DE60129929T2

DE60129929T2 - Verfahren zur herstellung von funktionalisierten beta-(1,3)-glucanderivaten

Info

Publication number: DE60129929T2
Application number: DE60129929T
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Yvin; Frank Jamois; Vincent Ferrieres; Daniel Plusquellec
Original assignee: Laboratoires Goemar SA
Current assignee: Laboratoires Goemar SA
Priority date: 2000-02-04
Filing date: 2001-02-02
Publication date: 2008-04-30
Anticipated expiration: 2021-02-03
Also published as: ES2292557T3; FR2804684B1; DE60129929D1; EP1252171B1; AU2001231973A1; EP1252171A1; US20030045706A1; ATE370155T1; CA2399161C; CA2399161A1; PT1252171E; JP2003523331A; FR2804684A1; US6951934B2; WO2001057053A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein ein neues Verfahren zur Herstellung auf chemischem Wege von funktionalisierten Derivaten von β-(1,3)-Glucanen, die es erlauben, zu den freien Oligosacchariden zu gelangen, oder die spezifische Gruppen in vordefinierten Positionen haben.
Die vorliegende Erfindung findet insbesondere Anwendung für die Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen, die auf dem Gebiet der Landwirtschaft, Kosmetik oder Pharmazie verwendbar sind.
Man weiß, daß zahlreiche Oligosaccharide eine biologische Wirkung zeigen, die allgemein mit der Gegenwart von spezifischen Gruppen (das heißt nicht Hydroxylgruppen), wie zum Beispiel Sulfat-, Phosphat-, Methylgruppen, ..., an wohldefinierten Positionen verbunden ist.
Die biologische Wirkung ist auch in einigen Fällen verbunden mit der Länge des Oligosaccharids.
Die freien biologisch wirksamen Oligosaccharide werden gewöhnlich erhalten durch Hydrolyse oder Acetolyse von natürlichen Polysacchariden pflanzlichen Ursprungs und liegen allgemein in Form von komplexen, extrem schwierig zu reinigenden Gemischen vor.
Man hat bereits in dem Dokument FR 98.04610 ( FR 2777281 ) ein Verfahren zur Herstellung auf chemischem Wege des freien Disaccharids vorgeschlagen, das allgemein Laminaribiose genannt wird und das für seine verschiedenen biologischen Wirksamkeiten bekannt ist.
Dieses Verfahren, das es erlaubt, eine hohe Gesamtausbeute an Laminaribiose zu erhalten, und welches allgemein die Reaktion unter einem Glucosyldonor und einem Glucosylakzeptor umfaßt, ist im wesentlichen gekennzeichnet durch eine kluge Wahl dieser Verbindungen sowie des Promotors, der bei der Kopplungsreaktion verwendet wird.
Hingegen ist dieses Verfahren nur für die Laminaribiose allein spezifisch.
Die biologisch wirksamen Oligosaccharide, welche spezifische Gruppen umfassen, werden allgemein erhalten aus freien Oligosacchariden, die unvermeidlich zu komplexen, schwierig zu reinigenden Gemischen führen, einschließlich des Falls, in dem das Ausgangsoligosaccharid von perfekt definierter Struktur ist. Je länger das Oligosaccharid ist, desto komplexer und schwieriger zu reinigen ist allgemein das erhaltene Gemisch.
Die Herstellung auf chemischem Wege von β-(1,3)-Glucanen, welche selektiv funktionalisiert sind, was es ermöglicht, zu den freien Oligosacchariden zu gelangen oder welche spezifische Gruppen an vordefinierten Positionen aufweisen, stößt insbesondere auf die Schwierigkeit, die Hydroxylfunktionen sowohl auf der Ebene jeder Monosaccharideinheit zu differenzieren und spezieller auf der Ebene der Positionen 2 und 3 als auch auf der Ebene des Polysaccharids.
Verfahren, die es ermöglichen, eine β-(1,3)-Bindung unter den Glucideinheiten durch Reaktion zwischen einem Glycosyldonor und einem Glycosylakzeptor auszuführen, sind insbesondere beschrieben worden in den Dokumenten CARBOHYDRATE RESEARCH, Bd. 245, 1993, Seiten 81-96; TETRAHEDRON, 1993, Bd. 49, Nr. 33, Seiten 7301 bis 7316 und JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 1993, Bd. 58, Seiten 1090 bis 1099.
Das Dokument CARBOHYDRATE RESEARCH, Bd. 245, 1993, Seiten 81-96 ist das einzige unter den oben genannten Dokumenten, das exklusiv die Synthese von β-(1,3)-Glucanderivaten betrifft. Das in diesem Dokument des Stands der Technik beschriebene Syntheseverfahren läßt Verbindungen einwirken, die von den Verbindungen sehr verschieden sind, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, und erlaubt es in keinem Fall, zu den verschiedenen Derivaten in im wesentlichen reiner Form zu gelangen.
Das Dokument TETRAHEDRON, 1993, Bd. 49, Nr. 33, Seiten 7301 bis 7316 betrifft die Synthese von sehr speziellen Verbindungen, welche im wesentlichen β-(1,6)-Typ-Bindungen umfassen.
Die Bildung einer β-(1,3)-Bindung, ebenfalls in diesem Dokument des Stands der Technik vorgesehen, greift auf einen Glycosyldonor zurück (Verbindung 17, Seite 7304), welcher ein Imidat ist (Verbindung vom Typ Ib gemäß der Erfindung), dessen Schutzgruppen identisch sind.
Diese Lehre ist daher keinesfalls geeignet, irgendeine Lösung zu dem Problem der Funktionalisierung und der Differenzierung der verschiedenen Gruppen an den verschiedenen Positionen der Glycosideinheit herbeizuführen.
Das Dokument JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 1993, Bd. 58, Seiten 1090 bis 1099 betrifft auch die Herstellung einer sehr spezifischen Verbindung (Verbindung mit Formel 45), welche verschiedene Bindungstypen umfaßt und insbesondere die Bindungen β-(1,4) und α-(1,1).
Die in diesem Dokument des Standes der Technik beschriebene Ausführung der β-(1,3)-Bindung, wird allgemein ausgeführt mit Verbindungen, die verschieden von jenen sind, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die Dokumente LIEBIGS ANN. CHEM., 1992, Seiten 1303-1313; J. ORG. CHEM., Bd. 60, 1995, Seiten 2200-2204; JOURNAL OF CHEMICAL SOCIETY PERKIN TRANS I, 1998, Bd., Nr. 10, Seiten 1699 bis 1704; CARBOHYDRATE RESEARCH, 1993, Bd. 246, Seiten 161 bis 172; TETRAHEDRON, 1993, Bd. 49, Nr. 33, Seiten 7301 bis 7316; TETRAHEDRON LETTERS, 1996, Bd. 37, Nr. 48, Seiten 8795 bis 8798; CARBOHYDRATE RESEARCH, 1998, Bd. 311, Seiten 171 bis 181. und JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 1993, Bd. 58, Seiten 1090 bis 1099 offenbaren Verbindungen, die nicht für die Synthese von Derivaten von β-(1,3)-Glucanen verwendet werden, sondern deren chemische Strukturen mehr oder weniger ausgeprägte Analogien mit den Glycosylsynthondonoren zeigen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Alle Verbindungen, die in diesem Dokumenten beschrieben sind, unterscheiden sich von den beanspruchten Verbindungen mit Formel (Ia) darin, daß sie in Position 3 eine Benzyl- oder Paramethoxybenzylgruppe tragen.
Die Verbindung 27 des Dokuments LIEBIGS ANN. CHEM, 1992, Seiten 1303-1313, nämlich 2-O-Acetyl-3-O-Allyl-4,6-Benzyliden-α-D-Glucopyranosyltrichloracetimidat, wird verwendet, um eine β-(1-4)-Bindung zu erzeugen mit einer Verbindung (28), die in Position 1, 3 und 6 identische Schutzgruppen trägt, derart, daß das aus der Zuordnung der Verbindungen 27 und 28 resultierende Disaccharid keinesfalls funktionalisiert werden kann.
Die Verbindung 15 des Dokuments J. CARBOHYDRATE CHEMISTRY (1989), Bd. 8, Seiten 629 bis 644 unterscheidet sich von den beanspruchten Verbindungen mit Formel (Ia) darin, daß sie in Position 3 eine Methylgruppe trägt. Diese Verbindung wird außerdem gemäß diesem Dokument des Standes der Technik verwendet, um eine β-(1-4)-Bindung zu erzeugen in Verbindung mit einem Glycosyl-Akzeptor, der tatsächlich verschieden von den in dieser Funktion gemäß der Erfindung beschriebenen Verbindungen ist.
Verbindungen, die längere chemische Strukturen aufweisen, von jenen der Glycosylsynthondonoren, die im Rahmen der Erfindung verwendet werden, sind beschrieben in den Dokumenten CARBOHYDRATE LETTERS (1994), Bd. 1, Seiten 47-54 und CARBOHYDRATE RESEARCH (1999), Bd. 317, Seiten 63-84. Die Verbindungen, die in diesen Dokumenten beschrieben sind, sind daher Derivate von L-Idopyranose.
Die Dokumente CARBOHYDRATE RESEARCH, Bd. 164, 1987, Seiten 297-312 und SYNLETT, 1997, Seiten 1397 bis 1399 offenbaren Verbindungen, die nicht verwendet werden für die Synthese von β-(1,3)-Glucanderivaten, aber deren chemische Strukturen mehr oder wenige markante Analogien mit den Glycosylsynthonakzeptoren aufweisen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die durch diese Dokumente des Standes der Technik offenbarten Verbindungen unterscheiden sich von den beanspruchten Verbindungen mit Formel (II), darin, daß sie alle eine Gruppe (entsprechend der Gruppe Y) vom Typ -S-R umfassen, in der R eine Methylgruppe (Verbindung 4 von CARBOHYDRATE RESEARCH, Bd. 164, 1987, Seiten 297-312), Ethylgruppe (Verbindung 16 von SYNLETT, 1997, Seiten 1397 bis 1399) oder Phenylgruppe (Verbindung 17 von SYNLETT, 1997, Seiten 1397 bis 1399) darstellt.
Die Verbindungen, die relativ längere chemische Strukturen zeigen als jene von Synthonglycosylakzeptoren, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind beschrieben in den Dokumenten CARBOHYDRATE RESEARCH (1983), Bd. 122, Seiten 69-79 und BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY (1996), Bd. 4, Seiten 1963-1977.
So ist die Verbindung Nr. 3, offenbart auf Seite 71 des Dokuments CARBOHYDRATE RESEARCH (1983), Bd. 122, Seiten 69-79, ein Manopyranosid mit anomerer Alphakonfiguration im Unterschied zu Verbindungen mit Formel (II) gemäß der Erfindung, die Derivate von D-Glucopyranose mit anomerer Betakonfiguration sind. Dies gilt auch für die Verbindungen 22 und 25, die auf Seite 1966 in dem Dokument BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY (1996), Bd. 4, Seiten 1963-1977 beschrieben sind.
Es gibt daher einen bis heute nicht befriedigten Bedarf, über ein allgemeines Verfahren zu verfügen, das die Herstellung von funktionalisierten β-(1,3)-Glucanen verschiedenster Art erlaubt, welches eine begrenzte Anzahl von Schritten aufweist, verträglich mit einer breiten Wahl von Schutzgruppen unterschiedlicher Typen und mit einem erleichterten Einsatz ist und welches es erlaubt, die gewünschten Produkte in reiner Form zu erhalten.
Der Ausdruck "selektiv funktionalisierte Derivate", der im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, zielt daher darauf ab, Verbindungen zu entdecken, von denen jede Position selektiv auf chemischem Wege zu einer spezifischen Gruppe umgewandelt sein kann, wie zum Beispiel eine Sulfat-, Phosphat- oder Methylgruppe.
Es ist entdeckt worden, und dies bildet die Grundlage der vorliegenden Erfindung, daß es möglich war, diesem Bedürfnis durch die Verwendung von Glycosyldonoren und Glycosylakzeptoren zu entsprechen, die selbst geeignet sind, im übrigen durch ein und denselben Syntheseweg aus Glucose hergestellt zu werden.
So hat die vorliegende Erfindung unter einem ersten Aspekt ein Verfahren zur Herstellung von funktionalisierten Derivaten von β-(1,3)-Glucanen zur Aufgabe, umfassend eine Reaktion unter einem Glycosyldonor und einem Glycosylakzeptor, dadurch gekennzeichnet, daß der Glycosyldonor gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib:
in denen:
X eine abgehende Gruppe ist, gewählt unter:

– einer Gruppe mit Formel S(O)_PR_a, in welcher R_a einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen 1,1-Dicyclohexylmethylrest, einen Arylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Acetamidgruppe darstellt und p eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 ist; R¹ darstellt:
– einen Alkyl-, Halogenalkyl- oder Ketoalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
– einen Arylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, gewählt unter einem Halogenatom, einem Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Nitrogruppe; R³ und R⁴ verschieden von -CO-R¹ und R², unabhängig einen Benzyl-, Chlorbenzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Allyl-, Methylnaphtyl-, Chloracetyl-, Trialkylsilyl- oder Triarylmethylrest darstellen; oder gemeinsam einen Ethylidyl-, Isopropylidyl-, Hexafluorisopropylidyl-, Cyclopentylidyl-, Cyclohexylidyl-, Cycloheptylidyl-, Butylidyl-, 1-tert.-Butylethylidyl-, Benzylidyl-, Methoxybenzylidyl-, 1-Phenylbenzylidylrest bilden; R² darstellt:
– eine Gruppe, die verschieden ist von -COR¹ und gewählt ist unter einem Methyl-, Allyl-, Methylnaphthyl-, Benzyl-, Paramethoxybenzylrest; n eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist; wobei präzisiert ist, daß in dem Fall, wo n größer als 1 ist, -COR¹, R³ und R⁴ unterschiedlich von einer Glucosyleinheit zur anderen sein können; und dadurch, daß der Glycosylakzeptor in der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Verbindungen der allgemeinen Formel II:
in welcher: Y eine Gruppe darstellt, gewählt unter:
– einer Gruppe mit einer Formel -O-R_b, in der R_b einen Alkylrest mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen oder einen Arylalkylaryl- oder Arylalkylrest darstellt mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen;
– einem Serin- oder Threoninrest;
– einem Sterolrest;
– einem Glycerolipidrest;
– einer Gruppe mit einer Formel -S-R_a, in der R_a wie oben definiert ist; R¹, R³ und R⁴ wie oben definiert sind; und m eine ganze Zahl zwischen 1 und 8 ist, wobei präzisiert ist, daß in dem Fall, wo m größer als 1 ist, -COR¹, R³ und R⁴ unterschiedlich von einer Glucosyleinheit zur anderen sein können.

In der Beschreibung und den Ansprüchen versteht man:

– unter einem Alkylrest jede lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, wobei ein Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zum Beispiel ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, isopentyl-, Hexyl-, Isohexylrest ist;
– unter einem Alkenylrest jede lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die eine Doppelbindung umfaßt;
– unter einem Alkoxyrest jeden Rest der Formel -O-R, in welcher R ein wie oben definierter Alkylrest ist;
– unter einem Halogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen jeden Alkylrest, von dem 1 bis 7 Wasserstoffatome substituiert worden sind durch 1 bis 7 Halogenatome wie zum Beispiel ein Chlormethylrest, ein Brommethylrest, ein Trifluormethylrest, ein 2,2,2-Trifluorethylrest, ein Pentafluorethylrest, ein Heptafluorpropylrest;
– unter einem Arylrest, einen aromatischen Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder Heteroatomen wie zum Beispiel einem Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furanyl-, Pyrimidylrest.

Das Verfahren gemäß der Erfindung ist insbesondere interessant, da es ermöglicht, leicht zu einer Vielzahl von Verbindungen zu gelangen, die selektiv in vorbestimmten Positionen funktionalisiert sind.
Die spezifischen Gruppen, die in der Lage sind, in diese vorbestimmten Positionen gemäß dem Verfahren der Erfindung eingeführt zu werden, können von verschiedener Natur sein und werden allgemein Sulfat-, Phosphat-, Methylgruppen sein, insbesondere in den Positionen 2, 3, 4 und 6. Dieses Verfahren erlaubt es auch, ursprüngliche Reste zu fixieren, welche insbesondere unter dem biologischen Aspekt interessant sind, auf der anomeren Position der reduzierenden Einheit des Oligosaccharids, insbesondere in dem Fall, wo Y einen Serin- oder Threonin-, Sterol-, Glycerolipidrest darstellt.
Gemäß einem speziellen Merkmal des Verfahrens gemäß der Erfindung wird der oben genannte Glycosyldonor gewählt aus der Gruppe, die besteht aus den Verbindungen mit allgemeinen Formeln (Ia) oder (Ib), die oben genannt sind, in welchen: X eine abgehende Gruppe ist, gewählt unter:

– einer Gruppe mit Formel S(O)_PR_a, in welcher R_a einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, der gegebenenfalls substituiert ist, vorzugsweise einen Phenylrest oder einen Arylrest, der substituiert ist durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Toluylrest darstellt und p eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 darstellt; R¹ darstellt:
– einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, oder eine Levulinylgruppe;
– einen Arylrest, der nicht substituiert ist, vorzugsweise einen Phenylrest; R³ und R⁴ verschieden von -CO-R¹ und R², unabhängig einen Benzyl-, Chlorbenzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Allyl-, Methylnaphtyl-, Chloracetyl-, Trialkylsilyl- oder Triarylmethylrest darstellen; oder gemeinsam einen Ethylidyl-, Isopropylidyl-, Benzylidylrest bilden; R² darstellt:
– eine Gruppe, die verschieden ist von -COR¹ und gewählt ist unter einem Methyl-, Allyl-, Methylnaphthyl-, Benzyl-, Paramethoxybenzylrest; n eine ganze Zahl gleich 1, 2 oder 3 ist; wobei präzisiert ist, daß in dem Fall, wo n gleich 2 oder 3 ist, -COR¹, R³ und R⁴ unterschiedlich von einer Glucosyleinheit zur anderen sein können.

Vorteilhaft ist der genannte Glycosyldonor gewählt aus der Gruppe, die besteht aus den genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) oder (Ib), in denen:
X eine abgehende Gruppe darstellt, gewählt unter:

– einer Gruppe mit einer Formel SR_a, in der R_a einen Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Phenyl- oder Toluylrest darstellt; R¹ einen Methyl- oder Phenylrest darstellt; R³ und R⁴ verschieden von -CO-R¹ und R² unabhängig einen Benzyl-, Methoxybenzylrest darstellen oder zusammen einen Benzylidylrest bilden; R² eine Gruppe verschieden von -COR¹ ist und gewählt ist unter einem Allyl- oder Methylnaphthylrest; n eine ganze Zahl gleich 1 oder 2, vorzugsweise gleich 1, ist; wobei präzisiert ist, daß in dem Fall, wo n gleich 2 ist, -COR¹, R³ und R⁴ verschieden von einer Glucosyleinheit zur anderen sein können.

Gemäß einem anderen speziellen Merkmal der Erfindung ist der genannte Glycosylakzeptor gewählt aus der Gruppe, die besteht aus den genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welcher:
Y eine Gruppe darstellt, gewählt unter:

– einer Gruppe mit einer Formel -O-R_b, in der R_b einen Alkylrest mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen oder einen Arylalkylaryl- oder Arylalkylrest darstellt mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen;
– einem Serin- oder Threoninrest;
– einem Sterolrest;
– einem Glycerolipidrest;
– einer Gruppe mit einer Formel -S-R_a, in der R_a einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen nicht substituierten Arylrest, vorzugsweise einen Phenylrest oder einen Arylrest darstellt, der durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; R¹ darstellt:
– einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl;
– einen Arylrest, der nicht substituiert ist, vorzugsweise einen Phenylrest; R³ und R⁴ verschieden von -CO-R¹ und R², unabhängig einen Benzyl-, Chlorbenzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Allyl-, Methylnaphtyl-, Chloracetyl-, Trialkylsilyl- oder Triarylmethylrest darstellen; oder gemeinsam einen Ethylidyl-, Isopropylidyl-, Benzylidylrest bilden; R² darstellt:
– eine Gruppe, die verschieden ist von -COR¹ und gewählt ist unter einem Methyl-, Allyl-, Methylnaphthyl-, Benzyl-, Paramethoxybenzylrest; n eine ganze Zahl gleich 1, 2 oder 3 ist; wobei präzisiert ist, daß in dem Fall, wo n gleich 2 oder 3 ist, -COR¹, R³ und R⁴ unterschiedlich von einer Glucosyleinheit zur anderen sein können.

Vorteilhaft ist der genannte Glycosylakzeptor gewählt aus der Gruppe, die besteht aus den Verbindungen der genannten allgemeinen Formel (II), in der wenigstens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:
Y eine Gruppe darstellt, gewählt unter:

– einer Gruppe mit einer Formel -O-R_b, in der R_b einen Alkylrest mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest darstellt; R¹ einen Methyl- oder Phenylrest darstellt; R³ und R⁴ verschieden von -CO-R¹, unabhängig einen Benzyl-, Methoxybenzylrest darstellen; m ist eine ganze Zahl zwischen 1 und 8 ist, wobei präzisiert ist, daß in dem Fall, wo m größer als 1 ist, -COR¹, R³ und R⁴ unterschiedlich von einer Glucosyleinheit zur anderen sein können.

Wie man versteht, umfaßt das Verfahren gemäß der Erfindung eine oder mehrere Kopplungsstufen gemäß der Anzahl von Oligosaccharideinheiten.
Allgemein wird jeder Kopplungsschritt unter einem Glycosyldonor und einem Glycosylakzeptor in Lösung in einem organischen wasserfreien Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –80°C und 40°C ausgeführt werden für eine Dauer von 1 Minute bis 8 Stunden in Gegenwart eines geeigneten Promotors, gewählt unter:

– einer Haloniumionenquelle, die gegebenenfalls einer Lewis-Säure oder einem Salz einer starken Säure in dem Fall von Verbindungen mit allgemeiner Formel (Ia) zugeordnet ist, in welcher X eine S(O)_pR_a-Gruppe darstellt, wie oben definiert und in welcher p gleich 0 ist;
– einer einem Amin zugeordneten Lewis-Säure im Fall der Verbindungen mit allgemeiner Formel (Ia), in welcher X eine S(O)_pR_a-Gruppe darstellt, wie oben definiert und in welcher p gleich 1 ist;
– einer Brönstedt-Säure oder einer Lewis-Säure im Fall der Verbindungen mit Formel (Ib).

Die chemische Natur des Promotors, die jeweiligen Glycosyldonor-, Glycosylakzeptor- und Promotormengen sowie die Reaktionsbedingungen jeder Kopplungsstufe werden leicht durch den Fachmann bestimmt werden können, der sich insbesondere auf die Beschreibung des Dokuments FR 98.04610 wird stützen können.
Die Verbindungen mit Formel (Ia), (Ib) und (II) können durch verschiedene bei der Chemie der Zucker bekannte Synthesewege hergestellt werden.
Vorteilhaft, und dies bildet ein ursprüngliches Merkmal der Erfindung, können all diese Verbindungen hergestellt werden durch einen einzigartigen Syntheseweg aus Glucose, was einen besonders interessanten Vorteil vom industriellen Aspekt aus bildet.
Dieser unten durch das Reaktionsschema I veranschaulichte Syntheseweg im Fall der Monosaccharide umfaßt in der folgenden Reihenfolge:

– die Herstellung
eines Glucosederivats in Furanosidform (X), dessen Positionen 1, 2 und 5, 6 geschützt sind, zum Beispiel durch Acetalgruppen;
– die selektive Funktionalisierung
der so erhaltenen Verbindung in Position 3 durch eine Gruppe entsprechend der Gruppe R², welche oben definiert ist, um eine Verbindung (IX) zu bilden;
– die Spaltung
der Schutzgruppen der Positionen 1, 2 und 5, 6 der Verbindung (IX), um eine Verbindung (VIII) zu bilden;
– die Einführung
in die Verbindung (VIII) von Estergruppen, vorzugsweise Acetyl oder Benzyl in Position 1, 2 (Einführung der Gruppe COR¹ in Position 2), 4 und 6, um eine Verbindung (VII) auszubilden;
– die Einführung
in anomerer Position einer Thiogruppe mit Formel S-R_a, vorzugsweise einer Thioethyl- oder Thiophenylgruppe, um eine Verbindung mit Formel (VI) auszubilden;
– die Deesterifizierung
der Positionen 2, 4 und 6 oder
der Positionen 4 und 6 der Verbindung (VI), um so die Verbindungen (IV) oder (V) auszubilden;
– die Einführung
,
und
in die Verbindungen (IV) oder (V) der Gruppen R³ und R⁴ wie oben definiert, um zu der Verbindung (III) oder dem gewünschten Monosaccharid (Ia) zu führen;
– andernfalls die Esterifizierung
in Position 2 der Verbindung (III), um zum gewünschten Monosaccharid (Ia) zu führen.

Man erhält so eine Verbindung, die selektiv funktionalisiert ist durch aufeinanderfolgende Einführung der Gruppen in Position 3 und dann 4 und 6 und dann 2 oder in Position 3 und dann 2 und dann 4 und 6, welche es ermöglicht, zur gewünschten Verbindung mit Formel (Ia) zu gelangen, was es ermöglicht, nachfolgend in ein oder zwei Stufen zur Glycosylierung und/oder Schutzgruppenentfernung und/oder Aktivierung in anomerer Position mit einem Glycosyldonor oder Glycosylakzeptor mit Formeln (Ib) und (II) auszuführen, in welchen n = 1 und m = 1.
Reaktionsschema I
Wenn das oben genannte Reaktionsschema I original in bestimmten seiner Reaktionssequenzen ist, wird der Fachmann dennoch keine Schwierigkeit haben, die geeignetsten Reaktionsbedingungen zu bestimmen, um jede der oben in diesem Schema genannten Schritte auszuführen.
Die so erhaltenen Monosaccharide erlauben es, leicht zu anderen (Di-, Tri-, usw.) Oligosacchariden mit Formel (Ia), (Ib) und (II) zu gelangen.
Vorzugsweise wird ein solches Oligosaccharid hergestellt werden durch eine Kopplungsreaktion zwischen einem monosaccharidischen Glycosyldonor, wie erhalten gemäß dem Reaktionsschema (I), oder disaccharidischen Glycosyldonor und einem monosaccharidischen Glycosylakzeptor, wie erhalten gemäß dem Reaktionsschema (I), oder andernfalls erhalten aus Monosacchariden durch einen oder mehrere vorherige Vorgänge zum Koppeln und selektiven Entschützen der Gruppe R².
Gemäß einem zweiten Aspekt zielt die vorliegende Anmeldung darauf ab, als neues Produkt Glycosylsynthondonoren oder Glycosylakzeptoren mit Formel (Ia), (Ib) oder (II) abzudecken, wie in den Ansprüchen 8 bis 11 definiert.
Die Erfindung wird jetzt durch die folgenden nicht begrenzenden Beispiele veranschaulicht, welche hergestellt werden, indem dem oben angegebenen Reaktionsschema I gefolgt wird:
Beispiel 1
Herstellung des Ethyl-2,4,6-Tri-O-Acetyl-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid

Schritt
: Herstellung der 1,2:5,6-Di-O-Isopropyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-α-D-Glucofuranose.

In einen 2 l Reaktor werden 117,7 g (1 Äq.) 1,2:5,6-Di-O-Isopropyliden-α-D-Glucofuranose, handelsüblich (M = 260,28) und 100 g 2-Methylnaphtylbromid (1 Äq.) bei einer Temperatur von 2°C zugegeben. 400 ml Dimethylformamid werden dann zugegeben (Verdünnung 1:2) und das Reaktionsmedium wird fortschreitend versetzt mit 21,7 g (1,2 Äq.) zu 60% Natriumhydrid für 10 Minuten. Man läßt anschließend die Temperatur leicht ansteigen. Nach 2 Stunden und 20 Minuten wird der Überschuß an NaH durch Methanol neutralisiert und das Produkt wird durch Zugabe von 2 l Eiswasser unter kräftigem Rühren präzipitiert. 2 Stunden später wird die aufschwimmende Substanz entfernt und der Niederschlag mit Dichlormethan (1 l) aufgenommen. Nach Dekantieren wird die organische Phase getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt (M = 400,5) wird direkt für den folgenden Schritt verwendet.
CCM: Rf = 0,5 [Toluol/Ethylacetat (9/1; V/V)]
Weißer Feststoff.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 135,12; 133,29; 133,11 (C quat. arom.); 128,29, 127,95, 127,78, 126,54, 126,25, 126,07, 125,71 (C arom.); 111,89, 109,011 (C quat. acetal.); 105,39 (C1); 82,73 (C2); 81,65 (C3); 81,41 (C4); 72,59 (C5); 72,49 (C7); 67,50 (C6); 26,90, 26,32, 25,54 (CH₃).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7,84-7,80 (m, 4H, H arom.); 7,49-7,45 (m, 3H, H arom.); 5,93 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 3,7 Hz); 4,85 (d, 1H, H7a, J_H7a-H7b = 12,0 Hz); 4,79 (d, 1H, H7b, J_H7b-H7a = 12,0 Hz); 4,63 (d, 1H, H2, J_H2-H1 = 3,7 Hz); 4,42 (td, 1H, H5, J_H5-H4 = 7,8 Hz, J_H5-H6a = J_H5-H6b = 6,0 Hz); 4,16 (dd, 1H, H4, J_H4-H3 = 3,0 Hz, J_H4-H5 = 7,7 Hz); 4,14 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 6,1 Hz, J_H6a-H6b = 8,6 Hz); 4,08 (d, 1H, H3, J_H3-H4 = 3,0 Hz); 4,03 (dd, 1H, H6b, J_H6b-H5 = 5,8 Hz; J_H6b-H6a = 8,6 Hz); 1,49, 1,43, 1,40, 1,31 (4s, 12H, CH₃).

Schritt
: Herstellung von 3-O-(2-Methylnaphtyl)-D-Glucopyranose.

Das oben erhaltene Produkt (M = 400,5; theoretisch 135g) wird in 270 ml Aceton gelöst und in einen 2l Reaktor eingeführt. 270 ml Wasser (Verdünnung 1 in 3 insgesamt) und dann 420 g Harz IR 120 (H⁺) werden zugegeben. Das Reaktionsmedium wird erhitzt bei 60°C für 1 bis 2 Tage (am Anfang ist das Gemisch heterogen und wird dann homogen bei der Reaktion). Ist die Reaktion beendet, wird das Harz filtriert, gespült mit Methanol und das Filtrat wird neutralisiert durch Zugabe von einigen ml wäßriger 5% Natriumbicarbonatlösung. Man dampft zur Trockene ein und wäscht das Produkt zweimal, indem man eine Suspension dieses letzteren in 1 l Toluol ausführt (Rühren für 15 Minuten bei 40°C und dann Filtrieren nach Rückkehr zur Umgebungstemperatur). Schließlich werden 116 g von gewünschtem 3-O-(2-Methylnaphtyl)-D-Glucopyranose (M = 320,3) gewonnen.
CCM: Rf = 0,2 [Dichlormethan/Methanol (9/l; V/V)] Weißer Feststoff.
Ausbeute (%) = 80 für die Schritte
und

¹³C-NMR (CD₃OD, 100 MHz): 137,95, 134,77, 134,44 (C quat. arom.); 128,91, 128,76, 128,62, 127,49, 127,37, 127,32, 126,94, 126,75 (C arom.); β-Anomer: 98,29 (C1); 86,40 (C3); 78,01, 76,50 (C2, C5); 73,03 (C7); 71,57 (C4); 62,80 (C6); α-Anomer: 94,16 (C1); 83,64 (C3); 76,25, 74,02, 73,10, 71,66 (C2, C4, C5, C7); 62,66 (C6).
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): 7,78-7,31 (3 m, H arom.); 5,02 (d, 1H, H1a, J_H1α-H2α = 3,6 Hz); 4,97 (d, 1H, H7aβ, J_H7aβ-H7bβ = 11,3 Hz); 4,93 (d, 1H, J_H7bβ-H7aβ = 11,3 Hz); 4,42 (d, 1H, H1 b, J_H1β-H2β = 7,8 Hz); 3,77 (dd, 1H, H6aβ, J_H6aβ-H5β = 2,4 Hz, J_H6aβ-H6bβ = 11,9 Hz); 3,57 (dd, 1H, H6bβ, J_H6bβ-H5β = 5,9 Hz, J_H6bβ-H6aβ = 11,8 Hz); 3,38 (t, 1H, H4b, J_H4β-H3β = J_H3β-H5β = 9,1 Hz): 3,32 (t, 1H, J_H3β-H2β = J_H3β-H4β = 8,8 Hz); 3,24-3,19 (m, 2H, H2β, H5β).

Schritt
: Herstellung der 1,2,4,6-Tetra-O-Acetyl-3-O-(2-Methylnaphtyl)-D-Glucopyranose.

In einen 1l-Behälter werden aufeinanderfolgend 116 g (1 Äq.) 3-O-(2-Methylnaphtyl)-D-Glucopyranose (M = 320,3), 59,4 g (2 Äq.) Natriumacetat und 680 ml (20 Äq.) Essigsäureanhydrid eingeführt. Das Gemisch wird in einem siedenden Wasserbad für 2 Stunden unter Rückfluß gesetzt und dann auf 5 l Wasser bei Raumtemperatur gegossen. Nach einer Nacht Rühren wird der erhaltene Niederschlag filtriert und dann gewaschen mit 6 l einer wäßrigen 5% Natriumbicarbonatlösung für 10 Minuten, erneut filtriert und mit Wasser gewaschen bis zur Neutralität und getrocknet. Man erhält so hauptsächlich das gewünschte Produkt mit β-Konfiguration (M = 488,5) in Form eines Gemisches von β/α-Anomeren = 86/14.
CCM: Rf = 0,3 [Petrolether/Ethylacetat (7/3; V/V)].
Weißer Feststoff.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): α-Anomer: 170,88, 169,70, 169,37, 168,88 (C=O); 135,43, 133,26, 133,01 (C quat. arom.); (128,28, 127,91, 127,76, 126,37, 126,26, 126,15, 125,72, 125,54 (C arom.); 89,57 5 (C1); 77,03 (C3); 74,89 (C7); 71,62 (C2); 70,33 (C5); 69,08 (C4); 61,81 (C6); 21,01, 20,83, 20,82, 20,71 (CH₃).
β-Anomer: 170,82, 169,38, 169,33, 169,18 (C=O); 135,01, 133,21, 133,03 (C quat. arom.); 128,33, 127,94, 127,72, 126,62, 126,35, 126,20, 125,70 (C arom.); 92,01 (C1); 79,86 (C3); 74,34 (C7); 73,02 (C5); 71,61 (C2); 69,06 (C4); 61,79 (C6); 20,94, 20,82, 20,80, 20,77 (CH₃).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): α-Anomer: 7,83-7,81 (m, 3H, H arom.); 7,70 (s, 1H, H arom.); 7,51-7,41 (m, 2H, H arom.); 7,37-7,35 (m, 1H, H arom.); 6,32 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 3,7 Hz); 5,20 (t, 1H, H4, J_H4-H3 = J_H4-H5 = 9,8 Hz); 5,11 (dd, 1H, H2, J_H2-H1 = 3,7 Hz, J_H2-H3 = 10,0 Hz); 4,87 (d, 1H, H7a, J_H7a-H7b = 12,1 Hz); 4,78 (d, 1H, H7b, J_H7b-H7a = 12,1 Hz); 4,21 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 4,3 Hz, J_H6a-H6b = 12,5 Hz); 4,07 (dd, 1H, H6b, J_H6b-H5 = 2,4 Hz, J_H6b-H6a = 12,5 Hz); 4,02 (t, 1H, H3, J_H3-H2 = J_H3-H4 = 9,7 Hz); 4,01 (ddd, 1H, H5, J_H5-H4 = 10,2 Hz, J_H5-H6a = 4,2 Hz, J_H5-H6b = 2,4 Hz); 2,16, 2,09, 1,98, 1,92 (4s, 12H, CH₃).
β-Anomer: 7,83-7,80 (m, 3H, H arom.); 7,69 (s, 1H, H arom.); 7,51-7,46 (m, 2H, H arom.); 7,36-7,33 (m, 1H. H arom.); 5,66 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 8,2 Hz); 5,21 (dd, 1H, H2, J_H2-H1 = 8,2 Hz, J_H2-H3 = 9,5 Hz); 5,20 (t, 1H, H4, J_H4-H3 = J_H4-H5 = 9,5 Hz); 4,78 (s, 2H, H7a, H7b); 4,23 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 4,8 Hz, J_H6a-H6b = 12,5 Hz); 4,09 (dd, 1H, H6b, J_H6b-H5 = 2,4 Hz, J_H6b-H6a = 12,2 Hz); 3,81 (t, 1H, H3, J_H3-H2 = J_H3-H4 = 9,3 Hz); 3,74 (ddd, 1H, H5, J_H5-H4 = 10,0 Hz, J_H5-H6a = 4,8 Hz, J_H5-H6b = 2,3 Hz); 2,10, 2,08, 1,94, 1,93 (4s, 12H, CH₃).

Schritt
: Herstellung des Ethyl-2,4,6-Tri-O-Acetyl-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid.

In einen 2l-Reaktor werden 177 g (1 Äq.), theoretisch von 1,2,4,6-Tetra-O-Acetyl-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-D-Glucopyranose gelöst, welche oben erhalten ist (M = 488,5), und dann 885 ml (Verdünnung 1 in 5) Dichlormethan. Das Medium wird gekühlt auf 0°C und dann gibt man 20,5 ml (1,1 Äq.) Ethanthiol sanft, Tropfen für Tropfen, 50,1 ml (1,1 Äq.) Bortrifluoretherat zu (Zugabe über 20 Minuten). Nach 2 Stunden bei 0°C wäscht man zweimal mit 1 l einer wäßrigen 5% Natriumbicarbonatlösung (die Lösung mit roter Farbe wird blaßgelb), einmal mit 500 ml Wasser und dann wird die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das isolierte Rohprodukt (M = 490,6) wird verwendet als solches oder für das nachfolgende.
CCM: Rf = 0,4 [Petrolether/Ethylacetat (7/3; V/V)].
Weißer Feststoff.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 170,89, 149,46, 169,43 (C=O); 135,27, 133,25, 133,02 (3 C quat. arom.); 128,29, 127,95, 127,74, 126,52, 126,32, 126,14, 125,73 (7 C quat. arom.); 83,75 (C1); 81,51 (C3); 76,25, 74,32, 71,31, 69,70 (C2, C4, C5, C7); 62,54 (C6); 24,03 (CH₂[SEt]); 21,03, 20,87 (CH₃[Ac]); 14,85 (CH₃[SEt]).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7,83-7,80 (m, 3H, H arom.); 7,68 (s, 1H, H arom.); 7,50-7,46 (m, 2H, H arom.); 7,35-7,33 (m, 1H, H arom.); 5,14 (t, 1H, H2 oder H4, J = 9,9 Hz); 5,12 (t, 1H, H2 oder H4, J = 9,7 Hz); 4,80 (d, 1H, H7a, J_H7a-H7b = 12,0 Hz); 4,75 (d, 1H, H7b, J_H7b-H7a = 12,1 Hz); 4,40 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 10,0 Hz); 4,19 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 5,1 Hz, J_H6a-H6b = 12,3 Hz); 4,11 (dd, 1H, H6b, J_H6b-H5 = 2,4 Hz, J_H6b-H6a = 12,2 Hz); 3,76 (t, 1H, H3, J_H3-H2 = J_H3-H4 = 9,2 Hz); 3,60 (ddd, 1H, H5, J_H5-H4 = 10,0 Hz, J_H5-H6a = 5,1 Hz, J_H5-H6b = 2,5 Hz); 2,77-2,63 (m, 2H, CH₂[SEt]); 2,07, 1,98, 1,92 (3s, 9H, CH₃); 1,24 (t, 3H, CH₃[SEt], J = 7,4 Hz).
Beispiel 2

Herstellung eines Glycosyldonors mit allgemeiner Formel (Ia) gemäß der Erfindung, Produkt des Beispiels 1 und dann der Schritte
und
Stufe
: Herstellung von Ethyl-2-O-Acetyl-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid.

178 g (1 Äq.) Ethyl-2,4,6-Tri-O-Acetyl-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid (M = 490,6) theoretisch werden gelöst bei Hitze (40°C) in 180 ml Toluol und gegossen auf 900 ml (Verdünnung 1 in 5) Methanol. Die Lösung ist klarsichtig. Die Rückkehr auf Umgebungstemperatur ist begleitet vom fortschreitenden Ausfällen des Produkts bis zum Erhalt einer Suspension. Man gibt dann sanft 0,05 Äq. Natrium in Form einer Natriummethylatlösung zu, erhalten unter Lösen von 417 mg Natrium in 50 ml Methanol. Nach einer halben Stunde wird die Lösung wieder perfekt klarsichtig. Nach 3 Stunden 30 Minuten Reaktion wird das Medium neutralisiert durch das Harz IR 120 (H⁺), filtriert und konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wird gegossen auf 1,5 l Heptan: das Produkt fällt aus. Nach Filtration wird der Rückstand aufgenommen durch 1 l Dichlormethan und die Nebenreaktionsprodukte werden entfernt durch 2 Waschungen bei Hitze (35-40°C) mit 1 l Wasser. Die organische Phase wird aufgenommen, getrocknet und eingedampft, um zu 95 g gewünschtem Ethyl-2-O-Acetyl-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid zu gelangen (M = 406,5).
CCM: Rf = 0,5 [Dichlormethan/Methanol (9/1; V/V)].
Weißer Feststoff.
Ausbeute (%) = 65 für die Schritte
,
und
.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 169,81 (C=O); 135,48, 133,27, 133,07 (3 C quat. arom.); 128,54, 127,99, 127,78, 126,70, 126,37, 126,18, 125,69 (C arom.); 83,86 (C3); 83,77 (C1); 79,52 (C5); 74,85 (C7); 71,63 (C2); 70,46 (C4); 62,46 (C6); 24,17 (CH₂[SEt]); 21,17 (CH₃[Ac]); 14,90 (CH₃[SEt]).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7,85-7,81 (m, 3H, H arom.); 7,74 (s, 1H, H arom.); 7,50-7,45 (m, 3H, H arom.); 5,01 (dd, 1H, H2, J_H2-H1 = 9,9 Hz, J_H2-H3 = 9,2 Hz); 4,97 (d, 1H, H7a, J_H7a-H7b = 11,9 Hz); 4,85 (d, 1H, H7b, J_H7b-H7a = 11,8 Hz); 4,40 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 10,0 Hz); 3,88 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 3,2 Hz, J_H6a-H6b = 12,0 Hz); 3,78 (dd, 1H, H6b, J_H6b-H5 = 4,7 Hz, J_H6b-H6a = 12,0 Hz); 3,72 (t, 1H, H4, J_H4-H3 = J_H4-H5 = 9,3 Hz); 3,59 (t, 1H, H3, J_H3-H2 = J_H3-H4 = 9,1 Hz); 3,37 (ddd, 1H, H5, J_H5-H4 = 9,5 Hz, J_H5-H6a = 3,4 Hz, J_H5-H6b = 4,6 Hz); 2,99 (s1, 1H, OH); 2,68 (qd, 2H, CH₂[SEt], J =); 2,41 (s1, 1H, OH); 2,00 (s, 3H, CH₃[Ac]); 1,24 (t, 3H, CH₃[SEt], J = 7,4 Hz).

Schritt
: Herstellung des Ethyl-2-O-Acetyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid.

In einen 2l-Reaktor werden 56 g (1 Äq.) Ethyl-2-O-Acetyl-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid (M = 406,5) gelöst in 300 ml (Verdünnung 1 in 5) Acetonitril und dann versetzt mit 31,0 ml (1,5 Äq.) Benzaldehyd-Dimethylacetal und 6,4 g (0,2 Äq.) wasserfreier Camphosulfonsäure (gerötetes Medium). Das Gemisch wird erhitzt auf 55°C für 2 Stunden und dann gekühlt auf Umgebungstemperatur und neutralisiert in 3,8 ml Triethylamin (Entfärbung: das Medium wird blaßgelb). Nach Konzentrierung wird der Rückstand gelöst im Minimum von Dichlormethan und gegossen auf 1 l Methanol: das Produkt fällt aus. Nach einer Nacht im Gefrierschrank wird das Produkt filtriert, gewaschen mit eiskaltem Methanol und dann getrocknet. 53 g von erwartetem Ethyl-2-O-Acetyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid (M = 494,6) werden so isoliert.
CCM: Rf = 0,6 [Toluol/Ethylacetat (17/3; V/V)].
Weißer Feststoff.
Ausbeute (%) = 78.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 169,59 (C=O); 137,20, 135,61, 133,24, 133,03 (4 C quat. arom.); 129,15, 128,39, 128,13, 127,97, 127,72, 126,79, 126,17, 126,10, 126,02, 125,99 (C arom.); 101,36 (C8); 84,25 (C1); 81,64, 79,48 (C3, C4); 74,37 (C7); 71,28 (C2); 70,70 (C5); 68,67 (C6); 23,98 (CH₂[SEt]); 21,04 (CH₃[Ac]); 14,86 (CH₃[SEt]).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7,83-7,73 (m, 4H, H arom.); 7,53-7,45 (m, 4H, H arom.); 7,42-7,39 (m, 4H, H arom.); 5,61 (s, 1H, H8); 5,12-5,07 (m, 1H, H2); 5,03 (d, 1H, H7a, J_H7a-H7b = 12,2 Hz); 4,87 (d, 1H, H7b, J_H7b-H7a = 12,3 Hz); 4,45 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 10,0 Hz); 4,39 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 5,0 Hz, J_H6a-H6b = 10,5 Hz); 3,83-3,78 (m, 3H, H3, H4, H6b); 3,50 (ddd, 1H, H5, J_H5-H4 = 9,5 Hz, J_H5-H6a = 4,8 Hz, J_H5-H6b = 9,4 Hz); 2,77-2,64 (m, 2H, CH₂[SEt]); 2,00 (s, 3H, CH₃[Ac]); 1,25 (t, 3H, CH₃[SEt], J = 7,4 Hz).
Beispiel 3
Herstellung eines Glycosyldonors mit allgemeiner Formel (Ia) gemäß der Erfindung

Schritt
: Herstellung des Ethyl-4,6-Di-O-Benzyl-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid.

20 g (1 Äq.) Ethyl-2-O-Acetyl-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid, hergestellt bei Stufe
von Beispiel 2 (M = 406,5), werden gelöst in 200 ml (Verdünnung 1 in 20) Dimethylformamid bei 0°C und versetzt mit 13 ml (2,2 Äq.) Benzylbromid. Man gibt dann schnell fortschreitend 4,4 g (2,2 Äq.) 60% Natriumhydrid bei 0°C hinzu. Nach 2 Stunden Reaktion bei Umgebungstemperatur wird der NaH-Überschuß zerstört durch Zugabe von Methanol und das Medium wird verdünnt mit 250 ml Ethylether und dann zweimal gewaschen mit 30 ml Wasser, getrocknet und konzentriert. Die Reinigung auf Siliziumoxidgel [Flash; Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat (9/1; V/V)] erlaubt es, 21,4 g gewünschtes 4,6-Di-O-Benzyl-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid zu gewinnen (M = 544,7).
CCM: Rf = 0,3 [Petrolether/Ethylacetat (8/2; V/V)].
Weißer Feststoff.
Ausbeute (%) = 80.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 138,19, 138,10, 136,08, 133,36, 133,03 (5 C quat. arom.); 128,43, 128,38, 128,29, 127,98, 127,79, 127,72, 127,64, 126,69, 126,09, 126,04, 125,90 (C arom.); 86,16 (C1); 85,98 (C3); 79,46 (C5); 77,46 (C4); 75,28 (CH₂[Bn]); 75,12 (C7); 73,42 (CH₂[Bn]); 73,34 (C2); 69,05 (C6); 24,32 (CH₂); 15,46 (CH₃).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7,73-7,67 (m, 4H, H arom.); 7,46-7,35 (m, 3H, H arom.); 7,26-7,17 (m, 8H, H arom.); 7,09-7,07 (m, 2H, H arom.); 5,02 (d, 1H, CH₂[Bn], J = 11,5 Hz); 4,92 (d, 1H, CH₂[Bn], J = 11,6 Hz); 4,78 (d, 1H, H7a, J_H7a-H7b = 10,9 Hz); 4,52 (d, 1H, CH₂[Bn], J = 11,9 Hz); 4,49 (d, 1H, H7b, J_H7b-H7a = 9,7 Hz); 4,45 (d, 1H, CH₂[Bn], J = 12,2 Hz); 4,23 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 10,2 Hz); 3,67 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 1,9 Hz, J_H6a-H6b = 10,9 Hz); 3,62 (dd, 1H, H6b, J_H6b-H5 = 4,5 Hz, J_H6b-H6a = 10,9 Hz); 3,59-3,47 (m, 3H, H2, H3, H4); 3,43 (m, 1H, H5); 2,72-2,58 (m, 2H, CH₂); 2,40 (s, 1H, OH); 1,23 (t, 3H, CH₃, J = 7,4 Hz).

Schritt
: Herstellung des Ethyl-4,6-Di-O-Benzyl-3-O-Methylnaphtyl-1-Thio-β-D-Glucopyranosid.

21 g (1 Äq.) gewünschtes Ethyl-4,6-Di-O-Benzyl-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid (M = 544,7) werden gelöst in 100 ml Pyridin und versetzt mit 10,9 ml (3 Äq.) Säureanhydrid. Ist die Reaktion beendet, wird das Medium verdünnt mit Wasser: das gewünschte Produkt fällt aus. Nach Filtration wird dieses letztere aufgenommen in Dichlormethan, gewaschen mit einer 10%-Salzsäurelösung, einer 5% Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser. 21 g Ethyl-4,6-Di-O-Benzyl-3-O-Methylnaphtyl-1-Thio-β-D-Glucopyranosid (M = 586,8) werden so gewonnen.
CCM: Rf = 0,4 [Petrolether/Ethylacetat (8/2; V/V)].
Weißer Feststoff.
Ausbeute (%) = 95.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 169,76 (C=O); 138,20, 137,95, 135,71, 133,31, 133.02 (5 C quat. arom.); 128,50, 128,43, 128,25, 128,09, 127,99, 127,92, 127,77, 127,73, 127,67, 126,53, 126,20, 126,01, 125,89 (C arom.); 84,40 (C3 oder C4); 83,46 (C1); 79,55 (C5); 78,00 (C3 oder C4); 75,31 (CH₂[Bn]); 75,19 (C7); 73,52 (CH₂[Bn]); 71,82 (C2); 68,91 (C6); 23,83 (CH₂[SEt]); 21,07 (CH₃[Ac]); 14,97 (CH₃[SEt]).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7,75-7,69 (m, 3H, H arom.); 7,63 (s, 1H, H arom.); 7,41-7,38 (m, 2H, H arom.); 7,32-7,30 (s, 1H, H arom.); 7,26-7,19 (m, 10H, H arom.); 7,11-7,08 (m, 2H, H arom.); 5,02-4,97 (m, 1H, H2); 4,88 (d, 1H, CH₂[Bn], J = 11,7 Hz); 4,77 (d, 1H, CH₂[Bn], J = 11,7 Hz); 4,73 (d, 1H, H7a, J_H7a-H7b = 10,8 Hz); 4,54 (d, 1H, CH₂[Bn], J = 12,0 Hz); 4,51 (d, 1H, H7b, J_H7b-H7a = 9,4 Hz); 4,48 (d, 1H, CH₂[Bn], J = 12,2 Hz); 4,28 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 10,0 Hz); 3,69 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 2,0 Hz, J_H6a-H6b = 10,9 Hz); 3,68-3,63 (m, 3H, H3, H4, H6b); 3,44 (ddd, 1H, H5, J_H5-H4 = 9,2 Hz, J_H5-H6a = 2,1 Hz, J_H5-H6b = 4,1 Hz); 2,71-2,56 (m, 2H, CH₂[SEt]); 1,84 (s, 3H, CH₃[Ac]); 1,18 (t, 3H, CH₃[SEt], J = 7,4 Hz).
Beispiel 4

Herstellung eines Glycosyldonors mit allgemeiner Formel (Ia) gemäß der Erfindung, Produkt der Beispiels 1 und dann der Stufen
,
und
Stufe
: Herstellung von Ethyl-3-O-Acetyl-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid.

100 g Ethyl-2,4,6-Tri-O-Acetyl-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid, hergestellt in Beispiel 1, (M = 490,6), theoretisch in 100 ml Toluol gelöst, werden fortschreitend versetzt mit 2 l Methanol, das 7,03 g (1,5 Äq.) enthält. Nach 4 Stunden Reaktion bei Umgebungstemperatur wird das Medium neutralisiert durch das Harz IR 120 (H⁺), filtriert und konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wird gegossen auf 1 l Heptan: das Produkt fällt aus. Nach Filtration wird der Rückstand aufgenommen durch 0,6 l Dichlormethan und die Nebenreaktionsprodukte werden entfernt durch 2 Waschungen bei Hitze (35-40°C) mit 0,6 l Wasser. Die organische Phase wird aufgenommen, getrocknet und eingedampft, um zu 49,8 g gewünschtem Ethyl-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid zu gelangen (M = 364,5).
CCM: Rf = 0,5 [Dichlormethan/Methanol (9/1; V/V)].
Weißer Feststoff.
Ausbeute (%) = 67 für die Stufen
,
und

¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 135,83, 133,36, 133,12 (3 C quat. arom.); 128,62, 128,01, 127,83, 126,99, 126,34, 126,15, 125,91 (C arom.); 86,70 (C1); 85,00 (C3); 79,48 (C5); 74,91 (C7); 73,23 (C2); 70,13 (C4); 62,74 (C6); 24,74 (CH₂[SEt]); 15,49 (CH₃[SEt]).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7,86-7,82 (m, 4H, H arom.); 7,51-7,47 (m, 3H, H arom.); 5,17 (d, 1H, H7a, J_H7a-H7b = 11,8 Hz); 4,94 (d, 1H, H7b, J_H7b-H7a = 11,8 Hz); 4,36 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 9,6 Hz); 3,87 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 3,3 Hz, J_H6a-H6b = 12,0 Hz); 3,75 (dd, 1H, H6b, J_H6b-H5 = 4,9 Hz, J_H6b-H6a = 12,0 Hz); 3,62 (t, 1H, H4, J_H4-H3 = J_H4-H5 = 9,2 Hz); 3,53 (t, 1H, H2, J_H2-H1 = J_H2-H3 = 9,0 Hz); 3,46 (t, 1H, H3, J_H3-H2 = J_H3-H4 = 8,6 Hz); 3,37 (ddd, 1H, H5, J_H5-H4 = 9,2 Hz, J_H5-H6a = 3,5 Hz, J_H5-H6b = 4,8 Hz); 2,73 (qd, 2H, CH₂[SEt)); 2,68 (S1, 1H, OH); 2,56 (s, 1H, OH); 2,22 (s1, 1H, OH); 1,33 (t, 3H, CH₃[SEt], J = 7,4 Hz).

Schritt
Herstellung von Ethyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid.

In einen 2l-Reaktor werden 50 g (1 Äq.) Ethyl-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid (M = 364,5) gelöst in 300 ml (Verdünnung 1 in 5) Acetonitril und dann versetzt mit 31,0 ml (1,5 Äq.) Benzaldehyd-Dimethylacetal und 6,4 g (0,2 Äq.) wasserfreier Camphosulfonsäure (gerötetes Medium). Das Gemisch wird erhitzt auf 55°C für 2 Stunden und dann gekühlt auf Umgebungstemperatur und neutralisiert in 3,8 ml Triethylamin (Entfärbung: das Medium wird blaßgelb). Nach Konzentrierung wird der Rückstand gelöst im Minimum von Dichlormethan und gegossen auf 1 l Methanol: das Produkt fällt aus. Nach einer Nacht im Gefrierschrank wird das Produkt filtriert, gewaschen mit eiskaltem Methanol und dann getrocknet. 48,5 g von erwartetem Ethyl-2-O-Acetyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid (M = 452,6) werden so isoliert.
CCM: Rf = 0,4 [Toluol/Ethylacetat (17/3; V/V)].
Weißer Feststoff.
Ausbeute (%) = 78.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 137,30, 135,80, 133,33, 133,10 (4 C quat. arom.); 129,10, 128,35, 128,30, 128,01, 127,74, 126,90, 126,14, 126,11, 126,05, 125,95 (C arom.); 101,41 (C8); 86,71 (Cl); 81,47, 81,25 (C3, C4); 74,74 (C7); 73,19 (C2); 70,83 (C5); 68,72 (C6); 24,64 (CH₂); 15,31 (CH₃).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7,82-7,74 (m, 4H, H arom.); 7,53-7,39 (m, 8H, H arom.); 5,60 (s, 1H, H8); 5,14 (d, 1H, H7a, J_H7a-H7b = 12,0 Hz); 5,01 (d, 1H, H7b, J_H7b-H7a = 12,0 Hz); 4,46 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 9,7 Hz); 4,37 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 5,0 Hz, J_H6a-H6b = 10,4 Hz); 3,79 (t, 1H, H6b, J_H6b-H5 = J_H6b-H6a = 10,3 Hz); 3,76-3,71 (m, 2H, H3, H4); 3,63 (dd, 1H, H2, J_H2-H1 = 9,0 Hz, J_H2-H3 = 8,4 Hz); 3,50 (ddd, 1H, H5, J_H5-H4 = J_H5-H6b = 9,5 Hz, J_H5-H6a = 5,1 Hz); 2,82-2,69 (m, 2H, CH₂); 2,61 (s, 1H, OH); 1,32 (t, 3H, CH₃, J = 7,4 Hz).

Schritt
: Herstellung von Ethyl-2-O-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid.

Zu 48,5 g Ethyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid (1 Äq.) (M = 452,6), gelöst in 300 ml (Verdünnung 1 in 6) Pyridin, werden einmal 37 ml (3 Äq.) Benzylchlorid zugegeben und die Reaktion wird eine Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird anschließend gegossen auf 1 l Methanol unter kräftigem Rühren. Das Produkt fällt sanft aus und wird dann filtriert und gewaschen mit eiskaltem Methanol. 50 g gewünschtes Ethyl-2-O-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid (M = 556,7) werden so gewonnen.
CCM: Rf = 0,6 [Toluol/Ethylacetat (9/1; V/V)].
Weißer Feststoff.
Ausbeute (%) = 84.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 165,25 (C=O); 137,27, 135,28, 133,25, 133,09, 132,95 (5 C quat. arom.); 129,95, 129,18, 128,42, 128,11, 127,92, 127,67, 127,06, 126,25, 126,14, 125,95, 125,83 (C arom.); 101,42 (C8); 84,38 (C1); 81,81 (C4), 79,00 (C3); 74,29 (C7); 71,86 (C2); 70,76 (C5); 68,73 (C6); 24,12 (CH₂[SEt]); 14,88 (CH₃[SEt]).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7,95-7,92 (m, 2H, H arom.); 7,69-7,36 (3m, 12H, H arom.); 7,22 (dd, 1H, H arom.); 5,64 (s, 1H, H8); 5,36 (dd, 1H, H2, J_H2-H1 = 10,0 Hz, J_H2-H3 = 8,5 Hz); 4,98 (d, 1H, H7a, J_H7a-H7b = 12,2 Hz); 4,86 (d, 1H, H7b, J_H7b-H7a = 12,2 Hz); 4,59 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 10,0 Hz); 4,41 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 5,0 Hz, J_H6a-H6b = 10,5 Hz); 3,93 (t, 1H, H3, J_H3-H2 = J_H3-H4 = 9,2 Hz); 3,88 (dd, 1H, H4, J_H4-H3 = 8,8 Hz, J_H4-H5 = 9,2 Hz); 3,84 (t, 1H, H6b, J_H6b-H5 = J_H6b-H6a = 10,3 Hz); 3,56 (ddd, 1H, H5, J_H5-H4 = 9,1 Hz, J_H5-H6a = 5,0 Hz, J_H5-H6b = 9,9 Hz); 2,77-2,64 (m, 2H, CH₂[SEt]); 1,21 (t, 3H, CH₃[SEt], J = 7,4 Hz).
Beispiel 5
Synthese eines Glycosylsynthonakzeptors mit allgemeiner Formel (II) gemäß der Erfindung
Schritt 5A: Herstellung des Vorläufers Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-β-D-Glucopyranosid.
In einen Behälter werden bei 0°C aufeinanderfolgend 31,2 g (1 Äq.) Ethyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid (M = 556,7), 13,9 g (1,1 Äq.) N-Iodsuccinimid, 10 g Molekularsieb 4Å, 200 ml (Verdünnung 1:5) wasserfreies Dichlormethan und schließlich 6,96 ml (1,2 Äq.) Benzylalkohol eingeführt. Man gibt dann 1,27 ml (0,1 Äq.) Triethylsilyltriflat zu. Nach 1 Stunde Reaktion bei 0°C wird das Medium neutralisiert durch einige Tropfen Triethylamin, filtriert auf einer Glasfritte und konzentriert. Die Reinigung auf Siliziumoxidgel [Flash; Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat (97/3; V/V)] erlaubt es, 30 g erwartetes Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-β-D-Glucopyranosid (M = 602,7) zu erhalten.
CCM: Rf = 0,6 [Toluol/Ethylacetat (9/1; V/V)].
Weißer Feststoff.
Ausbeute (%) = 89.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 165,14 (C=O); 137,28, 136,75, 135,32, 133,13, 133,04, 132,89 (6 C quat. arom.); 129,93, 129,77, 129,13, 128,37, 128,32, 128,29, 128,05, 127,87, 127,77, 127,67, 127,61, 126,97, 126,20, 126,13, 125,89, 125,76 (C arom.); 101,38 (C8): 99,96 (C1); 81,78 (C4); 77,57 (C3); 73,96 (C7); 73,31 (C2): 70.46 (C9); 68,76 (C6); 66,28 (C5).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7,89-7,86 (m, 2H, H arom.); 7,67-7,07 (m, 17H, H arom.); 5,62 (s, 1H, H8); 5,40 (t, 1H, H2, J_H2-H1 = J_H2-H3 = 8,3 Hz); 4,95 (d, 1H, H7a, J_H7a-H7b = 12,4 Hz); 4,84 (d, 2H, H7b, H9a, J_H7b-H7a = J_H9a-H9b = 12,6 Hz); 4,58 (d, 1H, H9b, J_H9b-H9a = 13,6 Hz); 4,58 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 7,8 Hz); 4,40 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 5,0 Hz, J_H6a-H6b = 10,5 Hz); 3,90 (t, 1H, H4, J_H4-H3 = J_H4-H5 = 9,1 Hz); 3,86 (t, 1H, H6b, J_H6b-H5 = J_H6b-H6a = 10,2 Hz); 3,84 (dd, 1H, H3, J_H3-H2 = 8,5 Hz, J_H3-H4 = 9,1 Hz); 3,45 (ddd, 1H, H5, J_H5-H4 = 9,2 Hz, J_H5-H6a = 5,0 Hz, J_H5-H6b = 9,8 Hz).
Stufe 5B: Herstellung des Synthonakzeptors Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosid.
In 850 ml eines Gemischs Dichlormethan/Methanol (4/1; V/V) werden 42,0 g (1 Äq.) Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-β-D-Glucopyranosid (M = 602,7) und 47,5 g (3 Äq.) 2,3-Dichlor-5,6-Dicyano-1,4-Benzochinon (DDQ) bei Umgebungstemperatur eingeführt. Nach 5h30' wird das Medium verdünnt mit 1 l Dichlormethan und zweimal gewaschen mit einer wäßrigen 5% Natriumbicarbonatlösung. Nach Trocknen und Abdampfen der organischen Phase wird der Rückstand auf Siliziumoxidgel [Flash; Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat (9/1; V/V)] gereinigt. Man erhält so 27,4 g erwartetes Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosid (M = 462,5).
CCM: Rf = 0,3 [Toluol/Ethylacetat (9/1; V/V)].
Weißer Feststoff.
Ausbeute (%) = 85.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 165,97 (C=O); 136,97, 136,73, 133,37 (3 C quat. arom.); 130,05, 129,59, 129,37, 128,41, 127,93, 127,84, 126,37 (C arom.); 101,96 (C7); 99,75 (C1); 80,94 (C4); 74,82 (C2); 72,41 (C3); 70,63(C8); 68,66 (C6); 66,26 (C5).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 8,03-8,00 (m, 2H, H arom.); 7,62-7,58 (m, 1H, H arom.); 7,52-7,43 (m, 4H, H arom.); 7,41-7,36 (m, 3H, H arom.); 7,23-7,19 (m, 5H, H arom.); 5,57 (s, 1H, H7); 5,26 (dd, 1H, H2, J_H2-H1 = 7,9 Hz, J_H2-H3 = 9,1 Hz); 4,89 (dd, 1H, H8a, J_H8a-H8b = 12,5 Hz); 4,70 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 7,9 Hz); 4,66 (d, 1H, H8b, J_H8b-H8a = 12,6 Hz); 4,42 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 5,0 Hz, J_H6a-H6b = 10,5 Hz); 3,99 (t, 1H, H3, J_H3-H2 = J_H3-H4 = 9,2 Hz); 3,85 (t, 1H, H6b, J_H6b-H5 = J_H6b-H6a = 10,3 Hz); 3,68 (t, 1H, H4, J_H4-H3 = J_H4-H5 = 9,4 Hz); 3,49 (ddd, 1H, H5, J_H5-H4 = J_H5-H6b = 9,7 Hz, J_H5-H6a = 5,1 Hz,); 2,84 (s, 1H, OH).
Beispiel 6
Synthese eines Disaccharids gemäß der Erfindung
Dieses Beispiel veranschaulicht die Bedeutung des Verfahrens gemäß der Erfindung für die Herstellung eines Disaccharids durch Kopplungsreaktion unter zwei Monosacchariden, wobei das erhaltene Disaccharid selbst als Vorläufer eines Glycosylakzeptordisaccharids (siehe Beispiel 7) für die Synthese eines Trisaccharids (siehe Beispiel 8) dienen kann.
Synthese des Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosids.
8,02 g (1,1 Äq.) Ethyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid, hergestellt in Beispiel 4 (M = 556,7), und 6,06 g (1 Äq.) Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosid, hergestellt in Beispiel 5 (M = 462,5), werden gelöst in 70 ml wasserfreiem Dichlormethan in Gegenwart von 2 g Molekularsieb 4Å bei 0°C und dann versetzt mit 3,24 g (1,1 bis 1,2 Äq.) N-Iodsuccinimid (NIS) und 296 μl (0,1 Äq.) Triethylsilyltrifluormethansulfonat (TESOTf). Nach 50 Minuten Reaktion wird das Medium neutralisiert durch Triethylamin, filtriert und dann gewaschen durch eine Lösung von 10% Natriumthiosulfat und dann mit Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase wird das erwartete Produkt gereinigt durch Chromatographie auf Siliziumoxidgel [Flash; Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat (95/5; V/V)]. 10,36 g Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosid (M = 957,1) werden so erhalten.
CCM: Rf = 0,6 [Toluol/Ethylacetat (8/2; V/V)].
Weißer Feststoff.
Ausbeute (%) = 83.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 164,74, 164,58 (C=O); 137,32, 137,19, 136,65, 135,33, 133,04, 132,96, 132,85, 132,72 (8 C quat. arom.); 129,82-125,67 (C arom.); 101,50, 101,08 (C7A, C7B); 100,58 (C1B); 99,62 (C1A); 80,89 (C4B); 79,30 (C4A); 78,22 (C3B); 77,79 (C3A); 73,69 (C2B); 73,52, 73,49 (C2A, C8B); 70,28 (C8A); 68,77, 68,73 (C6A, C6B); 66,48 (C5A); 66,00 (C5B).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7,74-7,02 (m, 32H, H arom.); 5,53 (s, 1H, H7A oder H7B); 5,34 (s, 1H, H7A oder H7B); 5,31 (dd, 1H, H2A, J_H2A-H1A = 7,7 Hz, J_H2A-H3A = 9,2 Hz); 5,28 (t, 1H, H2B, J_H2B-H1B = J_H2B-H3B = 7,4 Hz); 4,85 (d, 1H, H1B, J_H1B-H2B = 7,0 Hz); 4,84 (d, 1H, H8aB, J_H8aB-H8bB = 12,4 Hz); 4,74 (d, 1H, H8bB, J_H8bB-H8aB = 12,2 Hz); 4,74 (d, 1H, H8aA, J_H8aA-H8bA = 12,2 Hz); 4,56 (d, 1H, H1A, J_H1A-H2A = 7,6 Hz); 4,50 (d, 1H, H8bA, J_H8bA-H8aA = 12,6 Hz); 4,36 (dd, 1H, H6aA, J_H6aA-H5A = 4,9 Hz, J_H6aA-H6bA = 10,5 Hz); 4,16 (dd, 1H, H6aB, J_H6aB-H5B = 4,9 Hz, J_H6aB-H6bB = 10,4 Hz); 4,11 (t, 1H, H3A, J_H3A-H2A = J_H3A-H4A = 8,8 Hz); 3,90 (t, 1H, H4B, J_H4B-H3B = J_H4B-H5B = 9,4 Hz); 3,84 (t, 1H, H4A, J_H4A-H3A = J_H4A-H5A = 9,3 Hz); 3,80 (dd, 1H, H6bA, J_H6bA-H5A = J_H6bA-H6aA = 10,3 Hz); 3,74 (dd, 1H, H3B, J_H3B-H2B = 7,9 Hz, J_H3B-H4B = 8,9 Hz); 3,68 (t, 1H, H6bB, J_H6bB-H5B = J_H6bB-H6aB = 10,3 Hz); 3,49 (ddd, 1H, H5A, J_H5A-H4A = J_H5A-H6bA = 9,7 Hz, J_H5A-H6aA = 4,9 Hz,); 3,37 (ddd, 1H, H5B, J_H5B-H4B = J_H5B-H6bB = 9,7 Hz, J_H5B-H6aB = 4,9 Hz).
Beispiel 7
Synthese eines Glycosylakzeptordisaccharids gemäß der Erfindung
Synthese des Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosids.
Nach Lösen von 2,17 g (1 Äq.) Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosid (M = 957,1) in 43 ml eines Gemischs Dichlormethan/Methanol (4/1; V/V) werden 1,54 g (3 Äq.) 2,3-Dichlor-5,6-Dicyano-1,4-Benzoquinon (DDQ) zugegeben und man läßt 4 Stunden und 30 Minuten bei Umgebungstemperatur fortschreiten. Das Medium wird anschließend verdünnt mit Dichlormethan, gewaschen durch eine 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser. Die organische Phase wird getrocknet, verdampft und das gewünschte Produkt wird erhalten nach Reinigung auf Siliziumoxidgel [Flash; Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat (9/1; V/V)]. 1,46 g Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosid (M = 815,9) werden so gewonnen.
CCM: Rf = 0,4 [Toluol/Ethylacetat (8/2; V/V)]
Weißer Feststoff.
Ausbeute (%) = 79.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 165,64, 164,67 (C=O); 137,17, 136,97, 136,64, 133,10, 133,00 (5 C quat. arom.); 129,81-126,15 (C arom.); 101,69, 101,49 (C7A, C7B); 100,38 (C1B); 99,58 (C1A); 80,54 (C4B); 79,31 (C4A); 78,00 (C3A); 75,27 (C2B); 73,51 (C2A); 72,60 (C3B); 70,33 (C8A); 68,77 (C6A); 68,65 (C6B); 66,46 (C5A); 66,05 (C5B).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7,70-6,96 (m, 25H, H arom.); 5,47 (s, 1H, H7A oder H7B); 5,27 (s, 1H, H7A oder H7B); 5,25 (t, 1H, H2A, J_H2A-H1A, = J_H2A-H3A = 7,6 Hz); 5,03 (dd, 1H, H2B, J_H2B-H1B = 7,4 Hz, J_H2B-H3B = 8,0 Hz); 4,83 (d, 1H, H1B, J_H1B-H2B = 7,2 Hz); 4,69 (d, 1H, H8aA, J_H8aA-H8bA = 12,5 Hz); 4,52 (d, 1H, H1A, J_H1A-H2A = 7,5 Hz); 4,44 (d, 1H, H8bA, J_H8bA-H8aA = 12,6 Hz); 4,30 (dd, 1H, H6aA, J_H6aA-H5A = 4,8 Hz, J_H6aA-H6bA = 10,4 Hz); 4,10 (dd, 1H, H6aB, J_H6aB-H5B = 4,8 Hz, J_H6aB-H6bB = 10,5 Hz); 4,08 (t, 1H, H3A, J_H3A-H2A = J_H3A-H4A = 8,7 Hz); 3,77 (t, 1H, H4A, J_H4A-H3A = J_H4A-H5A = 9,3 Hz); 3,76 (t, 1H, H3B, J_H3B-H2B = J_H3B-H4B = 10,2 Hz); 3,73 (t, 1H, H6bA, J_H6bA-H5A = J_H6bA-H6aA = 10,3 Hz); 3,60 (t, 1H, H6bB, J_H6bB-H5B = h_16bB-H6aB = 10,3 Hz); 3,57 (t, 1H, H4B, J_H4B-H3B = J_H4B-H5B = 9,4 Hz); 3,44 (ddd, 1H, H5A, J_H5A-H4A = J_H5A-H6bA = 9,7 Hz, J_H5A-H6aA = 4,8 Hz,); 3,28 (ddd, 1H, H5B, J_H5B-H4B = J_H58-H6bB = 9,7 Hz, J_H5B-H6aB = 4,9 Hz,); 2,55 (s, 1H, OH).
Beispiel 8
Synthese eines Trisaccharids gemäß der Erfindung
Dieses Beispiel veranschaulicht die Bedeutung des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Trisaccharids durch Kopplungsreaktion unter einem Monosaccharid und einem Disaccharid, wobei das erhaltene Trisaccharid selbst als Vorläufer eines Glycosylakzeptors (siehe Beispiel 9) für die Synthese eines Tetrasaccharids (siehe Beispiel 10) dienen kann.
Synthese des Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4, 6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosids.
5,03 g (1,1 Äq.) Ethyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid, hergestellt in Beispiel 4 (M = 556,7), und 6,70 g (1 Äq.) Benzyl-2-O- Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosid, hergestellt in Beispiel 7 (M = 815,9), werden gelöst in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan in Gegenwart von 10 g Molekularsieb 4Å bei 0°C und dann versetzt mit 2,03 g NIS (1,1 bis 1,2 Äq.) und 190 μl TESOTf (0,1 Äq.). Nach 50 Minuten Reaktion wird das Medium neutralisiert durch Triethylamin, gefiltert und dann gewaschen durch eine 10% Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser. Nach Trocknen und Verdampfen der organischen Phase wird das erwartete Produkt gereinigt durch Chromatographie auf Siliziumoxidgel [Flash; Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat (95/5 dann 9/1; V/V)]. 9,28 g Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-Methylnaphtyl-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosid (M = 1310,5) werden so isoliert.
CCM: Rf = 0,5 [Toluol/Ethylacetat (17/3; V/V)].
Weißer Feststoff.
Ausbeute (%) = 86%.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 165,12, 164,77, 164,53 (3 C=O); 137,40, 137,36, 137,20, 136,78, 135,42, 133,43, 133,16 (2 C), 133,09, 132,90 (10 C quat. arom.); 129,93-125,37 (C arom.); 101,94, 101,22, 100,56 (C7A,B,C); 99,49 (C1A); 98,32 (C1C); 97,90 (C1B); 81,38 (C4C); 78,67 (C4A); 78, 19 (C3C); 77,61 (C4B); 76,22 (C3B); 74,31 (C2A); 74,11 (C3A); 73,87 (C8C); 73,28 (C2C); 72,58 (C2B); 70,22 (C8A); 68,81 (C6B); 68,77 (C6C), 68,67 (C6A); 66,49 (C5A); 66,14 (C5C); 65,37 (C5B).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7,90-7,05 (m, 42H, H arom.); 5,47 (s, 1H, H7); 5,46 (s, 1H, H7); 5,34 (t, 1H, H2C, J_H2C-H1C = J_H2C-H3C = 7,8 Hz); 5,08 (t, 1H, H2B, J_H2B-H1B = J_H2B-H3B = 4,2 Hz); 5,06 (d, 1H, H1C, J_H1C-H2C = 7,4 Hz); 4,91 (d, 1H, H8aC, J_H8aC-H8bC = 12,3 Hz); 4,86 (d, 1H, H1B, J_H1B-H2B = 4,4 Hz); 4,86 (dd, 1H, H2A, J_H2A-H1A = 8,0 Hz, J_H2A-H3A = 8,6 Hz); 4,80 (d, 1H, H8bC, J_H8bC-H8aC = 12,4 Hz); 4,75 (d, 1H, H8aA, J_H8aA-H8bA = 12,5 Hz); 4,57 (s, 1H, H7); 4,49 (d, 1H, H8bA, J_H8bA-H8aA = 12,6 Hz); 4,45 (d, 1H, H1A, J_H1A-H2A = 7,7 Hz); 4,31 (dd, 1H, H6aA, J_H6aA-H5A = 4,8 Hz, J_H6aA-H6bA = 10,4 Hz); 4,22 (dd, 1H, H6aC, J_H6aC-H5C = 4,9 Hz, J_H6aC-H6bC = 10,4 Hz); 4,11 (dd, 1H, H6aB, J_H6aB-H5B = 3,5 Hz, J_H6aB-H6bB = 8,9 Hz); 4,07 (t, 1H, H3A, J_H3A-H2A = J_H3A-H4A = 9,1 Hz); 4,07 (dd, 1H, H4B, J_H4B-H3B = 8,1 Hz, J_H4B-H5B = 9,6 Hz); 3,97 (dd, 1H, H3B, J_H3B-H2B = 3,9 Hz, J_H3B-H4B = 8,1 Hz); 3,91 (t, 1H, H4C, J_H4C-H3C = J_H4C-H5C = 9,1 Hz); 3,85 (dd, 1H, H3C, J_H3C-H2C = 8,1 Hz, J_H3C-H4C = 9,0 Hz); 3,72 (dd, 1H, H6bC, J_H6bC-H5C= J_H6bC-H6aC = 10,3 Hz); 3,64 (t, 1H, H6bA, J_H6bA-H5A = J_H6bA-H6aA = 10,2 Hz); 3,55 (ddd, 1H, HSB, J_H5B-H4B = J_H5B-H6bB = 10,0 Hz, J_H5B-H6aB = 4,3 Hz,); 3,52 (t, 1H, H6bB, J_H6bB-H5B = J_H6bB-H6aB = 9,3 Hz); 3,50 (ddd, 1H, H5C, J_H5C-H4C = J_H5C-H6bC = 9,8 Hz, J_H5C-H6aC = 3,8 Hz,); 3,37 (ddd, 1H, HSA, J_H5A-H4A = J_H5A-H6bA = 9,8 Hz, J_H5A-H6aA = 4,9 Hz,); 3,18 (t, 1H, H4A, J_H4A-H3A = J_H4A-H5A = 9,4 Hz).
Beispiel 9
Synthese eines Glycosylakzeptortrisaccharids gemäß der Erfindung
Synthese des Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosids.
Nach Lösen von 6,21 g (1 Äq.) Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosi (M = 1310,5) in 125 ml eines Gemischs Dichlormethan/Methanol (4/1; V/V) werden 3,23 g (3 Äq.) DDQ zugegeben und man läßt 7 Stunden bei Umgebungstemperatur fortschreiten. Das Medium wird anschließend verdünnt mit Dichlormethan, gewaschen durch eine 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser. Die organische Phase wird getrocknet, verdampft und das gewünschte Produkt wird erhalten nach Reinigung auf Siliziumoxidgel [Flash; Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat (9/1; V/V)]. 8,89 g Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6- O-Benzyliden--β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosid (M = 1170,3) werden so erhalten.
CCM: Rf = 0,3 [Toluol/Ethylacetat (17/3; V/V)]
Weißer Feststoff.
Ausbeute (%) = 78.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 165,87, 164,81, 164,58 (3 C=O); 137,32, 137,18, 137,03, 136,75, 133,64, 133,23, 133,20 (7 C quat. arom.); 130,06-125,36 (C arom.); 101,96, 101,84, 100,57 (C7A,B,C); 99,48 (C1A); 98,18 (C1C); 98,03 (C1B); 80,85 (C4C); 78,72 (C4A); 77,64 (C4B); 76,31 (C3B); 74,73 (C2C); 74,40 (C3A); 74,28 (C2A); 72,66 (C2B); 72,54 (C3C); 70,26 (C8A); 68,78 (C6B); 68,67 (C6A, C6C), 66,48 (C5A); 66,09 (C5C); 65,40 (C5B).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 8,02-7,06 (m, 35H, H arom.); 5,47 (s, 1H, H7); 5,42 (s, 1H, H7); 5,20 (dd, 1H, H2C, J_H2C-H1C = 7,6 Hz, J_H2C-H3C = 8,4 Hz); 5,13 (t, 1H, H2B, J_H2B-H1B = J_H2B-H3B = 4,2 Hz); 5,11 (d, 1H, H1C, J_H1C-H2C = 7,5 Hz); 4,95 (dd, 1H, H2A, J_H2A-H1A = 8,0 Hz, J_H2A-H3A = 8,6 Hz); 4,90 (d, 1H, H1B, J_H1B-H2B = 4,4 Hz); 4,76 (d, 1H, H8aA, J_H8aA-H8bA = 12,6 Hz); 4,62 (s, 1H, H7); 4,32 (d, 1H, H8bA, J_H8bA-H8aA = 12,6 Hz); 4,47 (d, 1H, H1A, J_H1A-H1A = 7,8 Hz); 4,31 (dd, 1H, H6aA, J_H6aA-H5A = 4,8 Hz, J_H6aA-H6bA = 10,4 Hz); 4,22 (dd, 1H, H6aC, J_H6aC-H5C = 4,8 Hz, J_H6aC-H6bC = 10,4 Hz); 4,12 (dd, 1H, H6aB, J_H6aB-H5B = 3,3 Hz, J_H6aB-H6bB = 8,8 Hz); 4,09 (t, 1H, H3A, J_H3A-H2A = J_H3A-H4A = 9,0 Hz); 4,07 (dd, 1H, H4B, J_H4B-H3B = J_H4B-H5B = 8,9 Hz); 4,01 (dd, 1H, H3B, J_H3B-H2B = 3,8 Hz, J_H3B-H4B = 8,1 Hz); 3,96 (ddd, 1H, H3C, J_H3C-H2C = J_H3C-H4C = 8,7 Hz,
= 3,6 Hz); 3,69 (dd, 1H, H6bC, J_H6bC-H5C = J_H6bC-H6aC = 10,2 Hz); 3,67 (t, 1H, H4C, J_H4C-H3C = J_H4C-H5C = 9,4 Hz); 3,65 (t, 1H, H6bA, J_H6bA-H5A = J_H6bA-H6aA = 10,6 Hz); 3,56 (ddd, 1H, H5B, J_H5B-H4B = J_H5B-H6bB = 9,7 Hz, J_H5B-H6aB = 4,1 Hz,); 3,55-3,47 (m, 2H, H6bB, H5C); 3,38 (ddd, 1H, H5A, J_H5A-H4A = J_H5A-H6bA = 10,0 Hz, J_H5A-H6aA = 4,9 Hz,); 3,21 (t, 1H, H4A, J_H4A-H3A = J_H4A-H5A = 9,4 Hz); 2,64 (d, 1H, OH,
= 3,7 Hz).
Beispiel 10
Synthese eines Tetrasaccharids gemäß der Erfindung
Dieses Beispiel veranschaulicht die Bedeutung des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Tetrasaccharids durch Kopplungsreaktion unter einem Monosaccharid und einem Trisaccharid, wobei das erhaltene Tetrasaccharid selbst als Vorläufer eines tetrasaccharidischen Glycosylakzeptors (siehe Beispiel 11) für die Synthese eines Pentasaccharids dienen kann usw..
Synthese des Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosids.
3,23 g (1,1 Äq.) Ethyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-1-Thio-β-D-Glucopyranosid, hergestellt in Beispiel 4 (M = 556,7), und 6,17 g (1 Äq.) Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosid, hergestellt in Beispiel 9 (M = 1170,3), werden gelöst in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan in Gegenwart von 10 g Molekularsieb 4Å bei 0°C und dann versetzt mit 1,42 g (1,2 Äq.) NIS und 100 μl (0,1 Äq.)
Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (TESOTf). Nach 1 Stunde Reaktion wird das Medium neutralisiert durch Triethylamin, gefiltert und dann gewaschen durch eine 10% Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser. Nach Trocknen und Verdampfen der organischen Phase wird das erwartete Produkt gereinigt durch Chromatographie auf Siliziumoxidgel [Flash; Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat (95/5 dann 9/1; V/V)]. 7,70 g Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-(2-Methylnaphtyl)-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O- Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1-3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosid (M = 1664,9) werden so gewonnen.
CCM: Rf = 0,5 [Toluol/Ethylacetat (8/2; V/V)].
Weißer Feststoff.
Ausbeute (%) = 88%.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 165,05, 164,68, 164,58, 164,55 (4 C=O); 137,36, 137,32, 137,24, 137,17, 136,69, 135,41, 133,41, 133,36, 133,09, 133,05 (2 C), 132,85 (12 C quat. arom.); 129,80-125,33 (C arom.); 101,82, 101,16, 101,08, 100,77 (C7A,B,C,D); 99,49 (C1A); 99,04 (C1D); 98,42 (C1B); 96,94 (C1C); 81,28 (C4D); 78,82 (C4A); 78,28, 78,16 (C3D, C4C); 77,41 (C4B); 76,90 (C3C); 75,07 (C3A); 74,16 (C3B); 73,96 (C2A); 73,77 (C8D); 73,47 (C2B); 73,39 (C2D); 72,54 (C2C); 70,24 (C8A); 68,71, 68,67 (C6A,B,C,D); 66,44, 66,04, 65,52 (C5A,B,C,D).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7,78-7,04 (m, 52H, H arom.); 5,53 (s, 1H, H7); 5,43 (s, 1H, H7); 5,33 (t, 1H, H2D, J_H2D-H1D = J_H2D-H3D = 7,8 Hz); 5,12 (t, 1H, H2C, J_H2C-H1C = J_H2C-H3C = 5,3 Hz); 4,98 (d, 1H, H1D, J_H1D-H2D = 7,4 Hz); 4,98 (dd, 1H, H2A, J_H2A-H1A = 8,0 Hz, J_H2A-H3A = 8,5 Hz);); 4,95 (d, 1H, H1C, J_H1C-H2C = 5,4 Hz); 4,89 (d, 1H, H8aD, J_H8aD-H8bD = 12,5 Hz); 4,82 (s, 1H, H7); 4,79 (d, 1H, H8bD, J_H8bD-H8aD = 11,8 Hz); 4,76 (d, 1H, H8aA, J_H8aA-H8bA = 11,4 Hz); 4,75 (d, 1H, H1B, J_H1B-H2B = 3,1 Hz); 4,75 (m, 1H, H2B); 4,74 (s, 1H, H7); 4,50 (d, 1H, H8bA, J_H8bA-H8aA = 12,6 Hz); 4,47 (d, 1H, H1A, J_H1A-H2A = 7,8 Hz); 4,34 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 4,6 Hz, J_H6a-H6b = 10,3 Hz); 4,19 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 4,9 Hz, J_H6a-H6b = 10,4 Hz); 4,12-4,09 (m, 2H, H6); 4,04 (t, 1H, H3A, J_H3A-H2A = J_H3A-H4A = 8,7 Hz); 4,03-4,00 (m, 1H, H3C); 3,95 (t, 1H, H4C, J_H4C-H3C = J_H4C-H5C = 8,8 Hz); 3,92-3,89 (m, 1H, H3B); 3,87 (dd, 1H, H4D, J_H4D-H3D = 9,3 Hz, J_H4D-H5D = 8,7 Hz); 3,82 (dd, 1H, H3D, J_H3D-H2D = 8,0 Hz, J_H3D-H4D = 9,1 Hz); 3,75-3,68 (m, 2H, H6); 3,59-3,37 (m, 5H, H4B, 4 H5, 2 H6); 3,35 (t, 1H, H4A, J_H4A-H3A = J_H4A-H5A = 9,2 Hz).
Beispiel 11
Synthese eines Tetrasaccharidakzeptors gemäß der Erfindung
Synthese des Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosids
Nach Lösen von 3,79 g (1 Äq.) Benzyl-2-0-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-3-O-Methylnaphtyl-β-D-Glucoyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosid (M = 1664,9) in 55 ml eines Gemischs Dichlormethan/Methanol (4/1; V/V), werden 1,55 g (3 Äq.) DDQ zugegeben und man läßt 7 Stunden und 30 Minuten bei Umgebungstemperatur fortfahren. Das Medium wird anschließend verdünnt mit Dichlormethan, gewaschen durch eine Lösung von 5%-Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser. Die organische Phase wird getrocknet, verdampft und das gewünschte Produkt wird erhalten nach Reinigung auf Siliziumoxidgel [Flash; Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat (17/3; V/V)]. 2,78 g Benzyl-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Benzoyl-4,6-O-Benzyliden-β-D-Glucopyranosid (M = 1523,7) werden so isoliert.
CCM: Rf = 0,3 [Toluol/Ethylacetat (8/2; V/V)].
Weißer Feststoff.
Ausbeute (%) = 80%
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 165,80, 164,66, 164,61, 164,59 (4 C=O); 137,28, 137,20, 137,13, 137,00, 136,65, 133,62, 133,42, 133,10, 133,06 (9 C quat. arom.); 129,87-125,31 (C arom.); 101,80, 101,71, 101,10, 100,71 (C7A,B,C,D); 99,46 (C1A); 98,76 (C1D); 98,45 (C1B); 96,98 (C1C); 80,73 (C4D); 78,80 (C4A); 78,20 (C4C); 77,42 (C4B); 76,84 (C3C); 75,14 (C3A); 74,75 (C2D); 74,30 (C3B); 73,93 (C2A); 73,47 (C2B); 72,53 (C2C); 72,38 (C3D); 70,22 (C8A); 68,62 (C6A,B,C,D); 66,41, 66,00, 65,50 (C5A,B,C,D).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7,91-7,04 (m, 45H, H arom.); 5,51 (s, 1H, H7); 5,39 (s, 1H, H7); 5,16 (dd, 1H, H2D, J_H2D-H1D = 7,6 Hz, J_H2D-H3D = 8,4 Hz); 5,15 (t, 1H, H2C, J_H2C-H1C = J_H2C-H3C = 5,3 Hz); 5,02 (d, 1H, H1 D, J_H1D-H2D = 7,6 Hz); 4,99 (dd, 1H, H2A, J_H2A-H1A = 8,0 Hz, J_H2A-H3A = 9,6 Hz); 4,97 (d, 1H, H1C, J_H1C-H2C = 5,3 Hz); 4,83 (s, 1H, H7); 4,82 (t, 1H, H2B, J_H2B-H1B = J_H2B-H3B = 5,2 Hz); 4,76 (d, 1H, H1B, J_H1B-H2B = 5,6 Hz); 4,75 (d, 1H, H8aA, J_H8aA-H8bA = 10,8 Hz); 4,74 (s, 1H, H7); 4,50 (d, 1H, H8bA, J_H8bA-H8aA = 13,4 Hz); 4,47 (d, 1H, H1A, J_H1A-H2A = 7,9 Hz); 4,34 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 4,6 Hz, J_H6a-H6b = 10,4 Hz); 4,18 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 4,9 Hz, J_H6a-H6b = 10,4 Hz); 4,12-4,09 (m, 2H, H6a); 4,05 (dd, 1H, H3C, J_H3C-H2C = 4,9 Hz, J_H3C-H4C = 8,3 Hz); 4,04 (t, 1H, H3A, J_H3A-H2A = J_H3A-H4A = 8,8 Hz); 3,95 (dd, 1H, H4C, J_H4C-H3C 8,7 Hz, J_H4C-H5C = 9,1 Hz);); 3,91 (dd, 1H, H3B, J_H3B-H2B = 5,6 Hz, J_H3B-H4B = 8,5 Hz); 3,89 (ddd, 1H, H3D, J_H3D-H2D = J_H3D-H4D = 8,9 Hz,
= 4,0 Hz); 3,72 (t, 1H, H6b, J_H6b-H5 = J_H6b-H6a = 9,9 Hz); 3,67 (t, 1H, H6b, J_H6b-H5 = J_H6b-H6a = 10,1 Hz); 3,60 (t, 1H, H4D, J_H4D-H3D = J_H4D-H5D = 9,4 Hz); 3,58-3,54 (m, 1H, H5C); 3,51 (t, 1H, H6b, J_H6b-H5 = J_H6b-H6a = 10,0 Hz); 3,47-3,37 (m, 5H, H4B, H5A,B,D, H6b); 3,35 (t, 1H, H4A, J_H4A-H3A = J_H4A-H5A = 9,2 Hz); 2,73 (d, 1H, OH,
= 3,8 Hz).
BEISPIEL 12
Anderes Beispiel zur Synthese eines Glycosylsynthondonors mit allgemeiner Formel (Ia) gemäß der Erfindung.
Herstellung des Ethyl-2-O-Acetyl-3-O-Allyl-4,6-di-O-Benzyl-1-Thio-β-D-Glucopyranosids gemäß den Schritten
bis
,
bis
und dann
, von denen der Fachmann leicht die geeignetsten Reaktionsbedingungen wird bestimmen können, insbesondere, indem er den Lehren der oben beschriebenen Beispiele folgt.
M = 486 g/mol.
CCM: Rf = 0,6 [Petrolether/Ethylacetat (8/2 ; V/V)].
Farbloses Öl.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ (ppm): 169,68 (C=O); 138,21, 137,97 (C quat. arom.); 134,74 (C8); 128,52, 128,44, 128,17, 127,96, 127,78, 127,68 (C arom.); 117,02 (C9) 84,17 (C3); 83,39 (C1); 79,49 (C5); 77,66 (C4); 75,17 (CH₂-Ar); 74,12 (C7); 73,51 (CH₂-Ar); 71,83 (C2); 68,92 (C6); 23,85 (S-CH₂); 21,18 (CH3-CO); 14,97 (S-CH₂-CH₃).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 7,34-7,21 (m, 10H, H arom.); 5,87 (ddt, 1H, H8, J_H8-H7a = J_H8-H7b = 5,7 Hz, J_H8-H9a = 17,2 Hz, J_H8-H9b = 10,4 Hz); 5,24 (ddt, 1H, H9a, J_H9a-H7 = 1,6 Hz, J_H9a-H8 = 17,2 Hz, J_H9a-H9b = 1,7 Hz); 5,15 (ddt, 1H, H9b, J_H9b-H7 = 1,2 Hz, J_H9b-H8 = 10,4 Hz, J_H9b-H9a = 1,5 Hz); 4,97 (dd, 1H, H2, J_H2-H1 = 9,9 Hz, J_H2-H3 = 9,2 Hz); 4,80 (d, 1H, CH₂Ar, ²J = 10,7 Hz); 4,60 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 12,2 Hz); 4,56 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 10,8 Hz); 4,54 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 12,1 Hz); 4,35 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 10,0 Hz); 4,27 (ddt, 1H, H7a, J_H7a-H7b = 12,6 Hz, J_H7a-H8 = 5,6 Hz, J_H7a-H9 = 1,4 Hz); 4,16 (ddt, 1H, H7b, J_H7b-H7a = 12,6 Hz, J_H7b-H8 = 5,9 Hz, J_H7b-H9 = 1,4 Hz); 3,74 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 2,0 Hz, J_H6a-H6b = 11,1 Hz); 3,69 (dd, 1H, H6b, J_H6b-H5 = 4,5 Hz, J_H6b-H6a = 11,0 Hz); 3,63 (t, 1H, H4, J_H4-H3 = J_H4-H5 = 9,4 Hz); 3,54 (t, 1H, H3, J_H3-H2 = J_H3-H4 = 9,0 Hz); 3,47 (ddd, 1H, H5, J_H5-H4 = 9,7 Hz, J_H5-H6a = 1,9 Hz, J_H5-H6b = 4,4 Hz); 2,69 (qd, 2H, S-CH₂-CH₃, J = 7,4 Hz, J = 9,6 Hz); 2,11 (s, 3H, CH₃-CO); 1,26 (t, 3H, S-CH₂-CH₃, J = 7,4 Hz).
BEISPIEL 13
Synthese eines Synthons gemäß der Erfindung.
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung eines Synthons gemäß der Erfindung, das ein Glycosyldonor oder Glycosylakzptor sein kann, durch Reaktion mit einem aktiveren Stoff wie z.B. einem Trichloracetimidat.
Synthese des Ethyl-2-O-Acetyl-4,6-di-O-Benzyl-1-Thio-β-D-Glucopyranosids.
Zu 1,58 g Ethyl-2-O-Acetyl-3-O-Allyl-4,6-di-O-Benzyl-1-Thio-β-D-Glucopyranosid (M = 486) in 56 ml eines Gemischs Ethanol/Toluol/Wasser (8/3/1; V/V/V) werden 2,74 g (7,5 Äq.) Dabco und 450 mg (0,15 Äq.) Wilkinson-Katalysator zugegeben. Das Medium wird für 2 Stunden unter Rückfluß gesetzt und dann konzentriert. Das Gemisch wird dann gewaschen mit Dichlormethan, mit Eiswasser, mit 5% eiskalter HCl, 5% eiskaltem NaHCO₃, mit Eiswasser, getrocknet (MgSO₄) und trocken gestellt.
Der Rückstand wird gelöst in 30 ml eines Gemischs Aceton/HCl aq. 10%(19/1 ; V/V), das unter Rückfluß für 8 min gesetzt und dann gekühlt auf Umgebungstemperatur, mit 5%-NaHCO₃ neutralisiert und konzentriert wird. Nach Aufnehmen in Dichlormethan und Waschungen mit Wasser wird das Produkt gereinigt auf Siliziumoxidgel [Flash; Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat (9/1; V/V)] und man isoliert 1 g Ethyl-2-O-Acetyl-4,6-di-O-Benzyl-1-Thio-β-D-Glucopyranosid (M = 446).
CCM: Rf = 0,2 [Toluol/Ethylacetat (9/1; V/V)].
Farbloses Öl.
Ausbeute (%) = 69.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ (ppm): 170,62 (C=O); 138,11, 138,04 (C quat. arom.); 128,65, 128,44, 128,14, 128,10, 127,84, 127,73 (C arom.); 83,12 (C1); 79,20 (C5); 78,04 (C4); 76,92 (C3); 74,90 (CH₂-Ar); 73,56 (CH₂-Ar); 72,54 (C2); 68,90 (C6); 23,97 (S-CH₂); 21,10 (CH3-CO); 15,00 (S-CH₂-CH₃).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 7,28-7,09 (m, 10H, H arom.); 4,80 (dd, 1H, H2, J_H2-H1 = 9,9 Hz, J_H2-H3 = 9,2 Hz); 4,68 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 11,2 Hz); 4,56 (d, 1H, CH,-Ar, ²j = 11.2 Hz); 4.56 (d, 1H, CH₂-Ar, ²j = 12,0 Hz); 4,46 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 12,0 Hz); 4,31 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 10,0 Hz); 3,72-3,64 (m, 3H, H3, H6a, H6b); 3,51 (dd, 1H, H4, J_H4-H3 = J_H4-H5 = 9,3 Hz); 3,40 (m, 1H, H5); 2,64 (qd, 2H, S-CH₂, J = 7,4 Hz, J = 9,6 Hz); 2,34 (d, 1H, OH, J = 3,9 Hz); 2,06 (s, 3H, CH₃-CO); 1,20 (t, 1H, CH₃-CH₂-S, J = 7,4 Hz).
BEISPIEL 14
Synthese eines Glycosylsynthondonors mit allgemeiner Formel (Ib) gemäß der Erfindung.
Synthese des 2-O-Acetyl-3-O-Alllyl-4,6-di-O-Benzyl-α-D-Glucopyranosyl-Trichloracetimidats.
Stufe 14A
Zu 4,68 g (1 Äq.) Ethyl-2-O-Acetyl-3-O-Allyl-4,6-di-O-Benzyl-1-Thio-β-D-Glucopyranosid (M = 486) in 100 ml eines Gemischs Aceton/Wasser (8/2 ; V/V) werden 3,41 g (2 Äq.) N-Bromsuccinimid zugegeben. Ist die Reaktion beendet, wird das Medium verdünnt mit Dichlormethan, mit einer Lösung aus 5%-Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert.
CCM: Rf = 0,3 [Petrolether/Ethylacetat (7/3 ; V/V)].
Stufe 14B
Der vorher erhaltene Rückstand (M = 442) wird dann gelöst in 40 mL wasserfreiem Dichlormethan und 4,83 mL (5 Äq.) Trichloracetonitril und 290 μl (0,2 Äq.) werden Tropfen für Tropfen mit DBU versetzt. Nach 1 Stunde Reaktion bei Umgebungstemperatur wird das Medium konzentriert und die Reinigung auf Siliziumoxidgel [Flash; Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat/Triethylamin (85/15/1; V/V/V) erlaubt es, 4,38g 2-O-Acetyl-3-O-Allyl-4,6-di-O-Benzyl-α-D-Glucopyranosyl-Trichloracetimidat (M = 586, 5) zu isolieren.
CCM: Rf = 0,7 [Petrolether/Ethylacetat (8/2; V/V)].
Farbloses Öl.
Ausbeute (%) = 78.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ (ppm): 170,11 (C=O); 161,10 (C=NH); 137,92, 137,91 (C quat. arom.); 134,84 (C8); 128,55, 128,49, 128,30, 128,23, 128,17, 128,05, 128,00, 127,83 (C arom.); 116,92 (C9); 94,09 (Cl); 79,30 (C3); 76,86 (C5); 75,52 (CH₂-Ar); 74,37 (C7); 73,58 (CH₂-Ar); 73,45 (C4); 72,49 (C2); 67,94 (C6); 20,82 (CH3).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 8,57 (s, 1H, NH); 7,34-7,20 (m, 10H, H arom.); 6,52 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 3,6 Hz); 5,91 (ddt, 1H, H8, J_H8-H7a = J_H8-H7b = 5,7 Hz, J_H8-H9a = 17,2 Hz, J_H8-H9b = 10,4 Hz); 5,27 (ddt, 1H, H9a, J_H9a-H7 = 1,6 Hz, J_H9a-H8 = 17,2 Hz, J_H9a-H9b = 1,7 Hz); 5,16 (ddt, 1H, H9b, J_H9b-H7 = 1,2 Hz, J_H9b-H8 = 10,4 Hz, J_H9b-H9a = 1,5 Hz); 5,02 (dd, 1H, H2, J_H2-H1 = 3,6 Hz, J_H2-H3 = 9,9 Hz); 4,84 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 10,6 Hz); 4,63 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 12,0 Hz); 4,56 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 10,5 Hz); 4,50 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 12,1 Hz); 4,33-4,32 (m, 2H, H7a, H7b); 3,97 (t, 2H, H3, H4, J_H3-H2 = J_H3-H4 = J_H4-H3 = J_H4-H5 = 9,5 Hz); 3,84-3,78 (m, 2H, H5, H6a); 3,68 (dd, 1H, H6b, J_H6b-H5 = 1,6 Hz, J_H6b-H6a = 11,1 Hz); 2,04 (s, 3H, CH₃).
BEISPIEL 15
Synthese eines Glycosylstythonakzeptors mit allgemeiner Formel (II) gemäß der Erfindung.
Stufe 15A
Herstellung des Vorläufers Benzyl-2-O-Acetyl-3-O-Allyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosid.
Zu 3,07 g (1 Äq.) 2-O-Acetyl-3-O-Allyl-4,6-di-O-Benzyl-α-D-Glucopyranosyl-Trichloracetimidat (M = 586, 5) in 25 ml Dichloromethan bei 0°C werden in Gegenwart von 2,5 g Molekularsieb 4Å 1, 62 mL (3 Äq.) Benzylalkohol und 130μL (0,1 Äq.) TESOTf zugegeben. Nach 1 Stunde Reaktion bei 0°C wird das Medium neutralisiert mit Triethylamin, gefiltert und konzentriert. Die Reinigung auf Siliziumoxidgel [Flash; Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat (98/2; V/V)] erlaubt es, 2,52 g Benzyl-2-O-Acetyl-3-O-Allyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosid (M = 532) zu isolieren.
CCM : Rf = 0,5 [Toluol/Ethylacetat (9/1; V/V)].
Farbloses Öl.
Ausbeute (%) = 91.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ (ppm): 169,55 (C=O); 138,20, 137,99, 137,47 (C quat. arom.); 134,75 (C8); 128,51, 128,46, 128,41, 128,13, 128,01, 127,94, 127,83, 127,74, 127,71, 127,67, 127,64 (C arom.); 117,04 (C9); 99,72 (C1); 82,73 (C3); 77,78 (C4); 75,22 (C5); 75,09 (CH₂-Ar); 73,94 (C7); 73,58 (CH₂-Ar); 73,08 (C2); 70,36 (CH₂-Ar auf C1); 68,81 (C6); 21,13 (CH3).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 7,36-7,20 (m, 15H, H arom.); 5,85 (ddt, 1H, H8, J_H8-H7a = J_H8-H7b = 5,7 Hz, J_H8-H9a = 17,2 Hz, J_H8-H9b = 10,4 Hz); 5,22 (ddt, 1H, H9a, J_H9a-H7 = 1,6 Hz, J_H9a-H8 = 17,2 Hz, J_H9a-H9b = 1,7 Hz); 5,13 (ddt, 1H, H9b, J_H9b-H7 = 1,2 Hz, J_H9b-H8 = 10,4 Hz, J_H9b-H9a = 1,5 Hz); 5,02 (dd, 1H, H2, J_H2-H1 = 8,0 Hz, J_H2-H3 = 9,4 Hz); 4,89 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 12,4 Hz); 4,80 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 10,7 Hz); 4,62 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 12,0 Hz); 4,61 (d, 1H, CH₂-Ar auf C1, ²J = 11,3 Hz); 4,56 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 12,2 Hz); 4,55 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 10,7 Hz); 4,40 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 8,0 Hz); 4,24 (ddt, 1H, H7a, J_H7a-H7b = 12,6 Hz, J_H7a-H8 = 5,6 Hz, J_H7a-H9 = 1,4 Hz); 4,12 (ddt, 1H, H7b, J_H7b-H7a = 12,6 Hz, J_H7b-H8 = 5,9 Hz, J_H7b-H9 = 1,4 Hz); 3,75 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 2,0 Hz, J_H6a-H6b = 11,0 Hz); 3,70 (dd, 1H, H6b, J_H6b-H5 = 4,7 Hz, J_H6b-H6a = 10,9 Hz); 3,64 (t, 1H, H4, J_H4-H3 = J_H4-H5 = 9,4 Hz); 3,51 (t, 1H, H3, J_H3-H2 = J_H3-H4 = 9,3 Hz); 3,45 (ddd, 1H, H5, J_H5-H4 = 9,6 Hz, J_H5-H6a = 2,0 Hz, J_H5-H6b = 4,6 Hz); 2,06 (s, 3H, CH₃).
Stufe 15B
Herstellung des Synthonakzeptors Bezyl-2-O-Acetyl-4,6-di-O-Benzyl-D-Glucopyranosid (OH in Position 3).
2,44 g (1 Äq.) Bezyl-2-O-Acetyl-3-O-Allyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosid (M = 532) werden gelöst in 85 ml eines Gemischs Ethanol/Toluol/Wasser (8/3(1 ; V/V/V) und versetzt mit 3,86 g (7,5 Äq.) Dabco und 640 mg (0,15 Äq.) Wilkinson-Katalysator. Das Medium wird unter Rückfluß gesetzt für 2 Stunden und dann konzentriert. Das Gemisch wird aufgenommen in Dichlormethan, mit Eiswasser, mit 5% eiskalter HCl, 5% eiskalter NaHCO₃ und mit Eiswasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert.
Der Rückstand wird dann gelöst in 48 ml eines Gemischs 10% wäßrigen Acetons/HCl (19/1; V/V) und die Lösung wird unter Rückfluß gesetzt für 8 min, und dann abgekühlt auf Umgebungstemperatur, neutralisiert mit 5% NaHCO₃ und konzentriert. Nach Aufnehmen mit Dichlormethan und Waschungen mit Wasser führt man die Reinigung auf Siliziumoxidgel [Flash; Elutionsmittel:Toluol/Ethylacetat (85/15; V/V)] zum Erhalt von 1,32 g Benzyl-2-O-Acetyl-4,6-di-Benzyl-β-D-Glucopyranosid (M = 491) durch.
CCM: Rf = 0,3 [Toluol/Ethylacetat (8/2; V/V)].
Weißer Feststoff.
Ausbeute (%) = 59.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ (ppm): 170,96 (C=O); 138,12, 138,09, 137,37 (C quat. arom.); 128,63, 128,49, 128,44, 128,13, 128,07, 127,90, 127,82, 127,78, 127,69 (C arom.); 99,47 (C1); 78,34 (C3); 75,98 (C4); 74,98 (C5); 74,87 (CH₂-Ar); 74,40 (C2); 73,64 (CH₂-Ar); 70,53 (CH₂-Ar auf Cl); 68,77 (C6); 21,03 (CH3).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 7,38-7,23 (m, 15H, H arom.); 4,91 (d, 1H, CH₂-Ar, ²j = 12,4 Hz); 4,88 (dd, 1H, H2, J_H2-H1 = 7,9 Hz, J_H2-H3 = 9,4 Hz); 4,78 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 11,2 Hz); 4,66 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 12,2 Hz); 4,62 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 12,2 Hz); 4,62 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 11,4 Hz); 4,58 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 12,1 Hz); 4,46 (d, 1H, H1, J_H1-H2 = 7,9 Hz); 3,79 (dd, 1H, H6a, J_H6a-H5 = 2,2 Hz, J_H6a-H6b = 10,9 Hz); 3,74 (dd, 1H, H6b, J_H6b-H5 = 4,4 Hz, J_H6b-H6a = 10,9 Hz); 3,72 (t, 1H, H3, J_H3-H2 = J_H3-H4 = 9,1 Hz); 3,60 (dd, 1H, H4, J_H4-H3 = 8,8 Hz, J_H4-H5 = 9,6 Hz); 3,45 (ddd, 1H, H5, J_H5-H4 = 9,6 Hz, J_H5-H6a = 2,2 Hz, J_H5-H6b = 4,4 Hz); 2,39 (d, 1H, OH, J = 4,1 Hz), 2,09 (s, 3H, CH₃).
BEISPIEL 16
Synthese eines Disaccharids gemäß der Erfindung.
Dieses Beispiel veranschaulicht die Bedeutung des Verfahrens gemäß der Erfindung für die Herstellung eines Disaccharids durch Kopplungsreaktion unter zwei Monosacchariden, wobei das erhaltene Disaccharid selbst als Vorläufer eines Glycosyldisaccharidakzeptors dienen kann (siehe Beispiel 17), zur Synthese eines Trisaccharids (siehe Beispiel 18).
Synthese des Benzyl-2-O-Acetyl-3-O-Allyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Acetyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosids.
In 30 ml wasserfreiem Dichlormethan bei 0°C in Gegenwart eines Molekularsiebs 4Å (3 g) werden 1,73 g (1,1 Äq.) 2-O-Acetyl-3-O-Allyl-4,6-di-O-Benzyl-α-D-Glucopyranosyl-Trichloracetimidat, hergestellt in Beispiel 14 (M = 586, 5), und 1,32 g (1 Äq.) Benzyl-2-O-Acetyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosid, hergestellt in Beispiel 15 (M = 491), und dann 150 μl (0,25 Äq.) TESOTf eingeführt.
Nach 1 Stunde Reaktion bei 0°C wird das Medium neutralisiert mit Triethylamin, gefiltert und konzentriert. Das Produkt wird gereinigt auf Siliziumoxidgel [Flash; Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat (95/5 ; V/V)] und man gewinnt so 1,87 g Benzyl-2-O-Acetyl-3-O-Allyl-4, 6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Acetyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosid (M = 915).
CCM: Rf = 0,3 [Toluol/Ethylacetat (9/1; V/V)].
Farbloses Öl.
Ausbeute (%) = 76.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ (ppm): 170,04, 169,12 (C=O); 138,46, 138,28, 138,22, 137,84, 137,38 (C quat. arom.); 134,64 (C8B); 128,54, 128,45, 128,44, 128,40, 128,36, 128,22, 128,17, 128,00, 127,83, 127,77, 127,69, 127,63, 127,56 (C arom.); 117,10 (C9B); 100,86 (C1B); 99,22 (C1A); 82,95 (C3B); 80,44 (C3A); 77,93 (C4B); 75,88 (C4A); 75,50 (C5B); 75,15 (C5A); 75,10 (CH₂-Ar); 74,98 (CH₂-Ar); 73,99 (C7B); 73,63 (C2A); 73,53 (CH₂-Ar); 73,48 (CH₂-Ar); 73,05 (C2B); 70,28 (CH₂-Ar auf C1A); 69,14, 69,04 (C6A, C6B); 21,07, 20,96 (CH3).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 7,35-7,18 (m, 25H, H arom.); 5,85 (ddt, 1H, H8B, J_H8B-H7aB = J_H8B-H7bB = 5,7 Hz, J_H8B-H9AB = 17,2 Hz, J_H8B-H9bB = 10,4 Hz); 5,23 (ddt, 1H, H9aB, J_H9aB-H7B = 1,6 Hz, J_H9aB-H8B = 17,2 Hz, J_H9aB-H9bB = 1,7 Hz); 5,14 (ddt, 1H, H9bB, J_H9bB-H7B = 1,2 Hz, J_H9bB-H8B = 10,4 Hz, J_H9bB-H9aB = 1,5 Hz); 5,03 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 11,0 Hz); 5,00 (dd, 1H, H2A, J_H2A-H1A = 8,0 Hz, J_H2A-H3A = 9,6 Hz); 4,95 (dd, 1H, H2B, J_H26-H1B = 8,2 Hz, J_H2B-H3B = 9,6 Hz); 4,88 (d, 1H, CH₂-Ar auf C1, ²J = 12,4 Hz); 4,78 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 10,8 Hz); 4,58 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 12,1 Hz); 4,57 (d, 1H, H1B, J_H1B-H2B = 8,0 Hz); 4,57 (d, 1H, CH₂-Ar auf C1A, ²J = 13,4 Hz); 4,54 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 12,2 Hz); 4,52 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 10,7 Hz); 4,47 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 10,9 Hz); 4,41 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 12,1 Hz); 4,36 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 14,0 Hz); 4,33 (d, 1H, H1A, J_H1A-H2A = 8,0 Hz); 4,25 (ddt, 1H, H7aB, J_H7aB-H7bB = 12,6 Hz, J_H7aB-H8B = 5,6 Hz, J_H7aB-H9B = 1,4 Hz); 4,11 (ddt, 1H, H7bB, J_H7bB-H7aB = 12,6 Hz, J_H7bB-H8B = 5,9 Hz, J_H7bB-H9B = 1,4 Hz); 3,94 (dd, 1H, H3A, J_H3A-H2A = 9,3 Hz, J_H3A-H4A = 8,8 Hz); 3,74 (dd, 1H, H6aA oder H6aB, J_H6a-H5 = 2,0 Hz, J_H6a-H6b = 10,8 Hz); 3,73 (dd, 1H, H6aA oder H6aB, J_H6a-H5 = 1,6 Hz, J_H6a-H6b = 10,7 Hz); 3,64 (dd, 1H, H6bA oder H6bB, J_H6b-H5 = 5,1 Hz, J_H6b-H6a = 10,8 Hz); 3,61 (t, 1H, H4B, J_H4B-H3B = J_H4B-H5B = 9,2 Hz); 3,56 (dd, 1H, H4A, J_H4A-H3A = 8,9 Hz, J_H4A-H5A = 9,4 Hz); 3,53 (dd, 1H, H6bA oder H6bB, J_H6b-H5 = 5,2 Hz, J_H6b-H6a = 10,9 Hz); 3,47 (t, 1H, H3B, J_H3B-H2B = J_H3B-H4B = 9,2 Hz); 3,47-3,41 (m, 2H, H5A, H5B), 2,10 (s, 3H, CH₃); 2,05 (s, 3H, CH₃).
BEISPIEL 17
Synthese eines Glycosyldisaccharidakzeptors gemäß der Erfindung.
Synthese des Benzyl-2-O-Acetyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Acetyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosids.
1,28 g (1 Äq.) Benzyl-2-O-Acetyl-3-O-Allyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Acetyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosid (M = 915) und 1,18 g Dabco werden gelöst in 50 ml eines Gemischs Ethanol/Toluol/Wasser (8/3/1; V/V/V) und dann versetzt mit 390 mg (0,3 Äq.) Wilkinson-Katalysator. Das Reaktionsmedium wird unter Rückfluß für 1 Stunde und 30 Minuten erhitzt und dann getrocknet. Das Gemisch wird dann aufgenommen in Dichlormethan und extrahiert mit Wasser, mit eiskalter 1/2N HCl, mit 5%-NaHC0₃ und wieder mit Wasser, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird anschließend gelöst in 30 ml eines Gemischs 10% wässriges Aceton/HCl (19/1; V/V), das man für 8 min unter Rückfluß bringt. Nach schnellem Kühlen auf Umgebungstemperatur wird die Lösung neutralisiert durch einige Tropfen 5%-NaHCO₃ und konzentriert. Man verdünnt erneut mit Dichlormethan und man extrahiert mit Wasser. Das Produkt wird schließlich auf Siliziumoxidgel gereinigt [Flash; Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat (85/15; V/V)], was erlaubt, so 600 mg Benzyl-2-O-Acetyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Acetyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosid (M = 875) zu isolieren.
CCM: Rf = 0,3[Toluol/Ethylacetat (8/2; V/V)].
Farbloses Öl.
Ausbeute (%) = 49.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ (ppm): 171,65, 169,09 (C=O); 138,49, 138,24, 137,99, 137,37 (C quat. arom.); 128,61, 128,43, 128,39, 128,29, 128,23, 128,14, 128,07, 127,78, 127,76, 127,66, 127,61, 127,59, 127,57 (C arom.); 100,64 (C1B); 99,22 (C1A); 80,70 (C3A); 78,50 (C4B); 76,39 (C3B); 75,96 (C4A); 75,31, 75,17 (C5A, C5B); 74,97, 74,89 (CH₂-Ar); 74,31 (C2B); 73,53, 73,51, (C2A, 2
-Ar; 70,25 (CH₂-Ar sur C1A); 69,16, 69,01 (C6A, C6B); 21,07, 20,85 (CH3).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 7,34-7,19 (m, 25H, H arom.); 5,04 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 10,1 Hz); 5,03 (dd, 1H, H2A, J_H2A-H1A = 8,1 Hz, J_H2A-H3A = 9,8 Hz); 4,88 (d, 1H, CH₂-Ar sur C1A, ²J = 12,4 Hz); 4,80 (dd, 1H, H2B, J_H2B-H1B = 8,1 Hz, J_H2B-H3B = 9,4 Hz); 4,76 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 11,1 Hz); 4,62 (d, 1H, H1B, J_H1B-H2B = 8,5 Hz); 4,60 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 11,5 Hz); 4,58 (d, 1H, CH₂-Ar ²J = 12,2 Hz); 4,57 (d, 1H, CH₂-Ar auf C1A, ²J = 12,3 Hz); 4,53 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 12,2 Hz); 4,47 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 11,0 Hz); 4,40 (s, 2H, CH₂-Ar); 4,34 (d, 1H, H1A, J_H1A-H2A = 8,0 Hz); 3,95 (t, 1H, H3A, J_H3A-H2A = J_H3A-H4A = 9,1 Hz); 3,76 (dd, 1H, H6aA ou H6aB, J_H6a-H5 = 1,6 Hz, ^JH6a-H6b = 11,6 Hz); 3,74 (dd, 1H, H6aA ou H6aB, J_H6a-H5 = 1,7 Hz, J_H6a-H6b = 11,8 Hz); 3,69 (m, 1H, H3B); 3,65 (dd, 1H, H6bA ou H6bB, J_H6b-H5 = 5,0 Hz, J_H6b-H6a = 10,8 Hz); 3,57 (t, 1H, H4A, J_H4A-H3A = J_H4A-H5A = 9,3 Hz); 3,57 (dd, 1H, H6bA ou H6bB, J_H6b-H5 = 5,4 Hz, J_H6b-H6a = 11,3 Hz); 3,55 (t, 1H, H4B, J_H4B-H3B = J_H4B-H5B = 8,6 Hz); 3,43 (m, 2H, H5A, H5B); 2,49 (d, 1H, OH, J = 4,1 Hz); 2,13 (s, 3H, CH₃); 2,04 (s, 3H, CH₃).
BEISPIEL 18
Synthese eines Trisaccharids gemäß der Erfindung.
Dieses Beispiel veranschaulicht die Bedeutung des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung für die Herstellung eines Trisaccharids durch Kopplungsreaktion unter einem Monosaccharid und einem Disaccharid, wobei das erhaltene Trisaccharid selbst als Glycosylakzeptorvorläufer dienen kann für die Synthese eines Tetrasaccharids usw.
Synthese des Benzyl-2-O-Acetyl-3-O-Allyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Acetyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucoyranosyl-(1→3)-2-O-Acetyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosids.
In 10 ml wasserfreiem Dichlormethan in Gegenwart von 1 g Molekularsieb 4Å bei 0°C werden 600 mg (1,1 Äq.) 2-O-Acetyl-3-O-Allyl-4,6-di-O-Benzyl-α-D-Glucopyranosyl-Trichloracetimidat, hergestellt in Beispiel 14 (M = 586, 5), und 540 mg (1 Äq.) Benzyl-2-O-Acetyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Acetyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosid, hergestellt in Beispiel 17 (M = 875), zugegeben und anschließend versetzt mit 35μL (0,25 Äq.) TESOTf. Nach 50 min Reaktion bei 0°C wird das Medium neutralisiert mit Triethylamin, gefiltert und konzentriert. Die Reinigung auf Siliziumoxidgel [Flash; Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat (9/1; V/V)] führt zum Erhalt von 500 mg Benzyl-2-O-Acetyl-3-O-Allyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Acetyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosyl-(1→3)-2-O-Acetyl-4,6-di-O-Benzyl-β-D-Glucopyranosid (M = 1299).
CCM: Rf = 0,4 [Toluol/Ethylacetat (9/1; V/V)].
Farbloses Öl.
Ausbeute (%) = 63.
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ (ppm): 170,09, 169,44, 169,29 (C=O); 138,46, 138,43, 138,35, 138,20, 138,17, 137,85, 137,36 (C quat. arom.); 134,58 (C8C); 128, 47-127,37 (C arom.); 117,13 (C9C); 101,13 (ClC); 100,43 (C1B); 99,21 (C1A); 82,92 (C3C); 80,96 (C3B); 80,23 (C3A); 77,88 (C4C); 76,13 (C4B); 75,89 (C4A); 75,45, 75,08, 75,02, 74,99, 74,96 (2CH₂-Ar, C5A, C5B, C5C); 74,03 (C7C); 73,69, 73,52, 73,51, 73,46, 73,42, 72,95 (3CH₂-Ar, C2A, C2B, C2C); 70,30 (CH₂-Ar auf C1A); 69,40, 69,18, 69,00 (C6A, C6B, C6C); 21,19, 21,02, 20,99 (CH3).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 7,34-7,19 (m, 35H, H arom.); 5,85 (ddt, 1H, H8C, J_H8C-H7aC = J_H8C-H7bC = 5,7 Hz, J_H8C-H9aC = 17,2 Hz, J_H8C-H9bC = 10,4 Hz); 5,23 (ddt, 1H, H9aC, J_H9aC-H7C = 1,6 Hz, J_H9aC-H8C = 17,2 Hz, J_H9aC-H9bC = 1,7 Hz); 5,15 (ddt, 1H, H9bC, J_H9bC-H7C = 1,2 Hz, J_H9bC-H8C = 10,4 Hz, J_H9bC-H9aC = 1,5 Hz); 5,03 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 10,7 Hz); 5,01 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 10,1 Hz); 4,97 (dd, 1H, H2A, J_H2A-H1A = 8,0 Hz, J_H2A-H3A = 9,2 Hz); 4,96 (dd, 1H, H2C, J_H2C-H1C = 8,1 Hz, J_H2C-H3C = 9,4 Hz); 4,92 (dd, 1H, H2B, J_H2B-H1B = 8,2 Hz, J_H2B-H3B = 9,5 Hz); 4,87 (d, 1H, CH₂-Ar auf C1A, ²J = 12,4 Hz); 4,78 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 10,6 Hz); 4,58-4,28 (m, 3H, CH₂-Ar); 4,56 (d, 1H, H1C, J_H1C-H2C = 8,1 Hz); 4,56 (d, 1H, CH₂-Ar auf C1A, ²J = 12,1 Hz); 4,52 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 10,8 Hz); 4,49 (d, 1H, H1B, J_H1B-H2B = 8,0 Hz); 4,47 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 10,8 Hz); 4,46 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 11,2 Hz); 4,37 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 12,3 Hz); 4,33 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 11,9 Hz); 4,32 (d, 1H, H1A, J_H1A-H2A = 7,9 Hz); 4,30 (d, 1H, CH₂-Ar, ²J = 12,3 Hz); 4,24 (m, 1H, H7aC); 4,12 (ddt, 1H, H7bC, J_H7bC-H7aC = 12,6 Hz, J_H7bC-H8C = 5,9 Hz, J_H7bC-H9C = 1,4 Hz); 3,92 (t, 1H, H3A, J_H3A-H2A = J_H3A-H4A = 9,0 Hz); 3,89 (dd, 1H, H3B, J_H3B-H2B = 9,4 Hz, J_H3B-H4B = 8,6 Hz); 3,75-3,40 (m, 3H, H5A, H5B, H5C); 3,74-3,70 (m, 2H, H6); 3,64-3,59 (m, 2H, H6); 3,62 (t, 1H, H4C, J_H4C-H3C = J_H4C-H5C = 9,3 Hz); 3,53-3,40 (m, 2H, H6); 3,53 (t, 1H, H4A, J_H4A-H3A = J_H4A-H5A = 9,1 Hz); 3,51 (dd, 1H, H4B, J_H4B-H3B = 8,7 Hz, J_H4B-H5B = 9,4 Hz); 3,48 (t, 1H, H3C, J_H3C-H2C = J_H3C-H4C = 9,1 Hz); 2,12 (s, 3H, CH₃); 2,10 (s, 3H, CH₃); 2,02 (s, 3H, CH₃).

Claims

Verfahren zur Herstellung von funktionalisierten Derivaten von β-(1,3)-Glucanen, umfassend eine Reaktion unter einem Glycosyldonor und einem Glycosylakzeptor, dadurch gekennzeichnet, daß der Glycosyldonor gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib:
in denen: X eine abgehende Gruppe ist, gewählt unter: – einer Gruppe mit Formel S(O)_PR_a, in welcher R_a einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen 1,1-Dicyclohexylmethylrest, einen Arylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Acetamidgruppe, darstellt und p eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 darstellt; R¹ darstellt: – einen Alkyl-, Halogenalkyl- oder Ketoalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; – einen Arylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, gewählt unter einem Halogenatom, einem Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Nitrogruppe; R³ und R⁴ verschieden von -CO-R¹ und R², unabhängig einen Benzyl-, Chlorbenzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Allyl-, Methylnaphtyl-, Chloracetyl-, Trialkylsilyl- oder Triarylmethylrest darstellen; oder gemeinsam einen Ethylidyl-, Isopropylidyl-, Hexafluorisopropylidyl-, Cyclopentylidyl-, Cyclohexylidyl-, Cycloheptylidyl-, Butylidyl-, 1-tert.-Butylethylidyl-, Benzylidyl-, Methoxybenzylidyl-, 1-Phenylbenzylidylrest bilden; R² darstellt: eine Gruppe, die verschieden ist von -COR¹ und gewählt ist unter einem Methyl-, Allyl-, Methylnaphthyl-, Benzyl-, Paramethoxybenzylrest; n eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist; wobei präzisiert ist, daß in dem Fall, wo n größer als 1 ist, -COR¹, R³ und R⁴ unterschiedlich von einer Glucosyleinheit zur anderen sein können; und dadurch, daß der Glycosylakzeptor in der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Verbindungen der allgemeinen Formel II:
in welcher: Y eine Gruppe darstellt, gewählt unter: – einer Gruppe mit einer Formel -O-R_b, in der R_b einen Alkylrest mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen oder einen Arylalkylaryl- oder Arylalkylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt; – einem Serin- oder Threoninrest; – einem Sterolrest; – einem Glycerolipidrest; – einer Gruppe mit einer Formel -S-R_a, in der R_a wie oben definiert ist; R¹, R³ und R⁴ wie oben definiert sind; m eine ganze Zahl zwischen 1 und 8 ist, wobei präzisiert ist, daß in dem Fall, wo m größer als 1 ist, -COR¹, R³ und R⁴ unterschiedlich von einer Glucosyleinheit zur anderen sein können.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der genannte Glycosyldonor gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Verbindungen mit vorgenannten allgemeinen Formeln (Ia) oder (Ib), in denen: X eine abgehende Gruppe darstellt, gewählt unter: – einer Gruppe mit Formel S(O)_PR_a, in welcher R_a einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, der gegebenenfalls substituiert ist, vorzugsweise einen Phenylrest oder einen Arylrest, der substituiert ist durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Toluylrest darstellt und p eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 darstellt; R¹ darstellt: – einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, oder eine Levulinylgruppe; – einen Arylrest, der nicht substituiert ist, vorzugsweise einen Phenylrest; R³ und R⁴ verschieden von -CO-R¹ und R², unabhängig einen Benzyl-, Chlorbenzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Allyl-, Methylnaphtyl-, Chloracetyl-, Trialkylsilyl- oder Triarylmethylrest darstellen; oder gemeinsam einen Ethylidyl-, Isopropylidyl-, Benzylidylrest bilden; R² darstellt: – eine Gruppe, die verschieden ist von -COR¹ und gewählt ist unter einem Methyl-, Allyl-, Methylnaphthyl-, Benzyl-, Paramethoxybenzylrest; n eine ganze Zahl gleich 1, 2 oder 3 ist; wobei präzisiert ist, daß in dem Fall, wo n gleich 2 oder 3 ist, -COR¹, R³ und R⁴ unterschiedlich von einer Glucosyleinheit zur anderen sein können.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der genannte Glycosyldonor gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus den genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) oder (Ib), in denen: X eine abgehende Gruppe darstellt, gewählt unter: – einer Gruppe mit einer Formel SR_a, in der R_a einen Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Phenyl- oder Toluylrest darstellt; R¹ einen Methyl- oder Phenylrest darstellt; R³ und R⁴ verschieden von -CO-R¹ und R² unabhängig einen Benzyl-, Methoxybenzylrest darstellen oder zusammen einen Benzylidylrest bilden; R² eine Gruppe verschieden von -COR¹ ist und gewählt unter einem Allyl-, Methylnaphthylrest; n eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 ist; wobei präzisiert ist, daß in dem Fall, wo n gleich 2 ist, -COR¹, R³ und R⁴ verschieden von einer Glucosyleinheit zur anderen sein können.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der genannte Glycosyldonor gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus den genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) oder (Ib), in denen: X eine abgehende Gruppe darstellt, gewählt unter: – einer Gruppe mit einer Formel SR_a, in der R_a einen Ethyl- oder Phenylrest darstellt; R¹ einen Methyl- oder Phenylrest darstellt; R³ und R⁴ verschieden von -CO-R¹ und R² unabhängig einen Benzyl-, Methoxybenzylrest darstellen oder zusammen einen Benzylidylrest bilden; R² eine Gruppe verschieden von -COR¹ ist und gewählt unter einem Allyl-, Methylnaphthylrest; n eine ganze Zahl gleich 1 ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der genannte Glycosylakzeptor gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus den genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welcher: Y eine Gruppe darstellt, gewählt unter: – einer Gruppe mit einer Formel -O-R_b, in der R_b einen Alkylrest mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen oder einen Arylalkylaryl- oder Arylalkylrest darstellt mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen; – einem Serin- oder Threoninrest; – einem Sterolrest; – einem Glycerolipidrest; – einer Gruppe mit einer Formel -S-R_a, in der R_a in Anspruch 2 definiert ist; R¹, R³ und R⁴ wie in Anspruch 2 definiert sind und m eine ganze Zahl zwischen 1 und 8 ist, wobei präzisiert ist, daß in dem Fall, wo m größer als 1 ist, -COR¹, R³ und R⁴ unterschiedlich von einer Glucosyleinheit zur anderen sein können.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der genannte Glycosylakzeptor gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus den genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der: Y eine Gruppe darstellt, gewählt unter: – einer Gruppe mit einer Formel -O-R_b, in der R_b einen Alkylrest mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest darstellt; R¹, R³ und R⁴ wie in Anspruch 2 definiert sind; m ist eine ganze Zahl zwischen 1 und 8 ist, wobei präzisiert ist, daß in dem Fall, wo m größer als 1 ist, -COR¹, R³ und R⁴ unterschiedlich von einer Glucosyleinheit zur anderen sein können.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der genannte Glycosylakzeptor gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus den Verbindungen der genannten allgemeinen Formel (II), in der: R¹ einen Methyl- oder Phenylrest darstellt; R³ und R⁴ verschieden von -CO-R¹ unabhängig einen Benzyl-, Methoxybenzylrest darstellen oder gemeinsam einen Benzylidylrest bilden.
Neuer Glycosylsynthonakzeptor zum Ausführen des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß er aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Verbindungen allgemeinen Formel II:
in welcher: Y eine Gruppe darstellt, gewählt unter: – einer Gruppe mit einer Formel -O-R_b, in der R_b einen Alkylrest oder Alkenylrest mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest darstellt; R¹ darstellt: einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, oder eine Levulinylgruppe; – einen Arylrest, der nicht substituiert ist, vorzugsweise einen Phenylrest; R³ und R⁴ verschieden von -CO-R¹ und R², unabhängig einen Benzyl-, Chlorbenzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Allyl-, Methylnaphtyl-, Chloracetyl-, Trialkylsilyl- oder Triarylmethylrest darstellen; oder gemeinsam einen Ethylidyl-, Isopropylidyl-, Benzylidylrest bilden; m eine ganze Zahl zwischen 1 und 8 ist, wobei präzisiert ist, daß in dem Fall, wo m größer als 1 ist, -COR¹, R³ und R⁴ unterschiedlich von einer Glucosyleinheit zur anderen sein können.
Glycosylsynthonakzeptor nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß er gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Verbindungen der genannten allgemeinen Formel (II), in der: Y eine -O-Benzylgruppe darstellt; R¹ einen Methyl- oder Phenylrest darstellt; R³ und R⁴ verschieden von -CO-R¹ unabhängig einen Benzyl-, Methoxybenzylrest darstellen oder gemeinsam einen Benzylidylrest bilden.
Neuer Glycosylsynthondonor zur Ausführung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß er gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus: a) Verbindungen mit allgemeiner Formel Ia, in welcher:
X eine abgehende Gruppe darstellt, gewählt unter: – einer Gruppe mit einer Formel SR_a, in der R_a einen Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Phenyl- oder Toluylrest darstellt; R¹ einen Methyl- oder Phenylrest darstellt; R³ und R⁴ verschieden von -CO-R¹ und R² unabhängig einen Benzyl-, Methoxybenzylrest darstellen oder zusammen einen Benzylidylrest bilden; R² eine Allyl- oder Methylnaphthylgruppe darstellt; n eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 ist; wobei präzisiert ist, daß in dem Fall, wo n gleich 2 ist, -COR¹, R³ und R⁴ verschieden von einer Glucosyleinheit zur anderen sein können; b) Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
in welcher: R¹, R³, R⁴ und n wie oben definiert sind und R² eine Methylnaphthylgruppe darstellt.
Glycosylsynthondonor nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß er gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus: a) Verbindungen der genannten allgemeinen Formel Ia, in der: X eine abgehende Gruppe darstellt, gewählt unter: – einer Gruppe mit einer Formel SR_a, in der R_a einen Ethyl- oder Phenylrest darstellt; R¹ einen Methyl- oder Phenylrest darstellt; R³ und R⁴ verschieden von -CO-R¹ und R² unabhängig einen Benzyl-, Methoxybenzylrest darstellen oder zusammen einen Benzylidylrest bilden; R² eine Allyl- oder Methylnaphthylgruppe darstellt; n eine ganze Zahl gleich 1 ist; b) Verbindungen der genannten allgemeinen Formel Ib, in der: R¹, R³, R⁴ und n wie oben definiert sind und R² eine Methylnaphthylgruppe darstellt.