DE1919672A1 - L-2-Pyrrolidinthiocarbonsaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V. St. A.

L-2-Pyrrolidinthiocarbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thioamidoisologe von lincomyeinen und T-Halogen-T-deoxylincomycinen sowie Ester und Äther derselben, sowie Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen.

Die neuen erfindungsgemässen L-2-Pyrrolidinthiocarbonsäurederivate besitzen die nachstehende allgemeine Strukturformel:

If

E₄-C-NH

in der X eine Hydroxylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder

Jodatom, oder eine Acylgruppe mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen, Z ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl gruppe von 3 his 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen

If

und R₄-C- eine ^substLtuierte-L^-Pyrrolidinthio carboxacylgruppe der folgenden allgemeinen Formeln bedeuten:

(AS)

(BS)

in denen R-, und Rp Alkylidengruppen mit nicht mehr als 20, vorteilhafterweise nicht mehr als 8 Kohlenstoff atomen (einschließlich Methylengruppen), Cycloalkylidengruppen mit 3 bis 8 Kohl ens tof fat omen, oder Aralkylidengruppen mit nicht mehr als 12, vorteilhaft erweise nicht

mehr als 8 Kohlenstoffatomen und oder die Gruppe HR₉ bedeuten.

ein Wasserstoffatom

Alle oder jede beliebige der 2-, 3-, 4- und 7-Hydroxygruppen können oder kann veräthert sein .

Beispiele für Alkylgruppen mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen (R_s HR₁ und HR₂) sind Methyl-, Äthyl-,

909882/1690

Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl- und Eicosylgruppen sowie deren isomere For men. Beispiele fiir Cycloalkylgrxippen sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, 2-Methylcyelopentyl-, 2,3-Dimethylcyelobutyl-, 4-Methylcyelobutyl- und 3-Cyclopentylpropyl gruppen. Beispiele für Aralkyle sind Benzyl, Phenäthyl, a-Phenylpropyl und a-Naphthylmethyl.

Beispiele für Alkyliden-, Cycloalkyl!den- und Aralkylidengruppen (R₁ und R_?) sind Methylen-, Äthyliden-, Propyliden-, Butyliden-, Pentyliden-, Hexyliden-, Heptyliden-, Octyliden-, Nonyliden-, Decyliden-, Un decyliden-, Dodecyliden-, Tridecyliden-, Tetradecyliden-, Pentadecyliden-, Hexadecyliden-, Heptadecyliden-, Octadecyliden-, Nonadecyliden-, Eicosylidengruppen und deren isomere Formen, Gyclopropyliden-, Oyclobutyliden-, Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Cycloheptyliden-, Cyclooctyliden-, 2.-Cyclopropyläthyliden-, 3-Gyclopentylpropyliden-, Benzyliden-, 2-Phenyläthyliden-, 3-Phenylpropyliden- und α-Naphthylmethylengruppen.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der For mel I sowie andere verwandte Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man den Carbonylsauerstoff einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel durch Schwefel ersetzt:

909802/1690

t!

B₄-C-HH

II

AcO

OAc

in der Y ein Halogenatom oder die Gruppe -OAo, und Ac eine Schutzgruppe bedeuten, vorteilhafterweise ein Carbonsäureacylrest, wie nachstehend erläutert wird. Die Substitution wird vorteilhafterweise dadurch bewirkt₈ daß man die Ausgangsverbindung der Formel I mit Phosphorsäurepentasulfid mischt und erhitzt.

Das Verfahren hat einen weiteren Anwendungs bereich und kann bei Ausgangsverbindungen der Formel II_:

bei denen R. -G- ein beliebiger Carbonsäureacylrest und R der Rest eines beliebigen Mercaptans sein kann, zum Einsatz kommen.

Die HR-,-Gruppe kann sich sowohl in der eis als auch trans-Stellung befinden, wie in den nachstehenden allgemeinen Formeln dargestellt wird:

909 8 82/1690

trans

III

CH

CH,

und

NH

eis

IV

OH

Gewünschtenfalls können die eis- und trans-Iso meren durch Gegenstromverteilung oder Chromatographie entweder vor oder nach der Substitution des Carbonylsauerstoff s durch Schwefel getrennt werden.

Ist R~ ein Wasserstoff atom, so kann es durch' ein geeignetes Alkylierungsverfahren oder ein ähnliches Verfahren substituiert werden. Vorteilhafterweise wird diese Substitution dadurch bewirkt, daß man die Verbindung der Formel I BS (Verbindungen der Formel I₁ in denen 0

R^C - die Acylgruppe der Formel BS ist), in der R, ein WasBerstoffatom ist, mit einer Oxoverbindung (einem Aldehyd oder Keton) umsetzt und das erhaltene Addukt mit einem Katalysator hydriert, der die Sättigung einer olefinischen Doppelbindung bewirken kann. Als Katalysator können entweder Platin oder Palladium verwendet werden. Oxoverbindungen haben die Formel R^RgCO, wobei die gleiche Bedeutung hat, wie sie vorstehend für

909882/1690

ORtGiNAL. INSPECTED

angegeben wurde.

Beispiele tür geeignete derartige Oxoverbindungen sind Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Aceton, Isobutylmethylketon, Benzaldehyd, Phenylacetalaehyd, Hydrozimtaldehyd, Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, 3-Methyl-4-phenyl-2-butanon, 2-Methyl-5-phenyl-3-pentanon, 3-Cycl op entanpropional dehyd, Gyclo hexanacetaldehyd, Cycloheptancarboxaldehyd, 2,2-Dimethylcyclopropylacetaldehyd, 2,2-Dimethylcyclopropylmethylketon, Gyclopentylmethylketon, Cyelobutylmethylketon, Cyclobutanon, Cyclohexanon, 4-&iethylcyclohexanon und dergleichen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden durch N-Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der Y eine OH-Gruppe oder ein Halogenatom ist und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer 4-substituierten-L-2-Pyrrolidincarbonaäure der folgenden allgemeinen Formeln hergestellt:

909882/1690

■ORIGINAL !HSPlCTED

(A)

OH

oder

(B)

-OH

so da>3 eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel erhalten wird:

GH.

VI

Anschließend werden die hydroxylgruppen, bei spiels-weise duren Ü-Äeylie'rung durch Schutzgruppen geschützt. Sowohl die U-Acylierungen als auch die N-Acylierunyen, auf die im vorliegenden Bezug genommen wird, können naeii bereits in der Technik für die Acylierung von ü.iQinozuc3i ern gut bekannten Verfahren durchgeführt werden.

Ausgangsverbindungen der F ο im el II. in der Y" ein Halogenatoiü ist, können dadurch erhalten werden, daß man die 7-Hydroxylgruppe einer Ausgangsverbindung

909882/1690

BAD ORIGINAL

aer Formel II, in denen Y und Ac Hydroxylgruppen sind, durch ein Halogen ersetzt. Die Substitution wird vor teilhafterweise dadurch bewirbt, daß man die Ausgangs verbindung mit einem Rydon-Reagens mischt und erhitzt. ' Ist das Halogen Chlor, so kann die Substitution auch durch Wischen der Ausgangsverbindung mit Thionylchlorid und Erhitzen erfolgen. Ist das Halogen Jod, so wird die Substitution durch ein modifiziertes Rydon-Reagens-Verfahrens bewirkt. Jede beliebige oder alle der 2-, 3- und ™ Λ-Hydroxylgruppen kann vor oder nach der Halogenierung verentert oder veräthert werden. Jede beliebige der nicht auf diese Weise geschützten 2-, 3- und 4-Hydroxylgruppen sollte vor der Einführung von Schwefel durch eine Schutzgruppe geschützt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln A und B können nach den in aer USA.-Patentschrift 3.301=871 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen aer Formel II, in der 0

Il

R.-C- die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und in der Y und AcO Hydroxylgruppen sind, können auch nach

dem in dem USA.-Patent 3.380.992 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Ausgangsverbindungen der Formel II hergestellt werden, in der Y und AcO Hydroxylgruppen sind 0

Il

und R.-C- eine 4-substituierte Pyrrolidincarbonsäure der folgenden allgemeinen Formel istj

909882/1690

OH

(O A W ^oder . _(E)

OH

in denen Z eine Schutzgruppe ist, die durch Solvolyae oder Hydrogenolyse, beispielsweise nach dem in dem USA.-Patent 3.380.992 beschriebenen Verfahren entfernt wer den kann. Jede beliebige sowie alle der in dem USA.-Patent 3.380.992 beschriebenen Verbindungen können zu der entsprechenden Verbindung der Formel I nach den erfindungsgemäßen Verfahren umgewandelt werden.

Ausgangsverbindungen der Formeln V und VI, in denen Y ein Chlor- oder üromatom ist, können durch Mischen einer Verbindung der Formel V oder VI, in denen Y eine Hydroxylgruppe ist, mit einem Rydon-Reagens und Erhitzen hergestellt werden. Der Mechanismus, nach dem das Rydon-Reagens die Substitution der 7-Hydroxylgruppe durch ein Halogen bewirkt, ist nicht völlig geklärt. Der Mechanismus ist derart, daß sich ein Konfigurationswechsel ergibt. So ergibt eine 7(R)-Hydroxyverbindung der D-Erythro-Konfiguration eine 7(S)-Halogenverbindung der L-Threo-Konfiguration. 7(S)-ChIor-7-deoxylincomycin, das von Lincomycin abgeleitet ist, (welches D-Erythro-Konfiguration hat) besitzt beispielsweise die L-Threo-Konfiguration. Rydon-Reagentien werden durch Zugabe eines Halogens zu Triphenylphosphin oder Tri phenylphosphit oder durch Zugabe eines Alkylhalogenids

909882/1690

zu Triphenylphosphit erhalten una können durch die nachstehenden Formeln dargestellt werden:

VII

VIII

PCH₅X

IX

in denen X ein Halogen itom, beispielsweise ein Chlor-, Bom- oder Jodatom ist (siehe Rydon u.a. in Journ.

909882/1690

Chem. Soc., Band 1953, S. 2224; ibid. Band 1945, S. 2281; ibid. Band 1956, 3. 5043. Das Rydon-Reagens kann in situ durch Zugabe eines Halogens oder Methylhalogenide zu einer Lösung; von Triphenylphosphin oder Triphenylphosphit in einem-inerten Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril oaer Dimethylformamid, hergestellt werden, oder es kann als separate Einheit isoliert werden. In jedem Fall wird die Umsetzung mit Lincomycin oder einer verwandten Verbindung dadurch bewirkt, aaß man das Rydon-Reagens mit dem Lincomycin in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril oder Dimethylformamid so lange in Berührung bringt, bis die gewünschte Substitution der 7-Hydroxylgruppe erfolgt ist. Die Umsetzung findet bei normaler Temperatur statt, obgleich leichtes Erhitzen gegebenenfalls angewandt werden kann. Vorteilhafterweise wird die Temperatur zwischen etwa 20 Q und etwa 55 C gehalten. Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Verfahren, wie beispielsweise Filtrieren, Lösungsmittelextraktion usw., gewonnen werden. Das Realetionsgeinisch viird mit Vorteil mit Methanol behandelt, um etxiaigen Überschuß an Rydon-Reagens zu zerstören, filtriert, um jeden Feststoff, wie beispielsweise Triphenylphosphinoxyd, der sich während der Umsetzung gebildet hat, zu entfernen und dann zur Gewinnung des Produkts einer entsprechenden Behandlung unterworfen. Das Methanol kann vor oder nach dem Filtrieren zugegeben werden. Vorteilhafterweise wird das behandelte und filtrierte Reaktionsgemisch zur Trockne verdampft und durch Lösungsmittel extraktion und/oder Chromatographie gereinigt .

Die Substitution der 7-Hydroxylgruppe durch Chlor kann aber auch durch Erhitzen mit Thionylchlorid bewirkt werden. Die Ausgangsverbindung der Formel V oder

909882/1690

VI, vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes, z.B. das Hydrochlorid, wird mit Thionylchlorid, vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, unter leichtem Erhitzen, vorzugsweise bei Rückflußtem-• peratur, so lange gemischt, bis die gewünschte Substitution der 7-H.ydroxylgruppe durch Chlor bewirkt ist. Die Umsetzung wird mit Vorteil in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff, durchgeführt. Tetrachlorkohlenstoff kann wirksam als Lösungsmittelträger verwendet W werden, jedoch kann auch jedes andere inerte Lösungs mittel, wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Äthyienchlorid, Äther, Benzol und dergleichen, verwendet werden. Ein zufriedenstellendes Verfahren besteht darin,

daß man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während eines längeren Zeitraums, beispielsweise von etwa 1 -Stunde bis 18 Stunden oder so lange rührt, wie es erforder lieh ist, um eine einigermaßen klare Lösung zu erhalten und dann die Temperatur auf etwa 50 bis 1ÜO C, beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur (77 G für Kohlenstoff - ' tetrachlorid) anzuheben. Nachdem die Umsetzung vollständig abgeschlossen ist, aas heißt gewöhnlich nach Erhitzen unter Rückfluß während etwa einer Stunde bis 5 Stunden, " läßt man das Reaktions^emisch,- vorteilhafterweise unter Stickstoff, abkühlen. Etwaiges Material, das sich beim Kühlen abscheidet, wird aufgefangen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation bei Gefäß-

' ο

temperatur, vorzugsweise nicht unter etwa 35 C, ent i'ernt und das Material, das ausfällt, wird aufgefangen, getrocknet und mit Äthanol behandelt, um etwaige Sulfit-Zwischenprodukte im Rückstand in das gewünschte Produkt überzuführen. Das aufgefangene Material kann dann weiter durch Lösungsmittelextraktion und/oder Umkristallisieren gereinigt und entweder als freie Base oder als Saure ~ additionssalz gewonnen werden.

.--■-■■"■ 909882/1690 ^BAD

Die Mengenanteile der Rea^entien könn-r-n iii einen w^i'^-an .Pereicii schwanken. Stöehiometrisch sind jedoch mindestens 3 Mole Thionylchlorid pro Mol Ausgangsverbindun-: erforderlich. Jede größere Menge kann zur Anwendung gelangenj jedoch ist es in der Hegel nicht notwendig oder erwünscht, mehr als einen etwa 10 fachen überschuld zu verwenden. Vorteilhafterweise kommt ein etwa 2-bis ;'-f acher Überschuß zur Verwendung. Die LÖsungsmittelmenge ist nicht kritisch und kann weitgehend je naon der Vert'aarenspraxis schwanken. G-ewöhnlich genügen etwa 15 bis etwa 30 Volumina des Lösungsmittels pro Teil der festen Ausgangsverbindung. j)as Verhältnis des Lösungs mii-teis zum Thionylcnlorid ist jedoch wichtig wegen der Löslichkeit des Produkts in Thionylchlorid. Ist das Verhältnis des Lösungsmittels zu dem Thionylchlorid (V/V) hoch, so fällt das gewünschte Produkt beim Kühlen des Reaktionsgemische aus und die Aufarbeitung zu dem Produkt wird vereinfacht. Bei Verwendung von Kohlenstofftetra chlorid beispielsweise, setzt sich ein Produktgemisch direkt nach dem Kühlen des Reaktionsgemische ab, wenn das Volumenverhältnis von Kohlenstofftetrachlorid zu Thionylchlorid über etwa 1Oi1 gehalten wird.

Die Substitution der Hydroxylgruppe in 7-Stellung durch Jod wird durch eine Modifikation des Rydon-Reagens-Verfahrens bewirKt. Bei diesem Verfahren wird die ge wünschte Halogensubstitution einfach durch Mischen der Ausgangsverbindung der Formel V oder VI mit Tri phenyl phosphin und Kohlenstofftetrajodid in einem inerten Lö sungsmittel bewirict. Die Umsetzung findet bei Räumtemperatur (25 G) statt, jedoch kann ein leichtes Erhitzen bis Rückflußtemperatur von 50 bis 60 C erfolgen.

BAD ORIGINAL 909882/1890

Acetonitril und Nitroinethan sind Beispiele für Lösungsmittel. Triphenylphosehin und Konlfnsto^ftetra jodid werden optimal in äquimolaren i^en^en-~riteilen und vorteilhafterweise in eintüt wesentlichen xolaren Überschuß der Ausgan^sverbinaurig; verwendet, ootim^i werden etwa 4 hole Triphenylpnosphin una 4 Fiole i-Ghlfistoff tetrajodia pro Mol aer Ausgan^sverbindun?- aer ü'orniel II oder V verwendet. Das Verfahren karai «u-;h angev:nat wer— ^ aen, um eine Chlorierung una üröiaieruri&r aurchzafunren,

wenn man aas Kohleristofftetrajjoaid durch Konlerstoff tetrachlorid oder Kohlenstofftetrabroi-iia erse*«t.

Hachfolgend wird das Verfanren. zur Here;teilung der ert'inaungsteniäöen Verbinaungen im einzelnen be schrieben.

Bei der Durchführung vorliegender £nin:iunr wird eine Verbindung der Formel II, deren Hydroxylgruppen zuerst, beispielsweise aurcii U-Acylierung auf Dekannte Weise geschützt wurden, mit Phosphorpenxas'Jlfii. (P, 8, _ß] gemischt und in einem inerten Lösungsmittel eroitzt. ' Dioxan ist besonders geeignet; es können stattdessen jedoch auch andere Ätner als Lösungsmittel verwendet werden. Pyridin kann auch verwendet werden, es hst jedoch den Nachteil, daß es die Gewinnung aus deii. Rea-:i.ionsgendsch schwierig macht. Die Umsetzung wird durch leichtes Erhitzen, beispielsweise bei Biickflußteffiperatur in Dioxan, begünstigt. Höhere oder niedrigere Temperaturen, etwa von 25 bis 150°G können gleichfalls angewendet werden.

Einige oder alle der 2-, 5-» 4— una 7-Hydroxylgruppen können entweder in den AusgariäSverbin Jungen

909882/16S0

BAD ORIGINAL

oder im Enduroduxt verestert werden, z.B. mit Kohlen vräsaeratofLcarDonsäuren, die vort^ilhafterweise nicht mehr \I s lö Kohlenstoif-itaiLe aufweisen, oder mit halogen-, nitro-, hydroxy-, afiiino-, cyano-, thiocyano- oder alkoxyaubstitui erteil iiOhlerr^asserst off carbonsäuren, die vorteilhaf teFwei se auci: nicht mehr als 18 Xonienstoffatome .-iul'-weisen.

Beispiele für G-.rbonsäureacylreste sind die Acyl reste aer folgenden Bäuren: (a) gesättigte oder ungesättigte, ^erad- oaer verzveigtkettige aliphatisnhe Carbonsäuren, z.B. Kssii-'^iure, Propion-, Butter-, Isobutter-, tert.-Butylessifc·-, Valerian-, Isovalerian-, Capron-, Capryl—, Caprin-, Lauriü-, Doüecansäure, Tridecyl-, Wyristin-, Pentaaecan-, Palmitin-, Marfe'arin-, Stearin-, Acryl-, Groton-, ünaecylen-, öl-, Hexin-, Hedtin-, uctinsäure und aer^ieicnen; (b) gesättigte oder unge sättigte alicyclisehe Carbonsäuren, z.B. Gyclobutan carbonsäure, Gyelopentancarbonsäure, Cyclopentencarbon säure, Methylcyelopentencarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Dimethylcyclonexencarbonsäure, Dipropvlcyclohexancarbonaäure und d.er.:ieicnen: (e) gesättigte oaer ungesättigte, alicyclisehe aliphatisch^ Garbonsäuren, z.B. Cyclopentanessigsäure, Cyclopentanpropionsäure, Gyclopentanessigsäure, Gyclohexar-butteraäure, Methyl cyclohexanessigsäure, Gyelohexanbuttersäure, Methylcyclohexanessigsäure und dergleichen; (d) aromatische Garbonsäuren, z.B. Benzoesäure, Toluylsäure, Ifaiihthoesäure, Äthyl benzoesäure, Isobutylbenzoesäure, Methylbutylbenzoesäure und dergleichen und (e) aromatisch—alipnatische Carbonsäuren, z.B. Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenylvaleriansäure, Zimtsäure, Phenvlpropionsäure und Naphthylessigsäure o-ier dergleichen. Geeignete Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, ino-, Cyano-, Thioeyano- und nieaere alkoxysubstituier-

909882/1690

BAD ORIGINAL '

Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind die vorstehend ange führten Kohlenwasserstoficarbonsäuren, die durch eine oder mehrere Halogen-, fiitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano- oder Thiocyanogruppen mit insgesamt nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen substituiert sind oder Alkoxykonlenwasserstoi'fcarbonsäuren mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Alkoxygruppen dieser Art sina Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy-, Hexyloxy-, Dodecyloxy-, Hexadecyloxygruppen und deren isomere Formen. Beispiele für derartige substituierte Kohlenwasserstoff cnrbonsäuren sind Mono-, Di- und Trichloressig säure; cc- und ß-Chlorpropionsäure; α- und V -Brom buttersäure; α- und ß-Jodvaleriansäure; Mevalonsäüre; 2- und 4-Chlorcyelohexancarbonsäure; Shikiminsäure; 2-Nitro-l-methylcyclobutancarbonsäure; 1,2,3 »4,5»6-Hexachl orcycl ohexancar bonsäur e; 3-Brom- 2-me thy 1 cycl ohexancarbonsäure; 4- und 5-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure; 5- und 6-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure; 2,3-Dibrom-2-methylc3rclohexancarbonsäure; 2,5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure; 4 ,5-Dibrom-2-'methylcyclohexancarbon säure; 5»6-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure; 3-Brom-3-methylcyclohexancarbonsäure; 6-Brom-3 -methyl cycl ohexancarbonsäure; 1,6-Dibrom-3-iaethyleyclohexancarbonsäure; 2-Brom-4-methylcyclohexancarbonsäure; 1,2-Dibrom-4-methylcyclohexancarbonsäure; .3-Brom-2,2,3~trimethyl cyclopentancarbonsäure; l-Brom-3»5-dimethyleyclohexan carbonsäure; Homogentisinsäure, o-, m- und p-Chlor benzoesäure; Anissäure; Salicylsäure; p-Hydroxybenzoesäure; ß-Resorcylsäure; Gallussäure; Veratrumsäure; Trimethoxybenzoesäure; Trimethoxyzimtsäure; 4,4'-Dichiorbenzilsäure; o-, m- und p-Nitrobenzoesäurej Ganessigsäure; 3,4- und 3»5-Diiiitrobenzoesäure; 2,4,6-

. 909882/1690

Triiiitro benzoesäure; Thiocyanessigsäure; Cyanpropionsäure una Milchsäure. Beispiele für derartige Alkoxykohlenwasserstoffcarbonsäuren sind Äthoxyaineisensäure (Äthylhydrogencarbonat j; Butyl oxyarneis ensäure; Pentyloxyameisensäure; Hexyloxyameisensaure, Dodeeyloxy ameisensäure; Hexa.decylaxyameisensäure und dergleichen. Jeae aieser Säuren kann als üehutz gruppe verwendet werden. Gewöhnlich reicht jedoch eine Acetylgruppe für diese Zwecke aus» Diese Aovlfunktionen können durch Hydrolyse auf bekannte tfeise entfernt werden.

Einige oder alle diese 2-, '5-, 4- und 7 Hydroxylgruppen können auch veräthert weraen, z.B. Mit Alkvlgrucpen, die vorteilnai'terweise nicht mehr als 20 Kohlenstoff atome aufweisen, Cycloalkylgrupppn, die vorteilhafterweise 3 Ms nicht mehr als 12 Kohlenstoff atome besitzen, oder Ylidengruppen (z.B. 3,4-0-Yliaen), bei spielsweise Allcylidengruppen. die vorteilhaft erweise nicht mehr als 20 Kohl, ens t off atome besitzen und Ära methylidengruppen und deren Vinylogen, die vorteilhafterweise nicht mehr als 12 Konlenstoffatome aufweisen. Beispiele für Alkylidengruppen wurden vorstehend ange führt und Beispiele für Aralkylidengruppen sind folgende Gruppenj furfuryliden_s 5-Methylfurfuryliden, Benzyliden, m-Tolyliden, o-Tolyliden, p-Tolyliden, o-Chlorbenzyliden, m-Chlorbenzyliden, m~Brombenzyliden, p-Brombenzyliden, p-Methoxybenzyliden, m-Methoxybenzyliden, o-Methoxybenzyliaenj 3»4-Dimethoxybenzyliden, Salicylyden, p-Hydroxybenzyliden , 3i4_t5-Trimethoxy benzyliden, Piperonyliden, o-Hitrobenzyliden, p-Chlorbenzyliden, m-Uitrabenzyliden, p~iMitrobenzyliden, ß-Naphthyliden. o-Brombenzyliden, 2»4-Dichlorbenzyliden, 'i-Methoxy^-hydroxybenzyliden, Terphthyliden, 3>4-Dihydroxybenzyliden und Ginnaiflyliden.

909882/1690 BADORlQtNAL

Die Verbindungen der Formeln IAS una l?ü < Verbindungen der Formel I, in α er R- -C- die ii—."l_e·"-nispe AS und BS sintt J existieren entweder in der crotori-rten oder nicht protonierten f-orm, je nach dee or-; -.rt der Umgebun*·. Wird die proton!erte Form gewünrcht, s- is¹"· die Verbindung ein oäureadditir.r-salz; wir.i -?L - n'eht orotonierte üohü gevninscht, so i.;·* pie eine fr-i^ ^^::e. Die

^ freien Basen können in die !:eständi^er. ^ä^:-reaaj:i txonssalze

durch Neutralisation der freien Base mit öler - .-.tsprenneEiden Säure auf einen ph-ziert von unter etws. 7_S^, vorteilhaft erweise auf einen pH—inert von 2 Dis 6, über#ieführt werden. Zu den für uiesen Zweck geeigneten oä -.ren genörei: Salzsäure, Schwefelsäure, Thiocyansäure, Fluorkieselsaure, Hexafluorarsensäure, Hexaflüorphciohor — säure, Essigsäure, Bernsteinsäure_s Zitror-erisäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, l₃l-Methylen—l-xs—2— h.ydroxy-3-naphthoesäure, Cholinsäure, falMitinF;äure_s Muconsäure, Camphersäure, G-lut5.rsäure, G-lvcoli-r'-jure, Phthalsäure, Weinsteinsäure, Laurinfäure, Stearinsäure,, Salicylsäure, 5-Phenyl salicyl säure, 5-Erieziyl salicyl -

P säure, 3-I^wlethylglutarsäure₅ OrthosulfobeBzoesäure,

Cyclopentanpropionsäure, 1,2-Cvelohexandicarbonsäure, A-Cyclohexancarbonsäure» öctadecenylsuecinsä-Are, Octenvl— succinsäure, Methansulf onsäure, Benzolsulfor-^ure, Helianthinsäure, Reinecke-Säure, Mmetnyidi thiocarbaminsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Hexadecyl sulfamxnsäure, Octadecylsulfamxnsäure, Sorbinsäure, Moiioefaloressigsäu— re, Undecylensäure, 4ⁱ-Hyaroxyazoben2ol-4--su.IfonsJ5ure, Octvldecylscnwefelsäure, Pikrinsäure, SeaEoesä^re, Zimtsäure und dergleichen Säuren.

Die Säureadditionssalze können für die =ieionen Zwecke als freie Basen oder aber zur Aufbesserung; aer -

9093B2/169Ö

selben verwendet werden. Beispielsweise kann die freie Base zu einem unlöslichen Salz, beispielsweise dem Picrat, uingewanüelt veraen, las Reinigungsverfahren, wie bei sDielsxveise Lösun^smittelextraKtionen und Waschen, Chromatographie, fraktionierte Fltissigkeits-Plüssigkeits -Extraktionen und Kristallisation unterworfen werden und dann dazu verwendet werden kann, die freie basische Form durch Behandlung mit Alkalien zu regenerieren oaer ein anderes Salz durch ivietha these herzustellen. Die freie Base kanr; auch in ein wasserlösliches iaalz, vie beispielsweise das Hydroehlorid oder Sulfat übergeführt werden, und die wässrige Lösung· des Salzes kann mit verschiedenen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahiert werden, bevor die freie basische Form durch Behandlung aer auf diese Weine extrahierten sauren Lösung regeneriert oder durch Methathese in ein anderes Salz übergeführt wird.

Die freien Basen der Fornieln IAS und IBS können als Puffermittel oder als Säure-widriges Mittel verwendet wer- ' den. Die Verbindungen der WoTineln IAS und 1£8 setzen sich mit Isocyanaten unter Bildung von Urethanen ue und können zur Modifizierung von rolyurethanbarzen x^rerwendet werden.

Die langkettigen'VerBindungen, d.h. Verbindungen, bei denen HRp Bin Alkyl mit bis zn 8 Kohlenstoffatomen ist, haben oberfläeiienaktive Eigenschaften und können als Netz- und BmilK-ieruiersiaittel verwendet werden. Das Thiocyansäureadditionssalz bildet, wenn es mit Formaldehyd kondensiert wird, Harzmaterialien, die nach den USA.-Patenten 2.425o20 und 2.606.1^5 als Ätzinhibitoren wertvoll sind. Die freien Basen sind ferner gute Trägeriüaterialien für toxische bäuren. Beispielsweise sind die FluorKieselsäureadditionssalze als Mottenschutzmittel nach den USA.-latenten 1.915:334 und 2.075.359 wert -

909882/1690

BAD ORIGINAL

voll und die Hexafluorarsensäure - sowie Hexafluorphosphorsäureadditionssalze sind nach den USA.-Patenten
3. 122.53b und 3.122.^52 als Parasitizide von Wert.

Thiamidolincoinycin und seine engen Analogen, d.h..
Verbindungen, bei denen - R-.H ein eis- oder trans- Alkylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen; IU ein

Wasserstoff atom, ein Methyl- oder Äthylrest und B. ein
Methylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen ist,
haben ähnliche antibakterielle Eigenschaften wie Lin -
w comycin und können für die gleichen Zwecke wie Lincomy ein verwendet werden. Die Anderen Analogen und Isomeren haben gleichfalls antibakterielle Eigenschaften und können in ähnlicher Weise verwendet werden, um durch grampositive Organismen verursachte Infektionen bei Tieren zu bekämpfen.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäßen Produkte.
Sofern nicht anders angegeben, sind die Teile und Pro zentsätze auf das G-ewichx und die Lösungsmittel verhält nisse auf das Volumen bezogen.

Beispiel 1:

Thiamidolineomycin /~methyl-6,8-dideoxy-6-(transl-methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinthiocarboxamido)-lthio-D-erythro-a-]>-galacto~octopyranosid_7

909882/1690

HO

Teil A-I

Thioamidolincomycintetraaeetat.

Ein Gemisch von 19₈5 g Lincomycintetraacetat hydrochlorid und 7,0 g Phosphorpentasulfid in 300 ecm Dioxan wurde bei Rückflußtemperatur 5»5 ötd. erhitzt, wobei Lösung stattfand. Das Dioxan wurde im Vakuum entfernt. Der braune Rückstand wurde in 500 ecm Methylen chlorid gelöst und zweimal mit 80 cem In wässrigem Na triumhydroxyd und einmal mit Wasser extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde durch Natriumsulfat filtriert und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20 ecm Aceton gelöst und 7 ecm 4n Salzsäure wurden zugegeben (Indikatorpapier zeigt sauer an). Unter* heftigem Rühren wurden 250 ecm Wasser zugesetzt. Es fielen weiße Kristalle aus, die aufgefangen und getrocknet wurden. Die Ausbeute betrug 24,6 g. Die Umkristall!sation aus 8 ecm Aceton und 40 ecm Wasser führte zu 9,0 g Thianiidolincomyeintetraacetat-hydrochlorid. Der Schmelzpunkt lag bei 207 bis 214°c, die Erweichung erfolgte bei 178⁰C.

303882/1890

1919872

Eine zweite Lristallausbeute von 900 nig_s -leren Schmelzpunkt bei 2i\ Dis >2^ O lag um die bei 198 C sinterte, scnied si eil beim Abstellen ab= Die analytische Prooe wurde bei 80 C unte
Wiegen gegen i^eücfttigKeit

Prooe wurde bei 80 C unter Vakuum, getrocknet um beiir

Analyse: für Cp^ii, ,NpOqSpCl:

berechnet: C* 49»79; H % 6,^1; Ii^ 4,47; 3% 10,22;

" * Gi £ 5,65?

gefunden: C* 49,09; h ^ ö,ö5: A^ A,54; ό-ä 10,72?

Gi fe 5«öl»

Teil J3-1

Thiamidclineoinyein.

Zu einer Lösung von 5»0 g ihioamiciolineorijycin — tetraacetat in 50 cent i"iethancl wurden 50 ecm In wässriges Natriumhydroxid während 3 Minuten gegeben. Jfeeh einer Stunde wurden 25 ecm Wasser zugesetzt; und. aas -leffiisch wurde viermal mit 75 ecm großen Methyl enehlori dm engen extra hiert. Die vereinten Auszüge wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Verdampfung deis lösm%-smi*tels ergab 3,5 g Rückstand. Dieser Peststoff wurde in 17 ecm Methanol gelöst und durch Filtrieren gereinigt. 25 ecm Wasser wurden zugegeben, wobei Thioamidolineomyein als weißer Peststoff ausfiel, der aufgefangen und getrocknet wurde. Er wog 300 mg und schmolz bei 221-226°C (Sintern bei 21O°G). Zu dem Pil trat gab man 35 ecm Aceton, das !„β g teilweise kristallinen Peststoff mit einem unbestimmbaren Schmelzpunkt ausfällte. Dieser Peststoff wurde mit 30 asu

909882/1690

warmem Aceton gerührt una filtriert. Man erhielt auf diese Weise zusätzliche 530 mg des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 195-2U5°C (Sintern bei 150⁰C).

Etwa 600 mg des rohen Thioamidolincomycins (Schmelzpunkt: > 190°ü) wurden über Kieselsäuregel unter Verwendungeines Lösungsmittelgemischs von Äthylacetat, Jtceton und. V/asser im Verhältnis von 8:5:1 zur Bluierung chromatographiert. Die Ausbeute an Thioamidolincomycin, das als Ul erhalten wurde, welches bei der iXinnschichtchroniatographie einer? Flecken aufwies, betrug 425 mg.

Analyse: für C^H^NgO^:

berechnet: 0% 51,15; H^₀ 8,11; N^ 6,63; S * 15,18; gefunden : C % 51,34; H $> 8,37; Ή % 6,42; Ufa 15,15.

Antibakterielles Spektrum:

Meg/ecm"¹"

Staphylococcus aureus 1,6-5»2

Streptococcus heniolyticus 1,6 Streptococcus faecalis 1,6

Bacillus subtilis 25

gramnegativ > 200

Endpunkte der zweifachen Verdünnung in ü-ehirn-Herz-Infusionsbrühe bei 20 Stunden.

Das als Ausgangsverbindung verwendete I/incomyeintetraacetathydrochlorid wurde wie folgt hergestellt:

909882/1690

Teil Q-I Lineornycintetraaeetat-hydrochlorid.

. Zu einer Lösung von 2,0 g Lincomycin in 10 ecm Pyridin wurden 3 ecm Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, auf Raum temperatur abgekühlt, eine Stunde lang mit 1 ecm Wasser gerührt uno. zu einem dicken Sirup eingedampft. Der Sirup wurde in 10 ecm Ätüylacetat gelöst, die Lösung wurde mit 10 ecm eiskalter 5 %-i_faer Watriumbicarbonatlösung, dann dreimal mit je einem V'olumenteil Wasser gewaschen, über v?as£orfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann auf einer rotierenden Verdampfungsvorrichtung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über Nacht in einem Vakuum trockner getrocknet, in 75 ecm wasserfreiem Äther gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff unter gleichzeitiger Kühlung in Eis so lange behandelt, bis sich, kein weiterer körniger Niederschlag mehr bildete. Der Niederschlag wurde sofort filtriert, dreimal je 50 cern trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Er wurde in 30' ecm

Chloroform gelöst und.die Lösung wurde auf einem Dampfbad auf 8 com eingedampft. Durch Zugabe von etwa 50 ecm Äther zu der warmen Lösung wurde das Lincomycintetra acetat-hydrochlorid auskristallisiert; Schmelzpunkt: 226 bis 233°C; optische Drehung: f oc J ψ = + 149° (c, 1 in H₂O).

Elementaranalyse: für C^H^I^O^qS.HCI. 1/2 H₂O:

berechnet: C % 50,35; H# 7,15; N% 4,52; 0% 27,09; 3% 5,17; Cl # 5,72; Äqu. Gew.= 620; H₂O % 1,45; Acetyl # 27,8.

909882/1690

gefunden: C# 49,83; H # 7,57; N 96 4,52; 0# 27,10; S 96 4,99; Cl # 5,81; Äqu. Gew.= 605; HgO 1,72; Acetyl 9t 25,53.

Beispiel 2t . ,

7(d)-Chlor-7-deoxythiamidolincomycin [methyl-Ί-chlor-6_t7-r8-trideoxy-6-(trans-l-Diethyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinthiocarboxamido)-l-thio -L-threo-oc-D-galaetooctopyranoaid.

CH,

Cl

SCH,

XI

Teil A-2 7(S)Chior-7-deoxy-thiamidolincomycintriacetat.

4 g 7(S)-Clilor-7-deoxylincomycintriacetat wurden mit 100 ecm Benzol gemischt und 25 ecm des Lösungsmittels wurden destilliert. Das Gemisch wurde durch Filtrieren

gereinigt, wodurch eine kleine Menge eines wolkigen
Niederschlags entfernt wurde. Das Benzol wurde ab -

909882/1690

destilliert. Der Bückstand wurde in 100 ecm Dioxan ge löst und 4 g Phosphorsäurepentasulfid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Std. am Rückfluijkünler gekocht. Weitere 4 g Phosphorsäurepentasulfid und anschließend eine dritte Zugabe von 4 g Phosphorsäurepentasulfid wur den zugesetzt, nachdem die Rückfluß behandlung weitere 4 Stunden fortgesetzt worden war. Schließlich wurde das Gemisch 2 weitere Stunden am Rückflußkühler gekocht· und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum destilliert. Der Rückstand

fc wurde in Methyl endi chi or id gelös't und zweimal mit ver —

dünnter Natriuinhydroxydlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand von 8,6 g wurde über 500 g Kieselsäuregel unter Verwendung eines Cyelohexan-Aceion-Gemisohs (2:1) zur Elution chromatographiert. Man erhielt eine Fraktion von 880 mg, die 7(S)-ChIor-7-deoxy thiamidolincomyeintriacetat und andere Materialien enthielt. Dieses Material wurde über 100 g Kieselsäuregel erneut chromatographiert, wobei zum Eluieren ein Chloroform-Methanol-Gemisch (40:1) verwendet wurde. Man erhielt eine Fraktion von 320 mg, die naen Kristallisation aas Methanol bei 178-181°G schmolz. Die Ausbeute betrug

" 120 mg 7(S)-Chlor-7-deoxythiamidolincomyeintriacetat.

Die Analysedaten wurden für eine nach dem vor stehenden Verfahren hergestellte Probe erhalten, deren Schmelzpunkt bei 179-180°C lag.

Analyse; für

berechnet; 0£ 50,82; H# 6,93; N * 4,94; S# 11,31; gefunden t 0 <fi 50,75; H# 7,0ö; N % 4,88; S i» 11,55.

909882/1890

Teil 33-2 7(S)-Chlor-7-deoxythioamidolincomycin.

7(S)-Chlor-7-deoxytniamidolincomycintriacetat (12,9 mg) wurde in 25 Tropfen Aceton gelöst und 2 Tropfen In wässrige Matronlauge wurden zugegeben. Nach 10 Minuten bei 26° zeigte die Dünnschicht Chromatographie (Ghloroform-Methanol-Gemisch, 6:1) zwei neue, sich langsamer bewegende Flecken. Zwei zusätzliche Tropfen Alkali wurden zugegeben und nach 10 Minuten wurde lediglich ein Flecken festgestellt, wodurch der vollständige Abschluß der Hydrolyse angezeigt wurde. Die Lösung wurde mit n-öalzsäure lyophilisiert.

Antibakterielles Spektrum: . Mcg/ccm*

Staphylococcus aureus 0,4-0,8

Streptococcus hemolyticus 0,2-0,8

Streptococcus fecalis 0,2-0,8

Bacillus subtilis 6,4-12,5

gramnegativ ^> 200

⁺ Endpunkte bei zweifacher Verdünnung in einer Hirn-Herz-Infusi'onsbrühe nach 20 Std.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 7(S)-Chlor-7-deoxylincomycintriacetat wurde wie folgt hergestellt:

Teil 0-2 7(S)-Chlor-7-deoxylincoinycin-hydrochlorid.

Eine Lösung von 50 g Lincomycinhydrochlorid, 120 g Triphenylphosphin und 500 ecm Acetonitril in einem 3 Liter

909882/1690

BAD ORIGINAL

fassenden, mit einer Rührvorrichtung versehenen Kolben wurüe in einem Eisbad gekühlt und 500 ecm Kohlenstoff tetrachloria wurden auf einmal zugegeben. Das Reakticnsgen/iseh wurde nun 18 Stunden ohne Zugabe von Eis zu dem Kühlbad gerührt. Die Reaktion wurde unter Vakuum auf einem Wasserbad von 50-60 C zur Trockne eingedampft und man erhielt ein klares, blaßgelbes viskoses Gl. Ein gleiches Volumen Wasser wurde zugegeben und das Gemisch ■wurde so lan^e geschüttelt, bis das gesamte Öl gelöst fe war. Me erhaltene BusOension eines weißen Feststoffs

l_ (C-Hj-)-z-tO_7 wurde durch eine gesinterte Glasfritte filtriert und verworfen. Das FiItrat wurde durch Zugabe von 6n wässrigem flatriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 11 eingestellt, wobei ein fester Niederschlag ausfiel. Die ernaltene Aufschlämmung wurde vier mal auf je 300 ecm Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wurde verworfen. Der vereinte Chloroformauszug wurde einmal mit 100 ecm gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und die iM'atriumchloridphase wurde verworfen. Die

Chloroformphase wurde unter Vakuum auf einem Wasserbad

von 50-60 C zur Trockne eingedampft, ein gleiches Volumen Methanol wurde zu dem Rückstand gegeben und die erhaltene fc Lösung wurde am Rückflußkühler eine Stunde lang gekocht.

Die Methanollösung wurde unter Vakuum auf einem Wasserbad von 50-6O⁰C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand war ein klares, blaßgelbes, viskoses Öl. Ein gleiches Volumen Wasser sowie 10 ecm 37 %-iger wässriger HCl wurden zugegeben; es wurde so lange geschüttelt, bis sich das Öl auflöste und ein weißer Feststoff /"mehr (C₆H₅)^PO_-Z in Suspension zurückblieb. Die Suspension wurde durch eine gesinterte G-lasfritte bei einem pH-Wert von 1 bis filtriert und der Feststoff wurde verworfen. Das FiItrat wurde zweimal mit 100 ecm Kohlenstofftetrachlorid extra-

909882/1690 _BAD original

hiert. Die Kohlenstofftetrachloridphase wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde durch Zugabe von 6n wässrigem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 11 einge stellt und viermal mit je 300 ecm Chloroform extrahiert. Die vereinten Chloroformauszüge wurden dreimal mit 100 ecm gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und die Natriumchloridphase wurde verworfen. Der Chloroform auszug wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das FiItrat wurde unter Vakuum auf einem Wasserbad von 5O-6O°C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand war eine klare, farblose glasige Masse, die 45 g wog und wie durch Analyse festgestellt wurde, zu etwa 95 # aus 7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin bestand. Zu dem rohen Produkt wurden 100 ecm Äthanol unter Erwärmen zugegeben, bis man eine klare Lösung erhielt. Die 150 ecm Äthylacetat wurden zugegeben, das ganze wurde durch eine Grlasfritte filtriert und das Flltrat wurde durch Zugabe von gesättigtem äthanolischem HCl auf einen pH-Wert von eingestellt. Die Kristallisation erfolgte bald. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei 0 C stehen gelassen und dann durch eine gesinterte Grlasfritte filtriert. Der Feststoff wurde unter Vakuum während 18 Stunden bei 60⁰C getrocknet und man erhielt 35 g (67 %-ige Ausbeute) 7(S)-ChIor-7-deoxylincomycinhydrochlorid als Äthanolsolvat. Nach Um kristallisieren aus wässrigem Aceton (7 ecm HgO auf 300 ecm Aceton) erhielt man eine analytische Probe mit der nachstehenden Analyse:

Analyse: fur C₁₈H₅₃ClN₂Q₅S^Cl . HgO :

berechnet: C# 45.18? H £ 7,37? S 96 6,70; -H₂Q* 3,77; gefunden 1 C 96 45,09; H# 7,74; S# 6,45; H₂O # 4,24.

7^H2°_B + 145.
D

909882/1690

!Ceil D-2 7(S)-Ghlor-7-deoxyliiiconiycintriacetat.

25 g 7(S)-Chlor-7-deoxylincomyein-hydrochlorid wurden unter Erwärmen in 125 ecm Pyridin und 125 ecm Essigsäureanhydrid gelöst. Nach 17 Stunden bei Umgebungstemperatur -wurde Wasser unter Kühlen so lange zugegeben, bis ein weiterer exothermer Effekt festgestellt wurde. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 250 ecm Wasser gelöst und 20 %-iges wässriges Natriumhydroxyd wurde unter Kühlen und Rühren zugegeben, bis die Lösung auf Testpapier eine alkalische Reaktion zeigte. Der Feststoff wurde alifiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50°G unter Vakuum getrocknet. Als Ausbeute erhielt man 28 g 7(S)-Chlor-7-deoxylincomycintriacetat. Bei Erhitzen in einem Schmelzpunktsbad verflüssigte es sich bei 116-120⁰G.

Wenn man in den Beispielen 1 und 2 Lincomycin durch andere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-6,8-dideoxy-6-(trans-1-methyl-4-propyl-L-2-pyrroli dincarboxamido) -1-thio-D-erythro-a-D-galactooctropyranoside, in denen die Alkylgruppe beispielsweise eine Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadeeyl- oder Eicosylgruppe oder eine isomere Form derselben; die Gycloalkylgruppe beispielsweise eine Cyclopropyl—, Cyelobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, 2-Methylcyclopentyl-, 2,3-Dimethylcydobutyl-, 2-Methyl eyclobutyl- oder 3-Cyclopentylpropylgrupp e und die Aralkylgruppe beispielsweise eine Benzyl-, Phenäthyl-, 3-Phenylpropyl- oder l~irapiithylmethiylgruppe ist, werden die entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl- und Aralkyl-6-acylaminosowie e-Thioaeylamino-ete-dideoxy-l-thio-D-erythro-a-D-

9098a2/1690

galacto-octopyranoside erhalten. Wird beispielsweise das Lincomycin durch Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexyl-bje-Dideoxy-ö-acylamino- und b-rhioaeylaminol-thio-D-erythro-a-ß-galacto-octopyranoside ersetzt, so erhält man die Äthyl-, Propyl-_S Butyl-, Pentyl- und Rexyl-6-acylamino- und 6-l^lhioaoylamino-6,8-dideoxy-thio-D-erythro-cc-B-galacto-octopyranoside sowie die entsprecnenden iicylamino- una 6-TMoacylamitto-7--halO£en-6_t7_s8-trideoxy-l-thio-L-threo-a-D-galacto-octOOyranoBide.

Me Acylamino- und Tiiioacylaminogruppen können 4.-substituierte L-2-PyrrolidincarDoxamido- und 4-substituierte L-2-Pyrrolidinthiocarboxai!:idoverbindung'en der folgenaen allgemeinen Formeln seins

ERr

■■ C-

HR-

fr

JH

Q-

oder

in denen R₁, R₂ und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Vorteilhafterweise können R-, und R₂ Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Butyl en-, Pentylen- oder

909882/1690

hexylengruppen sein und t\~ kann ein Wasserstoffatom oder HRp in beliebigen Kombinationen sein.

Ersetzt man die Lincomycine durch 7-Epilincomycine, erhält man die gleichen Verbindungen in der entgegenge setzten Konfiguration an der 7-Stellung.

909882/1690 bad original

Claims (17)

Patentansprüche;

1. L^-Pyrrolidinthiocürbonsäurederivate der allgemeinen Formel:

GH,

C-NH

in der X eine Hydroxylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Acylgruppe mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen, Z ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen, R eine Alkyl gruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen,

i-C- eine 4-substituierte L-2-Pyrrolidinthip -

carboxacylgruppe der folgenden allgemeinen Formeln bedeuten:

(A) oder

(B)

909882/1690

in aer R-, und R_? Alkyliciengruppen mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl!lengruppen mit "5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkylidengruppen mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen bedeuten una

ein Wasserstoffatom oier die (Jruppe HR.-, bedeutet, sowie die ent sprechenden Äther.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen

Formel:

CH-,

NH

in der X eine Hydroxylgruppe oaer ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, Hl

stoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind.

una R niedere Alkylgruppen und R, ein Wasser

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Hydroxylgruppe ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Halogenatom ist.

909882/1690

BAD ORiGiNAL

5. Verbindungen nach Anspruch 2, daaurch gekennzeichnet, dsü X ein Chloratom, R eine Methyl- oder Äthyl_t;ruppe, HR-, eine PenLyI^ ruppe und R~ ein Wasaerstoii'^tori¹, eine iuetkyl- oder Äthylgruppe sind.

6. .Verbindung: nach Anspruch 1 der allgemeinen Fo im el:

?3

CH_x

'' C NH

HR₁ "

AcO / 0

\0ac /

bR
OAc

in aer ac eine Acylgruppe mit nicht mehr als 18 Kohlenstol'fatonien, X die Gruppe AcO oaer ein Chlor-, "hrom- oder Jodatom, HR-, und "'R ni'edere Alkyl gruppen unct Iu ein Wasserstoffatoin oder eine niedere Alkvlgruppe sind. .

7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dai.-i X die G-ruppe acü bedeutet, rt eine Methyl- oder Äthylii-ruppe, H^₁ eine Alkyl^ruppe mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, und R^ ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Äthylgruppe sind.

8. Verbindung nach Anspruch ö, dadurch gekennzeichnet, daß X ein HalOi_:enatom, R eine Methyl- oder Äthvl-

909882/1690 BAD ORIGINAL

gruppe, HR₁ eine Propylgruppe und R, Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe sind.

9. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chloratom, R eine Methyl- oder Äthyl ' gruppe, HR-, eine Pentylgruppe und R, ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder Äthylgruppe sind.

10. Thiariiidolincomyain.
"

11. TiSi-Chlor-T-deoxythiamidolincomycin.

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

OH,

ti

R₄-C-NH

AaO,

_lsOAc

SR

OAc

in der X eine iicyJ oxygruppe mit nicht mehr als 18 Koh- ^ lenstoffatomen, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, R. - C ein Thioacylrest und R den Rest eines Mercaptans "bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

BAD ORIGINAL 909882/1690

Il

R₄C-NH

AcO a 0

JA U

koAc Λ

¹NhYe

SR
Oa c

O S

ti ti

in aer R^C- das Oxoanaloge von R/C- bedeutet und Ae eine Schutzgruppe bedeutet, mit Phosphorsäurepentasulfid bei einer Temperatur umsetzt, die bewirkt, daß der Carbonylsauerstoff durcn öcirwefel ersetzt wird.

13· Verfahren n:3ch Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der X ein Chlor-, iSrom- oder Jodatom ist.

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch geK ennzeichnet, aajS man eine Verbindung verwendet, in der X eine Acyloxygruppe mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen ist.

15· Verfahren nach „uispruch 12, zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der R eine Alkylmit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen und

RC- eine 4-substituierte L-2-Pyrrolidinthiocarboxaylgruppe der folgenden Formeln bedeutet:

9 09882/1690 BAD

- 38 -

■ b

HR₁

G-

in aenen R-, una R_? iilkyliden^ruppen mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, -Jycj oalkyliden^ruppen mit 3 bis nicht menr als 8 Kohlenstoffatomen oder gruppen mit nicht mehr -J.s 12 Kohlenstoffatomen bedeuten;

ir

R~ ein V/aeseratoffatom oaer die j-ruope Hi"^; ^-4."^" ^das

0xoanalo_t--e von R/^- und λο eine Oarbonsäureacylgruppe ".lit ninnc mehr als 16 Kohlenstoffatomen Led .-uten und gegebenenfalls die 2,5 unu Λ-ständigen Acylgruppen in an sich bekannter Weise entfernt und gegebenenfalls veräthert.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist.

17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dai3 man eine Verbindung verwendet, in der X eine Acyloxygruppe mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ist.

Für The Upjohn Company

, Rechtsanwalt 909882/1690