PT1252171E - Processo para a preparação de derivados funcionalizados de beta-(1, 3)-glucanos - Google Patents

Description

ΡΕ1252171 1

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS FONCIONALIZADOS DE BETA-(1,3)-GLUCANOS" A presente invenção relaciona-se de forma geral com um novo processo de preparação por via quimica de derivados funcionalizados de β-(1,3)-glucanos, que dá acesso a oligossacáridos livres ou que têm grupos específicos em posições previamente definidas. A presente invenção tem aplicação nomeadamente para a preparação de compostos biologicamente activos que podem ser utilizados nos campos agrícola, cosmético ou farmacêutico.

Sabe-se que numerosos oligossacáridos apresentam uma actividade biológica geralmente associada à presença de grupos específicos (isto é, grupos não hidroxilo), tais como por exemplo os grupos sulfato, fosfato, metilo... em posições bem definidas. A actividade biológica também está associada, em certos casos, ao comprimento do oligossacárido.

Os oligossacáridos livres biologicamente activos são habitualmente obtidos por hidrólise ou acetólise de 2 ΡΕ1252171 polissacáridos naturais de origem vegetal e apresentam-se geralmente na forma de misturas complexas extremamente difíceis de purificar.

Foi já proposto, no documento FR 98.04610 (FR 2777281) um processo de preparação por via química do dis-sacárido livre vulgarmente chamado Laminaribiose, conhecida pelas suas várias propriedades biológicas.

Este processo que permite obter um rendimento global elevado de Laminaribiose, e compreende genericamente a reacção entre um doador de glicosilo e um aceitador de glicosilo, é essencialmente caracterizado por uma escolha cuidadosa destes compostos, bem como do promotor utilizado durante a reacção de acoplamento.

Contudo, este processo é específico só da Laminaribiose.

Os oligossacáridos biologicamente activos que têm grupo específicos são geralmente obtidos a partir de oligossacáridos livres que conduzem inevitavelmente a misturas complexas difíceis de purificar, incluindo no caso em que o oligossacárido de partida tem uma estrutura perfeitamente definida. De modo geral, quanto mais longo for o oligossacárido mais complexa e difícil de purificar é a mistura obtida. A preparação por via química de derivados de β- 3 ΡΕ1252171 (1,3)-glucanos funcionalizados selectivamente permitindo o acesso a oligossacáridos livres ou com grupos específicos em posições previamente definidas padece nomeadamente da dificuldade de diferenciar as funções hidroxilo tanto ao nível de cada unidade de monossacárido, e mais particularmente em relação às posições 2 e 3, como ao nível do polissacárido.

Processos gue permitem a realização de uma ligação β— (1,3) entre unidades glucídicas por reacção entre um doador e um aceitador de glicosilo estão nomeadamente descritos nos documentos CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 245; 1993 páginas 81-96; TETRAHEDRON, 1993, Vol. 49, n° 33, páginas 7301 a 7316 e JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 1993, Vol. 58, páginas 1090 a 1099. O documento CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 245, 1993 páginas 81-96 é o único, entre os documentos citados anteriormente, que se relaciona exclusivamente com a síntese de derivados de β-(1,3)-glucano. O processo de síntese descrito neste documento do estado da técnica faz intervir composto muito diferentes dos compostos utilizados no quadro da presente invenção e não permite em caso algum ter acesso a derivados variados em forma substancialmente pura. O documento TETRAHEDRON, 1993, Vol. 49, n° 33, página 7301 a 7316 relaciona-se com a síntese de compostos muito específicos, tendo essencialmente ligações do tipo β-(1,6). 4 ΡΕ1252171 A formação da ligação β—(1,3) também considerada neste documento do estado da técnica recorre a um doador de glicosilo (composto 17, página 7304) que é um imidato (composto de tipo Ib de acordo com a invenção) cujos grupos protectores são todos idênticos.

Este ensinamento não é por isso de forma alguma susceptivel de trazer uma qualquer solução ao problema de funcionalização e da diferenciação dos grupos presentes nas diversas posições da unidade glucosídica. O documento JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 1993, Vol. 58, páginas 1090 a 1099 relaciona-se também com a preparação de um composto muito especifico (composto de fórmula 45) que tem diversos tipos de ligações, e em particular ligações β—(1,4) e a-(l,l). A realização da ligação β—(1,3) descrita no documento anterior é também realizada com compostos diferentes dos utilizados no âmbito da presente invenção.

Os documentos LIEBIGS ANN. CHEM., 1992, páginas 1303-1313; J. ORG. CHEM., Vol. 60, 1995, páginas 2200-2204; JOURNAL OF CHEMICAL SOCIETY PERKIN TRANS I, 1998, Vol., n° 10, páginas 1699 a 1704; CARBOHYDRATE RESEARCH, 1993, Vol. 264, páginas 161 a 172; TETRAHEDRON, 1993, Vol. 49, n° 33, páginas 7301 a 7316; TETRAHEDRON LETTERS, 1996, Vol. 37, n° 48, páginas 8795 a 8798; CARBOHYDRATE RESEARCH, 1998, Vol. 5 ΡΕ1252171 311, páginas 171 a 181 e JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 1993, Vol. 58, páginas 1090 a 1099 descrevem compostos que não são utilizados para a síntese de derivados de β—(1,3)— glucano, mas cujas estruturas químicas apresentam analogias mais ou menos acentuadas com os sintões doadores de glicosilo utilizados no âmbito da presente invenção.

Todos os compostos descritos nestes documentos se diferenciam dos compostos reivindicados de fórmula (Ia) na medida em que têm na posição 3 um grupo benzilo ou parametoxibenzilo. O composto 27 do documento LIEBIGS ANN. CHEM., 1992, páginas 1303-1313, a saber o 2-0-acetil-3-0-alil-4,6-benzilideno-a-D-glucopiranosiltricloroacetimidato, é utilizado para criar uma ligação β-(1-_4) com um composto (28) que tem na posição 1, 3 e 6 grupos protectores idênticos, de forma que o dissacárido resultante da associação dos compostos 27 e 28 não pode em caso algum ser funcio-nalizado. O composto 15 do documento J. CARBOHYDRATE CHEMISTRY (1989), Vol. 8, páginas 629 a 644, diferencia-se dos compostos reivindicados de fórmula (la) na medida em que tem na posição 3 um grupo metilo. Por outro lado, este composto é utilizado segundo o documento anterior para criar uma ligação β-(1-_4) em associação com um aceitador de glicosilo completamente distinto dos compostos descritos nesta função de acordo com a invenção. 6 ΡΕ1252171

Compostos que apresentam estruturas químicas mais afastadas das dos sintões doadores de glicosilo utilizados no âmbito da presente invenção estão descritos nos documentos CARBOHYDRATE LETTERS (1994), vol. 1, páginas 47-54 e CARBOHYDRATE RESEARCH (1999), vol. 317, páginas 63-84. Os compostos descritos nestes dois documentos são de facto derivados de L-idopiranose.

Os documentos CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 164, 1987, páginas 297-312 e SYNLETT, 1997, páginas 1397 a 1399 descrevem compostos que não são utilizados para a síntese de derivados de β-(1,3)-glucano, mas cujas estruturas químicas apresentam analogias mais ou menos acentuadas com os sintões aceitadores de glicosilo utilizados no âmbito da presente invenção.

Os compostos descritos por estes documentos anteriores diferenciam-se dos compostos reivindicados de fórmula (II) na medida em que têm todos um grupo (correspondente ao grupo Y) de tipo -S-R, em que R representa um grupo metilo (composto 4 de CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 164, 1987, páginas 297-312), etilo (composto 16 de SYNLETT, 1997, páginas 1397 a 1399) ou fenilo (composto 17 de SYNLETT, 1997, páginas 1397 a 1399) .

Compostos com estruturas químicas relativamente afastadas das dos sintões aceitadores de glicosilo utilizados no âmbito da presente invenção estão descritos 7 ΡΕ1252171 nos documentos CARBOHYDRATE RESEARCH (1983), vol. 122, páginas 69-79 e BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY (1996), vol. 4, páginas 1963-1977.

Assim, o composto N° 3 descrito na página 71 do documento carbohydrate Research (1983), vol. 122, páginas 69-79 é um manopiranosido de configuração anomérica alfa, diferente dos compostos de fórmula (II) de acordo com a invenção que são derivados de D-glucopiranose de configuração anomérica beta. Passa-se o mesmo com os compostos 22 e 25 descritos na página 1966 no documento BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY (1966), vol. 4, páginas 1963-1977.

Existe portanto uma necessidade não satisfeita até agora de dispor de um processo geral que permita a preparação de derivados funcionalizados de β-(1, 3)-glucanos variados, com um número de passos limitado, compatível com uma escolha vasta de grupos protectores de diferentes tipos, fácil de realizar e que permita obter os produtos procurados em forma pura. A expressão "derivados funcionalizados selectiva-mente" utilizada no contexto da presente descrição pretende abranger os compostos em que cada posição pode ser selec-tivamente transformada por via química num grupo específico tal como por exemplo um grupo sulfato, fosfato ou metilo.

Constatou-se, e isto constitui o fundamento da presente invenção, que era possível responder a essa necessidade por utilização de doadores de glicosilo e de 8 ΡΕ1252171 aceitadores de glicosilo originais susceptíveis além disso de serem preparados por uma mesma e única via de síntese a partir da glucose.

Assim, de acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção tem como objecto um processo para a preparação de derivados funcionalizados de β-(1,3)-glucanos compreendendo uma reacção entre um doador de glicosilo e um aceitador de glicosilo, caracterizado por o doador de glicosilo ser seleccionado do grupo que consiste em compostos de fórmulas gerais Ia e Ib:

9 ΡΕ1252171 em que: X representa um grupo de saída seleccionado de: um grupo de fórmula S(0)pRa, em que Ra representa um radical alquilo com 1 a 18 átomos de carbono, um radical 1,1-diciclo-hexilmetilo, um radical arilo não substituído ou substituído por um grupo alquilo ou alcoxi com desde 1 a 6 átomos de carbono, um grupo nitro ou acetamida e p é um número inteiro igual a 0 ou 1; R1 representa: um radical alquilo, halogenoalquilo ou cetoalquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono; um radical arilo não substituído ou substituído por um ou mais grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um radical alcoxi com desde 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo nitro; R3 e R4, diferentes de -CO-R1 e de R2, representam independentemente um radical benzilo, clorobenzilo, metoxiben-zilo, nitrobenzilo, alilo, metilnaftilo, cloroacetilo, trialquilsililo ou triarilmetilo; ou formam conjuntamente um radical etilidilo, isopropi- 10 ΡΕ1252171 lidilo, hexafluoroisopropilidilo, ciclopentilidilo, ciclo-hexilidilo, ciclo-heptilidilo, butilidilo, 1-terc-butil-etilidilo, benzilidilo, metoxibenzilidilo, 1-fenilbenzili-dilo. R2 representa: um grupo diferente de -COR1 e seleccionado de um radical metilo, alilo, metilnaftilo, benzilo, para-metoxibenzilo; n é um número inteiro compreendido entre 1 e 4; sendo especificado que no caso em que n é superior a 1, -COR1, R3 e R4 podem ser diferentes numa e noutra unidade glucosilo; e por o aceitador de glicosilo ser seleccionado do grupo que consiste em compostos de fórmula geral II:

em que: Y representa um grupo seleccionado de: um grupo de fórmula -0-Rb em que Rb representa um 11 ΡΕ1252171 radical alquilo com desde 1 a 24 átomos de carbono, alcenilo com desde 2 a 24 átomos de carbono ou um radical arilalquilarilo ou arilalquilo com desde 6 a 18 átomos de carbono; um resíduo de serina ou de treonina; um resíduo de esterol; um resíduo de glicerolípido; um grupo de fórmula -S-Ra em que Ra é como definido anteriormente; R1, R3 e R4 são tal como definidos anteriormente e; m é um número inteiro compreendido entre 1 e 8, sendo especificado que no caso em que m é superior a 1, -COR1, R3 e R4 podem ser diferentes de uma para outra unidade glucosilo.

Na descrição e nas reivindicações, entende-se: por radical alquilo, qualquer cadeia hidrocarbonada, linear ou ramificada, um radical com desde 1 a 6 átomos de carbono sendo por exemplo um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou isohexilo; 12 ΡΕ1252171 por radical alcenilo, qualquer cadeia hidrocarbonada, linear ou ramificada, que tem uma ligação dupla; por radical alcoxi, qualquer radical de fórmula -0-R em que R é um radical alquilo tal como definido acima; por radical halogenoalquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, qualquer radical alquilo cujos 1 a 7 átomos de hidrogénio foram substituídos por 1 a 7 átomos de halogéneo, como por exemplo um radical clorometilo, um radical bromometilo, um radical trifluorometilo, um radical trifluoro-2,2,2-etilo, um radical pentafluoro-etilo, um radical heptafluoropropilo; por radical arilo, um anel aromático com 5 ou 6 átomos de carbono ou heteroátomos, como por exemplo um radical fenilo, piridilo, tienilo, furanilo ou pirimidilo. 0 processo de acordo com a invenção é particularmente interessante pois permite acesso fácil a uma multidão de compostos funcionalizados selectivamente em posições pré-determinadas.

Os grupos específicos susceptiveis de ser introduzidos nestas posições pré-determinadas de acordo com o processo da invenção podem ser de natureza variada e geralmente serão grupos sulfato, fosfato, metilo, nomeadamente nas posições 2, 3, 4 e 6. Este processo também permite fixar residuos originais particularmente interessantes de 13 ΡΕ1252171 um ponto de vista biológico na posição anomérica da unidade redutora do oligossacárido nomeadamente no caso em que Y representa um residuo de serina ou de treonina, de esterol ou de glicerolipido.

Segunda uma característica particular do processo de acordo com a invenção, o doador de glicosilo referido acima é seleccionado do grupo que consiste em compostos de fórmulas gerais (Ia) ou(Ib) acima referidas em que: x representa um grupo de saída seleccionado de: um grupo de fórmula S(0)pRa, em que Ra representa um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, um radical arilo não substituído, de preferência um radical fenilo ou um radical arilo substituído por um grupo alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, de preferência um radical toluílo, e p é um número inteiro igual a 0 ou i; R1 representa: um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, de preferência metilo, ou um grupo levulinilo; um radical arilo não substituído, de preferência um radical fenilo; R3 e R4, diferentes de -CO-R1 e de R2, representando inde- 14 ΡΕ1252171 pendentemente um radical benzilo, clorobenzilo, metoxi-benzilo, nitrobenzilo, alilo, metilnaftilo, cloroacetilo, trialquilsililo ou triarilmetilo; ou formam conjuntamente um radical etilidilo, isopropi-lidilo ou benzilidilo; R2 representa: um grupo diferente de -COR1 e seleccionado de um radical metilo, alilo, metilnaftilo, benzilo ou parame-toxibenzilo; n é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3; sendo especificado que no caso em que n é igual a 2 ou 3, -COR1, R3 e R4 podem ser diferentes de uma para outra unidade glucosilo.

Com vantagem, o doador de glicosilo acima referido é seleccionado do grupo que consiste nas compostos de fórmulas gerais (Ia) ou (Ib) anteriormente referidas em que: X representa um grupo de saída seleccionado de: um grupo de fórmula SRa em que Ra representa um radical etilo, propilo, butilo, fenilo ou toluílo, de preferência um radical etilo ou fenilo; R1 representa um radical metilo ou fenilo; 15 ΡΕ1252171 R3 e R4, que são diferentes de -CO-R1 e de R2, representam independentemente um radical benzilo, metoxibenzilo ou formam conjuntamente um radical benzilidilo; R2 representa um grupo diferente de -COR1 e seleccionado de um radical alilo, metilnaftilo, de preferência um radical alilo ou metilnaftilo; n é um número inteiro igual a 1 ou 2; de preferência igual a 1; sendo especificado que no caso em que n é igual a 2, -COR1, R3 e R4 podem ser diferentes de uma para outra unidade glucosilo.

Segundo uma caracteristica particular do processo de acordo com a invenção, o aceitador de glicosilo acima referido é seleccionado do grupo que consiste em compostos de fórmula geral (II) anteriormente referidos em que: Y representa um grupo seleccionado de: um grupo de fórmula -0-Rb em que Rb representa um radical alquilo com desde 1 a 24 átomos de carbono, alcenilo com desde 2 a 24 átomos de carbono ou um radical arilalquilarilo ou arilalquilo com desde 6 a 18 átomos de carbono ; um residuo de serina ou de treonina; 16 ΡΕ1252171 um resíduo de esterol; um resíduo de glicerolípido; um grupo de fórmula -S-Ra em que Ra representa um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, um radical arilo não substituído, de preferência um radical fenilo ou um radical arilo substituído par um grupo alquilo com desdel à 6 átomos de carbono; R1 representa: um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, de preferência metilo; um radical arilo não substituído, de preferência um radical fenilo; R3 e R4, diferentes de -CO-R1 e de R2, representam independentemente um radical benzilo, clorobenzilo, metoxibenzilo, nitrobenzilo, alilo, metilnaftilo, cloroacetilo, trialquil-sililo ou triarilmetilo; ou formam conjuntamente um radical etilidilo, isopropilidilo, benzilidilo; m é um número inteiro compreendido entre 1 e 8, sendo especificado que no caso em que m é superior a 1, -COR1, R3 e R4 podem ser diferentes de uma para outra unidade glucosilo. 17 ΡΕ1252171

Com vantagem, o aceitador de glicosilo acima referido é seleccionado do grupo que consiste nos compostos de fórmula geral (li) anteriormente referida em que se verifica uma ou mais das seguintes condições: Y representa um grupo seleccionado de: um grupo de fórmula -0-Rb em que Rb representa um radical alquilo com desde 1 a 24 átomos de carbono, alcenilo com desde 2 a 24 átomos de carbono ou um radical benzilo; R1 representa um radical metilo ou fenilo; R3 e R4 diferentes de -CO-R1 representam independentemente um radical benzilo, metoxibenzilo ou formam conjuntamente um radical benzilidilo; m é um número inteiro compreendido entre 1 e 8, sendo especificado que no caso em que m é superior a 1, -COR1, R3 e R4 podem ser diferentes de uma para outra unidade glucosilo.

Como se compreende, o processo de acordo com a invenção tem uma ou mais etapas de acoplamento, de acordo com o número de unidades do oligossacárido. 18 ΡΕ1252171

De um modo geral, cada etapa de acoplamento entre um doador de glicosilo e um aceitador de glicosilo será efectuada em solução num solvente orgânico anidro a uma temperatura compreendida entre -80°C e 40°C, durante um período de 1 minuto a 8 horas em presença de um promotor apropriado seleccionado de: uma fonte de iões halónio, associada ou não a um ácido de Lewis ou um sal de ácido forte no caso dos compostos de fórmula geral (Ia) em que X representa um grupo S(0)pRa tal como definido acima e em que p é igual a 0; um ácido de Lewis associado a uma amina, no caso dos compostos de fórmula geral (Ia) em que X representa um grupo S(0)pRa tal como definido acima e em que p é igual a 1; um ácido de Brõnstedt ou um ácido de Lewis, no caso dos compostos de fórmula (Ib). A natureza química do promotor, as quantidades respectivas de doador de glicosilo, de aceitador de glicosilo e de promotor assim como as condições reaccionais de cada etapa de acoplamento podem ser facilmente determinadas por um especialista na matéria que pode reportar-se nomeadamente à descrição do documento FR 98.04610. 19 ΡΕ1252171

Os compostos de fórmula (Ia), (Ib) e (II) poderão ser preparados por diversas vias de síntese conhecidas da química dos açúcares.

Com vantagem, e isto constitui uma característica original da invenção, todos estes compostos poderão ser preparados por uma única via de síntese a partir da glucose, o que constitui uma vantagem particularmente interessante do ponto de vista industrial.

Esta via de síntese, ilustrada adiante por esquema reaccional (I) no caso de monossacáridos, compreende pela ordem seguinte: preparação [I] de um derivado de glucose na forma furanósica (X) cujas posições 1,2 e 5,6 estão protegidas por exemplo por grupos acetal; funcionalização selectiva [2] do composto assim obtido em posição 3 por um grupo correspondente ao grupo R2 definido anteriormente para formar um composto (IX); clivagem [3] dos grupos protectores das posições 1,2 e 5,6 do referido composto (IX) para formar um composto (VIII); - introdução [I] no referido composto (VIII) de grupos éter, de preferência acetilo ou benzoílo em posição 1, 20 ΡΕ1252171 2 (introdução do grupo COR1 em posição 2), 4 e 6 para formar um composto (VII); introdução [õ] em posição anomérica de um grupo tio de fórmula S-Ra, de preferência um grupo tioetilo ou tiofenilo, para formar um composto de fórmula (VI); 2, 4 e 6 ou 6' das para formar assim os - desesterificação [β] das posições posições 4 e 6 do composto (VI) composto (IV) ou (V); introdução 0· 0 e \T^\ nos referidos compostos (IV) ou (V) dos grupos R3 e R4 tal como definidos anteriormente para conduzir ao composto (III) ou ao monossacárido (Ia) pretendido; quando aplicável, esterif icação [δ] em posição 2 do referido composto (III) para conduzir ao monossacárido (Ia) pretendido.

Obtém-se assim um composto funcionalizado selec-tivamente pela introdução sucessiva de grupos em posição 3 depois 4 e 6 e depois 2, ou em posição 3 depois 2 depois 4 e 6, que permite conduzir ao composto de fórmula (Ia) desejado, o qual permite conduzir subsequentemente em um ou dois passos de glicosilação e/ou de desprotecção e/ou de activação em posição anomérica a um doador de glicosilo ou a um aceitador de glicosilo de fórmulas (Ib) e (II) em que η = 1 e m = 1. ΡΕ1252171 21

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ESQUEMA REACCIONAL I

Se bem que o esquema reaccional acima referido seja original em certas das suas sequências reaccionais, o 22 ΡΕ1252171 especialista na matéria não terá apesar disso qualquer dificuldade em determinar as condições reaccionais mais apropriadas para realização da cada um dos passos mencionados no esquema.

Os monossacáridos assim obtidos permitem ter fácil acesso aos outros oligossacáridos (di—, tri-, etc..) de fórmula (la), (Ib) e (II).

Preferencialmente, esse oligossacárido será preparado por uma reacção de acoplamento entre um doador de glicosilo monossacaridico tal como obtido de acordo com o esquema reaccional (I) ou dissacaridico e um aceitador de glicosilo monossacaridico tal como obtido de acordo com o esquema reaccional (I) ou se necessário, polissacaridico obtido a partir de monossacáridos por uma ou mais operações anteriores de acoplamento e desprotecção selectiva do grupo R2.

De acordo com um segundo aspecto, o presente pedido abrange, como produto novo, os sintões doadores ou aceitadores de glicosilo de fórmula (ia), (Ib) ou (li) definidos anteriormente. A invenção vai agora ser ilustrada pelos exemplos não limitativos seguintes preparados segundo o esquema reaccional 1 apresentado acima: 23 ΡΕ1252171 EXEMPLO 1

Preparação de 2, 4, 6-tri-Q-acetil-3-Q-(2-metilnaftil)-1-tio-β-D-glucopiranosido de etilo.

Passo ||]: preparação de 1,2:5,6-di-0-isopropilideno-3-0-(2-metilnaftil)-α-D-glucofuranose.

Num reactor de 2 L introduz-se 117,7 g (1 eq.) de 1,2:5,6-di-O-isopropilideno-a-D-glucofuranose comercial (M = 260, 28) e 100 g de brometo de 2-metilnaftilo (1 eq.) a uma temperatura de 2°C. Adiciona-se então 400 mL de dime-tilformamida (diluição de 1 para 2) e adiciona-se progressivamente ao meio reaccional 21,7 g (1,2 eq.) de hidreto de sódio a 60% durante 10 minutos. Em seguida deixa-se aumentar a temperatura. Após 2 h 20', o excesso de NaH é neutralizado com metanol e o produto é precipitado por adição de 2 L de água gelada com agitação vigorosa. 2 horas mais tarde, o sobrenadante é eliminado e o precipitado retomado em diclorometano (1 L) . Após decantação, a fase orgânica é seca e concentrada. O produto em bruto (M = 400,5) é directamente utilizado no passo seguinte. CCF: Rf = 0,5 [tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v)]. Sólido branco. 24 ΡΕ1252171 RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) : 135,12; 133,29; 133,11 (C quat. arom.); 128,29, 127,95, 127,78, 126,54, 126,25, 126,07, 125,71 (C arom.); 111, 89, 109, 011 (C quat. acetal.) ; 105,39 (Cl); 82, 73 (C2); 81,65 (C3); 81,41 (C4); 72, 59 (C5); 72,49 (Cl)} 67,50 (C 6) ; 26,90, 26,32, 25,54 (CH3) . RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz): 7, 84-7, 80 (m, 4H, H arom.); 7, 49-7, 45 (m, 3H, H arom.); 5,93 (d, 1H, Hl, JHi-h2 = 3,7

Hz); 4,85 (d, 1H, H7a, JH7a-H7b = 12,0 Hz); 4,79 (d, 1H, H7b, JH7b-H7a = 12,0 Hz); 4,63 (d, 1H, H2, Jh2-hi = 3,7 Hz); 4,42 (td, 1H, H5, Jh5-H4 = 7,8 Hz, JH5-H6a = JH5-H6b = 6/0

Hz); 4,16 (dd, 1H, H4, Jh4-h3 = 3,0 Hz, Jh4-h5 = 7,7 Hz); 4,14 (dd, 1H, H6a, JH6a-H5 = 6,1 Hz, JH6a-H6b = 8,6 Hz); 4,08 (d, 1H, H3, Jh3-H4 = 3,0 Hz); 4,03 (dd, 1H, H6b, JH6b-H5 = 5,8 Hz ; JH6b-H6a — 8,6

Hz); 1, 49, 1, 43, 1,40, 1,31 (4s, 12H, CH3) .

Passo [3]: preparação de 3-0-(2-metilnaftil)-D-glucopirano-se.

O produto obtido anteriormente (M = 400,5; 135 g (teórico)) é dissolvido em 270 mL de acetona e introduzido num reactor de 2 L. Adiciona-se então 270 mL de água (diluição de 1 para 3 no total) e depois 420 g de resina IR 120 (H+) . O meio reaccional é aquecido a 60°C durante 1 a 2 25 ΡΕ1252171 dias (no início a mistura é heterogénea e depois torna-se homogénea no decurso da reacção). Terminada a reacção, a resina é filtrada, lavada com metanol e o filtrado é neutralizado por adição de alguns mL de solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5%. Evapora-se até à secura e lava-se 2 vezes o produto efectuando uma suspensão deste último em 1 L de tolueno (agitação durante 15 min a 40°C seguida de filtração após voltar à temperatura ambiente). Finalmente, recolhe-se 116 g da 3-0-(2-metilnaftil)-D-glucopira-nose pretendida (M = 320, 3). CCF: Rf = 0,2 [diclorometano/metanol (9/1; v/v)]. Sólido branco.

Rendimento (%) = 80 para os passos [2] e [|]. RMN 13C (CD3OD, 100 MHz) : 137, 95, 134, 77, 134, 44 (C quat. arom.); 128,91, 128,76, 128,62, 127,49, 127,37, 127,32, 126,94, 126,75 (C arom.); anómero β: 98,29 (Cl); 86,40 (C3); 78, 01, 76,50 (C2, C5); 73, 03 (Cl); 71,57 (C 4) ; 62,80 (C6): anómero a: 94,16 (Cl); 83,64 (C3); 76,25, 74,02, 73,10, 71,66 (C2, C4, C5, C7); 62,66 (C6). RMN de (CD30D, 400 MHz): 7,78-7,31 (3 m, H arom.); 5,02 (d, 1H, Hla, JHia-H2a = 3,6 Hz); 4,97 (d, 1H, Η73β, ύ^β-^β = 11,3 Hz); 4,93 (d, 1H, JH7bp-H7ap = 11,3 Hz); 4,42 (d, 1H,

Hlb, 0πιβ-Η2β =7,8 Hz); 3,77 (dd, 1H, Η63β, ύι^β-Ηδβ = 2,4 Hz, ΐΗ6*β-ι^β = 11,9 Hz); 3,57 (dd, 1H, Ηδόβ, ύ^β-Η5β = 5,9 Hz, ύϊ^β-Η6&β = 11,8 Hz); 3,38 (t, 1H, H4b, 0Η4β-Η3β = 0Η3β-Η5β = 9,1 Hz): 3,32 (t, 1H, ύΗ3β-Η2β = ύΗ3β-Η4β = 8,8 Hz); 3,24-3,19 (m, 2H, Η2β, Η5β). 26 ΡΕ1252171

Passo [4]: preparação de 1,2,4,6-tetra-0-acetil-3-0-(2-metilnaftil)-D-glucopiranose.

Num balão de 1 L introduz-se sucessivamente 116 g (1 eq.) de 3-0-(2-metilnaftil)-D-glucopiranose (M = 320,3), 59,4 g (2 eq.) de acetato de sódio e 680 mL (20 eq.) de anidrido acético. A mistura é levada a refluxo num banho de água à ebulição durante 2 horas e depois arrefecida com 5 L de água até à temperatura ambiente. Após agitação de um dia para o outro, o precipitado obtido é filtrado e depois lavado com 6 L de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% durante 10 min, filtrado de novo e lavado com água até à neutralidade e seco. Obtém-se assim maioritariamente o produto de configuração β pretendido (M = 488, 5) na forma de uma mistura de anómeros β/α = 86/14. CCF: Rf = 0,3 [éter de petróleo/acetato de etilo (7/3; v/v)]. Sólido branco. RMN de 13C (CDCI3, 100 MHz) : anómero a: 170, 88, 169, 70, 169,37, 168,88 (C=0); 135,43, 133,26, 133,01 (C quat. arom.); (128,28, 127,91, 127,76, 126,37, 126,26, 126,15, 125,72, 125,54 (C arom.); 89,57 5 (Cl); 77,03 (C3); 74,89 (Cl); 71,62 (C2); 70,33 (C5) ; 69, 08 (C4); 61,81 (C6); 21, 01, 20, 83, 20,82, 20,71 (CH3) . 27 ΡΕ1252171 anómero β: 170,82, 169,38, 169,33, 169,18 (C=0); 135,01, 133,21, 133,03 (C quat. arom.); 128,33, 127,94, 127,72, 126,62, 126,35, 126,20, 125,70 (C arom.); 92,01 (Cl); 79,86 (C3); 74,34 (Cl)} 73,02 (C5); 71,61 (C2); 69, 06 (C 4) ; 61,79 (C6) ; 20,94, 20, 82, 20,80, 20, 77 (CH3) . RMN de (CDCI3, 400 MHz): anómero a: 7,83-7,81 (m, 3H, H arom.); 7,70 (s, 1H, H arom.); 7,51-7,41 (m, 2H, H arom.); 7,37- v, 35 (m, 1H, H arom .); 6, 32 (d, 1H r Hl, JH1-H2 - 3,7 Hz) ; 5, 20 (t, 1H, Jh4- -H3 = Jh4- -H5 = 9, ,8 Hz); c ,,11 (dd, 1H, H2, JH2-H1 = 3,7 Hz, Jh2 -H3 = 10 ,0 Hz) ; 4 ,87 (d, , 1H, JH7a-H7b 12,1 Hz) ; 4, 78 (d, 1H, H7b, 0" H7b -H7a = 12,1 Hz) ; 4 , (dd, 1H, H6a, 0" H6a-H5 = 4 ,3 Hz, ÓH6a- -H6b = 12,5 Hz) ; 4, 07 (dd, 1H, H6b, JH6b-H5 : 2, 4 Hz f JH6b-H6a 12, 5 Hz) ; 4, 02 (t , 1H, H3, Jh3 -H2 = JH3-H4 = 9,7 Hz) ; 4, 01 (ddd, 1H, H5, JH5-H4 = 10, 2 Hz, Jh5- -H6a 4,2 Hz, Jh; j-H6b = 2 ,4 Hz) ; 2, 16, 2, 09, 1, 98 , 1, , 92 (4s, 12H, CH3) .

anómero β: 7,83-7,80 (m, 3H, H arom.); 7,69 (s, 1H, H arom.); 7,51-7,46 (m, 2H, H arom.); 7,36-7,33 (m, 1H, H arom.); 5,66 (d, 1H, Hl, JHi-h2 = 8,2 Hz); 5,21 (dd, 1H, H2, Jh2-hi = 8,2 Hz, Jh2-h3 = 9,5 Hz); 5,20 (t, 1H, H4, Jh4-h3 = Jh4-h5 = 9,5 Hz); 4,78 (s, 2H, H7a, H7b) ; 4,23 (dd, 1H, H6a, JH6a-H5 = 4,8 Hz, JH6a-H6b = 12,5 HZ ) ; 4,09 (dd, 1H, H6b, JH6b-H5 = 2,4 Hz, JH6b-H6a = 12,2 HZ ) ; 3,81 (t, 1H, H3, Jh3-H2 = Jh3-H4 = 9,3 Hz); 3,74 (ddd, 1H, H5, Jh5-h4 = 10,0 Hz, JH5-H6a = 4,8 Hz, JH5-H6b = 2,3 Hz); 2,10, 2, 08, 1, 94, 1, 93 (4s, 12H, CH3) .

Passo [5]: preparação de 2,4,6-tri-0-acetil-3-0-(2-metil-naftil)-l-tio-P-D-glucopiranosido de etilo. 28 ΡΕ1252171

3 . V 1 AcG

Num reactor de 2 L dissolve-se 177 g (1 eq.) teóricos de 1,2,4, 6-tetra-0-acetil-3-0-(2-metilnaftil)-D-glucopiranose obtida anteriormente (M = 488,5) e depois 885 mL (diluição de 1 para 5) de diclorometano. o meio é arrefecido a 0°C e depois adiciona-se 20,5 mL (1,1 eq.) de etanotiol e lentamente gota a gota 50,1 mL (1,1 eq.) de eterato de trifluoreto de boro (adição durante 20 min). Após 2 horas a 0°C, lava-se 2 vezes com 1 L de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% (a solução de cor vermelha torna-se amarela pálida), uma vez com 500 mL de água e depois a fase orgânica é seca (MgS04) e evaporada. O produto em bruto isolado (M = 490,6) é em seguida utilizado tal e qual. CCF: Rf = 0, 4 [éter de petróleo/acetato de etilo (7/3; v/v)]. Sólido branco. RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) : 170, 89, 149, 46, 169, 43 (C=0) ; 135,27, 133,25, 133,02 (3 C quat. arom.); 128,29, 127,95, 127,74, 126,52, 126,32, 126,14, 125,73 (7 C quat. arom.); 83,75 (Cl); 81,51 (C3); 76,25, 74,32, 71,31, 69,70 (C2, C4, C5, Cl)} 62,54 (C6); 24,03 (CH2[SEt]); 21,13, 20,87 (CH3 [Ac]); 14,85 (CH3[SEt]). RMN de XH (CDCI3, 400 MHz): 7, 83-7, 80 (m, 3H, H arom.); 7,68 (s, lH, H arom.); 7,50-7,46 (m, 2H, H arom.); 7,35- 7,33 (m, 1H, H arom.); 5,14 (t, 1H, H2 ou H4, 3 = 9,9 Hz); ΡΕ1252171 29 5,12 (t, 1H, H2 OU H4, J = 9 ,7 Hz) ; 4,80 (d, \—1 H7a, J H7a- H7b = = 12,0 Hz) ; 4,75 (d, 1H, H7b, JH7b-H7a = 12,1 Hz) ; 4,40 (d, 1H, Hl, Jhi- H2 = 10,0 Hz) } 4,19 (dd, 1H, H6a , JH6a- -H5 = 5,1 HZ, J H6a- H6b = = 12,3 Hz) ; 4 ,11 (dd, 1H, H6b, . JH, ob-H5 = 2,4 Hz, JH6b-H6a = 12, 2 Hz); 3, 76 (t, 1H, H3, Jh3-H2 - 1h3-H4 - 9,2 Hz) ; 3,60 (ddd, 1H, H5, J H5-I 34 - = io, 0 Hz, Jhs -H6a = 5,1 Hz, JH5-H6b - 2, ,5 Hz) ; 2,77-2, 63 (m, 2H, CH2[SEt]) ; 2, 07, 1 ,98, 1,92 (3 s, 9H , CH3); 1,24 (t, 3H, CH3[SEt], J = 7,4 Hz) . EXEMPLO 2

Preparação de um doador de glicosilo de fórmula geral (Ia) de acordo com a invenção produto do exemplo 1 e depois dos passos 6 7"

Passo 6': preparação de 2-0-acetil-3-0-(2-metilnaftil)-1- tio- β-D-glucopiranosido de etilo.

178 g (1 eq.) de 2, 4, 6-tri-0-acetil-3-0-(2-metilnaftil)-l-tio-P-D-glucopiranosido de etilo (M = 490, 6) teóricos são dissolvidos a quente (40°C) em 180 mL de tolueno e vertidos sobre 900 mL (diluição de 1 para 5) de metanol. A solução é límpida. O regresso à T.A. é acompanhado por precipitação progressiva do produto até à 30 ΡΕ1252171 obtenção de uma suspensão. Adiciona-se então lentamente 0,05 eq. de sódio na forma de uma solução de metóxido de sódio obtida dissolvendo 417 mg de sódio em 50 mL de metanol. Após meia hora, a solução torna-se perfeitamente límpida. Após 30 h 30' de reacção, o meio é neutralizado com resina IR 120 (H+), filtrado e concentrado. O resíduo oleoso obtido é vertido sobre 1,5 L de heptano: o produto precipita. Após filtração, o resíduo é retomado com 1 L de diclorometano e os coprodutos da reacção são eliminados por 2 lavagens a quente (35-40°C) com 1 L de água. A fase orgânica é recuperada, seca e evaporada para dar 95 g do 2-O-acetil-3-O-(2-metilnaftil)-l-tio-P-D-glucopiranosido de etilo pretendido (M = 406,5). CCF: Rf = 0,5 [diclorometano/metanol (9/l;v/v)]. Sólido branco.

Rendimento (%) = 65 para os passos g, m e H3 RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) : 169,81 (C=0) ; 135, 48, 133,27, 133,07 (3 C quat. arom.); 128,54, 127,99, 127,78, 126,70, 126,37, 126,18, 125,69 (C arom.); 83,86 (C3); 83,77 (Cl); 79, 52 (C5) ; 74, 85 (Cl); 71,63 (C 2); 70, 46 (C 4); 62, 46 (C 6); 24,17 (CH2[SEt]); 21,17 (CH3[Ac]); 14,90 (CH3[SEt]). RMN de XH (CDCls, 400 MHz) : 7, 85- -7, 81 (m, 3H, H arom.); 7, 74 (s, 1H, H arom.); 7,50- -7, 45 (m, 3H, H arom.); 5, 01 (dd, 1H, H2, Jh2-hi = 9, 9 Hz, JH2-H3 = 9, 2 Hz) ; 4,97 (d , 1H, H7a, JH7a-H7b = H,9 HZ ) ; 4,85 (d, 1H, H7b, JH7b-H7a = 11, 8 Hz) ; 4,40 (d, 1H, Hl, JH1-H2 = 10,0 Hz) ; 3, 88 (dd, 1H, H6a, JH6a-H5 - 3,2 HZ, JH6a-H6b = = 12,0 Hz) ; 3, 78 (dd, 1H, H6b, JH6b-H5 -4,7 Hz, JH6b-H6a - 12,0 Hz ) ,’ 3,72 (t, 1H, H4, Jh4-H3 - Jh4-H5 = 9,3 Hz); 3,59 (t, 1H, H3, Jh3-h2 = J H3-H4 9,1 Hz); 3,37 31 ΡΕ1252171 (ddd, 1H, H5, Jh5-H4 — 9,5 Hz, JH5-H6a — 3,4 HZ, JH5-H6b — 4,6 Hz); 2,99 (sl, 1H, OH); 2,68 (qd, 2H, CH2[SEt], J = ); 2,41 (Sl, 1H, OH); 2,00 (s, 3H, CH3[Ac]); 1,24 (t, 3H, CH3[SEt], J = 7,4 Hz) .

Passo 7" : preparação de 2-0-acetil-4, 6-0-benzilideno-3-0- ;2-metilnaftil)-l-tio-P-D-glucopiranosido de etilo.

Num reactor de 2 L, dissolve-se 56 g (1 eq.) de 2-0-acetil-3-0-(2-metilnaftil)-l-tio-p-D-glucopiranosido de etilo (M = 406,5) em 300 mL (diluição de 1 para 5) de acetonitrilo a que depois se adiciona 31,0 mL (1,5 eq.) de dimetilacetal de benzaldeído e 6,4 g (0,2 eq.) de ácido canforsulfónico anidro (o meio torna-se rosado). A mistura é aquecida a 55°c durante 2 horas e depois arrefecida até à T.A. e neutralizada com 3,8 mL de trietilamina (descoloração: o meio torna-se amarelo pálido). Após concentração, o resíduo é dissolvido no mínimo de diclorometano e vertido sobre 1 L de metanol: o produto precipita. Após uma noite no congelador, o produto é filtrado, lavado com metanol gelado e depois seco. Isola-se assim 53 g do 2-0-acetil-4,6-0-benzilideno-3-0-(2-metilnaftil)-l-tio-β-ϋ-glucopiranosido de etilo esperado (M = 494,6). CCF: Rf = 0,6 [tolueno/acetato de etilo (17/3; v/v)]. Sólido branco 32 ΡΕ1252171

Rendimento (%) = 78.

RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) : 169,59 (C=0) ; 137, 20, 135, 61, 133,24, 133,03 (4 C quat. arom.); 129,15, 128,39, 128,13, 127,97, 127,72, 126,79, 126,17, 126,10, 126,02, 125,99 (C arom.); 101,36 (C 8); 84,25 (Cl); 81, 64, 79,48 (C3, C4); 74, 37 (Cl)} 71,28 (C2); 70, 70 (C5); 68, 67 (C 6); 23,98 (CH2[SEt]); 21,04 (CH3[Ac]); 14,86 (CH3[SEt]). RMN de XH (CDC13, 400 MHz): 7,83-7,73 (m, 4H, H arom.); 7,53 -7,45 (m, 4H, H arom.); 7,42-7,39 (m, 4H, H arom.); 5,61 (s, 1H, H8); 5,12-5,07 (m, 1H, H2); 5,03 (d, 1H, H7a, JH7a-H7b - 12,2 HZ ) ; 4,87 (d, 1H, H7b, JH7b-H7a - 12,3 Hz); 4,45 (d, 1H, Hl, Jhi-H2 = 10,0 Hz); 4,39 (dd, 1H, H6a, JH6a-H5 = 5,0 Hz, JH6a-H6b = 10,5 Hz); 3,83-3, 78 (m, 3H, H3, H4, H6b); 3,50 (ddd, 1H, H5, Jh5-h4 = 9,5 Hz, JH5-H6a =4,8 Hz, JH5-H6b =9,4 Hz); 2,77-2,64 (m, 2H, CH2[SEt]); 2,00 (s, 3H, CH3 [Ac] ); 1,25 (t, 3H, CH3[SEt], J = 7,4 Hz). EXEMPLO 3

Preparação de um doador de glicosilo de fórmula geral (la) de acordo com a invenção.

Passo preparação de 4,6-di-0-benzil-3-0-(2-metil- naftil)-l-tio-P-D-glucopiranosido de etilo. 6..--08 o 33 ΡΕ1252171 6' do exemplo 2 (M = 406,5) em 200 mL (diluição

Dissolve-se 20 g (1 eq.) de 2-0-acetil-3-0-(2-metilnaftil)-l-tio-p-D-glucopiranosido de etilo preparado no passo 1 em 20) de dimetilformamida a 0°C e adiciona-se 13 mL (2,2 eq.) de brometo de benzilo. Adiciona-se então muito progressivamente 4,4 g (2,2 eq.) de hidreto de sódio a 60% a 0°C. Após 2 horas de reacção à temperatura ambiente, o excesso de NaH é destruído por adição de metanol e o meio é diluído com 250 mL de éter etílico e depois lavado 2 vezes com 30 mL de água, seco e concentrado. A purificação em gel de sílica ["flash"; eluente: éter de petróleo/acetato de etilo (9/1; v/v)] permite recolher 21,4 g do 4, 6-di-O-benzil-3-Ο-(2-metilnaftil)-l-tio-P-D-glucopiranosido de etilo pretendido (M = 544,7). CCF: Rf = 0, 3 [éter de petróleo/acetato de etilo (8/2; v/v)] . Sólido branco.

Rendimento (%) = 80. RMN de 13C (CDC13, 100 MHz): 138,19, 138,10, 136,08, 133,36, 133,03 (5 C quat. arom.); 128,43, 128,38, 128,29, 127,98, 127,79 , 127,72, 127,64, 126,69, 126,09, 126,04, 125,90 (C arom.) ; 86 ,16 (Cl); 85, 98 (C3); 79,46 (C5) ; 77, 46 (C4) ; 75, 28 (CH2 [Bn]); 75,12 (Cl); 73, 42 (CH2 [Bn]); 73,34 (C2); 69, 05 (C 6 ) , ; 24,32 (CH2) ; 15,46 (CH3) . RMN de ΧΗ (CDCI3, 400 MHz): 7,73-7,67 (m, 4H, H arom.); 7,46-7 ,35 (m, 3H, H arom.); 7,26-7,17 (m, 8H, H arom.); r- 1 o r-- / 0 7 (m, 2H, H arom.); 5,02 (d, 1H, CH2[Bn], J = 11,5 Hz); 4 ,92 (d, 1H, CH2 [Bn], J = 11,6 Hz); 4,78 (d, 1H, H7a, 34 ΡΕ1252171 JH7a -H7b = 10,9 Hz) ; 4, 52 (d, . 1H, ch2 [Bn] , J = 11, 9 Hz) ; 4,49 (d, 1H, H7b, JH7b -H7a = 9,7 Hz) ; 4, 45 (d , 1H, - ch2 [Bn] , J = 12, 2 Hz) ; 4,23 (d, 1H, Hl, Jhi- -E2 = 10,2 Hz) ; 3,67 (dd, 1H, H6a , JH6a -H5 - 1,9 Hz, JH6a-H6b “ 10,9 Hz) ; 3,62 (dd, 1H, H6b, JH6b -H5 = 4,5 : Hz, Jfí6b- -H6a 10,9 Hz) ; 3, 59-3, 47 (m, , 3H, H2, H3, H4) ; 3,43 (m, 1H, H5); 2,72-2,58 (m, 2H, CH2) ; 2, 40 (s, 1H, OH) ; 1,23 (t, 3H, ch3, J = 7,4 Hz) .

Passo [δ]: preparação de 4,6-di-0-benzil-3-0-metilnaftil-1-tio-P-D-glucopiranosido de etilo

Dissolve-se 21 g (1 eq.) do 4,6-di-0-benzil-3-0-(2-metilnaftil)-l-tio-P-D-glucopiranosido de etilo procurado (M = 544, 7) em 100 mL de piridina e adiciona-se 10,9 mL (3 eq.) de anidrido acético. Terminada a reacção, o meio é diluido com água: o produto pretendido precipita. Após filtração, este último é retomado em diclorometano, lavado com uma solução de ácido clorídrico a 10%, uma solução de bicarbonato de sódio a 5% e depois com água. Recolhe-se assim 21 g de 4, 6-di-0-benzil-3-0-metilnaftil-l-tio-p-D-glucopiranosido de etilo (M = 586,8). CCF: Rf = 0, 4 [éter de petróleo/acetato de etilo (8/2; v/v)] . Sólido branco. 35 ΡΕ1252171

Rendimento (%) = 95. RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) : 169, 76 (C=0) ; 138,20, 137, 95, 135,71, 133,31, 133,02 (5 C quat. arom.); 128,50, 128,43, 128,25, 128,09, 127,99, 127,92, 127,77, 127,73, 127,67, 126,53, 126,20, 126,01, 125,89 (C arom.); 84,40 (C3 ou C4); 83,46 (Cl); 79,55 (C5); 78,00 (C3 ou C4); 75,31 (CH2[Bn]); 75,19 (Cl)} 73,52 (CH2[Bn]); 71,82 (C2); 68,91 (C 6); 23,83 (CH2[SEt]); 21,07 (CH3[Ac]); 14,97 (CH3[SEt]). RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz): 7,75-7,69 (m, 3H, H arom.); 7,63 (s, 1H, H arom.); 7,41-7,38 (m, 2H, H arom.); 7,32-7,30 (s, 1H, H arom.); 7,26-7,19 (m, 10H, H arom.); 7,11-7,08 (m, 2H, H arom.); 5 , 02 -4,97 (m, 1H, H2); 4, 88 & 1—1 ch2 [Bn] , I = : 11,7 Hz) ; 4 ,77 (d, 1H, ( SH2[Bn], I = 11, ,7 Hz); 4,73 (d, 1H, H7a, JH7a_ H7b = 10, 8 Hz) ; 4,54 (d, 1H , CH2[Bn], 3 = 12, 0 Hz) ; 4,51 (d f 1H, H7b, JH7b-H7a = 9,4 Hz) ; 4,48 (d, 1H, ch2 [Bn], I = 12 ,2 Hz); 4,28 (d, 1H, Hl , J: H1-H2 - 10,0 Hz) ; 3, 6 9 (dd, 1H, H6a, JH6a-H5 2 , 0 Hz f JHga-HGb — 10,9 H2 0; : 3,68 — 3,63 (m, 3H, H3 , H4, H6b); 3, 44 (ddd, 1H, H5, Jh5 -H4 = = 9,2 Hz, JH5-H6a - 2, 1 HZ, JH5-H6b = 4, 1 Hz); 2, 71-2,56 (m, 2H, ch2 [SEt]); l,í 34 (S, 3H, CH3 [Ac]); 1,18 (t, 3H, CH3[SEt], . 3 = 7,4 Hz) . EXEMPLO 4

Preparação de um doador de glicosilo de fórmula geral (Ia) de acordo com a invenção, produto do exemplo 1 e depois dos passos [β|, [7| e [8] 36 ΡΕ1252171

Passo [δ]: preparação de 3-0-(2-metilnaftil)-l-tio-P-D-glu-copiranosido de etilo.

A 100 g de 2,4,6-tri-0-acetil-3-0-(2-metilna-ftil)-l-tio-p-D-glucopiranosido de etilo preparado no exemplo 1 (M = 490,6) teóricos dissolvidos em 100 mL de to-lueno, adiciona-se progressivamente 2 L de metanol contendo 7,03 g (1,5 eq.). Após 4 horas de reacção à temperatura ambiente, o meio é neutralizado com resina IR 120(H+), filtrado e concentrado. O resíduo oleoso obtido é vertido em heptano: o produto precipita. Após filtração, o resíduo é retomado em 0,6 L de diclorometano e os coprodutos da reacção são eliminados por 2 lavagens a quente (35-40°C) com 0,6 L de água. A fase orgânica é recuperada, seca e evaporada para dar 49,8 g de 3-0-(2-metilnaftil)-l-tio-β-ϋ-glucopiranosido de etilo (M = 364,5). CCF: Rf = 0,5 [diclorometano/metanol (9/1; v/v)]. Sólido branco.

Rendimento (%) = 67 para os passos g, @ e RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) : 135, 83, 133,36, 133,12 (3 C quat. arom.); 128,62, 128,01, 127,83, 126,99, 126,34, 126,15, 125,91 (C arom.); 86,70 (Cl); 85,00 (C3); 79,48 (C5); 74,91 (C7); 73,23 (C2); 70,13 (C4); 62,74 (C6); 24,74 (CH2[SEt]); 15,49 (CH3[SEt]). RMN de 3H (CDCI3, 400 MHz): 7, 86-7, 82 (m, 4H, H arom.); 37 ΡΕ1252171 7,51 -7, 47 (m, 3H, H arom.); 5 ,17 (d , 1H, H7a, - JH7a-H7b — 11, 8 Hz) r 4, 94 (d, 1H, H7b, J H7b- H7a = 11, 8 Hz) ; 4, 36 (d, 1H, Hl, Jhi- h; > = 9, 6 Hz) ; 3, 87 (dd, 1H, H6a, JH6a-H5 = 3, ,3 Hz, JH6a- H6b = 12, 0 Hz ); 3, 75 (dd ., 1H, H6b, JH6b -H5 = 4,9 1 Hz, JH6b-HÍ ia 12,0 Hz) r 3, 62 (t, 1H, H4, Jh4-H3 = Jh4- -H5 = 9,2 Hz) ; 3,53 (t, 1H, H2, JH2- Hl = : JH2- -H3 = 9,0 Hz) ; 3, r 46 (t , 1H, H3, JH3-H2 : = JH3 -H4 = co Oh Hz) ; 3 ,37 (ddd , 1H, H5, J H5-H4 = 9,2 HZ, JH5-H6a - 3,5 Hz, Jh5- -H6b - = 4, ,8 Hz); 2,73 (qd , 2H, CH2[SEt]); 2,68 (sl, 1H, OH) r 2, .56 (s, 1H, OH); 2, 22 (sl, 1H, OH) ; 1,33 (t, 3H, CH3 [SEt], J = 7,4 Hz) .

Passo [7]: preparação de 4,6-0-benzilideno-3-0-2- metilnaftil)-l-tio-P-D-glucopiranosido de etilo.

Num reactor de 2 L, dissolve-se 50 g (1 eq.) de 3-0-(2-metilnaftil)-l-tio-P-D-glucopiranosido de etilo (M = 364, 5) em 300 mL (diluição 1 em 5) de acetonitrilo e em seguida adiciona-se 31,0 mL (1,5 eq.) de dimetilacetal de benzaldeído e 6,4 g (0,2 eq.) de ácido canforsulfónico anidro (o meio torna-se rosado). A mistura é aquecida a 55°C durante 2 horas e depois arrefecida até à T.A. e neutralizada com 3,8 mL de trietilamina (descoloração: o meio torna-se amarelo pálido). Após concentração, o resíduo é dissolvido no mínimo de diclorometano e vertido sobre 1 L de metanol: o produto precipita. Após uma noite no 38 ΡΕ1252171 congelador, o produto é filtrado, lavado com metanol gelado e depois seco. Isola-se assim 48,5 g do 4,6-0-benzilideno-3-0-2-metilnaftil)-l-tio-P-D-glucopiranosido de etilo (M = 452,6) esperado. TLC: Rf = 0,4 [tolueno/acetato de etilo (17/3; v/v)]. Sólido branco.

Rendimento (%) = 78. RMN de 13C (CDCls, 100 MHz) : 137, 30, 135, 80, 133,33, 133, 10 (4 C quat. arom.); 129,10, 128,35, 128,30, 128,01, 127,74, 126,90, 126,14, 126,11, 126,05, 125,95 (C arom.); 101,41 (C 8); 86,71 (Cl); 81, 47, 81,25 (C3, C4); 74, 74 (Cl); 73,19 (C2) ; 70,83 (C5); 68, 72 (C6) ; 24,64 (CH2) ; 15,31 (CH3) . RMN de 3H (CDC13, 400 MHz): 7, 82-7, 74 (m, 4H, H arom.); 7,53-7,39 (m, 8H, H arom.); 5,60 (s, 1H, H8); 5,14 (d, 1H, H7a, JH7a-H7b = 12,0 HZ ) ; 5,01 (d, 1H, H7b, JH7b-H7a = 12,0

Hz); 4,46 (d, 1H, Hl, JHi-H2 = 9,7 Hz); 4,37 (dd, 1H, H6a, JH6a-H5 = 5,0 Hz, JH6a-H6b = 10,4 HZ ) } 3,79 (t, 1H, H6b, Jf!6b-H5 = JH6b-H6a = 10,3 Hz); 3,76-3,71 (m, 2H, H3, H4); 3,63 (dd, 1H, H2, Jh2-hi = 9,0 Hz, Jh2-h3 = 8,4 Hz); 3,50 (ddd, 1H, H5,

Jh5-H4 = JH5-H6b = 9,5 HZ, JH5-H6a = 5,1 Hz); 2, 82-2,69 (m, 2H, CH2); 2,61 (s, 1H, OH); 1,32 (t, 3H, CH3, J = 7,4 Hz).

Passo [δ]: Preparação de 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-3-0-2-metilnaftil)-l-tio-P-D-glucopiranosido de etilo.

39 ΡΕ1252171 A 48,5 g de 4,6-0-benzilideno-3-0-2-metilnaftil)-l-tio-p-D-glucopiranosido de etilo (1 eq.) (M = 452, 6) em 300 mL de piridina (diluição 1 em 6) adiciona-se de uma só vez 37 mL (3 eq.) de cloreto de benzoilo e a reacção é deixada durante uma noite à T.A. Em seguida a solução é vertida em 1 L de metanol com agitação vigorosa. O produto precipita lentamente e depois é separado por filtração e lavado com metanol gelado. Recolhe-se assim 50 g do 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-3-0-2-metilnaftil)-l-tio-β-ϋ-glucopiranosido de etilo pretendido (M = 556,7). CCF: Rf = 0,6 [tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v)]. Sólido branco.

Rendimento (%) = 84. RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) : 165,25 (C=0) ; 137,27, 135,28, 133,25, 133,09, 132,95 (5 C quat. arom.); 129,95, 129,18, 128,42, 128,11, 127,92, 127,67, 127,06, 126,25, 126,14, 125,95, 125,83 (C arom.); 101,42 (C8); 84,38 (Cl); 81,81 (C4) , 79, 00 (C3); 74,29 [Cl)} 71,86 (C2); 70, 76 (C5); 68,73 (C6); 24,12 (CH2[SEt]); 14,88 (CH3[SEt]). RMN de XH (CDCI3, 400 MHz): 7, 95-7, 92 (m, 2H, H arom.); 7,69-7,36 (3m, 12H, H arom.); 7,22 (dd, 1H, H arom.); 5,64 (s, lH, H8) ; 5,36 (dd, 1H, H2, Jh2-hi = 10,0 Hz, Jh2-h3 = 8,5 Hz); 4,98 (d, 1H, H7a, JH7a-H7b = 12,2 Hz); 4,86 (d, 1H, H7b, JH7b-H7a = 12,2 Hz); 4,59 (d, 1H, Hl, JHi-H2 = 10,0 Hz); 4,41 (dd, 1H, H6a, JH6a-H5 - 5,0 HZ, JB6a-H6b = 10 ,5 Hz); 3,93 ( 1H, H3, JH3-H2 = JH3-H4 = : 9,2 Hz); 3,88 (dd, T—1 f JH4-H3 OO co Hz, Jh4-H5 = 9,2 Hz) ; 3,84 (t, 1H, H6b, JH6b-H5 - J H6b-H6a 10,3 Hz); 3,56 (ddd, 1H, H5, Jhs-h4 — 9,1 Hz, JH5-H6a = 5,0 40 ΡΕ1252171

Hz, JH5-H6b = 9,9 Hz); 2, 77-2, 64 (m, 2H, CH2[SEt]); 1,21 (t, 3H, CH3[SEt], J = 7,4 Hz). EXEMPLO 5 Síntese de um sintão aceitador de glicosilo de fórmula geral (II) de acordo com a invenção.

Passo 5A: preparação do precursor 2-0-benzoil-4,6-O-benzi-lideno-3-Ο-(2-metilnaftil)-β-D-glucopiranosido de benzilo.

Num balão, a 0°C, introduz-se sucessivamente 31,2 g (1 eq.) de 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-3-0-(2-metilnaftil) -l-tio-P-D-glucopiranosido de etilo (M = 556,7), 13,9 g (1,1 eq.) de N-iodossuccinimida, 10 g de crivos moleculares 4Á, 200 mL (diluição 1 em 5) de diclorometano anidro e por fim 6,96 mL (1,2 eq.) de álcool benzílico. Adiciona-se então 1,27 mL (0,1 eq.) de triflato de trietilsililo. Após 1 hora de reacção a 0°C, o meio é neutralizado com algumas gotas de trietilamina, filtrado através de frita de vidro e concentrado. A purificação em gel de silica ["flash"; eluente: tolueno/acetato de etilo (97/3, v/v] permite recolher 30 g do 2-0-benzoil-4,6-0- 41 ΡΕ1252171 benzilideno-3-0-(2-metilnaftil)-β-D-glucopiranosido de benzilo esperado (M = 602,7). TLC: Rf = 0,6 [tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v)]. Sólido branco.

Rendimento (%) = 89. RMN de 13C (CDC1 3, 100 MHz): 165,14 (C=0); 137,28, 136,75 135, 32, 133,13, 133,04, 132,89 (6 C quat. arom.); 129,93 129, 77, 129,13, 128,37, 128,32, 128,29, 128,05, 127,87 127, 77, 127,67, 127,61, 126,97, 126,20, 126,13, 125,89 125,76 (C arom.); 101,38 (C8); 99, 96 (Cl); 81,78 (C4) ; 77, í 37 (C3); 73, 96 (C 7) ; 73, 31 (C 2) ; 70, 46 (C 9) ; 68,76 (C 6 ) ; 66,28 (C 5) . RMN de 1R (CDC13, 400 MHz ) : 7, 89- 7,86 (m, 2H, H arom.); -J CTt -J 1 -J o -J m, 17H, H arom.) ; 5 ,62 ( s, 1H, H8); 5, 40 (t , 1H, H2, JH2-H1 — JH2-H3 = 8,3 Hz) ; 4, 95 (d , 1H, H7a, Jh7, a-H7b — 12, 4 Hz) ; : 4, 84 (d, 2H, H7b , H9 a, JH7b-H7a _ JH9a-H9b = 12, 6 Hz) ; 4,5£ 3 (d, 1H :, H9b, JH9b-H9a — 13, 6 Hz) ; 4,58 (d, 1H , Hl, JH1-H2 = 7, • 8 Hz) ; 4,40 (dd, 1H, H6 a, J H6a-H5 = 5,0 Hz, Jh6, a-H6b — 10,5 Hz) ; : 3,90 ( t, 1H, H4, , JH4-H3 = JH4-H5 = 9,1 Hz); 3, 86 (t , 1H, H6b, 0"H6b-H5 — JH6b-H6a — 10,2 Hz ;); 3, 84 (dd, 1H , H3, J H3-H2 - 8,5 Hz, Jh3- -H4 - 9, ] _ Hz) ; 3, 45 (ddd, 1H, H5, Jh5-h4 = 9, 2 Hz, JH5-H6a — 5, 0 Hz, Jh5 -H6b = = 9,8 Hz )

Passo 5B: preparação do sintão aceitador 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-p-D-glucopiranosido de benzilo (OH em posição 3) .

42 ΡΕ1252171

Em 850 mL de uma mistura de diclorometano/metanol (4/1; v/v) introduz-se 42,0 g (1 eq.) de 2-0-benzoil-4, 6-benzilideno-3-Ο-(2-metilnaftil)-β-D-glucopiranosido de ben-zilo (M = 602,7) e 47,5 g (3 eq.) de 2,3-dicloro-5,6-dici- ano-1,4-benzoquinona (DDQ) à temperatura ambiente. Cerca das 5h 30', o meio é diluido com 1 L de diclorometano e lavado 2 vezes com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5%. Após secagem e evaporação da fase orgânica, o resíduo é purificado em gel de silica ["flash"; eluente: tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v)]. Obtém-se assim 27,4 g do 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-P-D-glucopiranosido de benzilo esperado (M = 462,5). CCF: Rf = 0,3 [tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v)]. Sólido branco.

Rendimento (%) = 85. RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) : 165, 97 (C=0) ; 136,97, 136, 73, 133,37 (3 C quat. arom.); 130,05, 129,59, 129,37, 128,41, 127, 93, 127, 84, 126,37 (C arom.); 101,96 (C7); 99, 75 (Cl); 80,94 ( C4) ; 74,82 (C2) ; 72, 41 (C3) ; 70, 63 (C8); 68,6 6 (C 6 ) ; 66,26 ( C5) • RMN de XH (CDCI3, 400 MHz) : 8,03- -8, 00 (m, 2H, H arom.); 7,62 -7, 58 (m, 1H, H arom.’ >; 7, 52- -7,43 (m, 4H, H arom.); 7, 41 -7, 36 (m, 3H, H arom.; ); 7,23- -7,19 (m, 5H, H arom.); 5,57 (s ;, 1H, H7) ; 5,26 (dd, 1H, H2 , Jh2- -Hl = 7,9 Hz, JH2-H3 = 9,1 Hz) ; 4 ,89 (dd, 1H, H8a, JH8a-H8b = 12, 5 Hz ); 4 ,70 (d, 1H, Hl, Jhi- -H2 : = 7 , 9 Hz ); 4 , 66 (d, 1H, H8b, JH8b- -H8a ; = 12 ,6 Hz); 4, 42 (dd, 1H, H6a, JH6a -H5 = 5, 0 Hz, 0"H6a- H6b 10, 5 Hz ); 3,99 (t, 1H, H3 , J: H3-H2 = Jh3- H4 = 9,2 Hz) ; 3, 85 > (t, 1H, H6b ', JH6b-H5 43 ΡΕ1252171 - JH6b-H6a = 10,3 Hz); 3, 68 (t, 1H, H4, JH4-H3 - JH4-H5 - 9, 4 Hz); 3,49 (ddd, 1H, H5, Jh5- -H4 = JH5-H6b = 9,7 HZ, JH5-H6a = 5,1 Hz); 2,84 (s, 1H, OH). EXEMPLO 6 Síntese de um dissacàrido de acordo com a invenção.

Este exemplo ilustra o interesso do processo de acordo com a invenção para a preparação de um dissacàrido por reacção de acoplamento entre dois monossacáridos, podendo o próprio dissacàrido obtido servir como precursor de um dissacàrido aceitador de glicosilo (ver exemplo 7) para a síntese de um trissacárido (ver exemplo 8). Síntese de 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-3-0-(2-metilna-ftil)-β-glucopiranosil-(l-»3) -2-0-benzoil-4,6-O-benzilide-ηο-β-D-glucopiranosido de benzilo.

Dissolve-se 8,02 g (1,1 eq.) de 2-0-benzoil-4,6-O-benzilideno-3-O- (2-metilnaftil) -l-tio^-D-glucopiranosido de etilo preparado no exemplo 4 (M = 556,7) e 6,06 g (1 eq.) de 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno^-D-glucopiranosido 44 ΡΕ1252171 de benzilo preparado no exemplo 5 (M = 462,5) em 70 mL de diclorometano em presença de 2 g de crivos moleculares 4Â a 0°C e depois adiciona-se 3,24 g (1,1 a 1,2 eq.) de N-iodos-succinimida (NIS) e 296 pL (0,1 eq.) de trifluorometanos-sulfonato de trimetilsililo (TESOTf). Após 50 min de reac-ção, o meio é neutralizado com trietilamina, filtrado e depois lavado com uma solução de tiossulfato de sódio a 10% e depois com água. Após secagem e evaporação da fase orgânica, o produto esperado é purificado por cromatografia em gel de silica ["flash"; eluente: tolueno/acetato de etilo (95/5; v/v)]. Obtém-se assim 10,36 g de 2-O-benzoil-4, 6-0-benzilideno-3-0-(2-metilnaftil)-β-D-glucopiranosil-(l-»3)-2-0-benzoil-4, 6-0-benzilideno-P-D-glucopiranosido de benzilo (M = 957,1). CCF: Rf = 0,6 [tolueno/acetato de etilo (8/2; v/v)]. Sólido branco.

Rendimento (%) = 83% RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) : 164, 74, 164, 58 (C=0); 137,32, 137,19, 136,65, 135,33, 133,04, 132,96, 132,85, 132,72 (8 C quat. arom.); 129,82-125,67 (C arom.); 101,50, 101,08 (C7A, C7B); 100,58 (C1B); 99,62 (CIA); 80,89 (C4B); 79,30 (C4A); 78,22 (C3B); 77,79 (C3A); 73,69 (C2B); 73,52, 73,49 (C2A, C8B); 70,28 (C8A); 68,77, 68,73 (C6A, C6B); 66,48 (C5A); 66,00 (C5B). RMN de XH (CDCI3, 400 MHz): 7, 74-7, 02 (m, 32H, H arom.); 5,53 (s, 1H, H7A ou H7B) ; 5,34 (s, 1H, H7A ou H7B) ; 5,31 (dd, 1H, H2A, Jh2a-hia = 7,7 Hz, Jh2a-h3a = 9,2 Hz); 5,28 (t, 1H, H2B, Jh2b-hib = Jh2b-h3b =7,4 Hz); 4,85 (d, 1H, HlB, Jhib-h2b = 7,0 Hz); 4,84 (d, 1H, H8aB, JH8aB-H8bB = 12,4 Hz); 4,74 (d, 45 ΡΕ1252171 lH, H8bB, JH8bB -H8aB - 12,2 Hz); 4,74 (d, lH, H8aA, JH8aA-H8bA - 12,2 Hz); 4,56 (d, 1H, HlA, Jhia-hba = 7,6 Hz); 4,50 (d, 1H, H8bA, Jn8bA-H8aA = 12,6 Hz) ; 4,36 (dd, 1H, H6aA, JH6aA-H5A = 4,9

Hz, JH6aA-H6bA = 10,5 Hz); 4,16 (dd, 1H, H6aB, J H6aB-H5B =4,9 Hz, J H6aB-H6bB = 10,4 Hz); 4,11 (t, lH, H3A, Jh3A-H2A = JH3A-H4A = 8,8 Hz); 3,90 (t, 1H, H4B, JH4b-h3b = Jmb-hsb = 9,4 Hz); 3,84 (t, 1H, H4A, JH4a-h3a = Jh4a-hsa = 9,3 Hz); 3,80 (dd, 1H, H6bA, JH6bA-H5A = JH6bA-H6aA = 10,3 HZ ) ; 3,74 (dd, lH, H3B, Jh3B-H2B =

7,9 Hz, Jh3b-h4b - 8,9 Hz); 3, 68 (t, 1H, H6bB, JH6bB-H5B = J H6bB- H6aB = 10,3 Hz); 3,49 (ddd, 1H , H5A, J H5A-H4A = J H5A-H6bA = 9,7 Hz, J H5A-H6aA = 4,9 HZ, ); 3,37 ( ddd, 1H, H5B, JH5B-H4 = J H5B-H6aB - 9,7 Hz, Jn5B-H6aB - 4,9 Hz). EXEMPLO 7 Síntese de um dissacàrido aceitador de qlicosilo de acordo com a invenção. Síntese de 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-p-D-glucopirano-sil-(1—>3)-2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-P-D-glucopirano-sido de benzilo

Após dissolução de 2,17 g (1 eq.) de 2-O-benzoil-4, 6-0-benzilideno-3-0-(2-metilnaftil)-β-D-glucopiranosil- 46 ΡΕ1252171 (1->3) -2-0-benzoil-4, 6-0-benzilideno-P-D-glucopiranosido de benzilo (M = 957,1) em 43 mL de uma mistura de diclorometa-no/metanol (4/1; v/v), adiciona-se 1,54 g (3 eq.) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (DDQ) e deixa-se evoluir durante 4 horas e 30 minutos à temperatura ambiente. O meio é depois diluido com diclorometano, lavado com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% e depois com água. A fase orgânica é seca, evaporada e o produto pretendido é obtido após purificação em gel de silica ["flash"; eluente: tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v)]. Recolhe-se assim 1.46 g de 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-P-D-glucopiranosil-(1—»3)-2-0-benzoil-4, 6-0-benzilideno-P-D-glucopiranosido de benzilo (M = 815,9). CCF: Rf = 0,4 [tolueno/acetato de etilo (8/2; v/v)]. Sólido branco.

Rendimento (%) = 79% RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) : 165, 64, 164,67 (C=0) ; 137,17, 136,97, 136,64, 133,10, 133,00 (5 C quat. arom.); 129,81-126,15 (C arom.); 101,69, 101,49 (C7A, C7B); 100,38 (C1B); 99,58 (CIA); 80,54 (C4B); 79,31 (C4A); 78,00 (C3A); 75,27 (C2B); 73,51 (C2A); 72, 60 (C3B); 70,33 (C8A); 68, 77 (C6A) ; 68,65 (C6B); 66,46 (C5A); 66,05 (C5B). RMN de XH (CDCI3, 400 MHz): 7, 70-6,96 (m, 25H, H arom.); 5.47 (s, 1H, H7A ou H7B) ; 5,27 (s, 1H, H7A ou H7B) ; 5,25 (t, 1H, H2A, Jh2a-hia = Jh2a-h3a = 7,6 Hz); 5,03 (dd, 1H, H2B,

Jh2b-hib = 7,4 Hz, Jh2b-h3b = 8,0 Hz); 4,83 (d, 1H, HlB, Jhib-h2b = 7,2 Hz); 4,69 (d, 1H, H8aA, JH8aA-H8bA = 12,5 Hz); 4,52 (d, 1H, HlA, Jhia-h2a = 7,5 Hz); 4,44 (d, 1H, H8bA, J H8bA-H8aA = 12,6 Hz); 4,30 (dd, 1H, H6aA, JH6aA-H5A =4,8 Hz, JH6aA-H6bA “ 47 ΡΕ1252171 10.4 Hz); 4,10 (dd, 1H, H6aB, JH6aB-H5B = 4,8 HZ, JH6aB-H6bB - 10.5 Hz); 4,08 (t, 1H, H3A, Jh3a-h2a = Jh3a-h4a = 8,7 Hz); 3,77 (t, 1H, H4A, Jh4a-h3a = Jh4a-hsa = 9,3 Hz); 3,76 (t, 1H, H3B, JH3B-H2B = JH3B-H4B = 10,2 Hz); 3,73 (t, 1H, H6bA, JH6bA-H5A -JH6bA-H6aA = 10,3 HZ ) ,‘ 3,60 (t, 1H, H6t>B, JH6bB-H5B = JH6bB-H6aB = 10,3 Hz); 3,57 (t, 1H, H4B, JH4b-h3b = Jmb-hsb = 9,4 Hz); 3,44 (ddd, 1H, H5A, Jh5A-H4A = JH5A-H6bA = 9,7 HZ, JH5A-H6aA = 4,8 Hz,); 3,28 (ddd, 1H, H5B, Jh5B-H4B = j H5B-H6bB = 9,7 Hz, JH5B-H6aB = 4,9 Hz,); 2,55 (s, 1H, OH). EXEMPLO 8 Síntese de um trissacárido de acordo com a invenção.

Este exemplo ilustra o interesse do processo de acordo com a presente invenção para a preparação de um trissacárido por acoplamento entre um monossacárido e um trissacárido, podendo o próprio trissacárido obtido servir como precursor de aceitador de glicosilo (ver exemplo 9) para a síntese de um tetrassacárido (ver exemplo 10). Síntese de 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-3-0-(2-metilna-ftil)-β-D-glucopiranosil-(1—>3) -2-0-benzoil-4,6-O-benzi-lideno-p-D-glucopiranosil-(l-»3) -2-0-benzoil-4, 6-0-benzilideno-P-D-glucopiranosido de benzilo.

48 ΡΕ1252171 5,03 g (1,1 eq.) de 2-0-benzoil-4,6-O-benzili-deno-3-0-2-metilnaftil)-l-tio-P-D-glucopiranosido de etilo preparado no Exemplo 4 (M = 556,7) e 6,70 g (1 eq.) de 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-P-D-glucopiranosil-(1—»3 )-2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-p-D-glucopiranosido de benzilo preparado no Exemplo 7 (M = 815,9) são dissolvidos em 100 mL de diclorometano anidro na presença de 10 g de crivos moleculares 4Á a 0°C e depois adiciona-se 2,03 g de NIS (1,1 a 1,2 eq.) e 190 pL de TESOTf (0,1 eq.). Após 50 min de reacção, o meio é neutralizado com trietilamina, filtrado e depois lavado com uma solução de tiossulfato de sódio a 10% e depois com água. Após secagem e evaporação da fase orgânica, o produto esperado é purificado por croma-tografia em gel de sílica ["flash"; eluente: tolueno/ace-tato de etilo (95/5 e depois 9/1; v/v). Isola-se assim 9,28 g de 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-3-0-metilnaftil-β-D-glucopiranosil-(1—>3)-2-0-benzoil-4, 6-0-benzilideno-p-D-glucopiranosil-(1—>3) - 2-0-benzoil-4, 6-0-benzilideno-P-D-glucopiranosido de benzilo (M = 1310,5). CCF: Rf = 0,5 [tolueno/acetato de etilo (17/3; v/v)]. Sólido branco.

Rendimento (%) = 86% RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) : 165,12, 164, 77, 164, 53 (3 C-O) ; 137,40, 137,36, 137,20, 136,78, 135,42, 133,43, 133,16 (2 C), 133, 09, 132,90 (10 C quat. arom.); 129, 93-125,37 (C arom.); 101,94, 101,22, 100,56 (C7A,B,C); 99,49 (CIA); 98,32 (C1C); 97,90 (C1B); 81,38 (C4C); 78,67 (C4A); 78,19 49 ΡΕ1252171 (C3C); 77,61 (C4B); 76,22 (C3B); 74,31 (C2A); 74,11 (C3A); 73, 87 (C 8 C); 73,28 (C2C); 72,58 (C2B); 70,22 (C8A); 68,81 (C 6 B); 68, 77 (C6C), 68, 67 (C6A); 66, 49 (C5A); 66,14 (C5C); 65,37 (C5B). RMN de XH (CDC13, 400 MHz) : 7, 90-7, 05 (m, 42H, H arom.); 5,47 (s, 1H, H7) ; 5,46 (s, 1H, H7) ; 5,34 (t, 1H, H2C, JH2C-H1C = JH2C-H3C = 7,8 Hz); 5,08 (t, 1H, H2B, Jh2b-hib - JH2B-H3B “ 4,2 Hz); 5,06 (d, 1H, H1C, JHic-H2c =7,4 Hz); 4,91 (d, 1H, H8aC, JH8ac-H8bc = 12,3 Hz) ; 4,86 (d, 1H, H1B, Jhib-h2b = 4,4

Hz) ; 4,86 (dd, 1H, H2A, Jh2a-hia - 8 , 0 Hz, Jh2A-H3A - = 8,6 Hz) ; CO O (d, 1H, H8bC, JH8bC-H8aC — 12,4 Hz) ; 4,75 (d, 1H, H8aA, JH8aA-H8bA “ 12,5 Hz) ; 4,57 (s, 1H, H7) ; 4,49 (d, 1H, H8bA, JH8bA-H8aA = 12,6 Hz) ; 4,45 (d, 1H, H1A, r JH1A-H2A = 7,7 Hz) ; 4,31 (dd, 1H, H6aA, JH6aA-H5A = 4,8 Hz, JH6aA-H6bA = 10,4 Hz) ; 4,22 (dd, 1H, H6aC, J H6aC-H5C = 4,9 Hz, JH6aC-H6bC = 10,4 Hz) ; 4,11 (dd, 1H, H6aB, J H6aB-H5B = 3,5 Hz, JH6aB-H6bB = 8, 9 Hz) ; 4,07 (t, 1H, H3A, Jh3a-h2a - Jh3a-h4a - 9,1 Hz); 4,07 (dd, 1H, H4B, JH4b-h3b =8,1 Hz, JH4b-hsb = 9,6 Hz); 3,97 (dd, 1H, H3B,

Jh3b-h2b = 3,9 Hz, Jh3b-h4b = 8,1 Hz); 3,91 (t, 1H, H4C, Jh4c-h3c - J H4C· -H5C - 9,1 Hz) ; 3,85 (dd, 1H, H3C, J H3C-H2C = 8,1 Hz, Jh3C- H4C = 9,0 Hz); 3,72 (dd, 1H, H6bC, J H6bC-H5C = JH6bCbH6aC = 10,3 Hz) ; 3,64 (t, 1H, H6bA, JH6bA-H5A = J H6bA-H6aA = 10,2 Hz); 3,55 (ddd, 1H, H5B, Jh5b-h4b = 0" H5B-H6bB = 10,0 HZ , JH5B-H6aB = 4,3 Hz, ) ; 3,52 (t, 1H, H6bB, 0"H6bB-H5B — 0"H6bB-H6aB — 9,3 Hz); 3,50 (ddd, 1H, H5C, Jh5c-h4c = : JH5C-H6bC = 9,8 HZ, JH5C-H6aC = 3,8 Hz, ) ; 3,37 (ddd, 1H, H5A, r JH5A-H4A = J H5A-H6bA = 9,8 HZ, JH5A-H6aA = 4,9 Hz, ) ; 3,18 (t, 1H, H4A, Jh4A-H3A = Jh4A-H5A = 9,4 Hz) 50 ΡΕ1252171 EXEMPLO 9 Síntese de um trissacárido aceitador de glicosilo de acordo com a invenção. Síntese de 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-p-D-glucopirano-sil- (1—>3)-2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-p-D-glucopirano-sil-(1—>3)-2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-3-D-glucopira-nosido de benzilo.

Após dissolução de 6,21 g (1 eq.) de 2-O-benzoil-4, 6-0-benzilideno-3-0-(2-metilnaftil)-β-D-glucopiranosil-(l->3)-2-0-benzoil-4, 6-0-benzilideno-p-D-glucopiranosil-(1—>3)-2-0-benzoil-4, 6-0-benzilideno-p-D-glucopiranosido de benzilo (M = 1310,5) em 125 mL de uma mistura de dicloro-metano/metanol (4/1; v/v), adiciona-se 3,23 g (3 eq.) de DDQ e deixa-se evoluir durante 7 horas à temperatura ambiente. O meio é depois diluído com diclorometano, lavado com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% e depois com água. A fase orgânica é seca, evaporada e o produto esperado é então obtido após purificação em gel de sílica ["flash"; eluente: tolueno/acetato de etilo (9/1 e depois 17/3; v/v)]. Obtém-se assim 8,89 g de 2-0-benzoil-4,6- benzilideno-p-D-glucopiranosil-(l-»3) -2-0-benzoil-4, 6-0- 51 ΡΕ1252171 benzilldeno-P-D-glucopiranosil-(1—>3)-2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-p-D-glucopiranosido de benzilo (M = 1170,3). CCF: Rf = 0,3 [tolueno/acetato de etilo (17/3; v/v)]. Sólido branco.

Rendimento (%) = 78% RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) : 165,87, 164,81, 164, 58 (3 C=0) ; 137,32, 137,18, 137,03, 136,75, 133,64, 133,23, 133,20 (7 C quat. arom.); 130,06-125,36 (C arom.); 101,96, 101,84, 100,57 (C7A,B,C); 99,48 (CIA); 98,18 (C1C); 98,03 (ClB); 80,85 (C4C); 78,72 (C4A); 77,64 (C4B); 76,31 (C3B); 74,73 (C2C); 74,40 (C3A); 74,28 (C2A); 72,66 (C2B); 72,54 (C3C); 70,26 (C8A); 68,78 (C6B); 68,67 (C6A, C6C), 66,48 (C5A); 66,09 (C5C); 65,40 (C5B). RMN de XH (CDCI3, 400 MHz): 8,02-7, 06 (m, 35H, H arom.); 5,47 (s, 1H, H7) ; 5,42 (s, 1H, H7) ; 5,20 (dd, 1H, H2C, JH2c- hic = 7/6 Hz, JH2C-H3C = 8,4 Hz); 5,13 (t, 1H, H2B, Jh2b-hib = JH2B-H3B = 4,2 Hz); 5,11 (d, 1H, HlC, JHic-h2c = 7,5 Hz); 4,95 (dd, 1H, H2A, Jh2a-hia =8,0 Hz, Jh2a-h3a =8,6 Hz); 4,90 (d,

1H, HlB, Jhib-h2e , = 4,4 Hz); 4,76 (d, 1H, H8aA, J: H8aA-H8bA ; 12, 6 Hz); 4,62 (s, 1H, H7) ; 4,32 (d, 1H, H8bA, J H8bA-H8aA : 12, 6 Hz); 4,47 (d, 1H, HlA, Jhia-h2a = 7,8 Hz) ; 4,31 (dd, 1H H6aA , JH6aA-H5A = 4,8 HZ, JH6aA-H6bA = 10,4 Hz); 4,22 (dd, 1H H6aC , J H6aC-H5C = 4,8 Hz, JH6aC-H6bC = 10,4 Hz); 4,12 (dd, 1H H6aB , JH6aB-H5B = 3,3 Hz, JH6aB-H6bB 1 = 8,8 Hz); 4,09 (t, 1H H3A, JH3A-H2A - Jh3A-H4A - 9,0 HZ ) ,’ 4,07 (dd, 1H, H4B, Jh4B-H3B -

Jh4B-H5B - 8,9 Hz) ; 4,01 (dd, 1H, H3B, J Η3Β-Η2Β = 3,8 Hz, Jh3B-H4B = 8,1 Hz); 3,96 (ddd, 1H, H3C, Jh3C-H2C = Jh3C-H4C = 8,7 Hz, Jh3C-OH = 3,6 Hz) ; 3,69 (dd, 1H, H6bC, JH6bC-H5C = d H6bC-H6aC = 10, 2 Hz); 3, 67 (t , 1H, H4C, JH4C-H3C = JH4C-H5C = 9,4 Hz); 3,65 52 ΡΕ1252171 (t, lH, H6bA, JH6bA-H5A - JH6bA-H6aA - 10,6 HZ ) ; 3,56 (ddd, lH, H5B, Jh5B-H4B = J H5B-H6bB = 9/7 HZ , JH5B-H6aB = 4,1 HZ,),’ 3,55“ 3,47 (m, 2H, H6bB, H5C) ; 3,38 (ddd, 1H, H5A, Jhsa-h4a = Jhsa-H6bA = 10,0 HZ, JH5A-H6aA = 4,9 Hz,); 3,21 (t, lH, H4A, JH4a-h3a = JH4A-H5A = 9,4 Hz); 2,64 (d, 1H, OH, Joh-h3c = 3,7 Hz). EXEMPLO 10 Síntese de um tetrassacárido de acordo com a invenção.

Este Exemplo ilustra o interesse do processo de acordo com a presente invenção para a preparação de um tetrassacárido por reacção de acoplamento entre um monossa-cárido e um trissacárido, podendo o tetrassacárido obtido servir ele próprio de precursor de aceitador de glicosilo tetrassacarídico (ver exemplo 11) para a síntese de um pentassacárido, e assim por diante. Síntese de 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-3-0-(2-metilna-ftil)-β-D-glucopiranosil-(1—>3) -2-0-benzoil-4, 6-a-benzi-lideno-P-D-glucopiranosil-(1—>3) -2-0-benzoil-4,6-O-benzi-lideno-P-D-glucopiranosil-(1 —>3) -2-0-benzoil-4,6-O-benzi-lideno-p-D-glucopiranosido de benzilo. λ

-J * ύο' 3 6* ’ 3 ’ S 3 ’

ϋ $ 53 ΡΕ1252171 3,23 g (1,1 eq.) de 2-0-benzoil-4,6-0-benzili-deno-3-0-2-metilnaftil)-l-thio-p-D-glucopiranosido de etilo preparado no exemplo 4 (M = 556,7) e 6,17 g (1 eq.) de 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-P-D-glucopiranosil- (l-»3 )-2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-p-D-glucopiranosil-(l->3 )-2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-p-D-glucopiranosido de benzilo preparado no exemplo 9 (M = 1170,3) são dissolvidos em 100 mL de diclorometano anidro na presença de 10 g de crivos moleculares 4Á a 0°C e adiciona-se depois 1,42 g (1,2 eq.) de NIS e 100 pL (0,1 eq.) de trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (TMSOTf) . Após 1 h de reacção, o meio é neutralizado com trietilamina, filtrado e depois lavado com uma solução de tiossulfato de sódio a 10% e depois com água. Após secagem e evaporação da fase orgânica, o produto esperado é purificado por cromatografia em gel de sílica ["flash"; eluente: tolueno/acetato de etilo (95/5 e depois 925/75 e depois 9/1; v/v). Recolhe-se assim 7,70 g de 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-3-0-(2-metilnaftil)-β-D-glucopi-ranosil- (1—>3)-2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-P-D-glucopi-ranosil- (l->3)-2-0-benzoil-4, 6-0-benzilideno-P-D-glucopi-ranosil- (1—>3)-2-0-benzoil-4, 6-0-benzilideno-P-D-glucopi-ranosido de benzilo (M = 1664,9). CCF: Rf = 0,5 [tolueno/acetato de etilo (8/2; v/v)]. Sólido branco.

Rendimento (%) = 88% RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) : 165, 05, 164, 68, 164, 58, 164, 55 (4 C=0); 137,36, 137,32, 137,24, 137,17, 136,69, 135,41, 54 ΡΕ1252171 133,41, 133,36, 133, 09, 133, 05 (2 C), 132, 85 (12 C quat. arom.); 129,80-125,33 (C arom.); 101,82, 101,16, 101,08, 100, 77 (C7A,B,C,D); 99, 49 (CIA); 99, 04 (C1D); 98,42 (C1B) ; 96,94 (C1C); 81,28 (C4D); 78,82 (C4A); 78,28, 78,16 (C3D, C4C) ; 77,41 (C4B); 76,90 (C3C); 75, 07 (C3A); 74,16 (C3B); 73,96 (C2A); 73,77 (C8D); 73,47 (C2B); 73,39 (C2D); 72,54 (C2C); 70,24 (C8A); 68,71, 68,67 (C6A,B,C,D); 66,44, 66,04, 65,52 (C5A,B,C,D). RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) : 7, 78-7 , 04 (m, 52H, H arom.); 5,53 (s, 1H, H7); 5, 43 (s, 1H, H7); 5,33 (t, 1H, H2D, JH2D- H1D = : Jh2D-H3D = 7,8 Hz) ; 5,12 (t, 1H, H2C, Jh2c-hic = : JH2C-H3C = 5,3 Hz); 4,98 (d, 1H, HlD, Jhid-h2d = 7,4 Hz); 4,98 (dd, 1H, H2A, d H2A-H1A = 8,0 Hz, Jh2A-H3A = 8,5 Hz) ; 4,95 (d, 1H, HlC,

Jhic-h2c = 5,4 Hz) ; 4,89 (d, 1H, H8aD, JH8aD-H8bD — 12,5 Hz) ; 4,82 (s, 1H, H7) ; 4,79 (d, 1H, H8bD, JH8bD-H8aD = 11,8 Hz) ; 4,76 (d, 1H, H8aA, JH8aA-H8bA = H,4 Hz); 4,75 (d, 1H, HlB, Jhib-h2b = 3,1 Hz); 4,75 (m, 1H, H2B) ; 4,74 (s, 1H, H7); 4,50 (d, 1H, H8bA, JH8bA-H8aA = 12,6 Hz); 4,47 (d, 1H, HlA, Jhia-hba = 7,8 Hz); 4,34 (dd, 1H, H6a, JH6a-H5 = 4,6 Hz, JH6a-H6b = 10,3 Hz); 4,19 (dd, 1H, H6a, JH6a-H5 = 4,9 Hz, JH6a-H6b = 10,4 Hz); 4,12-4,09 (m, 2H, H6); 4,04 (t, 1H, H3A, Jh3a-h2a = Jh3a-h4a = 8,7 Hz); 4, 03-4, 00 (m, 1H, H3C) ; 3,95 (t, 1H, H4C, Jmc-hsc =

Jh4C-H5C = 8,8 Hz) ; 3, 92-3, 89 (m, 1H, H3B) f 3, 87 (dd, 1H, H4D, Jh4d-h3d = 9,3 Hz, JH4D-H5D = 8,7 Hz); 3, 82 (dd, 1H, H3D, Jh3D-H2D = 8,0 Hz, Jh3d-h4d = 9,1 Hz); 3,75-3 OA CO (m, 2H, H6) ; 3,59-3,37 (m, LO H4B, 4 H5, 2 H6); 3,35 (t, 1H, H4A, J H4A- H3A - JH4A-H5A - 9,2 Hz) . 55 ΡΕ1252171 EXEMPLO 11 Síntese de um tetrassacárido aceitador de acordo com a invenção. Síntese de 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-p-D-glucopirano-sil-(1—>3) -2-0-benzoil-4, 6-0-benzilideno-p-D-glucopirano-sil— (1—>3)-2-0-benzoil-4, 6-0-benzilideno-3-D-glucopirano-sil-(1—>3) -2-0-benzoil-4, 6-0-benzilideno-p-D-glucopirano-sido de benzilo e 7 a Ϊ - 7

O-CB^Ph t 8 Ó*""*

Após dissolução de 3,79 g (1 eq.) de 2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-3-0-metilnaftil-p-D-glucopiranosil-(l-»3)-2-0-benzoil-4, 6-0-benzilideno-P-D-glucopiranosil-(l->3)-2-0-benzoil-4,6-0-benzilideno-P-D-glucopiranosil-(l-»3)-2-0-benzoil-4, 6-0-benzilideno-p-D-glucopiranosido de benzilo (M = 1664,9) em 55 mL de uma mistura de diclorome-tano/metanol (4/1; v/v), adiciona-se 1,55 g (3 eq.) de DDQ e deixa-se evoluir durante 7 horas e 30 minutos à temperatura ambiente. 0 meio é em seguida diluído com diclo-rometano, lavado com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% e depois com água. A fase orgânica é seca, evaporada e obtém-se o produto procurado após purificação em gel de sílica ["flash"; eluente: tolueno/acetato de etilo (17/3; 56 ΡΕ1252171 ν/ν) ] . Isola-se assim 2,78 g de 2-0-benzoil-4,6-0-benzi-lideno-p-D-glucopiranosil-(1 —>3) -2-0-benzoil-4,6-0-benzili-deno-p-D-glucopiranosil- (1—>3)-2-0-benzoil-4,6-0-benzili-deno-P-D-glucopiranosil-(1—>3) -2-0-benzoil-4,6-0-benzili-deno-p-D-glucopiranosido de benzilo (M = 1523,7). CCF: Rf = 0,3 [tolueno/acetato de etilo (8/2; v/v)]. Sólido branco.

Rendimento (%) = 80% RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) : 165, 80, 164, 66, 164, 61, 164, 59 (4 C=0); 137,28, 137,20, 137,13, 137,00, 136,65, 133,62, 133,42, 133,10, 133,06 (9 C quat. arom.); 129,87-125,31 (C arom.); 101,80, 101,71, 101,10, 100,71 (C7A,B,C,D); 99,46 (CIA); 98, 76 (C1D); 98, 45 (C1B) ; 96,98 (C1C) ; 80, 73 (C4D); 78, 80 (C4A); 78,20 (C4C) ; 77, 42 (C4B); 76,84 (C3C); 75,14 (C3A); 74,75 (C2D); 74,30 (C3B) ; 73, 93 (C2A); 73, 47 (C2B) ; 72, 53 (C2C); 72,38 (C3D) ; 70,22 (C8A); 68, 62 (C6A,B,C,D); 66,41, 66,00, 65,50 (C5A,B,C,D). RMN de (CDCI3, 400 MHz): 7,91-7,04 (m, 45H, H arom.); 5,51 (s, 1H, H7) ; 5,39 (s, 1H, H7); 5 ,16 (dd, 1H, H2D, Jh2D- H1D = = 7,6 Hz, J H2D-I 23D = 8,4 Hz) ; 5,15 (t, 1H, H2C, J H2C- H1C = Jh2C-I 33C = 5,3 Hz) ; 5,02 (d, 1H, HlD, Jhid- -H2D = 7,6 Hz) ; 4, 99 (dd, 1H, H2A , Jh2A -HlA = = 8,0 Hz, JH2A-H3A = 9, 6 Hz) ; 4,97 (d, 1H, HlC, Jhic- -H2C = 5,3 Hz) ; 4,83 (s, 1H, H7) ; 4,82 (t, 1H, H2B, Jh2B- -H1B = = JH2B- H3B = 5,2 Hz) ; 4,76 (d, 1H, HlB, Jhib- H2B = 5, 6 Hz) ; 4,75 (d, 1H, H8aA, JH8aA-H8bA = 10, 8 Hz) ; 4, 74 (S, 1H, H7) ; 4,50 (d, 1H, H8bA, JH8bA-H8aA = 13, 4 Hz) ; 4, 47 (d, 1H, HlA, Jhia- -H2A - 7,9 Hz) ; 4,34 (dd, 1H , H6a t Jh6 a-H5 4, 6 Hz, JH6a-H6b 10,4 Hz) ; 4,18 (dd, 1H, H6 â-r J]H[6a-H5 = 4,9 Hz, JH6a-I 36b - 10a 4 Hz) ; 4,: 12-4, 09 (m, 2H, H6a) ; 4, 05 (dd, 1H, 57 ΡΕ1252171 H3C, JH3C-H2C = 4,9 Hz, JH3C-H4C = 8,3 Hz); 4,04 (t, 1H, H3A, Jh3a-h2a = Jh3a-h4a = 8,8 Hz) ; 3,95 (dd, 1H, H4C, Jh4c-h3c8/· 7 Hz, Jh4c-h5c = 9,1 Hz); 3,91 (dd, 1H, H3B, Jh3b-h2b = 5,6 Hz, Jh3b-h4b = 8,5 Hz); 3,89 (ddd, 1H, H3D, Jh3d-h2d = Jh3d-h4d = 8,9 Hz, JH3D-OH = 4,0 HZ); 3,72 (t, 1H, H6t>, JH6b-H5 = JH6b-H6a = 9,9 Hz); 3,67 (t, 1H, H6b, JH6b-H5 = JH6b-H6a = 10,1 Hz); 3,60 (t, 1H, H4D, Jh4d-h3d = Jmd-hsd = 9,4 Hz); 3,58-3,54 (m, 1H, H5C) ; 3,51 (t, 1H, H6b, JH6b-H5 = JH6b-H6a = 10,0 Hz) ; 3,47-3,37 (m, 5H, H4B, H5A, B, D, H6b) ; 3,35 (t, 1H, H4A, JH4a-h3a = Jh4a-h5a = 9,2 Hz); 2,73 (d, 1H, OH, J0H-h3c = 3,8 Hz). EXEMPLO 12

Outro exemplo de síntese de um sintão doador de glicosilo de fórmula geral (la) de acordo com a invenção. 7" em que o especialista na

)01S

Preparação de 2-0-acetil-3-0-alil-4,6-di-O-ben-zil-l-tio-p-D-glucopiranosido de etilo de acordo com os passos [I] a [5], [δ] a [9] e depc matéria pode facilmente determinar as condições reaccionais mais apropriadas, nomeadamente seguindo os ensinamentos dos exemplos descritos anteriormente.

M = 486 g/mol. 58 ΡΕ1252171 CCF: Rf = 0,6 [éter de petróleo/acetato de etilo (8/2; v/v)]. Óleo incolor. RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) δ (ppm) : 169, 68 (C=0) ; 138,21, 137,97 (C quat. arom.); 134,74 (C8); 128,52, 128,44, 128,17, 127,96, 127,78, 127,68 (C arom.); 117,02 (C9) 84,17 (C3) ; 83,39 (Cl); 79, 49 (C5); 77, 66 (C 4); 75,17 (CH2-Ar) ; 74,12 (Cl); 73,51 (CH2-Ar); 71,83 (C2); 68, 92 (C 6) ; 23,85 (S-CH2); 21,18 (CH3-CO) ; 14,97 (S-CH2-CH3).

RMN de 2H (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 7,34-7,21 (m, 10H, H arom.); 5,87 (ddt, 1H, H8, JH8-H7a = Jh8-h7L· = 5,7 Hz, JH8-H9a = 17,2 Hz, Jh8-h9L· = 10,4 Hz); 5,24 (ddt, 1H, H9a, JH9a-H7 = 1/6 Hz, JH9a-H8 = 17,2 Hz, JH9a-H9b = 1,7 Hz) ; 5,15 (ddt, 1H, H9b, JH9b-H7 = 1,2 HZ, JH9b-H8 = 10,4 HZ, JH9b-H9a = 1,5 HZ ) ; 4,97 (dd, 1H, H2, Jh2-hi = 9,9 Hz, Jh2-h3 = 9,2 Hz); 4,80 (d, 1H, CH2-Ar, 2J = 10,7 Hz); 4,60 (d, 1H, CH2-Ar, 2J = 12,2 Hz); 4,56 (d, 1H, CH2~Ar, 2J = 10,8 Hz); 4,54 (d, 1H, CH2-Ar, 2J = 12,1 Hz); 4,35 (d, 1H, Hl, JHi-H2 = 10,0 Hz); 4,27 (ddt, 1H, H7a, JH7a-H7b = 12,6 Hz, JH7a-H8 = 5,6 HZ, JH7a-H9 = 1/4 HZ ) ,’ 4,16 (ddt, 1H, H7b, JH7b- -H7a - 12, 6 Hz , 0" H7b-H8 - 5 ,9 Hz, JH7b-H9 = 1,4 Hz) ; 3, 74 (dd ., 1H, . H6a , J H6c i-H5 = 2,0 HZ, J H6a- -H6b = 11,1 Hz) ; 3,69 (dd, 1H, H6b, J H6b- H5 = 4,5 HZ, JH6b-H6a = 11, 0 Hz) ; 3, 63 (t, 1H, H4, Ji 44-H3 = - Jh4- H5 = 9, 4 Hz); 3,54 (t , 1H , H3, JH3-H2 - Jh3 -H4 - 9, 0 Hz) ; 3,46 ' (ddd, 1H, H5, Jh5- -H4 = 9, 7 Hz, JH5-H6a = 1, 9 Hz, Jh5- -H6b = 4,4 Hz) ; 2,69 (qd, 2H, s- ch2-ch3, j II Hz, J = 9, 6 Hz) ; 2,11 (s, 3H, r CH3-CO); 1,26 (t , 3H, S-CH2-CH3, J = 7,4 Hz) . 59 ΡΕ1252171 EXEMPLO 13 Síntese de um sintão de acordo com a invenção.

Este exemplo ilustra a preparação de um sintão de acordo com a invenção que pode ser doador de glicosilo, ou aceitador de glicosilo por reacção com um doador mais activo como por exemplo um tricloroacetimidato. Síntese de 2-0-acetil-4,6-di-0-benzil-l-tio-p-D-gluco-pira-

A 1,58 g de 2-0-acetil-3-0-alil-4, 6-di-0-benzil-l-tio-p-D-glucopiranosido de etilo (M = 486) em 56 mL de uma mistura de etanol/tolueno/água (8/3/1; v/v/v) adiciona-se 2,74 g (7,5 eq.) de Dabco e 450 mg (0,15 eq.) de catalisador de Wilkinson. O meio é aquecido a refluxo durante 2 horas e depois concentrado. A mistura é retomada em diclorometano, lavada com água gelada, com HC1 a 5% gelado, com NaHCCh a 5% gelado, com água gelada, seca (MgSCh) e depois seca. O resíduo é dissolvido em 30 mL de uma mistura de acetona/HCl aquoso a 10% (19/1; v/v)que é aquecida a refluxo durante 8 min, e depois arrefecida até à T.A., neutralizada com NaHCCh a 5% e concentrada. Depois de retomado em 60 ΡΕ1252171 diclorometano e de lavagens com água, o produto é purificado em gel de sílica ["flash"; eluente: tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v)] e isola-se 1 g de 2-0-acetil-4,6-di-O-benzil-l-tio-p-D-glucopiranosido de etilo (M = 446) . CCF: Rf = 0,2 [tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v)]. Óleo incolor.

Rendimento (%) = 69. RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) δ (ppm) : 170, 62 (C=0) ; 138,11, 138,04 (C quat. arom.); 128,65, 128,44, 128,14, 128,10, 127, 84, 127, 73 (C arom.); 83,12 (Cl); 79,20 (C 5); 78,04 (C 4); 76,92 (C3); 74, 90 (CH2-Ar); 73, 56 (CH2-Ar); 72,54 (C2) ; 68, 90 (C6) ; 23, 97 (S-CH2); 21,10 (CH3-CO); 15,00 (S-CH2-CH3) .

RMN de 2H (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm): 7, 28-7, 09 (m, 10H, H arom.); 4,80 (dd, 1H, H2, Jh2-hi = 9,9 Hz, JH2-H3 = 9,2 Hz); 4,68 (d, 1H, CH2-Ar, 2J = 11,2 Hz); 4,56 (d, 1H, CH2-Ar, 2J = 11, 2 Hz) ; 4, 56 (d, 1H, ch2 -Ar, 2J = 12,0 Hz); 4,46 (d, 1H r ch2 -Ar, 2J = 12,0 Hz) ; 4 ,31 (d, 1H, Hl, Jhi-h2 = 10,0 Hz ); 3, 72-3, 6 4 (m, 3H, H3, H6a, H6b); 3,51 (dd, 1H, H4, JH4- H3 = JH4- -H5 = 9,3 Hz); 3, 40 (m, 1H, H5) ; 2,64 (qd, 2H, S- -ch2, J = 7,4 Hz, J = : 9,6 Hz) ; 2 ,34 (d, 1H, OH, J = 3,9 Hz); 2, 06 (S r 3H, ch3- CO) ; 1,20 ( t, : IH, ch3- ch2- S, J = 7, 4 Hz) . EXEMPLO 14 Síntese de um sintão doador de glicosilo de fórmula geral (Ib) de acordo com a invenção. Síntese de tricloroacetimidato de 2-0-acetil-3-0-alil-4,6-di-O-benzil-a-D-glucopiranosilo. 61 ΡΕ1252171

Passo 14A A 4,68 g (1 eq.) de 2-0-acetil-3-0-alil-4, 6-di-0-benzil-l-tio-p-D-glucopiranosido de etilo (M = 486) em 100 mL de uma mistura de acetona/água (8/2; v/v) adiciona-se 3,41 g (2 eq.) de N-bromossuccinimida. Terminada a reacção, o meio é diluído com diclorometano, lavado com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% e depois com água, seco (MgS04) e concentrado. CCF: Rf = 0,3 [éter de petró- leo/acetato de etilo (7/3; v/v)].

Passo 14B O resíduo obtido anteriormente (M = 442) é depois dissolvido em 40 mL de diclorometano anidro e adiciona-se gota a gota 4,83 mL (5 eq.) de tricloroacetonitrilo e 290 pL (0,2 eq.) de DBU. Após 1 hora de reacção à temperatura ambiente, o meio é concentrado e a purificação em gel de sílica ["flash"; eluente: éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina (85/15/1; v/v/v) permite o isolamento de 4,38 g de tricloroacetimidato de 2-0-acetil-3-0-alil-4,6-di-O-benzil-a-D-glucopiranosilo (M = 586,5). CCF: Rf = 0,7 [éter de petróleo/acetato de etilo (8/2; v/v)] . 62 ΡΕ1252171 Óleo incolor.

Rendimento (%) = 78. RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) δ (ppm) : 170,11 (C=0) ; 161,10 (C=NH); 137, 92, 137, 91 (C quat. arom.); 134,84 (C8) ; 128,55, 128,49, 128,30, 128,23, 128,17, 128,05, 128,00, 127, 83 (C arom.); 116,92 (C9) ; 94, 09 (Cl); 79,30 (C3); 76, 86 (C 5) ; 75,52 (CH2-Ar); 74,37 (Cl); 73,58 (CH2-Ar) ; 73, 45 (C 4) ; 72, 49 (C2); 67, 94 (C 6 ) ; 20, 82 (CH3) . RMN de 2H (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm): 8,57 (s, 1H, NH); 7,34-7,20 (m, 10H, H arom.); 6,52 (d, 1H, 1H, H8, JH8-H7a = JH8-H7b = 5,7 Hz, JH8-H9a = 17,2 Hz, JH8-H9b = 10,4 Hz); 5,27 (ddt, 1H, H9a, JH9a-H7 = 1, 6 Hz, JH9a_H8 = 17,2 Hz, JH9a-H9b = 1/7 Hz) ; 5,16 (ddt, 1H, H9b, JH9b-H7 = 1,2 Hz, JH9b-HS = 10,4 Hz, JH9b-H9a = 1,5 Hz); 5,02 (dd, 1H, H2, Jh2-hi = 3,6 Hz, Jh2-h3 = 9,9

Hz); 4,84 (d, 1H, CH2-Ar, 2J = 10,6 Hz); 4,63 (d, 1H, CH2-

Ar, 2J = 12,0 Hz); 4,56 (d, 1H, CH2-Ar, 2J = 10,5 Hz); 4,50 (d, 1H, CH2-Kr, 2J = 12,1 Hz); 4,33-4,32 (m, 2H, H7a, H7b) ; 3,97 (t, 2H, H3, H4, Jh3-h2 = Jh3-h4 = Jh4-h3 = Jh4-h5 = 9,5 Hz); 3, 84-3, 78 (m, 2H, H5, H6a) ; 3,68 (dd, 1H, H6b, JH6b-H5 = 1,6 Hz, JH6b-H6a = H,1 Hz); 2,04 (s, 3H, CH3). EXEMPLO 15 Síntese de um sintão aceitador de glicosilo de fórmula geral (II) de acordo com a invenção.

Passo 15A

Preparação do precursor 2-0-acetil-3-0-alil-4,6-di-O-ben ζίΙ-β-D-gluco-piranosido de benzilo. 63 ΡΕ1252171

A 3,07 g (1 eq.) de tricloroacetimidato de 2-0-aeetil-3-0-alil-4,β-di-O-benzil-a-D-glucopiranosilo (M 586,5) em 25 mL de diclorometano a 0°C na presença de 2,5 g de crivos moleculares 4Á adiciona-se 1,62 mL (3 eq.) de álcool benzilico e 130 pL de TESOTf. Após 1 hora de reacção a 0°C, o meio é neutralizado com trietilamina, filtrado e concentrado. A purificação em gel de sílica ["flash"; eluente: tolueno/acetato de etilo (98/2; v/v)] permite isolar 2,52 g de 2-0-acetil-3-0-alil-4,6-di-0-benzil-p-D-glucopiranosido de benzilo (M = 532). CCF: Rf = 0,5 [tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v)]. Óleo incolor.

Rendimento (%) = 91. RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) δ (ppm) : 169, 55 (C=0) ; 138,20, 137, 99, 137, 47 (C quat. arom.); 134, 75 (C 8); 128,51, 128,46, 128,41, 128,13, 128,01, 127,94, 127,83, 127,74, 127, 71, 127, 67, 127, 64 (C arom.); 117,04 (C9); 99, 72 (Cl); 82,73 (C3); 77,78 (C4); 75,22 (C5); 75,09 (ÇH2-Ar); 73,94 (Cl); 73, 58 (CH2-Ar) ; 73, 08 (C2); 70,36 (CH2-Ar em Cl); 68, 81 (C6) ; 21,13 (CH3) .

RMN de *Η (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 7, 36-7, 20 (m, 15H, H arom.); 5,85 (ddt, 1H, H8, JH8-H7a = Jh8-h7L· = 5,7 Hz, JH8-H9a = -64 - ΡΕ1252171 17, 2 Hz, Jh8- -H9b — 10,4 Hz) ; 5, ,22 (ddt , 1H, H9a, JH9a-H7 = 1,6 Hz, JH9a- H8 = 17,2 HZ / J]49a- H9b “ = i, 7 Hz); 5,13 (ddt, 1H, H9b, JH9b· -H7 = 1,2 Hz, JH9b-H8 = 10, 4 HZ, JHcib_H9a - 1,5 Hz); 5,02 (dd , 1H, H2, ' Jh2-hi - 8,0 Hz, Jh2- -H3 - 9,4 Hz) ; 4,89 (d, 1H, C Hz- -Ar, 2J = 12, 4 HZ); 4, 80 (d, 1H, CH2-Ar, 2J = 10,7 Hz) ; 4,62 (d, 1H; . ch2- Ar, 2J = 12, .0 Hz); 4,61 (d, , 1H, CH2-Ar em Cl, 2J = 11, 3 Hz) ; 4,56 (d, 1H, CH2-Ar, 2J = 12,2 Hz); 4, 55 (d, 1H, CHZ- Ar, 4 J = 10,7 Hz) ; 4 ,40 (d, 1H, Hl, JHi-h2 = 8,0 Hz) ; 4,24 (ddt, 1H, H7a, JH7a- -H7b = 12 ,6 Hz, JH7a_H8 - 5,6 Hz, JH7a- -H9 - 1,4 Hz) ; 4,12 (ddt, 1H, H7b, JH7b-H7a = 12,6 Hz, J H7b- H8 = = 5,9 Hz, JH7b- -H9 - lf 4 Hz) i; 3,75 (dd, lH f H6a, J]46a -H5 = 2, 0 Hz, JH6a- -H6b = 11,0 Hz) ; 3 ,70 (dd, r 1H, HÔb, JH6b-H5 4,7 Hz, JH6b- H6a — 10,9 Hz); 3, 6 4 (t, 1H, H4a Jh4-H3 = Jh4-H5 = 9, 4

Hz); 3,51 (t, lH, H3, Jh3-h2 - Jh3-h4 - 9,3 Hz); 3,45 (ddd, 1H, H5, Jh5-h4 — 9, 6 Hz, JH5-H6a — 2, 0 Hz, Jh5-h6L· — 4, 6 Hz) , 2,06 (s, 3H, CH3) .

Passo 15B

Preparação do sintão aceitador de 2-0-acetil-4,6-di-O-benzil-p-D-gluco-piranosido de benzilo (OH em posição 3).

2,44 g (1 eq.) de 2-0-acetil-3-alil-4,6-di-O-benzil-p-D-gluco-piranosido de benzilo (M = 532) são 65 ΡΕ1252171 dissolvidos em 85 mL de uma mistura de etanol/tolueno/água (8/3/1; v/v/v) e depois adiciona-se 3,86 g (7,5 eq.) de Dabco e 640 mg (0,15 eq.) de catalisador de Wilkinson. O meio é levado a refluxo durante 2 horas e depois concentrado. A mistura é retomada em diclorometano, lavada com água gelada, com HC1 a 5% gelado, com NaHC03 a 5% gelado, com água gelada, seca (MgS04) e concentrada. O resíduo é então dissolvido em 48 mL de uma mistura de acetona/HCl aquoso a 10% (19/1; v/v) e a solução é levada a refluxo durante 8 min, e depois arrefecida até à T.A., neutralizada com NaHC03 a 5% e concentrada. Depois de retomada em diclorometano e de lavagens com água, a purificação em gel de sílica ["flash"; eluente: tolue-no/acetato de etilo (85/15; v/v)] leva à obtenção de 1,32 g de 2-0-acetil-4,6-di-0-benzil-p-D-glucopiranosido de ben-zilo (M = 491). CCF: Rf = 0,3 [tolueno/acetato de etilo (8/2; v/v)]. Sólido branco.

Rendimento (%) = 59. RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) δ (ppm) : 170, 96 (C=0) ; 138,12, 138,09, 137,37 (C quat. arom.); 128,63, 128,49, 128,44, 128,13, 128,07, 127,90, 127,82, 127,78, 127,69 (C arom.); 99,47 (Cl); 78,34 (C3); 75,98 (C4); 74,98 (C5); 74,87 (CH2-

Ar);74, 40 (C2); 73, 64 (CH2-Ar); 70,53 (CH2-Ar em Cl); 68,77 (C6 ) ; 21,03 (CH3) .

RMN de (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm): 7, 38-7,23 (m, 15H, H arom.); 4,91 (d, 1H, Ctf2-Ar, 2J = 12,4 Hz); 4,88 (dd, 1H, H2, Jh2-hi = 7,9 Hz, JH2-H3 = 9,4 Hz); 4,78 (d, 1H, CH2-Ar, 2J = 11,2 Hz); 4,66 (d, 1H, CH2-Ar, 2J = 12,2 Hz); 4,62 (d, 66 ΡΕ1252171 1H, CH2-Ar, 2J = 12,2 Hz) ; 4,62 (d, 1H, Cfí2-Ar, 2J = 11,4 Hz); 4,58 (d, 1H, C Hr -Ar, 2J = 12,1 Hz) ; 4,46 (d, 1H, Hl, Jhi-h2 = 7,9 Hz); 3,79 ( :dd, 1H, H6a, JH6a-H5 = 2,2 Hz, JH6a-H6b — 10,9 Hz); 3,74 (dd, 1H, H6b, JH6b-H5 = 4,4 Hz, JH6b_H6a = 10,9 Hz); 3,72 (t, 1H, H3, Jh3-h2 = Jh3-h4 = 9,1 Hz); 3,60 (dd, 1H, H4, Jh4-h3 = 8,8 Hz, Jh4-h5 = 9,6 Hz); 3,45 (ddd, 1H, H5, Jhs-h4 = 9,6 Hz, JH5-H6a = 2,2 Hz, JH5-H6b = 4,4 Hz); 2,39 (d, 1H, OH, J = 4,1 Hz), 2,09 (s, 3H, CH3) . EXEMPLO 16 Síntese de um dissacárido de acordo com a invenção.

Este exemplo ilustra o interesse do processo de acordo com a invenção para a preparação de um dissacárido por uma reacção de acoplamento entre dois monossacáridos, podendo o dissacárido obtido actuar ele próprio como precursor de um dissacárido aceitador de glicosilo (ver exemplo 17) para a síntese de um trissacárido (ver exemplo 18) . Síntese de 2-0-acetil-3-0-alil-4,6-di-0-benzil-p-D-glucopi-ranosil- (l->3)-2-0-acetil-4,6-di-0-benzil-P-D-glucopirano-sido de benzilo.

67 ΡΕ1252171

Em 30 mL de diclorometano anidro a 0°C em presença de crivos moleculares 4Ã (3 g) introduz-se 1,73 g (1,1 eq.) de tricloroacetimidato de 2-0-acetil-3-0-alil- 4.6- di-O-benzil-a-D-glucopiranosilo preparado no exemplo 14 (M = 586,5) e 1,32 g (1 eq.) de 2-0-acetil-4,6-di-O-benzil-p-D-glucopiranosido de benzilo preparado no exemplo 15 (M = 491) e depois 150 pL (0,25 eq.) de TESOTf. Após 1 hora de reacção a 0°C, o meio é neutralizado com trietil-amina, filtrado e concentrado. O produto é purificado em gel de silica ["flash"; eluente: tolueno/acetato de etilo (95/5; v/v)] e recolhe-se assim 1,87 g de 2-0-acetil-3-0-alil-4, 6-di-0-benzil-P-D-glucopiranosil-(1—>3) -2-O-acetil- 4.6- di-0-benzil-p-D-glucopiranosido de benzilo (M = 915). CCF: Rf = 0,3 [tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v)]. Óleo incolor.

Rendimento (%) = 76. RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) δ (ppm) : 170, 04, 169,12 (C-O) ; 138,46 , 138,28, 138,22, 137,84, 137,38 (C quat. arom.); 134,64 (C8B); 128,54, 128,45, 128,44, 128,40, 128,36, 128,22 , 128,17, 128,00, 127,83, 127,77 , 127,69, 127,63, 127,56 (C arom.) ; 117,10 (C9B); 100,86 ( ClB); 99,22 (CIA); 82, 95 (C3B); 80, 44 (C3A) ; 77,93 (C4B); 75,88 (C4A) ; 75,50 (C5B); 75,15 (C5A); 75,10 (CH2-Ar); 74,98 (CH2-Ar); 73,99 (C7B); 73,63 (C2A); 73,53 (CH2-Ar); 73,48 (CH2-Ar); 73,05 (C2B); 70,28 (CH2-Ar em CIA); 69,14, 69,04 (C6A, C6B) ; 21, 07, 20, 96 (CH3) . RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 7,35-7,18 (m, 25H, h arom.); 5,85 (ddt, 1H, H8B, Jhsb -H7aB — JH8B-H7bB — 5,7 HZ, Jh8B- H9aB - 17,2 Hz, JH8B-H9bB = 10,4 Hz); 5,23 (ddt, 1H, H9aB, 68 ΡΕ1252171

JH9aB-H7B -1,6 HZ , JH9aB-H8B - 17,2 Hz, JH9aB-H9bB = 1,7 HZ) ; 5,14 (ddt, 1H, H9bB, JH9bB-H7B = 1/2 HZ, JH9bB-H8B = 10,4 HZ, JH9bB-H9aB = 1, 5 Hz) ; 5 , 03 (d, 1H, CH2-Ar, 2J = 11,01 Hz) ; 5,00 (dd, 1H, H2A, Jh2A- -Η1Α = 8, 0 HZ, J H2A-H3A = 9,6 Hz) ; 4, 95 (dd, 1H, H2B, JH2B-H1B — 8, 2 Hz, ' d H2B-H3B = 9, 6 Hz) ; 4,88 (d , 1H, CH2-Ar em CIA, 2 J = 12, 4 Hz ); 4,78 (d, 1H, C Hz -Ar, 2J = io, 8 Hz) ; 4,58 (d, 1H, ch2- -Ar, 2J = 12,1 Hz; >; 4,57 (d, 1H, H1B, J] 31B-H2B = 8, 0 Hz) ; 4, ,57 (d, 1H, CH2-Ar em ClA, 2J = 13, 4 Hz) r 4,54 (d, 1H, Ctf2-Ar, 2J = 12,2 Hz); 4,52 (d, 1H, CH2-Ar, 2J = 10.7 Hz); 4,47 (d, 1H, CH2-Ar, 2J = 10,9 Hz); 4,41 (d, 1H, CH2~Ar, 2J = 12,1 Hz); 4,36 (d, 1H, Cfí2-Ar, 2J = 14,0 Hz); 4,33 (d, 1H, HlA, JHia —h2a 8,0 Hz), 4,25 (ddt, 1H, H 7 aB, JH7aB-H7bB = 12,6 Hz, JH7aB-H8B = 5,6 Hz, Jn7aB-H9B = 1/4 HZ) 4,11 (ddt, 1H, H7bB, JH7bB -H7aB — 12,6 HZ, JH7bB-H8B “5,9 HZ, J H7bB-H9B = 1,4 Hz); 3,94 (dd, 1H, H3A, Jh3a-h2a = 9/3 Hz, Jh3a-h4a = 8,8 Hz); 3,74 (dd, 1H, H6aA ou H6aB, JH6a-H5 = 2,0 Hz, JH6a-H6b = 10.8 Hz); 3,73 (dd, 1H, H6aA ou H6aB, JH6a-H5 = 1/6 Hz, JH6a- H6b = 10,7 Hz); 3,64 (dd, 1H, H6bA ou H6bB, JH6b-H5 = 5,1 Hz, JH6b-H6a = 10,8 HZ) } 3,61 (t, 1H, H4B, Jh4B-H3B = JH4B-H5B = 9,2

Hz); 3,56 (dd, 1H, H4A, Jh4a-h3a = 8,9 Hz, Jh4a-hsa =9,4 Hz); 3,53 (dd, 1H, H6bA ou H6bB, JH6b^H5 = 5,2 Hz, JH6b-H6a = 10,9 Hz); 3,47 (t, 1H, H3B, JH3b-h2b = Jhsb-mb = 9,2 Hz); 3,47-3,41 (m, 2H, H5A, H5B), 2,10 (s, 3H, CH3) ; 2,05 (s, 3H, CH3) . EXEMPLO 17 Síntese de um dissacárido aceitador de glicosilo de acordo com a invenção. 69 ΡΕ1252171 Síntese de 2-0-acetil-4,6-di-0-benzil^-D-glucopiranosil-(1—>3) -2-0-acetil-4, 6-di-0-benzil-p-D-glucopiranosido de benzilo.

1,28 g (1 eq.) de 2-0-acetil-3-0-alil-4,6-di-0-benzil-p-D-glucopiranosil-(l-»3) -2-0-acetil-4,6-di-0-ben-ζίΙ-β-D-glucopiranosido de benzilo (M = 915) e 1,18 g de Dabco são dissolvidos em 50 mL de uma mistura de etanol/to-lueno/água (8/3/1; v/v/v) e depois adiciona-se 390 mg (0,3 eq.) de catalisador de Wilkinson. O meio reaccional é aquecido a refluxo durante 1 hora e 30 minutos e depois levado à secura. A mistura é então retomada em diclorome-tano e extraída com água, com HC1 1/2 N gelado, com NaHCCh a 5% e depois com água, seca e concentrada. O resíduo é depois redissolvido em 30 mL de uma mistura de acetona/HCl aquoso a 10% (19/1; v/v) que é aquecida a refluxo durante 8 min. Após arrefecimento rápido até à T.A., a solução é neutralizada com algumas gotas de NaHC03 a 5% e concentrada. Dilui-se de novo com diclorometano e extrai-se com água. O produto é finalmente purificado em gel de sílica ["flash"; eluente: tolueno/acetato de etilo (85/15; v/v)] que permite assim isolar 600 mg de 2-0-acetil-4,6-di-O-benzil-P-D-glucopiranosil- (l->3) -2-0-acetil-4,6-di-O-ben-ζίΙ-β-D-glucopiranosido de benzilo (M = 875). CCF: Rf = 0,3 [tolueno/acetato de etilo (8/2; v/v)]. 70 ΡΕ1252171 Óleo incolor. Rendimento (%) = 49. rmn de 13C (CDC1 3, 100 MHz) δ (ppm): 171, 65, 169,09 (C=0); 138,49, 138,24, 137, 99, 137, 37 (C quat. arom.); 128,61, 128,43, 128,39, 128,29, 128,23, 128,14, 128,07, 127,78, 127,76, 127,66, 127,61, 127,59, 127,57 (C arom.); 100,64 (ClB) ; 99,22 (CIA); 80,70 (C3A); 78,50 (C4B); 76,39 (C3B) ; 75,96 (C4A); 75,31, 75,17 (C5A, C5B); 74,97, 74,89 (CH2-

Ar); 74,31 (C2B); 73,53, 73,51, (C2A, 2 CH2-Ar); 70,25 (CH2-Ar em CIA); 69,16, 69,01 (C6A, C6B); 21,07, 20,85 (CH3) .

RMN de 2H (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) : 7,34-7,19 (m, 25H, H arom.); 5,04 (d, 1H, Ci72-Ar, 2J = 10,1 Hz); 5,03 (dd, 1H, H2A, JH2a-hia = 8,1 Hz, Jh2a-h3a = 9,8 Hz); 4,88 (d, 1H, CH2-Ar em CIA, II CN 12, 4 Hz) ; 4,80 (dd ., 1H, H2B, Jh2B- -HlB = 8,1 Hz, Jh2B -H3B : = 9,4 Hz) ; 4,76 (d, 1H, CH2-Ar, 2J = í: M Hz) ; 4,62 (d, 1H, HlB, Jhib- -H2B = 8,5 Hz) ; 4,60 (d, 1H, ch2 -Ar, 2J = 11, 5 Hz ); 4,5 8 (d , 1H, ch2- Ar, 2J = 12,2 Hz) ; 4,5 7 (d, 1H, c h2- -Ar em CIA, r 2J = 12, 3 Hz) ; 4, 53 (d, 1H, c h2- Ar, 2J = 12,2 Hz) ; 4, 47 (d, 1H, c h2- Ar, 2 j = 11,0 Hz); 4, 40 (s, 2H, c h2- Ar) ; 4, 34 (d, 1H, HlA, Jhia- H2A = 8,0 Hz); 3, 95 (t, 1H, H3A,

Jh3A-H2A - J H3A-H4A — 9,1 Hz); 3,76 (dd, 1H, H6aA OU H6aB, JH6a-H5 = 1,6 Hz, JH6a-H6b = 11,6 Hz); 3,74 (dd, 1H, H6aA ou H6aB, JH6a-H5 = 1,7 Hz, JH6a-H6b = 11,8 Hz) ; 3,69 (m, 1H, H3B); 3,65 (dd, 1H, H6bA ou H6bB, JH6b-H5 = 5,0 Hz, JH6b-H6a = 10,8 Hz); 3,57 (t, 1H, H4A, Jh4a-h3a = Jh4a-hsa = 9,3 Hz); 3,57 (dd, 1H, H6bA ou H6bB, JH6b-H5 = 5,4 Hz, JH6b-H6a = 11,3 Hz); 3,55 (t, 1H, H4B, JH4B-H3B = Jh4b-hsb = 8,6 Hz); 3,43 (m, 2H, H5A, H5B) ; 2,49 (d, 1H, OH, J = 4,1 Hz); 2,13 (s, 3H, CH3) ; 2,04 (s, 3H, CH3) . 71 ΡΕ1252171 EXEMPLO 18 Síntese de um trissacàrido de acordo com a invenção.

Este exemplo ilustra o interesse do processo de acordo com a presente invenção para a preparação de um trissacàrido por reacção de acoplamento entre um monossa-cárido e um dissacárido, podendo o trissacàrido obtido servir ele próprio como precursor de um aceitador de glicosilo para a sintese de um tetrassacárido, e assim por diante. Síntese de 2-0-acetil-3-0-alil-4,6-di-0-benzil-P-D-glucopi-ranosil- (1—>3)-2-0-acetil-4,6-di-0-benzil-p-D-glucopirano-sil-(1—>3) -2-0-acetil-4, 6-di-0-benzil-P-D-glucopiranosido de benzilo.

Em 10 mL de diclorometano anidro na presença de 1 g de crivos moleculares 4Á a 0°C introduz-se 600 mg (1,1 eq.) de tricloroacetimidato de 2-0-acetil-3-0-alil-4,6-di-O-benzil-a-D-glucopiranosilo preparado no exemplo 14 (M = 586,5) e 540 mg (1 eq.) de 2-0-acetil-4,6-di-0-benzil-p-D-glucopiranosil-(1—>3) -2-0-acetil-4, 6-di-0-benzil-p-D-gluco- 72 ΡΕ1252171 piranosido de benzilo preparado no exemplo 17 (M = 875) e em seguida adiciona-se 35 pL (0,25 eq.) de TESOTf. Após 50 min de reacção a 0°C, o meio é neutralizado com trietil-amina, filtrado e concentrado. A purificação em gel de sílica ["flash"; eluente: tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v)] leva à obtenção de 500 mg de 2-0-acetil-3-0-alil-4, 6-di-O-benzil-p-D-glucopiranosil- (l->) -2-0-acetil-4,6-di-O-benzil-3-D-glucopiranosil-(l->) -2-0-acetil-4,6-di-O-benzil-β-D-glucopiranosido de benzilo (M = 1299). CCF: Rf = 0,4 [tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v)]. Óleo incolor.

Rendimento (%) = 63. RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) δ (ppm) : 170, 09, 169, 44, 169, 29 (C-O); 138,46, 138,43, 138,35, 138,20, 138,17, 137,85,

137,36 (C quat. arom.); 134,58 (C8C); 128,47-127,37 (C arom.); 117,13 (C9C); 101,13 (C1C); 100,43 (C1B); 99,21 (CIA); 82,92 (C3C); 80,96 (C3B); 80,23 (C3A); 77,88 (C4C); 76,13 (C4B); 75,89 (C4A); 75,45, 75,08, 75,02, 74,99, 74,96 (2 CH2-Ar, C5A, C5B, C5C); 74,03 (C7C); 73,69, 73,52, 73,51, 73,46, 73,42, 72,95 (3 CH2-Ar, C2A, C2B, C2C); 70,30 (CH2-Ar em CIA); 69,40, 69,18, 69,00 (C6A, C6B, C6C); 21, 19, 21, 02, 20, 99 (CH3) .

RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 7,34-7,19 (m, 35H, H arom.); 5,85 (ddt, 1H, H8C, JH8C-H7aC = JH8C-H7bC = 5,7 Hz, Jh8C-H9aC = 17,2 Hz, JH8C-H9bC = 10,4 Hz); 5,23 (ddt, 1H, H9aC, JH9aC-H7C = 1/6 Hz, JH9aC-H8C = 17,2 Hz, JH9aC-H9bC = 1/7 Hz) ,’ 5,15 (ddt, lH, H9bC, JH9bC-H7C = 1,2 Hz, JH9bC-H8C = 10,4 HZ, JH9bC-H9aC = 1,5 Hz); 5,03 (d, 1H, CH2-Ar, 2J = 10,7 Hz); 5,01 (d, 1H, Ci72-Ar, 2J = 10,1 Hz); 4,97 (dd, 1H, H2A, Jh2a-hia =8,0 Hz, 73 ΡΕ1252171

Jh2a-h3a - 9,2 Hz); 4,96 (dd, 1H, H2C, Jh2c-hic - 8,1 Hz, Jh2c-h3c = 9,4 Hz); 4,92 (dd, 1H, H2B, Jh2b-hib = 8,2 Hz, Jh2b-h3b = 9,5 Hz); 4,87 (d, 1H, CH2-Ar em CIA, 2J = 12,4 Hz); 4,78 (d, 1H, ch2- -Ar, 2, J = 10, 6 Hz) ; 4,58 co CSJ l 3H, CH2-Ar) ; 4,56 (d, 1H, HlC, Jhic- -H2c = 8,1 Hz) ; 4,56 (d, 1H, CH2-Ar em CIA, 2J = = 12, ,1 Hz) ; 4, 52 (d , 1H , ch2- -Ar, 2J = 10, 8 Hz); 4,49 (d, 1H, HlB / Jhib- -H2B = = 8, , 0 Hz) , ; 4,47 (d, 1H, ch2- -Ar, 2J = 10, 8 Hz) , ; 4, 46 (d, 1H, r C Hz- Ar, 2J = 11,2 Hz); 4,37 (d, 1H, c h2- Ar, 2j = = 12,3 Hz) } 4 ,33 (d / 1H, CH2-Ar, 2 J = 11,9 Hz); 4, 32 (d, 1H, HlA, Jhia -H2A = 7/9 Hz) ; 4,30 (d, , 1H , CH2-Ar, 2J = 12,3 Hz); 4,24 (m, 1H, H7aC) ; 4,12 (ddt, 1H, H7bC, JH7bc-H7ac = 12,6 Hz, JH7bc-H8c = 5,9 Hz, JH7bc-H9c =1/4 Hz); 3,92 (t, 1H, H3A, JH3A-H2A = Jh3a-h4a =9,0 Hz); 3,89 (dd, 1H, H3B, Jh3b-h2b = 9,4 Hz, J H3B-H4B = 8,6 Hz); 3, 75-3, 40 (m, 3H, H5A, H5B, H5C) ; 3,74-3,70 (m, 2H, H6); 3,64-3,59 (m, 2H, H6); 3,62 (t, 1H, H4C, Jh4c-h3c = Jh4c-h5c = 9,3 Hz); 3, 53-3, 40 (m, 2H, H6); 3,53 (t, 1H, H4A, JH4A-H3A - JH4A- -H5A = 9,1 Hz); 3,51 (dd, 1H / H4B, JH4B-H3B = 8,7 ΗΖ, Jh4B-H5B = 9, 4 Hz); 3,48 (t, 1H, H3C, 0" H3C-H2C = 0" H3C-H4C = 9 ,1 Hz); 2,12 (s, 3H, CH3); 2,10 (s, 3H, CH3) ; 2,02 (s, 3H, ch3) .

Lisboa, 30 de Outubro de 2007

Claims (11)

1. ΡΕ1252171 1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de derivados funcionalizados de β-(1,3)-glucanos compreendendo uma reac-ção entre um doador de glicosilo e um aceitador de glico-silo, caracterizado por o doador de glicosilo ser selec-cionado do grupo que consiste nos compostos de fórmulas gerais Ia e Ib:

   Ia

   em que: X representa um grupo de saída seleccionado de: um grupo de fórmula S(0)pRa, em que Ra representa
2. 2 ΡΕ1252171 um radical alquilo com 1 a 18 átomos de carbono, um radical 1,1-diciclo-hexilmetilo, um radical arilo não substituído ou substituído por um grupo alquilo ou alcoxi com desde 1 a 6 átomos de carbono, um grupo nitro ou acetamida e p é um número inteiro igual a 0 ou 1; R1 representa: um radical alquilo, halogenoalquilo ou ceto-alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono; um radical arilo não substituído ou substituído por um ou mais grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um radical alcoxi com desde 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo nitro; R3 e R4, diferentes de -CO-R1 e de R2, representam independentemente um radical benzilo, clorobenzilo, metoxibenzilo, nitrobenzilo, alilo, metilnaftilo, cloroacetilo, trialquilsililo ou triarilmetilo; ou formam conjuntamente um radical etilidilo, iso-propilidilo, hexafluoroisopropilidilo, ciclopentili-dilo, ciclo-hexilidilo, ciclo-heptilidilo, butilidi-lo, 1-terc-butiletilidilo, benzilidilo, metoxiben-zilidilo, 1-fenilbenzilidilo. R2 representa:
3. 3 ΡΕ1252171 um grupo diferente de -COR1 e seleccionado de um radical metilo, alilo, metilnaftilo, ben-zilo, parametoxibenzilo; n é um número inteiro compreendido entre 1 e 4; sendo especificado que no caso em que n é superior a 1, -COR1, R3 e R4 podem ser diferentes de uma para outra unidade glucosilo; e por o aceitador de glicosilo ser seleccionado do grupo que consiste em compostos de fórmula geral II:

   m em que: Y representa um grupo seleccionado de: um grupo de fórmula -0-Rb em que Rb representa um radical alquilo com desde 1 a 24 átomos de carbono, alcenilo com desde 2 a 24 átomos de carbono ou um radical arilalquilarilo ou arilalquilo com desde 6 a 18 átomos de carbono;
4. 4 ΡΕ1252171 um resíduo de serina ou de treonina; um resíduo de esterol; um resíduo de glicerolípido; um grupo de fórmula -S-Ra em que Ra é como definido anteriormente; R1, R1 2 e R3 são tal como definidos anteriormente e; m é um número inteiro compreendido entre 1 e 8, sendo especificado que no caso em que m é superior a 1, -COR1, R2 e R3 podem ser diferentes de uma para outra unidade glucosilo. 1 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido doador de glicosilo ser selec-cionado do grupo que consiste nos compostos de fórmulas gerais (la) ou (Ib) acima referidas em que: 2 X representa um grupo de saída seleccionado de: 3 um grupo de fórmula S(0)pRa, em que Ra representa um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, um radical arilo não substituído, de preferência um radical fenilo ou um radical arilo substituído por um grupo alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, de preferência um radical toluílo, e p é um número inteiro igual a 0 ou 1; 5 ΡΕ1252171 R1 representa: um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, de preferência metilo, ou um grupo levu-linilo; um radical arilo não substituído, de preferência um radical fenilo; R3 e R4, diferentes de -CO-R1 e de R2, representam independentemente um radical benzilo, clorobenzilo, metoxibenzilo, nitrobenzilo, alilo, metilnaftilo, cloroacetilo, trialquilsililo ou triarilmetilo; ou formam conjuntamente um radical etilidilo, isopropilidilo ou benzilidilo; R2 representa: um grupo diferente de -COR1 e seleccionado de um radical metilo, alilo, metilnaftilo, benzilo ou parametoxibenzilo; n é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3; sendo especificado que no caso em que n é igual a 2 ou 3, -COR1, R3 e R4 podem ser diferentes de uma para outra unidade glucosilo. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, 6 ΡΕ1252171 caracterizado por o doador de glicosilo acima referido ser seleccionado do grupo de compostos de fórmulas gerais (Ia) ou (Ib) acima referidos em gue: X representa um grupo de saída seleccionado de: um grupo de fórmula SRa em que Ra representa um radical etilo, propilo, butilo, fenilo ou to-luílo; R1 representa um radical metilo ou fenilo; R3 e R1, que são diferentes de -CO-R1 e de R2, representam independentemente um radical benzilo, metoxi-benzilo ou formam conjuntamente um radical benzili-dilo; R2 representa um grupo diferente de -COR1 e seleccionado de um radical alilo ou metilnaftilo; n é um número inteiro igual a 1 ou 2; sendo especificado que no caso em que n é igual a 2, -COR1, R3 e R1 podem ser diferentes de uma para outra unidade glucosilo. 1 Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o doador de glicosilo acima referido ser seleccionado do grupo que consiste nos compostos de fórmulas gerais (Ia) ou (Ib) acima referidos em que: 7 ΡΕ1252171 X representa um grupo de saída seleccionado de: um grupo de fórmula SRa em que Ra representa um radical etilo ou fenilo; R1 representa um radical metilo ou fenilo; R3 e R4, que são diferentes de -CO-R1 e de R2, representam independentemente um radical benzilo ou metoxibenzilo ou formam conjuntamente um radical benzilidilo; R2 representa um grupo diferente de -COR1 e seleccionado de um radical alilo ou metilnaftilo; n é um número inteiro igual a 1.
5. 5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o aceitador de glicosilo acima referido ser seleccionado do grupo que consiste nos compostos de fórmula geral (II) em que: Y representa um grupo seleccionado de: um grupo de fórmula -O-Rb em que Rb representa um radical alquilo com desde 1 a 24 átomos de carbono, alcenilo com desde 2 a 24 átomos de carbono ou um radical arilalquilarilo ou arilalquilo com desde 6 a 18 átomos de carbono ; 8 ΡΕ1252171 um resíduo de serina ou de treonina; um resíduo de esterol; um resíduo de glicerolípido; um grupo de fórmula -S-Ra em que Ra é como definido na reivindicação 2; R1, R3 e R4 são como definidos na reivindicação 2; e m é um número inteiro compreendido entre 1 e 8, sendo especificado que no caso em que m é superior a 1, -COR1, R3 e R4 podem ser diferentes de uma para outra unidade glucosilo.
6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o aceitador de glicosilo acima referido ser seleccionado do grupo que consiste nos compostos de fórmula geral (II) ou (Ib) acima referida em que: Y representa um grupo seleccionado de: um grupo de fórmula -O-Rb em que Rb representa um radical alquilo com desde 1 a 24 átomos de carbono, alcenilo com desde 2 a 24 átomos de carbono ou um radical benzilo; R1' R3 e R4 são como definidos na reivindicação 2; 9 ΡΕ1252171 m é um número inteiro compreendido entre 1 e 8, sendo especificado que no caso em que m é superior a 1, -COR1, R3 e R4 podem ser diferentes de uma para outra unidade glucosilo.
7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o aceitador de glicosilo acima referido ser seleccionado do grupo que consiste nos compostos de fórmula geral (II) em que: R1 representa um radical fenilo; R3 e R4, diferentes de -CO-R1, representam independentemente um radical benzilo, metoxibenzilo ou formam conjuntamente um radical benzilidilo.
8. 8. Novo sintão aceitador de glicosilo para realização do processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser seleccionado do grupo que consiste nos compostos de fórmula geral II:

   γ 11' 10 ΡΕ1252171 em que: Y representa um grupo seleccionado de: um grupo de fórmula -0-Rb em que Rb representa um radical alquilo ou alcenilo com desde 2 a 24 átomos de carbono ou um radical benzilo; R1 representa: um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, de preferência metilo, ou um grupo levu- linilo; um radical arilo não substituído, de preferência um radical fenilo; R3 e R4, diferentes de -CO-R1 e de R2, representam independentemente um radical benzilo, clorobenzilo, metoxibenzilo, nitrobenzilo, alilo, metilnaftilo, cloroacetilo, trialquilsililo ou triarilmetilo; ou formam conjuntamente um radical etilidilo, isopro-pilidilo ou benzilidilo; m é um número inteiro compreendido entre 1 e 8, sendo especificado que no caso em que m é superior a 1, -COR1, R3 e R4 podem ser diferentes de uma para outra unidade glucosilo. 11 ΡΕ1252171
9. 9. Sintão aceitador de glicosilo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por ser seleccionado do grupo que consiste nos compostos de fórmula geral (II) acima referida em que: Y representa um grupo -O-benzilo; R1 representa um radical metilo ou fenilo; R3 e R4, diferentes de -CO-R1, representam independentemente um radical benzilo, metoxibenzilo ou formam conjuntamente um radical benzilidilo.
10. 10. Novo sintão doador de glicosilo para realização do processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser seleccionado do grupo que consiste em: a) compostos de fórmula geral Ia em que:

    12 ΡΕ1252171 X representa um grupo de saída seleccionado de: um grupo de fórmula SRa em que Ra representa um radical etilo, propilo, butilo, fenilo ou toluí-lo; R1 representa um radical metilo ou fenilo; R3 e R4, que são diferentes de -CO-R1 e de R2, representam independentemente um radical benzilo, metoxi-benzilo ou formam conjuntamente um radical benzili-dilo; R2 representa um grupo alilo ou metilnaftilo; n é um número inteiro igual a 1 ou 2; sendo especificado que no caso em que n é igual a 2, -COR1, R3 e R4 podem ser diferentes de uma para outra unidade glucosilo; b) compostos de fórmula geral Ib

    lh 13 ΡΕ1252171 em que: R1, R3, R4 e n são tal como definidos acima e R2 representa um grupo metilnaftilo.
11. 11. Sintão doador de glicosilo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser seleccionado do grupo que consiste em: a) compostos de fórmula geral la acima referida em que: X representa um grupo de saida seleccionado de: um grupo de fórmula SRa em que Ra representa um radical etilo ou fenilo; R1 representa um radical metilo ou fenilo; R3 e R4, que são diferentes de -CO-R1 e de R2, representam independentemente um radical benzilo ou metoxibenzilo, ou formam conjuntamente um radical benzilidilo; R2 representa um grupo alilo ou metilnaftilo; n é um número inteiro igual a 1; 14 ΡΕ1252171 b) compostos de fórmula geral Ib acima referida em que: R1, R3, R4 e n são tal como definidos acima e R2 representa um grupo metilnaftilo. Lisboa, 30 de Outubro de 2007 1 ΡΕ1252171 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e a EPO rejeita quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição FR 3804610 . FR 2777281 Literatura que não é de patentes citada na Descrição * CAREOHYDRA TE RESEARCH 1333, vd. 245, 81-36 * TETRAMEORON, 1993, «sj. 43 (3¾ 7301-7316 JOUmAL OF ORGANtC CHEMSTRY, 1993. vot. 58, 56SO-1DS3 * LSEBíQS A.m. CHEM.,, 1992, 1333-1313 [0018} * J. GRG. CHEM., 1SS5, Vil 60,2200-2204 JOURNAL OF CHEmCAL SOC/ETY PERKM TRANSK 1338,, vaí. 10. 16SS-17S4 * CARBOHYDRATE RESEARCH, 1933, vcl. 246. 131-172 * TETRAHEDRON; LE77ER8. 1896, vCf. 37 «$„ 8735-8798 * CARSOHYDRATE .RESEARCH. 1G98, vd. 311, 171-181 * J. CARSOHYDRATE CH&áBTRY, 1988= tól· s-629-644 * CARBQHYDRATE LE7TERS, 1384, «d. 1, 47-54 * CARBQHYDRATE RESEARCH, 1995, Vd. 317, 63-34 * CARSOHYDRATE RESEARCH, 1887, wL 164, 297-312 * SYNLE7T, 1987,1337-13S9 * CARSOHYDRATE RESEARCH, 1SS3- wl 122, 69-79 - BtOORGANiC & MEDiCmL CWfMSTFV, 1896. vd. 4.1953-197?