
funcionalizados" utilizada en el marco de la presente
descripción, por tanto, pretende por tanto abarcar los compuestos
en los que cada posición puede ser selectivamente transformada por
vía química en un grupo específico como, por ejemplo, un grupo
sulfato, fosfato o metilo.
Ha sido descubierto, y esto constituye el
fundamento de la presente invención, que era posible responder a
esta necesidad mediante la utilización de donantes de glicosilo y
aceptores de glicosilo originales, susceptibles además de ser
separados mediante una única y misma vía de síntesis a partir de
glucosa.
Por tanto, según un primer aspecto, la presente
invención tiene por objeto un procedimiento para la preparación de
derivados funcionalizados de de
\beta-(1,3)-glucanos, que comprende una reacción
entre un donante de glicosilo y un aceptor de glicosilo,
caracterizado porque el donante de glicosilo es escogido entre el
grupo constituido por compuesto de fórmulas generales Ia y Ib:
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\vskip1.000000\baselineskip
en las
cuales:
X representa un grupo lábil escogido entre:
- un grupo de formula
S(O)_{p}R_{a}, en el que R_{a} representa un
radical alquilo que tienen 1 a 18 átomos de carbono, un radical
1,1-diciclohexilmetilo, un radical arilo no
sustituido o sustituido con un grupo alquilo o alcoxi que tiene de
1 a 6 átomos de carbono, un grupo nitro o acetamido y p es un número
entero igual a 0 ó 1;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} representa:
- un radical alquilo halogenoalquilo o
cetoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
- un radical arilo no sustituido o sustituido
con uno o varios grupos escogidos entre un átomo de halógeno, un
radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo
nitro.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4}, diferentes de
-CO-R^{1} y de R^{2}, representan
independientemente un radical bencilo, clorobencilo, metoxibencilo,
nitrobencilo, alilo, metilnaftilo, cloroacetilo, trialquilsililo o
triarilmetilo; o forman conjuntamente un radical etilidilo,
isopropilidilo, hexafluoroisopropilidilo, ciclopentilidilo,
ciclohexilidilo, cicloheptilidilo, butilidilo,
1-terciobutiletilidilo, bencilidilo,
metoxibencilidilo o 1-fenilbencilidilo.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} representa:
- un grupo diferente de -COR^{1} y escogido
entre un radical metilo, alilo, metilnaftilo, bencilo o
parametoxibencilo;
n es un número entero comprendido entre 1 y 4;
debiendo precisarse que en el caso que n sea superior a 1,
-COR^{1}, R^{3} y R^{4} pueden ser diferentes de una unidad de
glucosilo a otra;
y en cuanto al aceptor de glicosilo, es escogido
entre el grupo constituido por compuesto de fórmula general II:
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en la
cual:
Y representa un grupo escogido entre:
- un grupo de fórmula -O-R_{b}
en el que R_{b} representa un radical alquilo que tienen de 1 a
24 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 24 átomos de
carbono o un radical arilalquilarilo o arilalquilo que tiene a 6 a
18 átomos de carbono;
- un residuo de serina o treonina;
- un residuo de esterol;
- un residuo de glicerolípido;
- un grupo de fórmula -S-R_{a}
en el que R_{a} es como se definió anteriormente;
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R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definió
anteriormente; y
m es un número entero comprendido entre 1 y 8,
debiendo precisarse que en el caso en que m sea superior a 1,
-COR^{1}, R^{3} y R^{4} pueden ser diferentes de una unidad de
glucosilo a otra.
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En la descripción y en las reivindicaciones, se
entiende:
- -
- por radical alquilo, cualquier cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, en la que un radical que tienen de 1 a 6 átomos de carbono es, por ejemplo, un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terciobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo o isohexilo;
- -
- por radical alquelino, cualquier cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, que comprende un enlace doble;
- -
- por radical alcoxi, cualquier radical de forma -O-R en la que R es un radical alquilo como se definió anteriormente;
- -
- por radical halógeno alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cualquier radical alquilo en el que 1 a 7 átomos de hidrógeno han sido sustituido con 1 a 7 átomos de halógeno como, por ejemplo un radical clorometilo, un radical bromometilo, un radical trifluorometilo, un radical trifluoro-2,2,2-etilo, un radical pentafluoro etilo o un radical heptafluoropropilo;
- -
- un radical arilo, un ciclo aromático que tiene 5 ó 6 átomos de carbono o heteroátomos como, por ejemplo, un radical fenilo, piridilo, tienilo, furanilo o pirimidilo.
El procedimiento según la invención es
particularmente interesante ya que permite acceder fácilmente a una
multitud de compuestos selectivamente funcionalizados en posiciones
predeterminadas.
\newpage
Los grupos específicos susceptibles de ser
introducidos en estas posiciones predeterminadas según el
procedimiento de la invención pueden ser de naturaleza variada y
serán generalmente grupos sulfato, fosfato, metilo, particularmente
en las posiciones 2, 3, 4 y 6. Este procedimiento permite igualmente
fijar residuos originales particularmente interesantes desde un
punto de vista biológico en la posición anómera de la unidad
reductora del oligosacárido, particularmente en el caso de que Y
represente un residuo de serina o treonina, esterol o
glicerolípido.
Según una característica particular del
procedimiento según la invención, el donante de glicosilo
anteriormente citado es escogido entre el grupo constituido por
compuestos de formulas generales (Ia) o (Ib) anteriormente citadas,
en la cuales:
X representa un grupo lábil escogido entre:
- un grupo de fórmula
S(O)_{p}R_{a}, en el que R_{a} representa un
radical alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, un radical arilo
no sustituido, preferentemente un radical fenilo o un radical arilo
sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, preferentemente un radical toluilo, y p es un número
entero igual a 0 ó 1;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} representa:
- un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono, preferentemente metilo, o un grupo levulinilo;
- un radical arilo no sustituido,
preferentemente un radical fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4}, diferentes de
-CO-R^{1} y de R^{2} representan
independientemente un radical bencilo, clorobencilo, metoxibencilo,
nitrobencilo, alilo, metilnaftilo, cloroacetilo, trialquilsililo o
triarilmetilo; o forman conjuntamente un radical etilidilo,
isopropilidilo o bencilidilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} representa:
- un grupo diferente de -COR^{1} y escogido
entre un radical metilo, alilo, metilnaftilo, bencilo o
parametoxibencilo;
n es un número entero igual a 1, 2 ó 3; debiendo
precisarse que en el caso de que n sea igual a 2 ó 3, -COR^{1},
R^{3} y R^{4} pueden ser diferentes de una unidad de glucosilo a
otra.
\vskip1.000000\baselineskip
Ventajosamente, el donante de glicosilo
anteriormente citado es escogido entre el grupo constituido por
compuestos de fórmulas generales (Ia) o (Ib) anteriormente citadas,
en las cuales:
X representa un grupo lábil escogido entre:
- un grupo de fórmula SR_{a} en el que R_{a}
representa un radical etilo, propilo, butilo, fenilo o toluilo,
preferentemente un radical etilo o fenilo;
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R^{1} representa un radical metilo o
fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4} diferentes de
-CO-R^{1} y de R^{2} representan
independientemente un radical bencilo, metoxibencilo o forman
conjuntamente un radical becilidilo;
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R^{2} representa un grupo diferente de
-COR^{1} y escogido entre un radical alilo, metilnaftilo,
preferentemente un radical alilo o metilnaftilo;
n es un entero igual 1 ó 2; preferentemente
igual a 1; debiendo precisarse que en el caso de que n sea igual a
2, -COR^{1}, R^{3} y R^{4} pueden ser diferentes de una unidad
de glucosilo a otra.
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Según otra característica particular del
procedimiento según la invención, el aceptor de glicosilo
anteriormente citado es escogido entre el grupo constituido por
compuesto de fórmula general (II) anteriormente citada, en la
cual:
Y representa un grupo escogido entre:
- un grupo de fórmula -O-R_{b}
en el que R_{b} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 24
átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 24 átomos de carbono
o un radical ariliaquilarilo o arilalquilo que tiene de 6 a 18
átomos de carbono;
- un residuo de serina o treonina;
- un residuo de esterol;
- un residuo de glicerolípido;
- un grupo de fórmula -S-R_{a}
en el que R_{a} representa un radical alquilo que tiene 1 a 5
átomos de carbono, un radical arilo no sustituido, preferentemente
un radical fenilo o un radical arilo sustituido con un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} representa:
- un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono, preferentemente metilo;
- un radical arilo no sustituido,
preferentemente un radical fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4}, diferentes de
-CO-R^{1} y de R^{2} representan
independientemente un radical bencilo, clorobencilo, metoxibencilo,
nitrobecilo alilo, metilnaftilo, cloroacetilo, trialquilxililo o
triarilmetilo; o forman conjuntamente un radical hetilidilo,
isopropilidilo, bencilidilo; o forman conjuntamente un radical
etilidilo, ispropilidilo o bencilidilo;
m es un número entero comprendido entre 1 y 8,
debiendo precisarse que en el caso de que m sea superior a 1,
-CO-R^{1}, R^{3} y R^{4} pueden ser diferentes
de una unidad de glucosilo a otra.
\vskip1.000000\baselineskip
Ventajosamente, el aceptor de glicosilo
anteriormente citado es escogido entre el grupo constituido por
compuestos de fórmula general (II) anteriormente citada, en la que
se cumple al menos una de las siguientes condiciones:
Y representa un grupo escogido entre:
- un grupo de fórmula -O-R_{b}
en la que R_{b} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 24
átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 24 átomos de carbono
o un radical bencilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} representa un radical metilo o
fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4} diferentes de
-CO-R^{1} representan independientemente un
radical bencilo, metoxibencilo o forman conjuntamente un radical
bencilidilo;
m es un número entero comprendido entre 1 y 8,
debiendo precisarse que en el caso de que m sea superior a 1,
-COR^{1} y R^{4} pueden ser diferentes de una unidad de
glucosilo a otra.
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Como se comprenderá, el procedimiento según la
invención comprende una o varias etapas de acoplamiento, según el
número de unidades del oligosacárido.
De una forma general, cada etapa de acoplamiento
entre un donante de glicosilo y un aceptor de glicosilo se
realizará en solución en un disolvente orgánico anhidro a una
temperatura comprendida entre -80ºC y 40ºC, durante un periodo de 1
minuto a 8 horas en presencia de un promotor apropiado escogido
entre:
- -
- una fuente de iones de halonio, asociada o no a un ácido de Lewis o una sal de un ácido fuerte en el caso de compuestos de fórmula general (Ia) en la que X representa un grupo (SO)_{p}R_{a} como se definió anteriormente y en la que p es igual a O;
- -
- un ácido de Lewis asociado a una amina, en el caso de compuesto de fórmula general (Ia) en la que X representa un grupo S(O)_{p}R_{a} como se definió anteriormente y en la que p es igual a 1;
- -
- un ácido de Bronstedt o un ácido de Lewis en el caso de compuesto de fórmula (Ib).
La naturaleza química del promotor, las
cantidades respectivas de donantes de glicosilo, de aceptor de
glicosilo y de promotor así como las condiciones de reacción de
cada etapa de acoplamiento podrían ser fácilmente determinadas por
un experto en la técnica, que podrá recurrir particularmente a la
descripción del documento FR 98.04610.
Los compuestos de fórmula (Ia), (IB) y (II)
podrían ser preparados mediante diversas vías de síntesis conocidas
en la química de los azúcares.
Ventajosamente, y esto constituye una
característica original de la invención, todo estos compuestos
podrían ser preparados por una vía de síntesis única a partir de
glucosa, lo que constituye una ventaja una particularmente
interesante desde el punto de vista industrial.
Esta vía de síntesis, ilustrada a continuación
mediante el esquema de reacciones (I) en el caso de monosacáridos,
comprende en el orden siguiente:
- -
- la
preparación
101 de un derivado de glocosa en forma furanosica (X) cuyas posiciones 1,2 y 5,6 están protegidas, por ejemplo, mediante grupos acetales;
- -
- la
funcinalización selectiva
102 del compuesto así obtenido en la posición 3 mediante un grupo correspondiente al grupo R^{2} definido con anterioridad, para formar un compuesto (IX);
- -
- la
escisión
103 de los grupos protectores de las posiciones 1, 2 y 5, 6 de dicho compuesto (IX) para formar un compuesto (VIII);
- -
- la
introducción
104 en dicho compuesto (VIII) grupos esteres preferentemente acetilo o benzoilo en la posición 1, 2 (introducción del grupo COR^{1} en la posición 2), 4 y 6 para formar un compuesto (VII);
- -
- la
introducción
105 en posición anómera de un grupo tio de fórmula S-R_{a}, preferentemente un grupo tioetilo o tiofenilo, para formar un compuesto de fórmula (VI);
- -
- la
destirificación
106 de las posiciones 2, 4 y 6 o1060 de las posiciones 4 y 6 del compuesto (VI) para formar así los compuestos (IV) o (V);
- -
- la
introducción
107 ,1070 y1071 en dichos compuestos (IV) o (V) de grupos R^{3} y R^{4} como se definieron anteriormente para conducir al compuesto (III) o al monosacárido (Ia) buscado;
- -
- en su
caso, la esterificación
108 en la posición 2 de dicho compuesto (III) para conducir al monosacárido deseado (Ia).
Se obtiene así un compuesto selectivamente
funcionalizado mediante la introducción sucesiva de los grupos en
posición 2 seguida de 4 y 6 seguida de 2, o en posición 3 seguida de
2 seguida de 4 y 6, que permite conducir al compuesto buscado de
fórmula (Ia), lo que permite conducir posteriormente una o dos
etapas de glicosilación y/o de desprotección y/o de activación en
posición anómera a un donante de glicosilo o un aceptor de glicosilo
de fórmula (Ib) y (II) en las que n = 1 y m = 1.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema de reacciones
1
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Si el esquema de reacciones 1 anteriormente
citado es original en algunas de sus secuencias de reacciones, el
experto en la técnica sin embrago no tendrá ninguna dificultad para
determinar las condiciones de reacción más apropiadas para poner en
práctica cada una de las etapas mencionadas en este esquema.
Los monosacáridos así obtenidos permiten acceder
fácilmente a otros oligosacáridos (di-, tri-, etc.) de fórmula
(Ia) o (Ib) y (II).
Preferentemente, este oligosacárido será
preparado mediante una reacción de acoplamiento entre un donante de
glicosilo monosacárido obtenido según el esquema de reacciones (I) o
disacárido y un aceptor de glicosilo monosacárido obtenido según el
esquema de reacciones (I), o en su caso un polisacárido obtenido a
partir de monosacáridos mediante una o varias operaciones
anteriores de acoplamiento y desprotección selectiva del grupo
R^{2}.
Según un segundo aspecto, la presente solicitud
pretende abarcar, como producto nuevo, los sintones donantes o
aceptores de glicosilo de fórmula (Ia), (Ib) o (II) como se definen
en las reivindicaciones 8 a 11.
La invención será seguidamente ilustrada
mediante los ejemplos no ilustrativos siguientes, preparados según
el esquema de reacciones 1 anteriormente proporcionado:
Ejemplo
1
Etapa
102
En un reactor de 2 L se introducen 117,7 g (1
eq.) de
1,2:5,6-di-O-isopropilideno)-\alpha-D-glucofuranosa
comercial (M = 260,28) y 100 g de bromuro de
2-metilnaftilo (1 eq.) a una temperatura de 2ºC. Se
añaden seguidamente 400 ml de dimetilformamida (dilución 1 en 2) y
se añaden progresivamente al medio de reacción 21,7 g (1,2 eq.) de
hidruro de soy al 60% durante 10 minutos. Seguidamente se deja subir
suavemente la temperatura. Al cabo de aproximadamente 2 horas y 20
minutos, el exceso de NaH es neutralizado por medio de metanol y el
producto es precipitado mediante la adición de 2 l de agua con
hielo bajo agitación vigorosa. Después de 2 horas, la materia
sobrenadante se elimina y el precipitado se recogen en diclorometano
(1 l). Después de separar por sedimentación, la fase orgánica se
seca y se concentra. El producto en bruto (M = 400,5) es
directamente utilizado para la etapa siguiente.
CCM: Rf = 0,5 [tolueno/acetato de etilo (9/1;
v/v)].
Sólido blanco.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): 135,12;
133,29; 133,11 (C cuat. arom.); 128,29, 127,95, 127,78, 126,54,
126,25, 126,07, 125,71 (C arom.); 111,89, 109,011 (C cuat. acetal.);
105,39 (C1); 82,73 (C2); 81,65 (C3); 81,41 (C4); 72,59 (C5); 72,49
(C7); 67,50 (C6); 26,90, 26,32, 25,54 (CH_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
7,84-7,80 (m, 4H, H arom.);
7,49-7,45 (m, 3H, H arom.); 5,93 (d, 1H, H1,
J_{H1-H2} = 3,7 Hz); 4,85 (d, 1H, H7a,
J_{H7a-H7b} = 12, 0 Hz); 4,79 (d, 1H, H7b,
J_{H7b-H7a} = 12,0 Hz); 4,63 (d, 1H, H2,
J_{H2-H1} = 3,7 Hz); 4,42 (td, 1H, H5,
J_{H5-H4} = 7,8 HZ, J_{H5-H6a} =
J_{H5-H6b} = 6,0 Hz); 4,16 (dd, 1H, H4,
J_{H4-H3} = 3,0 Hz, J_{H4-H5} =
7,7 Hz); 4,14 (dd, 1H, H6a, J_{H6a-H5} = 6,1 Hz,
J_{H6a-H6b} = 8,6 Hz); 4,08 (d, 1H, H3,
J_{H3-H4} = 3,0 Hz); 4,03 (dd, 1H, H6b,
J_{H6b-H5} = 5,8 Hz;
J_{H6b-H6a} = 8,6 Hz); 1,49, 1,43, 1,40, 1,31 (4s,
12H, CH_{3}).
Etapa
103
El producto anteriormente obtenido (M = 400,5;
135 g teóricos) se disuelve en 270 ml de acetona y se introduce en
un reactor de 2 l. Seguidamente se añaden 270 ml de agua (dilución 1
en 3 en total) y seguidamente 420 g de resina IR 120 (H^{+}). El
medio de reacción se calienta a 60ºC durante 1 a 2 días (al comienzo
la mezcla es heterogénea y seguidamente se hace homogénea en el
transcurso de la reacción). Cuando la reacción termina, la resina
es filtrada, aclarada con metanol y el filtrado se neutraliza
mediante la adición de algunos mL de solución acuosa de bicarbonato
de sodio al 5%. Se evapora hasta sequedad y se lava 2 veces el
producto realizando una suspensión de este ultimo en 1 l de tolueno
(agitación durante 15 minutos a 40ºC seguida de filtración y
retorno a temperatura ambiente). Finalmente se recogen 116 g de
3-O-(2-metilnaftil)-D-glucopiranosa
(M = 320,3).
CCM: Rf = 0,2 [diclorometano/metanol (9/1;
v/v)].
Sólido blanco.
Rendimiento (%) = 80 para las etapas
102 y 103 .
RMN ^{13}C (CD_{3}OD, 100 MHz): 137,95,
134,77, 134,44 (C cuat. arom.); 128,91, 128,76, 128,62, 127,49,
127,37, 127,32, 126,94, 126,75 (C arom.); anómero \beta: 98,29
(C1); 86,40 (C3); 78,01, 76,50 (C2, C5); 73,03 (C7); 71,57 (C4);
62,80 (C6): anómero \alpha: 94,16 (C1); 83,64 (C3); 76,25, 74,02,
73,10, 71,66 (C2, C4, C5, C7); 62,66 (C6).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz):
7,78-7,31 (3 m, H arom.); 5,02 (d, 1H, H1a, J_{H1
\alpha-H2 \alpha} = 3,6 Hz); 4,97 (d, 1H,
H7a\beta, J_{H7a \beta -H7b \beta} = 11,3 Hz); 4,93 (d, 1H,
J_{H7b \beta -H7a \beta} = 11,3 Hz); 4,42 (d, 1H, H1b, J_{H1
\beta -H2 \beta} = 7,8 Hz); 3,77 (dd, 1H, H6a\beta, J_{H6a \beta
-H5 \beta} = 2,4 Hz, J_{H6a \beta-H6b \beta} =
11,9 Hz); 3,57 (dd, 1H, H6b\beta, J_{H6b \beta -H5\beta} = 5,9
Hz, J_{H6b \beta -H6a \beta} = 11,8 Hz); 3,38 (t, 1H, H4b, J_{H4
\beta -H3 \beta} = J_{H3 \beta -H5 \beta } = 9,1 Hz): 3,32 (t,
1H, J_{H3 \beta -H2 \beta } = J_{H3 \beta -H4 \beta } = 8,8 Hz);
3,24-3,19 (m, 2H, H2\beta, H5\beta).
Etapa
104
En un matraz de 1 l se introducen sucesivamente
116 g (1 eq.) de
3-O-(2-metilnaftil)-D-glucopiranosa
(M = 320,3), 59,4 g (2 eq.) de acetato de sodio y 680 ml (20 eq.)
de anhídrido acético. La mezcla se lleva a reflujo en un baño de
agua en ebullición durante 2 horas y seguidamente se enfría en 5 l
de agua a temperatura ambiente. Después de una noche de agitación,
el precipitado obtenido se filtra y seguidamente se lava con 6 l de
una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% durante 10
minutos, se filtra nuevamente y se aclara con agua hasta
neutralidad y se seca. Se obtiene así de forma muy mayoritaria el
producto de configuración \beta buscado (M = 488,5) en forma de
una mezcla de anómeros (\beta/\alpha = 86/14).
CCM: Rf = 0,3 [éter de petróleo/acetato de etilo
(7/3; v/v)].
Sólido blanco.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): anómero
\alpha: 170,88, 169, 70, 169, 37, 168, 88 (C=O); 135,43,
133,26, 133,01 (C cuat. arom.); (128,28, 127,91, 127,76, 126,37,
126,26, 126,15, 125,72, 125,54 (C arom.); 89,57 5 (Cl); 77,03 (C3);
74,89 (C7); 71,62 (C2); 70,33 (C5); 69,08 (C4); 61,81 (C6); 21,01,
20,83, 20,82, 20,71 (CH_{3}).
Anómero \beta: 170,82, 169,38, 169,33,
169,18 (C=O); 135,01, 133,21, 133,03 (C cuat. arom.); 128,33,
127,94, 127,72, 126,62, 126,35, 126,20, 125,70 (C arom.); 92,01
(Cl); 79,86 (C3); 74,34 (C7); 73,02 (C5); 71,61 (C2); 69,06 (C4);
61,79 (C6); 20,94, 20,82, 20,80, 20,77 (CH_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): anómero
\alpha: 7,83-7,81 (m, 3H, H arom.); 7,70 (s,
1H, H arom.); 7,51-7,41 (m, 2H, H arom.);
7,37-7,35 (m, 1H, H arom.); 6,32 (d, 1H, H1,
J_{H1-H2} = 3,7 Hz); 5,20 (t, 1H, H4,
J_{H4-H3} = J_{H4-H5} = 9,8
Hz); 5,11 (dd, 1H, H2, J_{H2-H1} = 3,7 Hz,
J_{H2-H3} = 10,0 Hz); 4,87 (d, 1H, H7a,
J_{H7a-H7b} = 12,1 Hz); 4,78 (d, 1H, H7b,
J_{H7b-H7a} = 12, 1 Hz); 4,21 (dd, 1H, H6a,
J_{H6a-H5} = 4,3 Hz,
J_{H6a-H6b} = 12,5 Hz); 4,07 (dd, 1H, H6b,
JH6b-H5 = 2, 4 Hz, JH6b-H6a = 12, 5
Hz); 4, 02 (t, 1H, H3, J_{H3H2} = J_{H3-H4} =
9,7 Hz); 4,01 (ddd, 1H, H5, J_{H5-H4} = 10,2 Hz,
J_{H5-H6a} = 4,2 Hz, J_{H5-H6b}
= 2,4 Hz); 2,16, 2,09, 1,98, 1,92 (4s, 12H, CH_{3}).
Anómero \beta:
7,83-7,80 (m, 3H, H arom.); 7,69 (s, 1H, H arom.);
7,51-7,46 (m, 2H, H arom.);
7,36-7,33 (m, 1H, H arom.); 5,66 (d, 1H, H1,
J_{H1-H2} = 8,2 Hz); 5,21 (dd, 1H, H2,
J_{H2-H1} = 8,2 Hz, J_{H2-H3} =
9,5 Hz); 5,20 (t, 1H, H4, J_{H4-H3} =
J_{H4-H5} = 9,5 Hz); 4,78 (s, 2H, H7a, H7b); 4,23
(dd, 1H, H6a, J_{H6a-H5} = 4,8 Hz,
J_{H6a-H6b} = 12,5 Hz); 4,09 (dd, 1H, H6b,
J_{H6b-H5} = 2,4 Hz, J_{H6b-H6a}
= 12,2 Hz); 3,81 (t, 1H, H3, J_{H3-H2} =
J_{H3-H4} = 9,3 Hz); 3,74 (ddd, 1H, H5,
J_{H5-H4} = 10,0 Hz, J_{H5-H6a}
= 4,8 Hz, J_{H5-H6b} 2,3 Hz); 2,10, 2,08, 1,94,
1,93 (4s, 12H, CH_{3}).
Etapa
105
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En un reactor de 2 l se disuelve en 177 g (1
eq.) teóricos de
1,2,4,6-tetra-O-acetil-3-O-(2-metilnaftil)-D-glucopiranosa
anteriormente obtenida (M = 488,5) y seguidamente 885 ml (dilución
1 en 5) de diclorometano. El medio se enfría a 0ºC y seguidamente
se añaden 20,5 ml (1,1 eq.) de etanotiol y suavemente gota a gota
50,1 ml (1,1 eq.) de eterato de trifluoruro de boro (adición
durante 20 minutos). Después de 2 horas a 0ºC, se lava 2 veces con
1 l de una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% (la
solución de color rojo se vuelve amarilla pálida), una vez con 500
ml de agua y seguidamente la fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se
evapora. El producto en bruto aislado (M = 4960,6), es utilizado
como tal en lo sucesivo.
CCM: Rf = 0,4 [éter de petróleo/acetato de etilo
(7/3; v/v)].
Sólido blanco.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): 170,89,
149,46, 169,43 (C=O); 135,27, 133,25, 133,02 (3 C cuat. arom.);
128,29, 127,95, 127,74, 126,52, 126,32, 126,14, 125,73 (7 C cuat.
arom.); 83,75 (C1); 81,51 (C3); 76,25, 74,32, 71,31, 69,70 (C2, C4,
C5, C7); 62,54 (C6); 24,03 (CH_{2} [SEt]); 21,03, 20,87 (CH_{3}
[Ac]); 14,85 (CH_{3} [SEt]).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
7,83-7,80 (m, 3H, H arom.); 7,68 (s, 1H, H arom.);
7,50-7,46 (m, 2H, H arom.);
7,35-7,33 (m, 1H, H arom.); 5,14 (t, 1H, H2 o H4, J
= 9, 9 Hz); 5,12 (t, 1H, H2 o H4, J = 9,7 Hz); 4,80 (d, 1H, H7a,
J_{H7a-H7b} = 12,0 Hz); 4,75 (d, 1H, H7b,
J_{H7b-H7a} = 12,1 Hz); 4,40 (d, 1H, H1,
J_{H1-H2} = 10,0 Hz); 4,19 (dd, 1H, H6a,
J_{H6a-H5} = 5,1 Hz, J_{H6a-H6b}
= 12,3 Hz); 4,11 (dd, 1H, H6b, J_{H6b-H5} = 2,4
Hz, J_{H6b-H6a} = 12,2 Hz); 3,76 (t, 1H, H3,
J_{H3-H2}-J_{H3-H4}
= 9,2 Hz); 3,60 (ddd, 1H, H5, J_{H5-H4} = 10,0
Hz, J_{H5-H6a} = 5,1 Hz,
J_{H5-H6b} = 2,5 Hz); 2,77-2,63
(m, 2H, CH_{2} [SEt]); 2,07, 1,98, 1,92 (3s, 9H, CH_{3}); 1,24
(t, 3H, CH_{3} [SEt], J = 7, 4 Hz).
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Ejemplo
2
Etapa
1060
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Se disuelven en caliente (40ºC) 178 g (1 eq.) de
2,4,6-tri-O-actil-3-O-(2-metilnaftil)-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo (M = 490,6) teóricos en 180 ml de tolueno y se vierten
sobre 900 ml (dilución 1 en 5) de metanol. La solución es
transparente. El retorno a temperatura ambiente acompañado de la
precipitación progresiva del producto hasta la obtención de una
suspensión. Se añaden a continuación suavemente 0,05 eq. de sodio en
forma de una solución de metilato de sodio obtenida disolviendo 417
mg de sodio en 50 ml de metanol. Al cabo de media hora, la solución
se hace perfectamente transparente. Después de 3 h y 30 minutos de
reacción, el medio es neutralizado por medio de la resina IR 120
(H^{+}) se filtra y se concentra. El residuo aceitoso obtenido se
vierte sobre 1,5 l de heptano: el producto precipita. Después de una
filtración, el residuo se recoge por medio de 1 l de diclorometano
y los co-producto de reacción se eliminan mediante 2
lavados en caliente (35 -40ºC) con 1 l de agua. La fase orgánica se
recupera, se seca y se evapora para conducir a 95 g de
2-O-acetil-3-O-(2-metilnaftil)-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo buscado (M =406,5).
CCM: Rf = 0,5 [diclorometano/metanol (9/1;
v/v)].
Sólido blanco.
Rendimiento (%) 65 para las etapas
104 , 105 y 1060 .
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): 169,81
(C=O); 135,48, 133,27, 133,07 (3 C cuat. arom.); 128,54, 127,99,
127,78, 126,70, 126,37, 126,18, 125,69 (C arom.); 83,86 (C3); 83,77
(Cl); 79,52 (C5); 74,85 (C7); 71,63 (C2); 70,46 (C4); 62,46 (C6);
24,17 (CH, [SEt]); 21,17 (CH_{3} [Ac]); 14,90 (CH_{3}
[SEt]).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
7,85-7,81 (m, 3H, H arom.); 7,74 (s, 1H, H arom.);
7,50-7,45 (m, 3H, H arom.); 5,01 (dd, 1H, H2,
J_{H2-H1} = 9,9 Hz, J_{H2-H3} =
9,2 Hz); 4,97 (d, 1H, H7a, J_{H7a-H7b} = 11, 9
Hz); 4,85 (d, 1H, H7b, J_{H7b-H7a} = 11,8 Hz);
4,40 (d, 1H, H1, J_{H1-H2} = 10,0 Hz); 3,88 (dd,
1H, H6a, J_{H6a-H5} = 3,2 Hz,
J_{H6a-H6b} = 12,0 Hz); 3,78 (dd, 1H, H6b,
J_{H6b-H5} = 4,7 Hz, J_{H6b-H6a}
= 12,0 Hz); 3,72 (t, 1H, H4, J_{H4-H3} =
J_{H4-H5} = 9,3 Hz); 3,59 (t, 1H, H3,
J_{H3-H2} = J_{H3-H4} = 9,1
Hz); 3,37 (ddd, 1H, H5, J_{H5-H4} = 9,5 Hz,
J_{H5-H6a} = 3,4 Hz, J_{H5-H6b}
= 4,6 Hz); 2,99 (sl, 1H, OH); 2,68 (qd, 2H, CH, [SEt], J =); 2,41
(sl, 1H, OH); 2, 00 (s, 3H, CH_{3} [Ac]); 1, 24 (t, 3H, CH_{3}
[SEt], J = 7,4 Hz).
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Etapa
1071
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En un reactor de 2 l se disuelven 56 g (1 eq.)
de
2-O-acetil-3-O-(2-metilnaftil)-1-tio-\beta-glocopiranósido
de etilo (M = 406,5) en 300 ml (dilución 1 en 5) de acetonitrilo y
seguidamente se añaden 31,0 ml (1,5 eq.) de
benzaldehido-dimetilacetal y 6,4 g (0,2 eq.) de
ácido canfosulfónico anhidro (el medio se vuelve de color rosa). La
mezcla se calienta a 55ºC durante 2 horas y seguidamente se enfría a
temperatura ambiente y se neutraliza con 3,8 ml de trimetilamina
(decoloración: el medio se vuelve amarillo palido). Después de una
concentración, el residuo se disuelve en la cantidad mínima de
dicloro metano y se vierte sobre 1 l de metanol: el producto
precipita. Después de una noche en el congelador, el producto se
filtra, se aclara con metanol helado y se seca. Se aíslan así 53 g
de
2-O-acetil-1,6-O-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo esperado (M = 494,69).
CCM: Rf = 0,6 [tolueno/acetato de etilo (17/3;
v/v)].
Sólido blanco.
Rendimiento (%) 78 para las etapas
104 , 105 y 1060 .
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): 169,59
(C=O); 137,20, 135,61, 133,24, 133,03 (4 C cuat. arom.); 129,15,
128,39, 128,13, 127,97, 127,72, 126,79, 126,17, 126,10, 126,02,
125,99 (C arom.); 101,36 (C8); 84,25 (C1); 81,64, 79,48 (C3, C4);
74,37 (C7); 71,28 (C2); 70,70 (C5); 68,67 (C6); 23,98 (CH_{2}
[SEt]); 21,04 (CH3 [Ac]); 14, 86 (CH3 [SEt]).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
7,83-7,73 (m, 4H, H arom.);
7,53-7,45 (m, 4H, H arom.);
7,42-7,39 (m, 4H, H arom.); 5,61 (s, 1H, H8);
5,12-5,07 (m, 1H, H2); 5,03 (d, 1H, H7a,
J_{H7a-H7b} = 12,2 Hz); 4,87 (d, 1H, H7b,
J_{H7b-H7a} = 12,3 Hz); 4,45 (d, 1H, H1,
J_{H1-H2} = 10,0 Hz); 4,39 (dd, 1H, H6a,
J_{H6a-H5} = 5,0 Hz,
J_{H6a-H6b} = 10,5 Hz); 3,83-3,78
(m, 3H, H3, H4, H6b); 3,50 (ddd, 1H, H5, J_{H5-H4}
= 9,5 Hz, J_{H5-H6a} = 4,8 Hz,
J_{H5-H6b} = 9,4 Hz); 2,77-2,64
(m, 2H, CH_{2} [SEt]); 2,00 (s, 3H, CH_{3} [Ac]); 1,25 (t, 3H,
CH_{3} [SEt], J = 7,4 Hz).
\newpage
Ejemplo
3
Etapa
7'
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Se disuelven 20 g (1 eq.) de
2-O-acetil-3-O-(2-metilnaftil)1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo preparado en la eta-
pa1060 del
ejemplo 2 (M = 406,5) en 200 ml (dilución 1 en 20) de
dimetilformamida a 0ºC y se añaden 13 ml (2,2 eq.) de bromuro de
bencilo. Se añaden seguidamente muy progresivamente 4,4 g (2,2 eq.)
de hidruro de sodio al 60% a 0ºC. Después de 2 horas de reacción a
temperatura ambiente el exceso de NaH es destruido mediante la
adición de metanol y el medio se diluye con 250 ml de etil-éter y
seguidamente se lava 2 veces con 30 ml de agua, se seca y se
concentra. Una purificación sobre gel de sílice abriendo [rápida;
eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo (9/1: v/v)] permite
recoger 21,4 g de
4,6-di-O-bencil-O-(2-metilnaftil)-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo buscado (M = 544,7). CCM: Rf = 0,6 [éter de
petróleo/acetato de etilo (8/2: v/v)].
pa
Sólido blanco.
Rendimiento (%) =80.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): 138,19,
138,10, 136,08, 133,36, 133,03 (5 C cuat. arom.); 128,43, 128,38,
128,29, 127,98, 127,79, 127,72, 127,64, 126,69, 126,09, 126,04,
125,90 (C arom.); 86,16 (Cl); 85,98 (C3); 79,46 (C5); 77,46 (C4);
75,28 (CH2 [Bn]); 75,12 (C7); 73,42 (CH2 [Bn]); 73,34 (C2); 69,05
(C6); 24,32 (CH2); 15,46 (CH3).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
7,73-7,67 (m, 4H, H arom.);
7,46-7,35 (m, 3H, H arom.);
7,26-7,17 (m, 8H, H arom.);
7,09-7,07 (m, 2H, H arom.); 5,02 (d, 1H, CH, [Bn], J
= 11,5 Hz); 4,92 (d, 1H, CH_{2} [Bn], J = 11,6 Hz); 4,78 (d, 1H,
H7a, J_{H7a-H7b} = 10,9 Hz); 4,52 (d, 1H, CH_{2}
[Bn], J = 11,9 Hz); 4,49 (d, 1H, H7b, J_{H7b-H7a}
= 9,7 Hz); 4,45 (d, 1H, CH_{2} [Bn], J = 12,2 Hz); 4,23 (d, 1H,
H1, J_{H1-H2} = 10,2 Hz); 3, 67 (dd, 1H, H6a,
J_{H6a-H5} = 1,9 Hz, J_{H6a-H6b}
= 10,9 Hz); 3,62 (dd, 1H, H6b, J_{H6b-H5} = 4,5
Hz, J_{H6b-H6a} = 10,9 Hz);
3,59-3,47 (m, 3H, H2, H3, H4); 3,43 (m, 1H, H5);
2,72-2,58 (m, 2H, CH); 2,40 (s, 1H, OH); 1,23 (t,
3H, CH3, J = 7,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
108
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 21 g (1 eq.)
4,6-di-O-bencil-3-O-metilnaftil-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo buscado (M = 544,7) en 100 ml de piridina y se añaden 10,9
ml (3 eq.) de anhídrido acético. Cuando la reacción termina, el
medio se diluye con agua y se precipita el producto buscado. Después
de una filtración, este ultimo se recoge en diclorometano, se lava
con una solución de ácido clorhídrico al 10%, una solución de
bicarbonato de sodio al 5% y seguidamente con agua. Se recogen así
21 g de
4,6-di-O-bencil-3-O-metilnaftil-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo (M = 586,8).
CCM: Rf = 0,4 [éter de petróleo/acetato de etilo
(8/2: v/v)].
Sólido blanco.
Rendimiento (%) = 95.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): 169,76
(C=O); 138,20, 137,95, 135,71, 133,31, 133,02 (5 C cuat. arom.);
128,50, 128,43, 128,25, 128,09, 127,99, 127,92, 127,77, 127,73,
127,67, 126,53, 126,20, 126,01, 125,89 (C arom.); 84,40 (C3 o C4);
83,46 (Cl); 79,55 (C5); 78,00 (C3 o C4); 75,31 (CH2 [Bn]); 75,19
(C7); 73,52 (CH2 [Bn]); 71,82 (C2); 68,91 (C6); 23,83 (CH2 [SEt]);
21,07 (CH3 [Ac]); 14,97 (CH3 [SEt]).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
7,75-7,69 (m, 3H, H arom.); 7,63 (s, 1H, H arom.);
7,41-7,38 (m, 2H, H arom.);
7,32-7,30 (s, 1H, H arom.);
7,26-7,19 (m, 10H, H arom.);
7,11-7,08 (m, 2H, H arom.);
5,02-4,97 (m, 1H, H2); 4,88 (d, 1H, CH_{2} [Bn],
J = 11,7 Hz); 4,77 (d, 1H, CH_{2} [Bn], J = 11,7 Hz); 4,73 (d, 1H,
H7a, J_{H7a-H7b} = 10,8 Hz); 4,54 (d, 1H,
CH_{2} [Bn], J = 12, 0 Hz); 4,51 (d, 1H, H7b,
J_{H7b-H7a} = 9,4 Hz); 4,48 (d, 1H, CH_{2}
[Bn], J = 12,2 Hz); 4,28 (d, 1H, H1, J_{H1-H2} =
10,0 Hz); 3,69 (dd, 1H, H6a, J_{H6aH5} = 2,0 Hz,
J_{H6a-H6b} = 10,9 Hz); 3,68-3,63
(m, 3H, H3, H4, H6b); 3,44 (ddd, 1H, H5, J_{H5-H4}
= 9,2 Hz, J_{H5-H6a} = 2,1 Hz,
J_{H5-H6b} = 4,1 Hz); 2,71-2,56
(m, 2H, CH_{2} [SEt]); 1,84 (s, 3H, CH_{3} [Ac]); 1,18 (t, 3H,
CH_{3} [SEt], J = 7,4 Hz).
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Ejemplo
4
Etapa
6
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\vskip1.000000\baselineskip
A 100 g de
2,4,6-tri-O-acetil-3-O-(2-metilnaftil)-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo preparado en el ejemplo 1 (M = 490,6) teóricos disueltos
en 100 ml de tolueno se añaden progresivamente 2 l de metanol que
contiene 7,03 g (1,5 eq.). Después de 4 horas de reacción a
temperatura ambiente, el medio se neutraliza por medio de la
resina IR 120 (H^{+}), se filtra y se concentra. El residuo
aceitoso obtenido se vierte sobre 1 l de heptano y el producto
precipita. Después de una filtración, el residuo se recoge por medio
de 0,6 l de diclorometano y los co-productos de
reacción se eliminan mediante 2 lavados en caliente
(35-40ºC) con 0,6 l de agua. La fase orgánica se
recupera, se seca y se evapora para conducir 49,8 g de
3-O-(2-metilnaftil)-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo (M = 364,5).
CCM: Rf = 0,5 [diclorometano/metanol (9/1;
v/v)].
Sólido blanco.
Rendimiento (%): 67 para las etapas
104 , 105 y 106 .
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): 135,83,
133,36, 133,12 (3 C cuat. arom.); 128,62, 128,01, 127,83, 126,99,
126,34, 126,15, 125,91 (C arom.); 86,70 (C1); 85,00 (C3); 79,48
(C5); 74,91 (C7); 73,23 (C2); 70,13 (C4); 62,74 (C6); 24,74
(CH_{2} [SEt]); 15,49 (CH_{3} [SEt]).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
7,86-7,82 (m, 4H, H arom.);
7,51-7,47 (m, 3H, H arom.); 5,17 (d, 1H, H7a,
J_{H7a-H7b} = 11,8 Hz); 4,94 (d, 1H, H7b,
J_{H7b-H7a} = 11,8 Hz); 4,36 (d, 1H, H1,
_{JH1-H2} = 9,6 Hz); 3,87 (dd, 1H, H6a,
J_{H6a-H5} = 3,3 Hz, J_{H6a-H6b}
= 12,0 Hz); 3,75 (dd, 1H, H6b, J_{H6b-H5} = 4,9
Hz, J_{H6b-H6a} = 12,0 Hz); 3,62 (t, 1H, H4,
J_{H4-H3} = J_{H4-H5} = 9,2 Hz);
3,53 (t, 1H, H2, J_{H2-H1} =
J_{H2-H3} = 9,0 Hz); 3,46 (t, 1H, H3,
J_{H3-H2} = J_{H3-H4} = 8,6 Hz);
3,37 (ddd, 1H, H5, J_{H5-H4} = 9,2 Hz,
J_{H5-H6a} = 3,5 Hz, J_{H5-H6b}
= 4,8 Hz); 2,73 (qd, 2H, CH_{2} [SEt]); 2,68 (sl, 1H, OH); 2,56
(s, 1H, OH); 2,22 (sl, 1H, OH); 1,33 (t, 3H, CH_{3} [SEt], J = 7,4
Hz).
\newpage
Etapa
107
En un reactor de 2 l se disuelven 50 g (1 eq.)
de
3-O-(2-metilnaftil)-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo (M = 364,5) en 300 ml (dilución 1 en 5) de acetonitrilo y
seguidamente se añaden 31,0 ml (1,5 eq.) de
benzaldehido-dimetilacetal y 6,4 g (0,2 eq.) de
ácido canfosulfónico anhidro (el medio se vuelve color rosa). La
mezcla se calienta a 55ºC durante 2 horas y seguidamente se enfría
a temperatura ambiente y se neutraliza con 3,8 ml de trietilamina
(decoloración: el medio se vuelve de color amarillo pálido). Después
de la concentración, el residuo se disuelve en la cantidad mínimo
de diclorometano y se vierte sobre 1 l de metanol y el producto
precipita. Después de una noche en el congelador el producto se
filtra, se aclara con metanol helado y seguidamente se seca. Se
aíslan así 48,5 g de
4,6-O-bencildeno-3-O-(2-metilnaftil)-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo esperado (M = 452,6).
CCM: Rf = 0,4 [tolueno/acetato de etilo (17/3;
v/v)].
Sólido blanco.
Rendimiento (%) = 78
RMN ^{13}C (CDCl3, 100 MHz): 137,30, 135,80,
133,33, 133,10 (4 C cuat. arom.); 129,10, 128,35, 128,30, 128,01,
127,74, 126,90, 126,14, 126,11, 126,05, 125,95 (C arom.); 101,41
(C8); 86,71 (C1); 81,47, 81,25 (C3, C4); 74,74 (C7); 73,19 (C2);
70,83 (C5); 68,72 (C6); 24,64 (CH,); 15,31 (CH_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
7,82-7,74 (m, 4H, H arom.);
7,53-7,39 (m, 8 H, H arom.); 5,60 (s, 1H, H8); 5,14
(d, 1H, H7a, J_{H7a-H7b} = 12,0 Hz); 5,01 (d, 1H,
H7b, J_{H7b-H7a} = 12,0 Hz); 4,46 (d, 1H, H1,
J_{H1-H2}) = 9,7 Hz); 4,37 (dd, 1H, H6a,
J_{H6a-H5} = 5,0 Hz, J_{H6a-H6b}
= 10,4 Hz); 3,79 (t, 1H, H6b, J_{H6b-H5} =
J_{H6b-H6a} = 10,3 Hz); 3,76-3,71
(m, 2H, H3, H4); 3,63 (dd, 1H, H2, J_{H9-H1} = 9,0
Hz, J_{H1-H3} = 8,4 Hz); 3,50 (ddd, 1H, H5,
J_{H5-H4} = J_{H5-H6b} = 9,5 Hz,
J_{H5-H6a} = 5,1 Hz); 2,82-2,69
(m, 2H, CH_{2}); 2,61 (s, 1H, OH); 1,32 (t, 3H, CH_{3}, J = 7,4
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
108
A 48,5 g de
4,6-O-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo (1 eq.) (M = 452,6) en 300 ml de piridina (dilución 1 en
6) se añaden suavemente de una vez 37 ml (3 eq.) de cloruro de
benzoilo y la reacción se deja una noche a temperatura ambiente. La
solución se vierte seguidamente sobre 1 l de metanol bajo agitación
vigorosa. El producto precipita suavemente y seguidamente se filtra
y se aclara con metanol helado. Se recogen así 50 g de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo buscado (M = 556,7).
CCM: Rf = 0,6 [tolueno/acetato de etilo (9/1;
v/v)].
Sólido blanco.
Rendimiento (%) = 84.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): 165,25
(C=O); 137,27, 135,28, 133,25, 133,09, 132,95 (5 C cuat. arom.);
129,95, 129,18, 128,42, 128,11, 127,92, 127,67, 127,06, 126,25,
126,14, 125,95, 125,83 (C arom.); 101,42 (C8); 84,38 (C1); 81,81
(C4), 79,00 (C3); 74,29 (C7); 71,86 (C2); 70,76 (C5); 68,73 (C6);
24,12 (CH [SEt]); 14,88 (CH_{3} [SEt]).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
7,95-7,92 (m, 2H, H arom.);
7,69-7,36 (3m, 12H, H arom.); 7,22 (dd, 1H, H
arom.); 5,64 (s, 1H, H8); 5,36 (dd, 1H, H2,
J_{H2-H1} = 10,0 Hz, J_{H2-H3} =
8,5 Hz); 4,98 (d, 1H, H7a, J_{H7a-H7b} = 12,2
Hz); 4,86 (d, 1H, H7b, J_{H7b-H7a} = 12,2 Hz);
4,59 (d, 1H, H1, J_{H1-H2} = 10,0 Hz); 4,41 (dd,
1H, H6a, J_{H6a-H5} = 5,0 Hz,
J_{H6a-H6b} = 10, 5 Hz); 3,93 (t, 1H, H3,
J_{H3-H2} = J_{H3-H4} = 9,2
Hz); 3,88 (dd, 1H, H4, J_{H4-H3} = 8,8 Hz,
J_{H4-H5} = 9,2 Hz); 3,84 (t, 1H, H6b,
J_{H6b-H5} = J_{H6b-H6a} = 10,3
Hz); 3,56 (ddd, 1H, H5, J = 9,1 Hz, J_{H5-H6a} 5,0
Hz, J_{H5-H6b} = 9,9 Hz);
2,77-2,64 (m, 2H, CH_{2} [SEt]); 1,21 (t, 3H,
CH_{3} [SEt], J = 7,4 Hz).
Ejemplo
5
Etapa
5A
En un matraz a 0ºC se introducen sucesivamente
31,2 g (1 eq.) de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-1-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo (M = 556,7), 13,9 g (1 eq.) de
N-yodosuccinimida, 10 g de tamices moleculares 4
\ring{A}, 200 ml (dilución 1 en 5) de diclorometano anhidro y
finalmente 6,96 ml (2 eq.) de alcohol bencílico. Se añaden
seguidamente 1,27 ml (0,1 eq. de triflato de trietilsililo.
Después de 1 hora reacción a 0ºC, el medio se neutraliza por medio
de algunas gotas de trietilamina, se filtra sobre vidrio sinterizado
y se concentra. Una purificación sobre gel de sílice [rápida;
eluyente: tolueno/acetato de etilo (97/3; v/v)] permite recoger 30 g
de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo esperado (M = 602,7).
CCM: Rf = 0,6 [tolueno/acetato de etilo (9/1;
v/v)].
Sólido blanco.
Rendimiento (%) = 89.
RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): 165,14 (C=O); 137,28,
136,75, 135,32, 133,13, 133,04, 132,89 (6 C cuat. arom.); 129,93,
129,77, 129,13, 128,37, 128,32, 128,29, 128,05, 127,87, 127,77,
127,67, 127,61, 126,97, 126,20, 126,13, 125,89, 125,76 (C arom.);
101,38 (C8); 99,96 (C1); 81,78 (C4); 77,57 (C3); 73,96 (C7); 73,31
(C2); 70,46 (C9); 68,76 (C6); 66,28 (C5).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
7,89-7,86 (m, 2H, H arom.);
7,67-7,07 (m, 17H, H arom.); 5,62 (s, 1H, H8); 5,40
(t, 1H, H2, J_{H2-H1} =
J_{H2-H3} = 8,3 Hz); 4,95 (d, 1H, H7a,
J_{H7a-H7b} = 12,4 Hz); 4,84 (d, 2H, H7b, H9a,
J_{H7b-H7a} = J_{H9a-H9b} = 12,
6Hz); 4,58 (d, 1H, H9b, J_{H9b-H9a} = 13,6 Hz);
4,58 (d, 1H, H1, J_{H1-H2} = 7,8 Hz); 4,40 (dd,
1H, H6a, J_{H6a-H5} = 5,0 Hz,
J_{H6a-H6b} = 10,5 Hz); 3,90 (t, 1H, H4,
J_{H4-H3} = J_{H4-H5} = 9,1 Hz);
3,86 (t, 1H, H6b, J_{H6b-H5} =
J_{H6b-H6a} = 10,2 Hz); 3,84 (dd, 1H, H3,
J_{H3-H2} = 8,5 Hz, J_{H3-H4} =
9,1 Hz); 3,45 (ddd, 1H, H5, J_{H5-H4} = 9,2 Hz,
J_{H5-H6a} = 5,0 Hz, J_{H5-H6b}
= 9,8 Hz).
Ejemplo
5B
En 850 ml de una mezcla de diclorometano/metanol
(4/1; v/v) se introducen 42,0 g (1 eq.) de
2-O-benzoil-4,6-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo (M = 602,7) y 47,5 g (3 eq.) de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(DDQ) a temperatura ambiente. Al cabo de 5 horas y 30 minutos, el
medio es diluido con 1 l de diclorometano y se lava 2 veces con una
solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5%. Después de secar y
evaporar la fase orgánica, el residuo es purificado sobre gel de
sílice [rápida; eluyente tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v)]. Se
obtienen así 27,4 g de
2-O-benzoil-4,6-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo esperado (M = 462,5).
CCM: Rf = 0,3 [tolueno/acetato de etilo (9/1;
v/v)].
Sólido blanco.
Rendimiento (%) = 85.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): 165,97
(C=O); 136,97, 136,73, 133,37 (3 C cuat. arom.); 130,05, 129,59,
129,37, 128,41, 127,93, 127,84, 126,37 (C arom.); 101,96 (C7); 99,75
(C1); 80,94 (C4); 74,82 (C2); 72,41 (C3); 70,63 (C8); 68,66 (C6);
66,26 (C5).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
8,03-8,00 (m, 2H, H arom.);
7,62-7,58 (m, 1H, H arom.);
7,52-7,43 (m, 4H, H arom.);
7,41-7,36 (m, 3H, H arom.);
7,23-7,19 (m, 5H, H arom.); 5,57 (s, 1H, H7); 5,26
(dd, 1H, H2, J_{H2-H1} = 7,9 Hz,
J_{H2-H3} = 9,1 Hz); 4,89 (dd, 1H, H8a,
J_{H8a-H8b} = 12,5 Hz); 4,70 (d, 1H, H1,
J_{H1-H2} = 7,9 Hz); 4,66 (d, 1H, H8b,
J_{H8b-H8a} = 12,6 Hz); 4,42 (dd, 1H, H6a,
J_{H6a-H5} = 5,0 Hz, J_{H6a-H6b}
= 10,5 Hz); 3,99 (t, 1H, H3, J_{H3-H2} =
J_{H3-H4} 9,2 Hz); 3,85 (t, 1H, H6b,
J_{H6b-H5} = J_{H6b-H6a} = 10,3
Hz); 3,68 (t, 1H, H4, J_{H4-H3} =
J_{H4-H5} = 9,4 Hz); 3,49 (ddd, 1H, H5,
J_{H5-H4} = J_{H5-H6b} = 9,7
Hz, J_{H5-H6a} = 5,1 Hz,); 2,84 (s, 1H, OH).
Ejemplo
6
Este ejemplo ilustra el interés del
procedimiento según la invención para la preparación de un
disacárido mediante una reacción de acoplamiento entre dos
monosacáridos, pudiendo servir el propio disacárido obtenido como
precursor de un disacárido aceptor de glicosilo (véase el ejemplo
7) para la síntesis de un trisacárido (véase el ejemplo 8).
Síntesis de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo.
Se disuelven 8,02 g (1,1 eq.) de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo preparado en el ejemplo 4 (M = 556,7) y 6,06 g (1 eq.) de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo preparado en el ejemplo 5 (M = 462,5) en 70 ml de
diclorometano anhidro en presencia de 2 g de tamices moleculares 4
\ring{A} a 0ºC y seguidamente se añaden 3,24 g (1,1 a 1,2 eq.) de
N-yodosuccinimida (NIS) y 296 \mul (0,1 eq.) de
trifluorometanosulfonato de trietilsililo (TESOTf). Después de 50
minutos de reacción, el medio es neutralizado por medio de
trietilamina, se filtra y seguidamente se lava por medio de una
solución de tiosulfato de sodio al 10% y seguidamente con agua.
Después de secar y evaporar la fase orgánica, el producto esperado
es purificado por cromatografía sobre gel de sílice [rápida;
eluyente: tolueno/acetato de etilo (95/5, v/v)]. Se obtienen así
10,36 g de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo (M = 957,1).
CCM: Rf = 0,6 [tolueno/acetato de etilo (8/2;
v/v)].
Sólido blanco.
Rendimiento (%) = 83%.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): 164,74,
164,58 (C=O); 137,32, 137,19, 136,65, 135,33, 133,04, 132,96,
132,85, 132,72 (8 C cuat. arom.); 129,82-125,67 (C
arom.); 101,50, 101,08 (C7A, C7B); 100,58 (C1B); 99,62 (C1A); 80,89
(C4B); 79,30 (C4A); 78,22 (C3B); 77,79 (C3A); 73,69 (C2B); 73,52,
73,49 (C2A, C8B); 70,28 (C8A); 68,77, 68,73 (C6A, C6B); 66,48
(C5A); 66,00 (C5B).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
7,74-7,02 (m, 32H, H arom.); 5,53 (s, 1H, H7A o
H7B); 5,34 (s, 1H, H7A o H7B); 5,31 (dd, 1H, H2A,
J_{H2A-H1A} = 7,7 Hz,
J_{H2A-H3A} = 9,2 Hz); 5,28 (t, 1H, H2B,
J_{H2B-H1B} = J_{H2B-H3B} = 7,4
Hz); 4,85 (d, 1H, H1B, J_{H1B-H2B} = 7, 0 Hz);
4,84 (d, 1H, H8aB, J_{H8aB-H8bB} = 12,4 Hz); 4,74
(d, 1H, H8bB, J_{H8bB-H8aB} = 12,2 Hz); 4,74 (d,
1H, H8aA, J_{H8aA-H8bA} = 12,2 Hz); 4,56 (d, 1H,
H1A, J_{H1A-H2A} = 7,6 Hz); 4,50 (d, 1H, H8bA,
J_{H8bA-H8aA} = 12,6 Hz); 4,36 (dd, 1H, H6aA,
J_{H6aA-H5A} = 4,9 Hz,
J_{H6aA-H6bA} = 10,5 Hz); 4,16 (dd, 1H, H6aB,
J_{H6aB-H5B} = 4,9 Hz,
J_{H6aB-H6bB} = 10,4 Hz); 4,11 (t, 1H, H3A,
J_{H3A-H2A} = J_{H3A-H4A} = 8,8
Hz); 3,90 (t, 1H, H4B, J_{H4B-H3B} =
J_{H4B-H5B} = 9,4 Hz); 3,84 (t, 1H, H4A,
J_{H4A-H3A} = J_{H4A-H5A} = 9,3
Hz); 3,80 (dd, 1H, H6bA, J_{H6bA-H5A} =
J_{H6bA-H6aA} = 10,3 Hz); 3,74 (dd, 1H, H3B,
J_{H3B-H2B} = 7,9 Hz,
J_{H3B-H4B} = 8,9 Hz); 3,68 (t, 1H, H6bB,
J_{H6bB-H5B} = J_{H6bB-H6aB} =
10,3 Hz); 3,49 (ddd, 1H, H5A, J_{H5A-H4A} =
J_{H5A-H6bA} = 9,7 Hz,
J_{H5A-H6aA} = 4,9 Hz,); 3,37 (ddd, 1H, H5B,
J_{H5B-H4B} = J_{H5B-H6bB} = 9,7
Hz, J_{H5B-H6aB} = 4,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Síntesis de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la disolución de 2,7 g (1 eq.) de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-\beta-D-glucopirano-
sil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido de bencilo (M = 957,1) en 43 ml de una mezcla de diclorometano/metanol (4/1; v/v), se añaden 1,54 g (3 eq.) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y se deja evolucionar durante 4 horas y 30 minutos a temperatura ambiente. El medio se diluye seguidamente con diclorometano, se lava con una solución de hidrógeno carbonato de sodio al 5% y seguidamente con agua. La fase orgánica se seca, se evapora y se obtiene le producto buscado después de una purificación sobre gel de sílice [rápida; eluyente: tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v)]. Se recogen así 1,46 g de 2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido de bencilo (M = 815,9).
sil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido de bencilo (M = 957,1) en 43 ml de una mezcla de diclorometano/metanol (4/1; v/v), se añaden 1,54 g (3 eq.) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y se deja evolucionar durante 4 horas y 30 minutos a temperatura ambiente. El medio se diluye seguidamente con diclorometano, se lava con una solución de hidrógeno carbonato de sodio al 5% y seguidamente con agua. La fase orgánica se seca, se evapora y se obtiene le producto buscado después de una purificación sobre gel de sílice [rápida; eluyente: tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v)]. Se recogen así 1,46 g de 2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido de bencilo (M = 815,9).
CCM: Rf = 0,4 [tolueno/acetato de etilo (8/2;
v/v)].
Sólido blanco.
Rendimiento (%) = 79%.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): 165,64,
164,67 (C=O); 137,17, 136,97, 136,64, 133,10, 133,00 (5 C cuat.
arom.); 129,81-126,15 (C arom.); 101,69, 101,49
(C7A, C7B); 100,38 (C1B); 99,58 (C1A); 80,54 (C4B); 79,31 (C4A);
78,00 (C3A); 75,27 (C2B); 73,51 (C2A); 72,60 (C3B); 70,33 (C8A);
68,77 (C6A); 68,65 (C6B); 66,46 (CSA); 66,05 (C5B).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
7,70-6,96 (m, 25H, H arom.); 5,47 (s, 1H, H7A o
H7B); 5,27 (s, 1H, H7A o H7B); 5,25 (t, 1H, H2A,
J_{H2A-H1A} = J_{H2A-H3A} = 7,6
Hz); 5,03 (dd, 1H, H2B, J_{H2B-HIB} = 7,4 Hz,
J_{H2B-H3B} = 8,0 Hz); 4,83 (d, 1H, H1B,
J_{H1B-H2B} = 7,2 Hz); 4,69 (d, 1H, H8aA,
J_{H8aA-H8bA} = 12,5 Hz); 4,52 (d, 1H, H1A,
J_{H1A-H2A} = 7,5 Hz); 4, 44 (d, 1H, H8bA,
J_{H8bA-H8aA} = 12,6 Hz); 4,30 (dd, 1H, H6aA,
JH6aA-H5A = 4, 8 Hz, JH6aA-H6bA =
10, 4 Hz); 4, 10 (dd, 1H, H6aB, J_{H6aB-H5B} = 4,8
HZ, J_{H6aB-H6bB} = 10,5 Hz); 4,08 (t, 1H, H3A,
J_{H3A-H2A} = J_{H3A-H4A} = 8,7
Hz); 3,77 (t, 1H, H4A, J_{H4A-H3A} =
J_{H4A-H5A} = 9,3 Hz); 3,76 (t, 1H, H3B,
J_{H3B-H2B} = J_{H3B-H4B} = 10,2
Hz); 3,73 (t, 1H, H6bA, J_{H6bA-H5A} =
J_{H6bA-H6aA} = 10,3 Hz); 3,60 (t, 1H, H6bB,
J_{H6bB-H5B} = J_{H6bB-H6aB} =
10,3 Hz); 3,57 (t, 1H, H4B, J_{H4B-H3B} =
J_{H4B-H5B} = 9,4 Hz); 3,44 (ddd, 1H, H5A,
JH5A-H4A = J_{H5A-H6bA} = 9,7 Hz,
J_{H5A-H6aA} = 4,8 Hz,); 3,28 (ddd, 1H, H5B,
J_{H5B-H4B} = J_{H5B-H6bB} = 9,7
Hz, J_{H5B-H6aB} = 4,9 Hz); 2,55 (s, 1 H,
OH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Este ejemplo ilustra el interés del
procedimiento según la presente invención para la preparación de un
polisacárido mediante una reacción de acoplamiento entre un
monosacárido y un disacárido, en que el propio trisacárido obtenido
puede servir como precursor como un aceptor de glicosilo (véase el
ejemplo 9) para la síntesis de un tetrasacárido (Véase el ejemplo
10).
Síntesis de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo.
Se disuelven 5,03 g (1,1 eq.) de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo preparado en el ejemplo 4 (M = 556,7) y 6,70 g (1 eq.) de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo preparado en el ejemplo 7 (M = 815,9) en 100 ml de
diclorometano anhidro en presencia de 10 g de tamices moleculares 4
\ring{A} a 0ºC y seguidamente se añaden 2,03 g de NIS (1,1 a 1,2
eq.) y 190 él de TESOTf (0,1 eq.). Después de 50 minutos de
reacción, el medio es neutralizado por medio de trietilamina, se
filtra y seguidamente se lava por medio de una solución de
tiosulfato de sodio al 10% y seguidamente agua. Después de secar y
evaporar la fase orgánica, el producto esperado es purificado por
cromatografía sobre gel de sílice [rápida; eluyente:
tolueno/acetato de etilo 95/5 y seguidamente 9/1; v/v). Se aíslan
así 9,28 g de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo (M = 1310,5).
CCM: Rf = 0,5 [tolueno/acetato de etilo (17/3;
v/v)].
Sólido blanco.
Rendimiento (%) = 86%.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): 165,12,
164,77, 164,53 (3 C=O); 137,40, 137,36, 137,20, 136,78, 135,42,
133,43, 133,16 (2 C), 133,09, 132,90 (10 C cuat. arom.);
129,93-125,37 (C arom.); 101,94, 101,22, 100,56
(C7A, B, C); 99,49 (C1A); 98,32 (C1C); 97,90 (CIB); 81,38 (C4C);
78,67 (C4A); 78,19 (C3C); 77,61 (C4B); 76,22 (C3B); 74,31 (C2A);
74,11 (C3A); 73,87 (C8C); 73,28 (C2C); 72,58 (C2B); 70,22 (C8A);
68,81 (C6B); 68,77 (C6C), 68,67 (C6A); 66,49 (C5A); 66,14 (C5C);
65,37 (C5B).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
7,90-7,05 (m, 42H, H arom.); 5,47 (s, 1H, H7); 5,46
(s, 1H, H7); 5,34 (t, 1H, H2C, J_{H2C-H1C} =
J_{H2C-H3C} = 7,8 Hz); 5,08 (t, 1H, H2B,
J_{H2B-H1B} = J_{H2B-H3B} = 4,2
Hz); 5,06 (d, 1H, H1C, J_{H1C-H2C} = 7,4 Hz);
4,91 (d, 1H, H8aC, J_{H8ac-H8bc} = 12,3 Hz); 4,86
(d, 1H, H1B, J_{H1B-H2B} = 4,4 Hz); 4,86 (dd, 1H,
H2A, J_{H2A-H1A} = 8,0 Hz,
J_{H2A-H3A} = 8,6 Hz); 4,80 (d, 1H, H8bC,
J_{H8bC-H8aC} = 12,4 Hz); 4,75 (d, 1H, H8aA,
J_{H8aA-H8bA} = 12,5 Hz); 4,57 (s, 1H, H7); 4,49
(d, 1H, H8bA, J_{H8bA-H8aA} = 12,6 Hz); 4,45 (d,
1H, H1A, J_{H1A-H2A} = 7,7 Hz); 4,31 (dd, 1H,
H6aA, J_{H6aA-H5A} = 4,8 Hz,
J_{H6aA-H6bA} = 10,4 Hz); 4,22 (dd, 1H, H6aC,
J_{H6aC-H5C} = 4,9 Hz,
J_{H6aC-H6bC} = 10,4 Hz); 4,11 (dd, 1H, H6aB,
J_{H6aB-H5B} = 3,5 Hz,
J_{H6aB-H6bB} = 8,9 Hz); 4,07 (t, 1H, H3A,
J_{H3A-H2A} = J_{H3A-H4A} = 9,1
Hz); 4,07 (dd, 1H, H4B, J_{H4B-H3B} = 8,1 Hz,
J_{H4B-H5B} = 9,6 Hz); 3,97 (dd, 1H, H3B,
J_{H3B-H2B} = 3,9 Hz,
J_{H3B-H4B} = 8,1 Hz); 3,91 (t, 1H, H4C,
J_{H4C-H3C} = J_{H4C-H5C} = 9,1
Hz); 3,85 (dd, 1H, H3C, J_{H3C-H2C} = 8,1 Hz,
J_{H3C-H4C} = 9,0 Hz); 3,72 (dd, 1H, H6bC,
J_{H6bC-H5C} = J_{H6bC-H6aC} =
10,3 Hz); 3,64 (t, 1H, H6bA, J_{H6bA-H5A} =
J_{H6bA-H6aA} = 10,2 Hz); 3,55 (ddd, 1H, H5B,
J_{H5B-H4B} = J_{H5B-H6bB} =
10,0 Hz, J_{H5B-H6aB} = 4,3 Hz,); 3,52 (t, 1H,
H6bB, J_{H6bB-H5B} =
J_{H6bB-H6aB} = 9,3 Hz); 3,50 (ddd, 1H, H5C,
J_{H5C-H4C} = J_{H5C-H6bC} = 9,8
Hz, J_{H5C-H6aC} = 3,8 Hz,); 3,37 (ddd, 1H, H5A,
J_{H5A-H4A} = J_{H5A-H6bA} = 9,8
Hz, J_{H5A-H6aA} = 4,9 Hz,); 3,18 (t, 1H, H4A,
J_{H4A-H3A} = J_{H4A-H5A} = 9,4
Hz).
Ejemplo
9
Síntesis de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-
glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido de bencilo.
glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido de bencilo.
Después de la disolución de 6,21 g (1 eq.) de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-\beta-D-glucopirano-
sil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido de bencilo (M =1310,5) en 125 ml de una mezcla de diclormetano/metanol (4/1; v/v), se añaden 3,23 g (3 eq.) de DDQ y se deja evolucionar durante 7 h a temperatura ambiente. El medio se diluye seguidamente con diclorometano, se lava con una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y seguidamente con agua. La fase orgánica se seca, se evapora y se obtiene el producto buscado después de una purificación sobre gel de sílice [rápida; eluyente: tolueno/acetato de etilo (9/1 y seguidamente 17/3; v/v)]. Se obtienen así 8,89 g de 2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido de bencilo.
sil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido de bencilo (M =1310,5) en 125 ml de una mezcla de diclormetano/metanol (4/1; v/v), se añaden 3,23 g (3 eq.) de DDQ y se deja evolucionar durante 7 h a temperatura ambiente. El medio se diluye seguidamente con diclorometano, se lava con una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y seguidamente con agua. La fase orgánica se seca, se evapora y se obtiene el producto buscado después de una purificación sobre gel de sílice [rápida; eluyente: tolueno/acetato de etilo (9/1 y seguidamente 17/3; v/v)]. Se obtienen así 8,89 g de 2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido de bencilo.
CCM: Rf = 0,3 [tolueno/acetato de etilo (17/3;
v/v)].
Sólido blanco.
Rendimiento (%) = 78%.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): 165,87,
164,81, 164,58 (3 C=O); 137,32, 137,18, 137,03, 136,75, 133,64,
133,23, 133,20 (7 C cuat. arom.); 130,06-125,36 (C
arom.); 101,96, 101,84, 100,57 (C7A, B, C); 99,48 (C1A); 98,18
(C1C); 98,03 (C1B); 80,85 (C4C); 78,72 (C4A); 77,64 (C4B); 76,31
(C3B); 74,73 (C2C); 74,40 (C3A); 74,28 (C2A); 72,66 (C2B); 72,54
(C3C); 70,26 (C8A); 68,78 (C6B); 68,67 (C6A, C6C), 66,48 (C5A);
66,09 (C5C); 65,40 (C5B).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
8,02-7,06 (m, 35H, H arom.); 5,47 (s, 1H, H7); 5,42
(s, 1H, H7); 5,20 (dd, 1H, H2C, JH2C-HIC = 7,6 Hz,
JH2C-H3C = 8,4 Hz); 5,13 (t, 1H, H2B,
J_{H2B-H1B} = J_{H2B-H3B} = 4,2
Hz); 5,11 (d, 1H, H1C, J_{H1C-H2C} = 7,5 Hz);
4,95 (dd, 1H, H2A, J_{H2A-H1A} = 8,0 Hz,
J_{H2A-H3A} = 8,6 Hz); 4,90 (d, 1H, H1B,
J_{H1B-H2B} = 4,4 Hz); 4,76 (d, 1H, H8aA, J_{H8aA
H8bA} = 12,6 Hz); 4,62 (s, 1H, H7); 4,32 (d, 1H, H8bA,
J_{H8bA-H8aA} = 12,6 Hz); 4,47 (d, 1H, H1A,
J_{H1A-H2A} = 7,8 Hz); 4,31 (dd, 1H, H6aA,
J_{H6aA-H5A} = 4,8 Hz,
J_{H6aA-H6bA} = 10,4 Hz); 4,22 (dd, 1H, H6aC,
J_{H6aC-H5C} = 4,8 Hz,
J_{H6aC-H6bC} = 10,4 Hz); 4,12 (dd, 1H, H6aB,
J_{H6aB-H5B} = 3,3 Hz,
J_{H6aB-H6bB} = 8,8 Hz); 4,09 (t, 1H, H3A,
J_{H3A-H2A} = J_{H3A-H4A} = 9,0
Hz); 4,07 (dd, 1H, H4B, J_{H4B-H3B} =
J_{H4B-H5B} = 8,9 Hz); 4,01 (dd, 1H, H3B,
J_{H3B-H2B} = 3,8 Hz,
J_{H3B-H4B} = 8,1 Hz); 3, 96 (ddd, 1H, H3C,
J_{H3C-H2C} = J_{H3C-H4C} = 8,7
Hz, J_{H3C-OH} = 3,6 Hz); 3,69 (dd, 1H, H6bC,
J_{H6bC-H5C} J_{H6bC-H6aC} =
10,2 Hz); 3,67 (t, 1H, H4C, J_{H4C-H3C} =
J_{H4C-H5C} = 9,4 Hz); 3,65 (t, 1H, H6bA,
J_{H6bA-H5A} = J_{H6bA-H6aA} =
10,6 Hz); 3,56 (ddd, 1H, H5B, J_{H5B-H4B} =
J_{H5B-H6bB} = 9,7 Hz,
J_{H5B-H6aB} = 4,1 Hz,); 3,55-3,47
(m, 2H, H6bB, H5C); 3, 38 (ddd, 1H, HSA, JH5A-H4A =
JH5A-H6bA = 10,0 Hz, J_{H5A-H6aA}
= 4,9 Hz,); 3,21 (t, 1H, H4A, J_{H4A-H3A} =
J_{H4A-H5A} = 9,4 Hz); 2,64 (d, 1H, OH,
J_{OH-H3C} = 3,7 Hz).
Ejemplo
10
Este ejemplo ilustra el interés del
procedimiento según la presente invención para la preparación de un
tetra sacárido mediante una reacción de acoplamiento entre un
monosacárido y un trisacárido, en que el propio tetrasacárido
obtenido puede servir de precursor de aceptor de glicosilo
tetrasacárido (véase el ejemplo 11) para la síntesis de un
pentasacárido, y así sucesivamente.
Síntesis de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo.
Se disuelven 3,23 g (1,1 eq.) de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo preparado en el ejemplo 4 (M =556,7) y 6,17 g (1 eq.) de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo preparado en el ejemplo 9 (M =1170,3) en 100 ml de
diclorometano anhidro en presencia de 10 g de tamices moleculares 4
\ring{A} a 0ºC y seguidamente se añaden 1,42 g (1,2 eq.) de NIS y
100 \mul (0,1 eq.) de trifluorometano sulfonato de trimetil
sililo (TMSOTf). Después de 1 h de reacción, el medio es
neutralizado por medio de trietilamina, se filtra y seguidamente se
lava por medio de una solución de tiosulfato de sodio al 10% y
seguidamente con agua. Después de secar y evaporar la fase orgánica,
el producto esperado es purificado por cromatografía sobre gel de
sílice [rápida; eluyente: tolueno/acetato de etilo 95/5 y
seguidamente 925/75 y seguidamente 9/1; v/v]. Se recogen así 7,70 g
de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-3-O-(2-metilnaftil)-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo (M = 1664,9).
CCM: Rf = 0,5 [tolueno/acetato de etilo (8/2;
v/v)].
Sólido blanco.
Rendimiento (%) = 88%.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): 165,05,
164,68, 164,58, 164,55 (4 C=O); 137,36, 137,32, 137,24, 137,17,
136,69, 135,41, 133,41, 133,36, 133,09, 133,05 (2 C), 132,85 (12 C
cuat. arom.); 129,80-125,33 (C arom.); 101,82,
101,16, 101,08, 100,77 (C7A, B, C, D); 99,49 (C1A); 99,04 (C1D);
98,42 (C1B); 96,94 (C1C); 81,28 (C4D); 78,82 (C4A); 78,28, 78,16
(C3D, C4C); 77,41 (C4B); 76,90 (C3C); 75,07 (C3A); 74,16 (C3B);
73,96 (C2A); 73,77 (C8D); 73,47 (C2B); 73,39 (C2D); 72,54 (C2C);
70,24 (C8A); 68,71, 68,67 (C6A, B, C, D); 66,44, 66,04, 65,52 (C5A,
B, C, D).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
7,78-7,04 (m, 52H, H arom.); 5,53 (s, 1H, H7); 5,43
(s, 1H, H7); 5,33 (t, 1H, H2D, J_{H2D-H1D} =
J_{H2D-H3D} = 7,8 Hz); 5,12 (t, 1H, H2C,
J_{H2C-H1C} = J_{H2C-H3C} = 5,3
Hz); 4,98 (d, 1H, H1D, J_{H1D-H2D} = 7,4 Hz);
4,98 (dd, 1H, H2A, J_{H2A-H1A} = 8,0 Hz,
J_{H2A-H3A} = 8,5 Hz);); 4,95 (d, 1H, HIC,
J_{H1C-H2C} = 5,4 Hz); 4,89 (d, 1H, H8aD,
J_{H8aD-H8bD} = 12,5 Hz); 4,82 (s, 1H, H7); 4,79
(d, 1H, H8bD, J_{H8BD-H8aD} = 11,8 Hz); 4,76 (d,
1H, H8aA, J_{H8aA-H8bA} = 11,4 Hz); 4,75 (d, 1H,
H1B, J_{H1B-H2B} = 3,1 Hz); 4,75 (m, 1H, H2B);
4,74 (s, 1H, H7); 4,50 (d, 1H, H8bA, J_{H8bA-HBaA}
= 12,6 Hz); 4,47 (d, 1H, H1A, J_{H1A-H2A} = 7, 8
Hz); 4,34 (dd, 1H, H6a, J_{H6a-H5} = 4,6 Hz,
J_{H6a-H6b} = 10,3 Hz); 4,19 (dd, 1H, H6a,
JH6a-H5 = 4, 9 Hz, J_{H6a-H6b} =
10,4 Hz); 4,12-4,09 (m, 2H, H6); 4,04 (t, 1H, H3A,
J_{H3A-H2A} = J_{H3A-H4A} = 8,7
Hz); 4,03-4,00 (m, 1H, H3C); 3,95 (t, 1H, H4C,
J_{H4C-H3C} = J_{H4C-H5C} = 8,8
Hz); 3,92-3,89 (m, 1H, H3B); 3,87 (dd, 1H, H4D,
J_{H4D-H3D} = 9,3 Hz,
J_{H4D-H5D} = 8,7 Hz); 3,82 (dd, 1H, H3D,
J_{H3D-H2D} = 8,0 Hz,
J_{H3D-H4D} = 9,1 Hz); 3,75-3,68
(m, 2H, H6); 3,59-3,37 (m, 5H, H4B, 4 H5, 2 H6);
3,35 (t, 1H, H4A, J_{H4A-H3A} =
J_{H4A-H5A} = 9,2 Hz).
Ejemplo
11
Síntesis de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-gluco-
piranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopi-
ranósido de bencilo.
piranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopi-
ranósido de bencilo.
Después de la disolución de 3,79 g (1 eq.) de
2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-3-O-metilfetil-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-
(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido de bencilo (M =664,9 en 55 ml de una mezcla de diclorometano/metanol (4/1; v/v), se añaden 1,55 g (3 eq.) de DDQ y se deja evolucionar 7 horas y 30 minutos a temperatura ambiente. El medio se diluye seguidamente con diclorometano, se lava por medio de una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y seguidamente con agua. La fase orgánica se seca, se evapora y se obtiene el producto buscado después de una purificación sobre gel de sílice [rápida; eluyente: tolueno/acetato de etilo (17/5; v/v)]. Se aíslan así 2,78 g de 2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido de bencilo (M = 1523,7).
(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido de bencilo (M =664,9 en 55 ml de una mezcla de diclorometano/metanol (4/1; v/v), se añaden 1,55 g (3 eq.) de DDQ y se deja evolucionar 7 horas y 30 minutos a temperatura ambiente. El medio se diluye seguidamente con diclorometano, se lava por medio de una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y seguidamente con agua. La fase orgánica se seca, se evapora y se obtiene el producto buscado después de una purificación sobre gel de sílice [rápida; eluyente: tolueno/acetato de etilo (17/5; v/v)]. Se aíslan así 2,78 g de 2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-O-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-benzoil-4,6-bencilideno-\beta-D-glucopiranósido de bencilo (M = 1523,7).
CCM: Rf = 0,3 [tolueno/acetato de etilo (8/2;
v/v)].
Sólido blanco.
Rendimiento (%) = 80%.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): 165,80,
164,66, 164,61, 164,59 (4 C=O); 137,28, 137,20, 137,13, 137,00,
136,65, 133,62, 133,42, 133,10, 133,06 (9 C cuat. arom.);
129,87-125,31 (C arom.); 101,80, 101,71, 101,10,
100,71 (C7A, B, C, D); 99,46 (C1A); 98,76 (C1D); 98,45 (C1B); 96,98
(C1C); 80,73 (C4D); 78,80 (C4A); 78,20 (C4C); 77,42 (C4B); 76,84
(C3C); 75,14 (C3A); 74,75 (C2D); 74,30 (C3B); 73,93 (C2A); 73,47
(C2B); 72,53 (C2C); 72,38 (C3D); 70,22 (C8A); 68,62 (C6A, B, C, D);
66,41, 66,00, 65,50 (C5A, B, C, D).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz):
7,91-7,04 (m, 45H, H arom.); 5,51 (s, 1H, H7); 5,39
(s, 1H, H7); 5,16 (dd, 1H, H2D, J_{H2D-H1D} = 7,6
Hz, J_{H2D-H3D} = 8,4 Hz); 5,15 (t, 1H, H2C,
J_{H2c-H1c}-J_{H2C-H3C}
= 5,3 Hz); 5,02 (d, 1H, H1D, J_{H1D-H2D} = 7,6
Hz); 4,99 (dd, 1H, H2A, J_{H2A-H1A} = 8,0 Hz,
J_{H2A-H3A} = 9,6 Hz); 4,97 (d, 1H, H1C,
J_{H1C-H2C} = 5,3 Hz); 4,83 (s, 1H, H7); 4,82 (t,
1H, H2B, J_{H2B-H1B} =
J_{H2B-H3B} = 5,2 Hz); 4,76 (d, 1H, H1B,
J_{1B-H2B} = 5,6 Hz); 4,75 (d, 1H, H8aA, J_{H8aA
H8bA} = 10,8 Hz); 4,74 (s, 1H, H7); 4,50 (d, 1H, H8bA,
J_{H8bA-H8aA} = 13,4 Hz); 4,47 (d, 1H, H1A,
J_{H1A-H2A} = 7,9 Hz); 4,34 (dd, 1H, H6a,
J_{H6a-H5} = 4,6 Hz, J_{H6a-H6b}
= 10,4 Hz); 4,18 (dd, 1H, H6a, J_{H6a-H5} = 4,9
Hz, J_{H6a-H6b} = 10,4 Hz);
4,12-4,09 (m, 2H, H6a); 4,05 (dd, 1H, H3C,
J_{H3C-H2C} = 4,9 Hz,
J_{H3C-H4C} = 8,3 Hz); 4,04 (t, 1H, H3A,
J_{H3A-H2A} = J_{H3A-H4A} = 8,8
Hz); 3,95 (dd, 1H, H4C, J_{H4C-H3C} 8,7 Hz,
J_{H4C-H5C} = 9,1 Hz); 3,91 (dd, 1H, H3B,
J_{H3B-H2B} = 5,6 Hz,
J_{H3B-H4B} = 8,5 Hz); 3,89 (ddd, 1H, H3D,
J_{H3D-H2D} = J_{H3D-H4D} = 8,9
Hz, J_{H3D-OH} = 4,0 Hz); 3,72 (t, 1H, H6b,
J_{H6b-H5} = J_{H6b-H6a} = 9,9
Hz); 3,67 (t, 1H, H6b, J_{H6b-H5} =
J_{H6b-H6a} = 10,1 Hz); 3,60 (t, 1H, H4D,
J_{H4D-H3D} = J_{H4D-H5D} = 9,4
Hz); 3,58-3,54 (m, 1H, H5C); 3,51 (t, 1H, H6b,
J_{H6b-H5} = J_{H6b-H6a} = 10,0
Hz); 3,47-3,37 (m, 5H, H4B, H5A, B, D, H6b); 3,35
(t, 1H, H4A, J_{H4A-H3A} =
J_{H4A-H5A} = 9,2 Hz); 2,73 (d, 1H, OH,
J_{OH-H3C} = 3,8 Hz).
Ejemplo
12
Preparación de
2-O-acetil-3-O-alil-4,6-di-O-bencil-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo según las etapas 101 a
105 , 106 a 109 y
seguidamente 1071 de las cuales el experto en la
técnica podrá determinar fácilmente las condiciones de reacción más
apropiadas, particularmente siguiendo las indicaciones de los
ejemplos anteriormente descrito.
M = 486 g/mol.
CCM: Rf = 0,6 [éter de petróleo/acetato de etilo
(8/2; v/v)].
Aceite incoloro.
RMN ^{13}C (CDCl_{3} 100 MHz) \delta
(ppm): 169,68 (C=O); 138,21, 137,97 (C cuat. arom.); 134,74 (C8);
128,52, 128,44, 128,17, 127,96, 127,78, 127,68 (C arom.); 117,02
(C9) 84,17 (C3); 83,39 (C1); 79,49 (C5); 77,66 (C4); 75,17
(CH_{2}-Ar); 74,12 (C7); 73,51
(CH_{2}-Ar); 71,83 (C2); 68,92 (C6); 23,85
(S-CH2); 21,18 (CH_{3}-CO); 14,
97 (S-CH_{2}-CH_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 6 (ppm):
7,34-7,21 (m, 10H, H arom.); 5,87 (ddt, 1H, H8,
J_{H8-H7a} = J_{H8-H7b} = 5,7
Hz, J_{H8-H9a} = 17,2 Hz,
J_{H8-H9b} = 10,4 Hz); 5,24 (ddt, 1H, H9a,
J_{H9a-H7} = 1,6 Hz, J_{H9a-H8}
= 17,2 Hz, J_{H9a-H9b} = 1,7 Hz); 5,15 (ddt, 1H,
H9b, J_{H9b-H7} = 1,2 Hz,
J_{H9b-H8} = 10,4 Hz,
J_{H9b-H9a} = 1,5 Hz); 4,97 (dd, 1H, H2,
J_{H2-H1} = 9,9 Hz, J_{H2-H3} =
9,2 Hz); 4,80 (d, 1H, CH2-Ar, 2J = 10,7 Hz); 4,60
(d, 1H, CH,-Ar, ^{2}J = 12,2 Hz); 4,56 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, 2J = 10,8 Hz); 4,54 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 12,1 Hz); 4,35 (d, 1H, H1,
J_{H1-H2} = 10,0 Hz); 4,27 (ddt, 1H, H7a,
J_{H7a-H7b} = 12,6 Hz,
J_{H7a-H8} = 5,6 Hz, J_{H7a-H9}
= 1,4 Hz); 4,16 (ddt, 1H, H7b, J_{H7b-H7a} = 12,6
Hz, J_{H7b-H8} = 5,9 Hz,
J_{H7b-H9} = 1,4 Hz); 3, 74 (dd, 1H, H6a,
J_{H6a-H5} = 2,0 Hz, J_{H6a-H6b}
= 11,1 Hz); 3, 69 (dd, 1H, H6b, J_{H6b-H5} = 4,5
Hz, J_{H6b-H6a} = 11,0 Hz); 3,63 (t, 1H, H4,
J_{H4-H3} = J_{H4-H5} = 9,4
Hz); 3,54 (t, 1H, H3, J_{H3-H2} =
J_{H3-H4} = 9,0 Hz); 3,47 (ddd, 1H, H5,
J_{H5-H4} = 9,7 Hz, J_{H5-H6a}
= 1,9 Hz, J_{H5-H6b} = 4,4 Hz); 2,69 (qd, 2H,
S-CH_{2}-CH_{3}, J = 7,4 Hz, J
= 9,6 Hz); 2,11 (s, 3H, CH_{3}-CO); 1,26 (t, 3H,
S-CH_{2}-CH_{3}, J = 7,4
Hz).
Ejemplo
13
Este ejemplo ilustra la preparación de un sintón
según la invención que puede ser donante de glicosilo, o aceptor
de glicosilo mediante reacción con un donante más activo como, por
ejemplo, un tricloroacetimidato. Síntesis de
2-O-acetil-4,6-di-O-bencil-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo.
A 1,58 g de
2-O-acetil-3-O-alil-4,6-di-O-bencil-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo (M = 486) en 56 ml de una mezcla de etanol/tolueno/agua
(8/3/1; v/v/v) se añaden 2,74 g (7,5 eq.) de Dabco y 450 g (0,15
eq.) de catalizador de Wilkinson. El medio se lleva a reflujo
durante 2 horas y seguidamente se concentra. La mezcla se recoge en
diclorometano, se lava con agua helada, con HCl al 5% helado,
NaHCO_{3} al 52% helado, agua helada, se seca (MgSO_{4}) y se
lleva a sequedad.
El residuo se disuelve en 30 ml de una mezcla de
acetona/HCl acuoso al 10% (19/1; v/v) que se lleva a reflujo
durante 8 minutos, seguidamente se enfría a temperatura ambiente, se
neutraliza con NaHCO_{3} al 5% y se concentra. Después de recoger
en diclorometano y de lavar con agua, el producto se purifica sobre
gel de sílice [rápida; eluyente: tolueno/acetato de etilo (9/1;
v/v)]. Se aísla 1 g de de
2-O-acetil-4,6-di-O-bencil-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo (M = 446).
CCM: Rf = 0,2 [tolueno/acetato de etilo (9/1;
v/v)].
Aceite incoloro.
Rendimiento (%) = 69%.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
(ppm): 170,62 (C=O); 138,11, 138,04 (C cuat. arom.); 128,65, 128,44,
128,14, 128,10, 127,84, 127,73 (C arom.); 83,12 (C1); 79,20 (C5);
78,04 (C4); 76,92 (C3); 74,90 (CH2-Ar); 73,56
(CH_{2}-Ar); 72,54 (C2); 68,90 (C6); 23,97
(S-CH2); 21,10 (CH_{3}-CO); 15,00
(S-CH_{2}-CH_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
(ppm): 7,28-7,09 (m, 10H, H arom.); 4, 80 (dd, 1H,
H2, J_{H2-H1} = 9, 9 Hz,
J_{H2-H3} = 9,2 Hz); 4,68 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, 2J = 11,2 Hz); 4,56 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, 2J = 11,2 Hz); 4,56 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, 2J = 12,0 Hz); 4,46 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, 2J = 12,0 Hz); 4,31 (d, 1H, H1,
J_{H1-H2} = 10, 0 Hz); 3,72-3,64
(m, 3H, H3, H6a, H6b); 3,51 (dd, 1H, H4, J_{H4-H3}
= J_{H4-H5} = 9,3 Hz); 3,40 (m, 1H, H5); 2,64
(qd, 2H, S-CH_{2}, J = 7,4 Hz, J = 9,6 Hz); 2,34
(d, 1H, OH, J = 3,9 Hz); 2,06 (s, 3H, CH_{3}CO); 1,20 (t, 1H,
CH_{3}-CH_{2}-S, J = 7,4
Hz).
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Ejemplo
14
Síntesis de
2-O-acetil-3-O-alil-4,6-di-O-bencil-\alpha-D-glucopiranosil-tricloroacetimidato.
Etapa
14A
A 4,68 g (1 eq.) de
2-O-acetil-3-O-alil-4,6-di-O-bencil-1-tio-\beta-D-glucopiranósido
de etilo (M = 466) en 100 ml de una mezcla de acetona/agua (8/2;
v/v) se añaden 3,41 g (2 eq.) de N-bromosuccinimida.
Cuando la reacción esta terminada, el medio se diluye con
diclorometano, se lava con una solución de hidrógeno carbonato de
sodio al 5% y seguidamente con agua, se seca (MgSO_{4}) y se
concentra. CCM: Rf = 0,3 [éter de petróleo/acetato de etilo (7/3;
v/v)].
Etapa
14B
El residuo anteriormente obtenido (M =442) se
disuelve seguidamente en 40 ml de diclorometano anhidro y se
introducen 4,83 ml (5 eq.) de tricloroacetonitrilo y 290 \mul (0,2
eq.) de DBU gota a gota. Después de 1 h de reacción a temperatura
ambiente, el medio se concentra y una purificación sobre gel de
sílice [rápida; eluyente: éter de petróleo/acetato de
etilo/trietilamina (85/15/1; v/v/v)]. Permite aíslar 4,38 g de
2-O-acetil-3-O-alil-4,6-di-O-bencil-\alpha-D-glucopiranosil-tricloroacetimidato
(M = 586,5).
CCM: Rf = 0,7 [éter de petróleo/acetato de etilo
(8/2; v/v)].
Aceite incoloro.
Rendimiento (%) = 78%.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
(ppm): 170,11 (C=O); 161,10 (C=NH); 137,92, 137,91 (C cuat. arom.);
134,84 (C8); 128,55, 128,49, 128,30, 128,23, 128,17, 128,05, 128,00,
127,83 (C arom.); 116,92 (C9); 94,09 (Cl); 79,30 (C3); 76,86 (C5);
75,52 (CH_{2}-Ar); 74,37 (C7); 73,58
(CH_{2}-Ar); 73,45 (C4); 72,49 (C2); 67,94 (C6);
20,82 (CH_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
(ppm): 8,57 (s, 1H, NH); 7,34-7,20 (m, 10H, H
arom.); 6,52 (d, 1H, Hl, J_{H1-H2} = 3,6 Hz);
5,91 (ddt, 1H, H8, J_{H8-H7a} =
JH8-H7b = 5,7 Hz, J_{H8-H9a} =
17,2 Hz, J_{H8-H9b} = 10,4 Hz); 5,27 (ddt, 1H,
H9a, J_{H9a-H7} = 1,6 Hz, JH9a-H8
= 17,2 Hz, J_{H9a-H9b} = 1,7 Hz); 5,16 (ddt, 1H,
H9b, J_{H9b-H7} = 1,2 Hz,
J_{H9b-H8} = 10,4 Hz,
J_{H9b-H9a} = 1,5 Hz); 5,02 (dd, 1H, H2,
J_{H2-H1} = 3, 6 Hz, J_{H2-H3} =
9,9 Hz); 4,84 (d, 1H, CH_{2}-Ar, ^{2}J = 10,6
Hz); 4,63 (d, 1H, CH_{2}-Ar, 2J = 12,0 Hz); 4,56
(d, 1H, CH_{2}-Ar, ^{2}J = 10,5 Hz); 4,50 (d,
1H, CH_{2}-Ar, 2J = 12,1 Hz);
4,33-4,32 (m, 2H, H7a, H7b); 3,97 (t, 2H, H3, H4,
J_{H3-H2} = J_{H3-H4} =
J_{H4-H3} = J_{H4-H5} = 9,5
Hz); 3,84-3,78 (m, 2H, H5, H6a); 3,68 (dd, 1H, H6b,
J_{H6b-H5} = 1,6 Hz, J_{H6b-H6a}
= 11,1 Hz); 2,04 (s, 3H, CH_{3}).
Ejemplo
15
Etapa
15A
A 3,07 g (1 eq.) de
2-O-acetil-3-O-alil-4,6-di-O-bencil-\alpha-D-glucopiranosil-tricloroacetimidato
(M = 586,5) en 25 ml de diclorometano a 0ºC en presencia de 2,5 g
de tamices moleculares 4 \ring{A} añaden 1,62 ml (3 eq.) de
alcohol bencílico y 130 \mul (0,1 eq.) TMSOTf. Después de 1 h de
reacción a 0ºC, el medio es neutralizado con trietilamina, se
filtra y se concentra. Una purificación sobre gel de sílice [rápida;
eluyente: tolueno/acetato de etilo (98/2; v/v)]. Permite aislar
2,52 g de
2-O-acetil-3-O-alil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo (M = 532).
CCM: Rf = 0,5 [tolueno/acetato de etilo (9/1;
v/v)].
Aceite incoloro.
Rendimiento (%) = 91%.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
(ppm): 169,55 (C=O); 138,20, 137,99, 137,47 (C cuat. arom.); 134,75
(C8); 128,51, 128,46, 128,41, 128,13, 128,01, 127,94, 127,83,
127,74, 127,71, 127,67, 127,64 (C arom.); 117,04 (C9); 99,72 (Cl);
82,73 (C3); 77,78 (C4); 75,22 (C5); 75,09
(CH_{2}-Ar); 73,94 (C7); 73,58
(CH_{2}-Ar); 73,08 (C2); 70,36
(CH_{2}-Ar sobre Cl); 68,81 (C6); 21,13
(CH_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
(ppm): 7,36-7,20 (m, 15H, H arom.); 5,85 (ddt, 1H,
H8, J_{H8-H7a} = J_{H8-H7b} =
5,7 Hz, J_{H8-H9a} = 17,2 Hz,
J_{H8-H9b} = 10,4 Hz); 5,22 (ddt, 1H, H9a,
J_{H9a-H7} = 1,6 Hz, J_{H9a-H8}
= 17,2 Hz, J_{H9a-H9b} = 1,7 Hz); 5,13 (ddt, 1H,
H9b, J_{H9b-H7} = 1,2 Hz,
J_{H9b-H8} = 10,4 Hz,
J_{H9b-H9a} = 1,5 Hz); 5,02 (dd, 1H, H2,
J_{H2-H1} = 8,0 Hz, J_{H2-H3} =
9,4 Hz); 4,89 (d, 1H, CH_{2}-Ar, 2J = 12,4 Hz);
4,80 (d, 1H, CH_{2}-Ar, 2J = 10,7 Hz); 4,62 (d,
1H, CH_{2}-Ar, 2J = 12,0 Hz); 4,61 (d, 1H,
CH_{2}-Ar sobre Cl, ^{2}J = 11,3 Hz); 4,56 (d,
1H, CH_{2}-Ar, ^{2}J = 12,2 Hz); 4,55 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 10,7 Hz); 4,40 (d, 1H, H1,
J_{H1-H2} = 8,0 Hz); 4,24 (ddt, 1H, H7a,
J_{H7a-H7b} = 12,6 Hz,
J_{H7a-H8} = 5,6 Hz, J_{H7a-H9}
= 1,4 Hz); 4,12 (ddt, 1H, H7b, J_{H7b-H7a} = 12,6
Hz, J_{H7b-H8} = 5,9 Hz,
J_{H7b-H9} = 1,4 Hz); 3,75 (dd, 1H, H6a,
J_{H6a-H5} = 2,0 Hz, J_{H6a-H6b}
= 11,0 Hz); 3,70 (dd, 1H, H6b, J_{H6b-H5} = 4,7
Hz, J_{H6b-H6a} = 10,9 Hz); 3,64 (t, 1H, H4,
J_{H4-H3} = J_{H4-H5} = 9,4
Hz); 3,51 (t, 1H, H3, J_{H3-H2} =
J_{H3-H4} = 9,3 Hz); 3,45 (ddd, 1H, H5,
J_{H5-H4} = 9,6 Hz, J_{H5-H6a}
= 2,0 Hz, J_{H5-H6b} = 4,6 Hz); 2,06 (s, 3H,
CH_{3}).
Ejemplo
15B
Se disuelven 2,44 g (1 eq.) de
2-O-acetil-3-O-alil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo (M =532) en 85 ml de una mezcla de etanol/tolueno/agua
(8/3/1; v/v/v) y seguidamente se añaden 3,86 g (7,5 eq.) de Dabco y
640 g (0,15 eq.) de catalizador de Wilkinson. El medio se lleva a
reflujo durante 2 horas y seguidamente se concentra. La mezcla se
recoge en diclorometano, se lava con agua helada, con HCl al 5%
helado, NaHCO_{3} al 5% helado, agua helada, se seca (MgSO_{4})
y se concentra.
El residuo se disuelve seguidamente en 48 ml de
una mezcla de acetona/HCl acuoso al 10% (9/1; v/v) y la solución se
lleva a reflujo durante 8 minutos, seguidamente se enfría a
temperatura ambiente, se neutraliza con NaHCO_{3} al 5% y se
concentra. Después de recoger en diclorometano y de lavar con agua,
una purificación sobre gel de sílice [rápida; eluyente:
tolueno/acetato de etilo (85/15; v/v)]. Conduce a la obtención de
1,32 g de
2-O-acetil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo (M = 491).
CCM: Rf = 0,3 [tolueno/acetato de etilo (8/2;
v/v)].
Sólido blanco
Rendimiento (%) = 59.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
(ppm): 170,96 (C=O); 138,12, 138,09, 137,37 (C cuat. arom.); 128,63,
128,49, 128,44, 128,13, 128,07, 127,90, 127,82, 127,78, 127,69 (C
arom.); 99,47 (C1); 78,34 (C3); 75,98 (C4); 74,98 (C5); 74,87
(CH_{2}-Ar); 74,40 (C2); 73,64
(CH_{2}-Ar); 70,53 (CH_{2}-Ar
sobre C1); 68,77 (C6); 21,03 (CH_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
(ppm): 7,38-7,23 (m, 15H, H arom.); 4,91 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 12,4 Hz); 4,88 (dd, 1H, H2,
J_{H2-H1} = 7,9 Hz, J_{H2-H3} =
9,4 Hz); 4,78 (d, 1H, CH_{2}-Ar, ^{2}J = 11,2
Hz); 4,66 (d, 1H, CH_{2}-Ar, ^{2}J = 12,2 Hz);
4,62 (d, 1H, CH_{2}-Ar, ^{2}J = 12,2 Hz); 4,62
(d, 1H, CH_{2}-Ar, ^{2}J = 11,4 Hz); 4,58 (d,
1H, CH_{2}-Ar, ^{2}J = 12,1 Hz); 4,46 (d, 1H,
H1, J_{H1-H2} = 7,9 Hz); 3,79 (dd, 1H, H6a,
J_{H6a-H5} = 2,2 Hz, J_{H6a-H6b}
= 10,9 Hz); 3,74 (dd, 1H, H6b, J_{H6b-H5} = 4,4
Hz, J_{H6b-H6a} = 10,9 Hz); 3,72 (t, 1H, H3,
J_{H3-H2} = J_{H3-H4} = 9,1 Hz);
3,60 (dd, 1H, H4, J_{H4-H3} = 8,8 Hz,
J_{H4-H5} = 9,6 Hz); 3,45 (ddd, 1 H, H5,
J_{H5-H4} = 9,6 Hz, J_{H5-H6a} =
2,2 Hz, J_{H5-H6b} = 4,4 Hz); 2,39 (d, 1H, OH, J
= 4,1 Hz), 2,09 (s, 3H, CH_{3}).
Ejemplo
16
Este ejemplo ilustra el interés del
procedimiento según la invención para la preparación de un
disacárido mediante una reacción de acoplamiento entre dos
monosacáridos, de forma que el propio disacárido obtenido puede
servir de precursor de un disacárido aceptor de glicosilo (véase el
ejemplo 17) para la síntesis de un trisacárido (véase el ejemplo
18).
Síntesis de
2-O-acetil-3-O-alil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-acetil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo.
En 30 ml de diclorometano anhidro a 0ºC en
precian de tamices moleculares 4 \ring{A} (3 g) se introducen 1,73
g (1,1 eq.) de
2-O-acetil-3-O-alil-4,6-di-O-bencil-\alpha-D-glucopiranosil-tricloroacetimidato
preparado en el ejemplo 14 (M = 586,5) y 1,32 g (1 eq.) de
2-O-acetil-3-O-alil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo preparado en el ejemplo 15 (M = 491) y seguidamente 150
\mul (0,25 eq.)de TESOTf. Después de 1 h de reacción a 0ºC, el
medio es neutralizado con trietilamina, se filtra y se concentra. El
producto se purifica sobre gel de sílice [rápida; eluyente:
tolueno/acetato de etilo (95/5; v/v)]. Y se recogen así 1,87 g de
(M = 915).
CCM: Rf = 0,3 [tolueno/acetato de etilo (9/1;
v/v)].
Aceite incoloro.
Rendimiento (%) = 76.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
(ppm): 170,04, 169,12 (C=O); 138,46, 138,28, 138,22, 137,84, 137,38
(C cuat. arom.); 134,64 (C8B); 128,54, 128,45, 128,44, 128,40,
128,36, 128,22, 128,17, 128,00, 127,83, 127,77, 127,69, 127,63,
127,56 (C arom.); 117,10 (C9B); 100,86 (C1B); 99,22 (C1A); 82,95
(C3B); 80,44 (C3A); 77,93 (C4B); 75,88 (C4A); 75,50 (C5B); 75,15
(C5A); 75,10 (CH_{2}-Ar); 74,98
(CH_{2}-Ar); 73,99 (C7B); 73,63 (C2A); 73,53
(CH_{2}-Ar); 73,48 (CH_{2}-Ar);
73,05 (C2B); 70,28 (CH_{2}-Ar sobre C1A); 69,14,
69,04 (C6A, C6B); 21,07, 20,96 (CH_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
(ppm): 7,35-7,18 (m, 25H, H arom.); 5,85 (ddt, 1H,
H8B, J_{H8B-H7aB} =
J_{H8B-H7bB} = 5,7 Hz,
J_{H8B-H9aB} = 17,2 Hz,
J_{H8B-H9bB} = 10,4 Hz); 5,23 (ddt, 1H, H9aB,
J_{H9aB-H7B} = 1,6 Hz,
J_{H9aB-H8B} = 17,2 Hz,
J_{H9aB-H9bB} = 1,7 Hz); 5,14 (ddt, 1H, H9bB,
J_{H9bB-H7B} = 1,2 Hz,
J_{H9bB-H8B} = 10,4 Hz,
J_{H9bB-H9aB} = 1,5 Hz); 5,03 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 11,0 Hz); 5,00 (dd, 1H, H2A,
J_{H2A-H1A} = 8,0 Hz,
J_{H2A-H3A} = 9,6 Hz); 4,95 (dd, 1H, H2B,
J_{H2B-H1B} = 8,2 Hz,
J_{H2B-H3B} = 9,6 Hz); 4,88 (d, 1H,
CH_{2}-Ar sobre C1, ^{2}J = 12,4 Hz); 4,78 (d,
1H, CH_{2}-Ar, ^{2}J = 10,8 Hz); 4,58 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J= 12,1 Hz); 4,57 (d, 1H, H1B,
J_{H1B-H2B} = 8,0 Hz); 4,57 (d, 1H,
CH_{2}-Ar sobre C1A, ^{2}J = 13,4 Hz); 4,54 (d,
1H, CH_{2}-Ar, ^{2}J = 12,2 Hz); 4,52 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 10,7 Hz); 4,47 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 10,9 Hz); 4,41 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 12,1 Hz); 4,36 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 14,0 Hz); 4,33 (d, 1H, H1A,
J_{H1A-H2A} = 8,0 Hz); 4,25 (ddt, 1H, H7aB,
J_{H7aB-H7bB} = 12,6 Hz,
J_{H7aB-H8B} = 5,6 Hz,
J_{H7aB-H9B} = 1,4 Hz); 4,11 (ddt, 1H, H7bB,
J_{H7bB-H7aB} = 12,6 Hz,
J_{H7bB-H8B} = 5,9 Hz,
J_{H7bB-H9B} = 1,4 Hz); 3,94 (dd, 1H, H3A,
J_{H3A-H2A} = 9,3 Hz,
J_{H3A-H4A} = 8,8 Hz); 3,74 (dd, 1H, H6aA o H6aB,
J_{H6a-H5} = 2,0 Hz, J_{H6a-H6b}
= 10,8 Hz); 3,73 (dd, 1H, H6aA o H6aB, J_{H6a-H5}
= 1,6 Hz, J_{H6a-H6b} = 10,7 Hz); 3,64 (dd, 1H,
H6bA o H6bB, J_{H6b-H5} = 5,1 Hz,
J_{H6b-H6a} = 10,8 Hz); 3,61 (t, 1H, H4B,
J_{H4B-H3B} = J_{H4B-H5B} = 9,2
Hz); 3,56 (dd, 1H, H4A, J_{H4A-H3A} = 8,9 Hz,
J_{H4A-H5A} = 9,4 Hz); 3,53 (dd, 1H, H6bA o H6bB,
J_{H6b-H5} = 5,2 Hz, J_{H6b-H6a}
= 10,9 Hz); 3,47 (t, 1H, H3B, J_{H3B-H2B} =
J_{H3B-H4B} = 9,2 Hz); 3,47-3,41
(m, 2H, H5A, H5B), 2,10 (s, 3H, CH_{3}); 2,05 (s, 3H,
CH_{3}).
Ejemplo
17
Síntesis de
2-O-acetil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-acetil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo.
Se disuelven 1,28 g (1 eq.) de
2-O-acetil-3-O-alil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-acetil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo (M = 915) y 1,18 g de Dabco en 50 ml de una mezcla de
etanol/tolueno/agua (8/3/1; v/v/v) y seguidamente se añaden 390 mg
(0,3 eq.) de catalizador de Wilkinson. El medio de reacción se lleva
a reflujo durante 1 hora y 30 minutos y seguidamente se lleva a
sequedad. La mezcla se recoge en diclorometano y se extrae con
agua, con HCl ½ N helado con NaHCO_{3} al 5% helado y nuevamente
con agua, se seca y se concentra. El residuo se disuelve
seguidamente en 30 ml de una mezcla de acetona/HCl acuoso al 10%
(19/1; v/v) que se lleva a reflujo durante 8 minutos. Después de un
enfriamiento rápido a temperatura ambiente la solución se neutraliza
por medio de algunas gotas de NaHCO_{3} al 5% y se concentra. Se
diluye nuevamente con diclorometano y se extrae con agua. El
producto se purifica finalmente sobre gel de sílice [rápida;
eluyente: tolueno/acetato de etilo (85/15; v/v)] Lo que permite
aislar así 600 mg de
2-O-acetil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-acetil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo (M = 875).
CCM: Rf = 0,3 [tolueno/acetato de etilo (8/2;
v/v)].
Aceite incoloro.
Rendimiento (%) = 49.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
(ppm): 171,65, 169,09 (C=O); 138,49, 138,24, 137,99, 137,37 (C
cuat. arom.); 128,61, 128,43, 128,39, 128,29, 128,23, 128,14,
128,07, 127,78, 127,76, 127,66, 127,61, 127,59, 127,57 (C arom.);
100,64 (C1B); 99,22 (C1A); 80,70 (C3A); 78,50 (C4B); 76,39 (C3B);
75,96 (C4A); 75,31, 75,17 (C5A, C5B); 74,97, 74,89
(CH_{2}-Ar); 74,31 (C2B); 73,53, 73,51, (C2A, 2
CH_{2}-Ar); 70,25 (CH-Ar sobre
C1A); 69,16, 69,01 (C6A, C6B); 21,07, 20,85 (CH_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
(ppm): 7,34-7,19 (m, 25H, H arom.); 5,04 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 10,1 Hz); 5,03 (dd, 1H, H2A,
J_{H2A-H1A} = 8,1 Hz,
J_{H2A-H3A} = 9,8 Hz); 4,88 (d, 1H,
CH_{2}-Ar sobre C1A, ^{2}J = 12,4 Hz); 4,80
(dd, 1H, H2B, J_{H2B-H1B} = 8,1 Hz,
J_{H2B-H3B} = 9,4 Hz); 4,76 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 11,1 Hz); 4,62 (d, 1H, H1B,
J_{H1B-H2B} = 8,5 Hz); 4,60 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 11,5 Hz); 4,58 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 12,2 Hz); 4,57 (d, 1H,
CH-Ar sobre C1A, J = 12,3 Hz); 4,53 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, 12,2 Hz); 4,47 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 11,0 Hz); 4,40 (s, 2H,
CH2-Ar); 4,34 (d, 1H, H1A,
J_{H1A-H2A} = 8,0 Hz); 3,95 (t, 1H, H3A,
J_{H3A-H2A} = J_{H3A-H4A} = 9,1
Hz); 3,76 (dd, 1H, H6aA o H6aB, J_{H6a-H5} = 1,6
Hz, J_{H6a-H6b} = 11,6 Hz); 3,74 (dd, 1H, H6aA o
H6aB, J_{H6a-H5} = 1,7 Hz,
J_{H6a-H6b} = 11,8 Hz); 3,69 (m, 1H, H3B); 3,65
(dd, 1H, H6bA o H6bB, J_{H6b-H5} = 5,0 Hz,
J_{H6b-H6a} = 10,8 Hz); 3,57 (t, 1H, H4A,
J_{H4A-H3A} = J_{H4A-H5A} = 9,3
Hz); 3,57 (dd, 1H, H6bA o H6bB, J_{H6b-H5} = 5,4
Hz, J_{H6b-H6a} = 11,3 Hz); 3,55 (t, 1H, H4B,
J_{H4B-H3B} = J_{H4B-H5B} = 8,6
Hz); 3,43 (m, 2H, H5A, H5B); 2,49 (d, 1H, OH, J = 4,1 Hz); 2,13 (s,
3H, CH_{3}); 2,04 (s, 3H, CH_{3}).
Ejemplo
18
Este ejemplo ilustra el interés del
procedimiento según la presente invención para la preparación de un
trisacárido mediante una reacción de acoplamiento entre un
monosacárido y un disacárido de forma que el propio trisacárido
obtenido puede servir de precursor de aceptor de glicosilo para la
síntesis de un tetrasacárido, y así sucesivamente.
Síntesis de
2-O-acetil-3-O-alil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-acetil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-gluco-
piranosil-(1\rightarrow3)-2-O-acetil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranósido de bencilo.
piranosil-(1\rightarrow3)-2-O-acetil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranósido de bencilo.
En 10 ml de diclorometano anhidro en presencia
de 1 g de tamices moleculares 4 \ring{A} a 0ºC se introducen 600
mg (1,1 eq.) de
2-O-acetil-3-O-alil-4,6-di-O-bencil-\alpha-D-glucopiranosil-tricloroacetimidato
preparado en el ejemplo 14 (M = 586,5) y 540 mg (1 eq.) de
2-O-acetil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-acetil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo preparado en el ejemplo 17 (M = 875) y se añaden
seguidamente 35 \mul (0,25 eq.) de TESOTf. Después de 50 minutos
de reacción a 0ºC, el medio se neutraliza con trietilamina, se
filtra y se concentra. Una purificación sobre gel de sílice
[rápida; eluyente: tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v)] conducen a
la obtención de 500 mg de
2-O-acetil-3-O-alil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-acetil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranosil-(1\rightarrow3)-2-O-acetil-4,6-di-O-bencil-\beta-D-glucopiranósido
de bencilo (M = 1299).
CCM: Rf = 0,4 [tolueno/acetato de etilo (9/1;
v/v)].
Aceite incoloro.
Rendimiento (%) = 63.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
(ppm): 170,09, 169,44, 169,29 (C=O); 138,46, 138,43, 138,35, 138,20,
138,17, 137,85, 137,36 (C cuat. arom.); 134,58 (C8C);
128,47-127,37 (C arom.); 117,13 (C9C); 101,13 (C1C);
100,43 (C1B); 99,21 (C1A); 82,92 (C3C); 80,96 (C3B); 80,23 (C3A);
77,88 (C4C); 76,13 (C4B); 75,89 (C4A); 75,45, 75,08, 75,02, 74,99,
74,96 (2 CH_{2}-Ar, C5A, C5B, C5C); 74,03 (C7C);
73,69, 73,52, 73,51, 73,46, 73,42, 72,95 (3
CH_{2}-Ar, C2A, C2B, C2C); 70,30
(CH_{2}-Ar sobre C1A); 69,40, 69,18, 69,00 (C6A,
C6B, C6C); 21,19, 21,02, 20,99 (CH_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
(ppm): 7,34-7,19 (m, 35H, H arom.); 5,85 (ddt, 1H,
H8C, J_{H8C-H7aC} =
J_{H8C-H7bC} = 5,7 Hz,
J_{H8C-H9aC} = 17,2 Hz,
J_{H8C-H9bC} = 10,4 Hz); 5,23 (ddt, 1H, H9aC,
J_{H9aC-H7C} = 1,6 Hz,
J_{H9aC-H8C} = 17,2 Hz,
J_{H9aC-H9bC} = 1,7 Hz); 5,15 (ddt, 1H, H9bC,
J_{H9bC-H7C} = 1,2 Hz,
J_{H9bC-H8C} = 10,4 Hz,
J_{H9bC-H9aC} = 1,5 Hz); 5,03 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 10,7 Hz); 5,01 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 10,1 Hz); 4,97 (dd, 1H, H2A,
J_{H2A-H1A} = 8,0 Hz,
J_{H2A-H3A} = 9,2 Hz); 4,96 (dd, 1H, H2C,
J_{H2C-H1C} = 8,1 Hz,
J_{H2C-H3C} = 9,4 Hz); 4,92 (dd, 1H, H2B,
J_{H2B-H1B} = 8,2 Hz,
J_{H2B-H3B} = 9,5 Hz); 4,87 (d, 1H,
CH_{2}-Ar sobre C1A, J = 12,4 Hz); 4,78 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 10,6 Hz);
4,58-4,28 (m, 3H, CH_{2}-Ar); 4,56
(d, 1H, H1C, J_{H1C-H2C} = 8,1 Hz); 4,56 (d, 1H,
CH_{2}-Ar sobre C1A, ^{2}J = 12,1 Hz); 4,52 (d,
1H, CH_{2}-Ar, ^{2}J = 10,8 Hz); 4,49 (d, 1H,
H1B, J_{H1B-H2B} = 8,0 Hz); 4,47 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 10,8 Hz); 4,46 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 11, Hz); 4,37 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 12,3 Hz); 4,33 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 11,9 Hz); 4,32 (d, 1H, H1A,
J_{H1A-H2A} = 7,9 Hz); 4,30 (d, 1H,
CH_{2}-Ar, ^{2}J = 12,3 Hz); 4,24 (m, 1H, H7aC);
4,12 (ddt, 1H, H7bC, J_{H7bC-H7aC} = 12,6 Hz,
J_{H7bC-H8C} = 5,9 Hz,
J_{H7bC-H9C} = 1,4 Hz); 3,92 (t, 1H, H3A,
J_{H3A-H2A} = J_{H3A-H4A} = 9,0
Hz); 3,89 (dd, 1H, H3B, J_{H3B-H2B} = 9,4 Hz,
J_{H3B-H4B} = 8,6 Hz); 3,75-3,40
(m, 3H, H5A, H5B, H5C); 3,74-3,70 (m, 2H, H6);
3,64-3,59 (m, 2H, H6); 3,62 (t, 1H, H4C,
J_{H4C-H3C} = J_{H4C-H5C} = 9,3
Hz); 3,53-3,40 (m, 2H, H6); 3,53 (t, 1H, H4A,
J_{H4A-H3A} = J_{H4A-H5A} = 9,1
Hz); 3,51 (dd, 1H, H4B, J_{H4B-H3B} = 8,7 Hz,
J_{H4B-H5B} = 9,4 Hz); 3,48 (t, 1H, H3C,
J_{H3C-H2C} = J_{H3C-H4C} = 9,1
Hz); 2,12 (s, 3H, CH_{3}); 2,10 (s, 3H, CH_{3}); 2,02 (s, 3H,
CH_{3}).
Claims (11)
1. Procedimiento para la preparación de
derivados funcionalizados de \beta-(1,3)-glucanos
que comprende una reacción entre un donante de glicosilo y un
aceptor de glicosilo, caracterizado porque el donante de
glicosilo es escogido entre el grupo constituido por compuestos de
fórmulas generales Ia y Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
cuales:
X representa un grupo lábil escogido entre:
- un grupo de formula
S(O)_{p}R_{a}, en el que R_{a} representa un
radical alquilo que tienen 1 a 18 átomos de carbono, un radical
1,1-diciclohexilmetilo, un radical arilo no
sustituido o sustituido con un grupo alquilo o alcoxi que tiene de
1 a 6 átomos de carbono, un grupo nitro o acetamido y p es un número
entero igual a 0 ó 1;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} representa:
- un radical alquilo, halogenoalquilo o
cetoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- un radical arilo no sustituido o sustituido
con uno o varios grupos escogidos entre un átomo de halógeno, un
radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo
nitro;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4}, diferentes de
-CO-R^{1} y de R^{2}, representan
independientemente un radical bencilo, clorobencilo, metoxibencilo,
nitrobencilo, alilo, metilnaftilo, cloroacetilo, trialquilsililo o
triarilmetilo; o forman conjuntamente un radical etilidilo,
isopropilidilo, hexafluoroisopropilidilo, ciclopentilidilo,
ciclohexilidilo, cicloheptilidilo, butilidilo,
1-terciobutiletilidilo, bencilidilo,
metoxibencilidilo o 1-fenilbencilidilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} representa:
- un grupo diferente de -COR^{1} y escogido
entre un radical metilo, alilo, metilnaftilo, bencilo o
parametoxibencilo;
n es un número entero comprendido entre 1 y
4; debiendo precisarse que en el caso que n sea superior a 1,
-COR^{1}, R^{3} y R^{4} pueden ser diferentes de una unidad de
glucosilo a otra;
\vskip1.000000\baselineskip
y en cuanto al aceptor de glicosilo, es escogido
entre el grupo constituido por compuesto de fórmula general II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
Y representa un grupo escogido entre:
- un grupo de fórmula -O-R_{b}
en el que R_{b} representa un radical alquilo que tienen de 1 a
24 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 24 átomos de
carbono o un radical arilalquilarilo o arilalquilo que tiene a 6 a
18 átomos de carbono;
- un residuo de serina o treonina;
- un residuo de esterol;
- un residuo de glicerolípido;
- un grupo de fórmula -S-R_{a}
en el que R_{a} es como se definió anteriormente;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se
definieron anteriormente; y
m es un número entero comprendido entre 1 y 8,
debiendo precisarse que en el caso en que m sea superior a 1,
-COR^{1}, R^{3} y R^{4} pueden ser diferentes de una unidad de
glucosilo a otra.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el donante de glicosilo anteriormente
citado es escogido entre el grupo constituido por compuestos de
fórmulas generales (Ia) o (Ib) anteriormente citadas, en las
cuales:
X representa un grupo lábil escogido entre:
- un grupo de fórmula
S(O)_{p}R_{a}, en el que R_{a} representa un
radical alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, un radical arilo
no sustituido, preferentemente un radical fenilo o un radical arilo
sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, preferentemente un radical toluilo, y p es un número
entero igual a 0 ó 1;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} representa:
- un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono, preferentemente metilo o un grupo levulinilo;
- un radical arilo no sustituido,
preferentemente un radical fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4}, diferentes de
-CO-R^{1} y de R^{2} representan
independientemente un radical bencilo, clorobencilo, metoxibencilo,
nitrobencilo, alilo, metilnaftilo, cloroacetilo, trialquilsililo o
triarilmetilo; o forman conjuntamente un radical etilidilo,
isopropilidilo o bencilidilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} representa:
- un grupo diferente de -COR^{1} y escogido
entre un radical metilo, alilo, metilnaftilo, bencilo o
parametoxibencilo;
n es un número entero igual a 1, 2 ó 3; debiendo
precisarse que en el caso de que n sea igual a 2 ó 3, -COR^{1},
R^{3} y R^{4} pueden ser diferentes de una unidad de glucosilo a
otra.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque el donante de glicosilo anteriormente
citado es escogido entre el grupo constituido por compuestos de
fórmulas generales (Ia) o (Ib) anteriormente citadas, en las
cuales:
X representa un grupo lábil escogido entre:
- un grupo de fórmula SR_{a} en el que R_{a}
representa un radical etilo, propilo, butilo, fenilo o toluilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} representa un radical metilo o
fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4} diferentes de
-CO-R^{1} y de R^{2} representan
independientemente un radical bencilo, metoxibencilo o forman
conjuntamente un radical becilidilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} representa un grupo diferente de
-COR^{1} y escogido entre un radical alilo o metilnaftilo;
n es un entero igual 1 ó 2; debiendo precisarse
que en el caso de que n sea igual a 2, -COR^{1}, R^{3} y
R^{4} pueden ser diferentes de una unidad de glucosilo a otra.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque el donante de glicosilo anteriormente
citado es escogido entre el grupo constituido por compuestos de
fórmulas generales (Ia) o (Ib) anteriormente citadas, en las
cuales:
\vskip1.000000\baselineskip
X representa un grupo lábil escogido entre:
- un grupo de fórmula SR_{a} en el que R_{a}
representa un radical etilo o fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} representa un radical metilo o
fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4} diferentes de
-CO-R^{1} y de R^{2} representan
independientemente un radical bencilo o metoxibencilo o forman
conjuntamente un radical becilidilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} representa un grupo diferente de
-COR^{1} y escogido entre un radical alilo o metilnaftilo;
n es un entero igual 1.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el aceptor de
glicosilo anteriormente citado es escogido entre el grupo
constituido por compuestos de fórmula general (II) anteriormente
citada, en la cual:
Y representa un grupo escogido entre:
- un grupo de fórmula -O-R_{b}
en el que R_{b} representa un radical alquilo que tienen de 1 a
24 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 24 átomos de
carbono o un radical arilalquilarilo o arilalquilo que tiene a 6 a
18 átomos de carbono;
- un residuo de serina o treonina;
- un residuo de esterol;
- un residuo de glicerolípido;
- un grupo de fórmula -S-R_{a}
en el que R_{a} es como se definió en la reivindicación 2;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se
definieron en la reivindicación 2; y
m es un número entero comprendido entre 1 y 8,
debiendo precisarse que en el caso en que m sea superior a 1,
-COR^{1}, R^{3} y R^{4} pueden ser diferentes de una unidad de
glucosilo a otra.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque el aceptor de glicosilo anteriormente
citado es escogido entre el grupo constituido por compuestos de
fórmula general (II) anteriormente citada, en la cual:
Y representa un grupo escogido entre:
- un grupo de fórmula -O-R_{b}
en el que R_{b} representa un radical alquilo que tienen de 1 a
24 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 24 átomos de
carbono o un radical bencilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se
definieron en la reivindicación 1; y
m es un número entero comprendido entre 1 y 8,
debiendo precisarse que en el caso en que m sea superior a 1,
-COR^{1}, R^{3} y R^{4} pueden ser diferentes de una unidad de
glucosilo a otra.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque el aceptor de glicosilo anteriormente
citado es escogido entre el grupo constituido por compuestos de
fórmula general (II) anteriormente citada, en la cual:
R^{1} representa un radical metilo o
fenilo;
R^{3} y R^{4} diferentes de
-CO-R^{1} representan independientemente un
radical bencilo, metoxibencilo o forman conjuntamente un radical
becilidilo.
8. Nuevo sintón aceptor de glicosilo para la
puesta en práctica del procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es escogido
entre el grupo constituido por compuesto de fórmula general II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
Y representa un grupo escogido entre:
- un grupo de fórmula -O-R_{b}
en el que R_{b} representa un radical alquilo o alquenilo que
tiene de 2 a 24 átomos de carbono o un radical bencilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} representa:
- un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono, preferentemente metilo, o un grupo levulinilo;
- un radical arilo no sustituido,
preferentemente un radical fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4}, diferentes de
-CO-R^{1} y de R^{2} representan
independientemente un radical bencilo, clorobencilo, metoxibencilo,
nitrobencilo, alilo, metilnaftilo, cloroacetilo, trialquilsililo o
triarilmetilo; o forman conjuntamente un radical etilidilo,
isopropilidilo o bencilidilo;
m es un número entero comprendido entre 1 y 8,
debiendo precisarse que en el caso de que m sea superior a 1,
-CO-R^{1}, R^{3} y R^{4} pueden ser diferentes
de una unidad de glucosilo a otra.
9. Sintón aceptor de glicosilo según la
reivindicación 8, caracterizado porque es escogido entre el
grupo constituido por compuestos de fórmula general (II)
anteriormente citada, en la cual:
Y representa un grupo
-O-bencilo;
R^{1} representa un radical metilo o
fenilo;
R^{3} y R^{4}, diferentes de
-CO-R^{1}, representan independientemente un
radical bencilo, metoxibencilo o forman conjuntamente un radical
bencilidilo.
10. Nuevo sintón donante de glicosilo para la
puesta en práctica del procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es escogido
entre el grupo constituido por:
a) compuestos de fórmula general Ia,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
X representa un grupo lábil escogido entre:
- un grupo de fórmula SR_{a} en el que R_{a}
representa un radical etilo, propilo, butilo, fenilo o toluilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} representa un radical metilo o
fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4} diferentes de
-CO-R^{1} y de R^{2} representan
independientemente un radical bencilo, metoxibencilo o forman
conjuntamente un radical becilidilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} representa un grupo alilo o
metilnaftilo;
n es un entero igual 1 ó 2; debiendo precisarse
que en el caso de que n sea igual a 2, -COR^{1}, R^{3} y
R^{4} pueden ser diferentes de una unidad de glucosilo a otra;
\newpage
b) compuestos de fórmula general Ib
en la
cual:
R^{1}, R^{3}, R^{4} y n son como se
definieron con anterioridad y R^{2} representa un grupo
metilnaftilo.
11. Sintón donante de glicosilo según la
reivindicación 10, caracterizado porque es escogido entre el
grupo constituido por:
a) compuestos de fórmula general Ia
anteriormente citada, en la cual:
X representa un grupo lábil escogido entre:
- un grupo de fórmula SR_{a} en la que R_{a}
representa un radical etilo o fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} representa un radical metilo o
fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4} diferentes de
-CO-R^{1} y de R^{2} representan
independientemente un radical bencilo, metoxibencilo o forman
conjuntamente un radical becilidilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} representa un alilo o metilnaftilo;
n es un entero igual 1;
\vskip1.000000\baselineskip
b) compuestos de fórmula general Ib
anteriormente citada, en la cual:
R^{1}, R^{3}, R^{4} y n son como se
definieron anteriormente y R^{2} representa un grupo
metilnaftilo.
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