Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-7-desoxylincomycinderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Heratellung von 7-Halogen-7-desoxylincomycinderivaten der Formel
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sowie deren Ester, worin Ac Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet, R der Rest eines Mercaptans R-SH ist und Halo Chlor oder Brom oder Jod bedeuten. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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mit Triphenylphosphin und Kohlenstofftetrahalogenid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Es ist möglich, eine oder alle der 2-, 3- oder 4-Hydroxylgruppen zu ver estern oder mit Schutzgruppen zu versehen, entweder vor oder nach der Ersetzung der 7-Hydroxy-Gruppe.
Im Schweizer Patent Nr. 481073 vom 15. November
1969 ist ein Verfahren beschrieben, in welchem man 7 -Chlor- oder 7-Brom-7-desoxylincomycin durch die Um- setzung von Lincomycin mit einem Rydon-Reagenz er hält. In diesem Verfahren setzt man z.B. Chlor oder
Brom mit Triphenylphosphin zu Triphenylphosphindi halogenid, dem Rydon-Reagenz, um.
In diesem Verfahren kann man nicht Chlor oder
Brom durch Jod ersetzen, was bedeutet, dass es unmög lich ist 7-Jod-7-desoxylincomycin herzustellen. Das vor liegende, erfindungsgemässe Verfahren weist den Vorteil auf, dass man ebenfalls die 7-Jod-Verbindung herstellen kann, ausserdem sind die Ausbeuten an 7-Chlor- und
7-Brom-7-desoxylincomycinen bedeutend höher.
Wie schon weiter oben erwähnt, bedeutet Ac Was serstoff oder einen Acylrest und R ist der Rest eines Mercaptans R-SH. Insbesondere sind Ac und R Gruppen, welche nicht mit dem Triphenylphosphin-kohlenstofftetrahalogenid-Reagenz reagieren. Vorzugsweise ist R ein Alkylrest mit nicht mehr als 20 C-Atomen, insbesondere mit nicht mehr als 8 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-8 C-Atomen oder ein Aralkylrest mit nicht mehr als 12 C-Atomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 8 C-Atomen;
Ac ist Wasserstoff oder ein Acylrest, vorzugsweise der Arylrest einer in 4-Stellung substituierten L-2-Pyrrolidincarbonsäure der Formel
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worin R, und R2 einen Alkylidinrest mit nicht mehr als 20 C-Atomen sind (einschliesslich Methylen), vorzugsweise mit nicht mehr als 8 C-Atomen, einen Cycloalkylidenrest mit 3-8 C-Atomen oder Aralkylidenrest mit nicht mehr als 12 C-Atomen, insbesondere mit nicht mehr als 8 C-Atomen, bedeuten, und R2 ist Wasserstoff oder HR2. Ac kann auch den Acylrest einer in 4-Stellung substituierten b2-Pyrrolidincarbonsäure der folgenden Formeln darstellen:
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worin Z eine durch Hydrogenolyse oder Solvolyse entfernbare Schutzgruppe darstellt.
Beispiele für Alkylreste mit nicht mehr als 20 C Atomen (R, HR1 und HR sind: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl. Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl oder Eicosyl sowie deren isomere Formen. Beispiele für Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 2-Methylcyclopentyl, 2,3-Dime- thylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl oder 3-Cyclopentylpropyl.
Beispiele für Aralkyl sind Benzyl, Phenäthyl, 3-Phenylpropyl oder l-Naphthylmethyl. Beispiele für Alkyliden-, Cycloalkyliden- und Aralkylidenreste (R1 und R2) sind Methylen, Äthyliden, Propyliden, Butyliden, Pentyliden, Hexyliden, Heptyliden, Octyliden, Nonyliden, Decyliden, Undecyliden, Dodecyliden, Tridecyliden, Tetradecyliden, Pentadecyliden, Hexadecyliden, Heptadecyliden, Octadecyliden, Nonadecyliden, Eicosyliden sowie deren isomere Formen, Cyclopropyliden, Cyclobutyliden, Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, Cycloheptyliden, Cyclooctyliden, 2-Cyclopropyläthyliden, 3-Cyclopentylpropyliden, Benzyliden, 2-Phenyläthyliden, 3-Phenylpropyliden oder l-Naphthylmethylen.
Die HR1-Gruppe kann sich in der cis- oder trans Stellung befinden, wie in den folgenden Formeln gezeigt wird.
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<tb>
<SEP> Ks
<tb> <SEP> R3 <SEP> | <SEP> CM3
<tb> X <SEP> N <SEP> + <SEP> CNt
<tb> <SEP> R1H11 <SEP> 1H <SEP> NH--- <SEP> -N
<tb> <SEP> ti
<tb> <SEP> 8 <SEP> H <SEP> <SEP> HO
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> H <SEP> R <SEP> R
<tb> <SEP> trans <SEP> cis <SEP> H
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> und <SEP> und <SEP> tlV)
<tb>
Falls gewünscht, so kann man die cis- und trans Isomere durch Gegenstromverteilung oder Chromatographie voneinander trennen, entweder vor oder nach der Ersetzung der 7-Hydroxy-Gruppe durch Halogen.
Bedeutet R3 in den Formeln B, IB und IIB Wasserstoff (Formeln IB und IIB entsprechen den Formeln I und II, worin Ac der Acylrest der Säure B ist), so kann dieser Wasserstoff durch geeignete Alkylierung od. dgl.
ersetzt werden. Zweckmässigerweise folgt der Ersatz, indem man die Verbindung B, IB oder IIB, in der R3 Wasserstoff bedeutet, mit einer Oxo-Verbindung (Aldehyd oder Keton) umsetzt und das resultierende Addukt in Gegenwart eines geeigneten Katalysators hydriert, um die olefinische Doppelbindung abzusättigen. Zu diesem Zweck können Platin oder Palladium als Katalysatoren verwendet werden.. Geeignete Oxo-Verbindungen besitzen in der Regel die Formel R4R5CO, in der R4R5C = die Bedeutung von R2 besitzt.
Beispiele solcher Oxo-Verbindungen sind: Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Aceton, Isobutylmethylketon, Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, Hydrozimtaldehyd, Acetophenon, Propionphenon, Butyrphenon, 3 -Methyl-4-phenyl-2-butanon, 2-Methyl-5-phenyl-3 -pentanon, 3 -Cyclopentapropionaldehyd, Cyclohexanacetaldehyd, Cycloheptancarboxaldehyd, 2,2-Dimethylcyclopropylacetaldehyd, 2,2-Dimethylcyclopropylmethylketon, Cyclopentylmethylketon, Cyclobutylmethylketon, Cyclobutanon, Cyclohexanon, 4-Methylcyclohexanon u.
ähnliche.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
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in der R die obige Bedeutung besitzt, mit einer in 4 Stellung substituierten L-2-Pyrrolidincarbonsäure der Formel A oder B acyliert. Die Acylierung kann nach Verfahren erfolgen, die zur Acylierung von Aminozuckern allgemein bekannt sind.
Die Ausgangssäure der Formel A kann hergestellt werden, indem man eine 4-Oxo-Verbindung der Formel
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worin Z eine Schutzgruppe ist, die durch Hydrogenolyse oder Solvolyse mit einem Wittig-Reagenz, nämlich ein Alkylidentriphenylphosphoran [siehe Wittig et al., Ber.
87, 1348 (1954); Trippett, Quarterly Reviews, XVII, Nr.
4, Seite 406 (1963)], abgespalten werden kann. Geeignete Gruppen sind Trityl (nämlich Triphenylmethyl), Diphenyl(p-methoxyphenyl)methyl, Bis-(p-methoxyphenyl)phenylmethyl, Benzyl oder p-Nitrobenzyl und Hydrocarbyloxycarbonylgruppen. Beispiele für die letztere sind tertiäres Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonylgruppen der Formel
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in der X Wasserstoff, die Nitro- oder Methoxygruppe, Chlor oder Brom darstellt, z.B. der Carbobenzoxyrest, p-Nitrocarbobenzoxyrest, p-Brom- oder p-Chlorcarbobenzoxyrest sowie Phenyloxycarbonylgruppen der Formel
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in der X1 Wasserstoff, einen Allyl- oder Alkylrest mit nicht mehr als 4 C-Atomen bedeutet, wie z.B. Phenyloxycarbonyl, p-Tolyloxycarbonyl, p-Äthylphenyloxycarbonyl oder p-Allylphenyloxycarbonyl und dgl.
Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird im allgemeinen die 4-Oxo-L-2-pyrrolidincarbonsäure (Formel C) dem frisch bereiteten Wittig'schen Reagenz zugegeben. Das hier verwendete Wittig'sche Reagenz kann durch folgende Formel wiedergegeben werden: R1 = P (C,;H6)8 in der R, die obige Bedeutung besitzt. Man kann diese Wittig-Reagenzien durch Umsetzung eines Alkyl-, Cy Cycloalkyl oder Aralkyltriphenylphosphoniumhalogenids mit einer Base wie Natriumamid, oder Natrium- oder Kaliumhydrid, oder dem Natrium- oder Kaliummetalat von Dimethylsulfoxyd oder dgl. erhalten. Beispielsweise erhält man bei Eliminierung des Halogenwasserstoffs aus Alkyltriphenylpho sphoniumhalogenid ein Alkylidentri phenylphosphoran (zur Herstellung von Phosphoranen vgl. Trippett, Quart.
Review XVII, Nr. 4, S. 406, 1963).
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Äther, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran od. dgl., bei Temperaturen zwischen 100C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Das so erhaltene Produkt, ein 4 -Alkyliden-, 4-Cycloalkyliden- oder 4-Aralkyliden-1-ge- schütztes -L-prolin, das folgende Formel besitzt:
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kann aus dem Reaktionsgemisch in konventioneller Weise isoliert werden, im allgemeinen durch Extraktion aus wässrigen Lösungen des Reaktionsgemisches. Das Rohprodukt kann in herkömmlicher Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren, Chromatographieren unter Bildung und Reinigung leicht herstellbarer Derivate wie die Aminsalze, z.B. der Dicyclohexylaminsalze und dgl., worauf man die Aminosäuren aus diesen Verbindungen freisetzt.
Durch Hydrieren einer Säure der Formel D in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Platin, welcher die Sättigung einer Doppelbindung fördert, jedoch keine Hydrogenolyse bewirkt, wird insbesondere eine Verbindung der folgenden Formel
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erhalten. Zum Beispiel kann man Platin auf einem Träger wie Kohle oder Anionenaustauscherharz wie Do- wex-l , einem vernetzten Polystyrol-trimethylbenzylammoniumharz in Hydroxylform verwenden. Falls erwünscht, können die Ausgangsverbindungen der Formel V mit Säuren der Formeln C, D oder E unter Bildung von Verbindungen IIC, IID und IIE acyliert werden.
Man kann dann die Verbindung IIC in die Verbindung IID durch Behandlung mit einem Wittig'schen Reagenz überführen und IID unter Bildung von Verbindung IIE hydrieren. Die Hydrierung sowohl der Säure D wie auch des Acylats IID führt im allgemeinen zu einem Gemisch aus cis- und trans-Epimeren, das, falls erwünscht, durch Gegenstromverteilung oder Chromatographieren getrennt werden kann. Die Ausgangssäuren der Formel B, in welcher R3 Wasserstoff darstellt, erhält man vor allem, wenn eine Säure der Formel D oder E der Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, z.B. Palladium-Kohle, unterworfen wird. Ebenso können Verbindungen der Formel IID und IIE in Verbindungen IIB überführt werden. in welcher R2 Wasserstoff bedeutet.
Ausgangssäuren der Formel B, in welcher R8 Wasserstoff darstellt, wie auch Verbindungen der Formel IIB mit R3 = Wasserstoff, können nach den oben erwähnten Verfahren in Verbindungen der Formeln B und IIB, in welchen R3 = HR2, überführt werden. Die Ausgangssäuren der Formel A erhält man im allgemeinen durch Behandlung einer Säure der Formel D oder E mit Bromwasserstoff in Essigsäure unter Entfernung der Gruppe Z und Ersatz des N-ständigen Wasserstoffs durch eine Gruppe HR2, in der oben beschriebenen Weise. Verbindungen der Formeln IID und IIE können nach dem gleichen Verfahren in Verbindungen der Formeln IIA und IIB überführt werden.
Ein Teil der Ausgangsverbindungen der Formel II kann biosynthetisch erhalten werden. Lincomycin [Me.
thyl -6,8- didesoxy-6-(trans- 1 -methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido) -1-thio-D-erythro - - galacto-octopyra- nosid] erhält man z.B. als Stoffwechselprodukt eines Lincomycin produzierenden Actinomyceten nach dem Verfahren des USA-Patents 3 086 912. Es besitzt folgende Formel
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in der R und Rs Methyl und R1H Propyl darstellt. Lincomycin B, [Methyl -6.8- didesoxy-6-(trans- 1 -methyl-4.
-äthyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)- 1 -thio-D-erythro-a-D- -galacto-octopyranosid] (Formel VI, in der R und R8 Methyl und R1H Äthyl bedeuten) ist ebenfalls ein Stoffwechselprodukt des gleichen Mikroorganismus und wird durch Züchtung nach dem Verfahren gemäss USA-Patent 3 086 912 erhalten. Lincomycin C [S-Äthyl-S-demethyllincomycin, Äthyl - 6,8 - didesoxy.6.(trans.l.methyl-4.
-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido) - 1 - thio-D-erythroa.
-D-galacto-octopyranosid] (Formel VI mit R = Äthyl, R1H = Propyl, R5 = Methyl) kann erhalten werden, wenn man das Verfahren des USA-Patents Nr. 3 086 912 in Gegenwart von zugesetztem Äthionin durchführt.
Lincomycin D [Methyl-6,8-didesoxy.6.(trans-4.propyl-L- -2-pyrrolidincarboxamido)- 1 -thio-D-erythromoc -D-galacto -octopyranosid] (Formel VI mit R = Methyl, R1H = Propyl und R2 = Wasserstoff) wird z.B. erhalten, wenn man die Fermentation gemäss USA-Patent 3 086912 in Gegenwart von a-MTL (Methyl-a-thio-lincosaminid.
Methyl -6 - amino-6,8 -didesoxy-D-erythro- 1 -thio-sc-D - galacto-octopyranosid, einer nach dem USA-Patent Nr.
3 179 595 durch Hydrazinolyse von Lincomycin erhältlichen Verbindung) durchführt. N-Demethyllincomycin B [(Methyl -6,8- didesoxy-6-trans-4-äthyl-L-2-pyrrolidin carboxamido) - 1- thio-D-erythro-lx-D-galacto-octopyrano- sid3 (Formel VI mit R = Methyl, R1H = Äthyl und R3 = Wasserstoff) wird im allgemeinen ebenfalls gebildet, wenn man v,-MTL der Fermentation gemäss USA Patent 3 086 912 sc-MTL zusetzt.
Ferner kann sich Lincomycin K [Äthyl -6,8- didesoxy-6-trans-4-propyl-L-2 -pyrrolidincarboxamido) - I - thio-D-erythrn-z - D-galacto -octopyranosid] (Formel VI mit R = Äthyl, R1H = Propyl und R3 = Wasserstoff) bilden, wenn man die Fermentation gemäss USA-Patent 3 086912 in Gegenwart von sc-ETL (Äthyl-oc-thiolincosaminid, Äthyl-6-amino-6,8-didesoxy- 1 -thio-D-erythro - - D-galacto-octopyranosid), einer durch Hydrazinolyse von Lincomycin C erhältlichen Verbindung, durchführt.
Ferner kann man Äthyl-6,8-didesoxy-6-(trans-4-äthyl-L-2-pyrrolidincarbox- amido) - 1 - thio-D-erythror-D-galacto-octopyranosid (S- -Äthyl-S,N-dimethyllincomycin B) (Formel VI mit R = Äthyl, R1H = Äthyl und R5 = Wasserstoff) erhalten, wenn der Fermentation gemäss USA-Patent 3086912 a-ETL zugesetzt wird. Die vorstehend beschriebenen N-Demethylverbindungen, die vor allem bei Zugabe von a-MTL und a-ETL zur Fermentation nach USA-Patent Nr. 3 086 912 erhalten werden, sind Beispiele für Verbindungen der Formel IIB, in welchen R8 Wasserstoff ist. Durch Ersatz der N-ständigen Wasserstoffatome in Verbindungen der Formel IIB, nach vorstehend beschriebenen Verfahren, kann man Verbindungen mit R3 = HRe erhalten, z.B.
Methyl-6,8-didesoxy-6-(trans- 1 -äthyl-4-propyl-L-2 -pyrrolidincarboxamido)- 1 -thio-D-erythro-a-D-galacto- -octopyranosid, Äthyl- 6,8-didesoxy-6-(trans- 1 -methyl-4-äthyl-b2- -pyrrolidincarboxamido)- 1-thio-D-erythro-a-D-galacto- -octopyranosid, Äthyl-6,8-didesoxy-6-(trans 1 -äthyl-4-äthyl-L-2 -pyrrolidincarboxamido)- 1 -thio-D-erythrolrn-D-galacto- -octopyranosid und Methyl-6,8-didesoxy-6-(trans- 1 -äthyl-4-äthyl-L-2- -pyrrolidincarboxamido)- 1 -thio-D-erythro-lcc-D-galacto- -octopyranosid.
Lincomycin oder Ausgangsverbindungen der Formel II mit D-erythro-Konfiguration können in Verbindungen mit L-threo-Konfiguration durch Oxydation der 7 Hydroxylgruppe zu einer 7-Oxogruppe und Reduktion der Oxogruppe zur Hydroxylgruppe überführt werden.
Ein derartiges Verfahren ist in folgendem Schema wiedergegeben:
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<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH'3
<tb> <SEP> HO <SEP> HO
<tb> AcNH <SEP> (via) <SEP> AcNH <SEP> (viII
<tb> <SEP> OH/ <SEP> Mce. <SEP> on <SEP> 0
<tb> <SEP> t
<tb> <SEP> OH <SEP>
<tb> <SEP> SR <SEP> SR
<tb> <SEP> OH <SEP> - <SEP> OH
<tb> <SEP> H3 <SEP> H3
<tb> <SEP> v
<tb> <SEP> ¯ <SEP> 0X
<tb> AcNH <SEP> (X) <SEP> Ac.N <SEP> (IX <SEP> J
<tb> <SEP> o <SEP> clU
<tb> <SEP> HO <SEP> N013H4 <SEP> 0
<tb> <SEP> OHSR <SEP> SR
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> OH
<tb> Beispielsweise ergibt Lincomycin bei Behandlung mit Aceton in Gegenwart von p-Toluolgulfonsäure 3,4-0 Isopropylidenlincomycin, das durch Oxydation mit Chromoxid in 7-Dehydro-3,4-O-isopropylidenlincomycin [Methyl - 6,8-didesoxy-3,4-O-isopropyliden-6-(trans- 1
-me- thyl-4-propyl - L - 2pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D-gly- ceroa-D-galacto-octanopyranos-7-ulosid] überführt wird, welches seinerseits durch Behandlung mit Borhydrid in 7-Epilincomycin [Methyl-6,8-didesoxy-6-(trans- 1 -methyl- -4-propyl - L - 2-pyrrolidincarboxamido)- 1 -thio-L-threo-a- -D-galacto-octopyranosid] umgewandelt wird. Alle Ausgangsverbindungen der Formel II mit D-erythro-Konfi guration können auf diese Weise in Verbindungen mit L-threo-Konfiguration überführt werden.
Da die biosynthetisch hergestellten Lincomycine wie auch die daraus hergestellten Aminozucker entweder Methyl- oder Äthyl-thioglycoside sind, besteht gelegentlich die Notwendigkeit, sie in höhere oder niedrigere Glycoside umzuwandeln, ebenso wie dies gelegentlich der Fall ist bei Verbindungen der Formeln I, II oder V.
Die Umwandlung kann erfolgen, indem man die umzuwandelnde Verbindung mit einem Mercaptan der Formel R6SH umsetzt, in welcher R6 einen Alkylrest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, d,er sich um ein Kohlenstoffatom von R unterscheidet, und das resultierende Dimercaptal cyclisiert. Beispielsweise erhält man aus Verbindungen der Formeln I und II durch Umsetzung mit einem Mercaptan der Formel R6SH die Dithioacetale der Formel
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in denen X eine Hydroxylgruppe oder Chlor bedeutet, welche bei Behandlung mit einer Säure oder beim Erhitzen, in Gegenwart oder Abwesenheit von Säure unter Bildung von Verbindungen der Formel
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wieder cyclisiert werden.
Das Verfahren kann direkt auf beliebige Ausgangsverbindungen der Formeln II, d.h. IIA, LEIB, IIC, IID und IIE angewandt werden. Die resultierenden Produkte kann man einer Hydrazinolyse unterwerfen, wobei Verbindungen folgender Formel
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erhalten werden, die man nach vorstehend beschriebenen Verfahren mit Säuren der Formeln A, B, C, D und E acylieren kann, wobei Verbindungen der Formel XII entstehen, in welchen X eine Hydroxylgruppe ist. Das Verfahren kann auch auf Ausgangsmaterialien der Formel V angewandt werden. Beispielsweise wird a-MTL bei Behandlung mit Äthylmercaptan und Cyclisierung in a-ETL überführt, wie weiter oben beschrieben ist.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XII oder XIII besteht darin, dass man z.B. das Ausgangsmaterial (Formeln I, II oder V) bromiert und sodann das Produkt bei einem Mercaptan nach folgendem Reaktionsschema umsetzt:
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Die Ausgangsverbindung XIV kann in Wasser in Form eines löslichen Salzes, z.B. des Hydrochlorids, gelöst werden, worauf unter Kühlen, vorzugsweise auf etwa -100 bis 200C, Brom zugegeben wird. Es genügt im allgemeinen, wenn man die wässrige Lösung auf etwa OOC abkühlt und Brom tropfenweise zugibt. Die stöchiometrische Brommenge beträgt vor allem 1 Mol pro Mol Ausgangsverbindung; es kann jedoch ein Überschuss oder auch weniger verwendet werden. Zweckmässigerweise arbeitet man mit einem geringen Bromüberschuss von 5-20%.
Das Brom ersetzt z.B. anfänglich die RS Gruppe, und das resultierende Zwischenprodukt hydrolysiert zum Zucker, in welchem die Pyranose-Form XVa im Gleichgewicht mit der Aldoseform XVb steht. In Gegenwart von Säure, beispielsweise Salzsäure oder einer anderen starken, nicht oxydierenden Säure, wie p-Toluolsulfonsäure od. Sulfonsäureanionenaustauscherharzen, kann das Mercaptan R6SH mit dem Zucker XV unter Bildung des Thioglycosids XVI reagieren. Gleichzeitig kann sich etwas Diacetal bilden, das nach erfolgter Abtrennung, wie vorstehend beschrieben, unter Bildung des gewünschten Thioglycosids XVI cyclisiert werden kann.
Der Mechanismus des erfindungsgemässen Verfahrens, nach welchem das Triphenylphosphin-Kohlenstofftetrahalogenid die Substitution der 7-Hydroxygruppe durch Halogen bewirkt, ist bis jetzt noch nicht vollständig bekannt. Der Mechanismus ist ein solcher, dass eine Veränderung der Konfiguration eintritt. So ergibt z.B.
eine 7-Hydroxyverbindung der D;erythro-Konfiguration eine 7(S)-Chlorverbindung der L-threo-Konfiguration, z.B. weist 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin, welches von Lincomycin abstammt, (Lincomycin besitzt die D-erythro-Konfiguration) die L-threo-Konfiguration auf.
Das Verfahren ist sehr einfach. Es ist in der Regel nur nötig, die Reagenzien in einem inerten Lösungsmittel zu vereinigen. Die Reaktion verläuft vor allem gut bei Zimmertemperatur (250C), man kann aber auch leicht erhitzen, bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels (500 - 600C). In einigen Fällen genügt es, das Reagenz Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrabromkohlenstoff als Lösungsmittel zu verwenden, falls dieses im Überschuss angewendet wird. Im Fall der Verwendung von Tetrajodkohlenstoff oder bei Anwendung der Säureadditionssalze der Ausgangslincomycine sollte ein mehr polares Lösungsmittel in der Reaktion vorhanden sein. Solche geeigneten, mehr polaren Lösungsmittel sind vorzugsweise Acetonitril und Nitrobenzol.
Am besten werden Triphenylphosphin und das Kohlenstofftetrahalogenid in äquimolekularen Mengen verwendet, es kann jedoch auch ein Überschuss angewendet werden, falls dieses gewünscht wird. Im allgemeinen verwendet man einen überschuss des Triphenylphosphin-Kohlenstofftetrahalogenid-Reagenzes. Am besten finden 4 Mol Triphenylphosphin und 4 oder mehr Mol Kohlenstofftetrahalogenid pro Mol der Ausgangsverbindung Anwendung.
Es ist möglich, eine oder alle der 2-, 3- und 4-Hydroxygruppen vor oder nach Chlorierung mit Kohlenwasserstoffearbonsäuren zu verestern, vorzugsweise solchen, welche nicht mehr als 18 C-Atome aufweisen, oder mit halogen-, nitro-, hydroxy-, amino-, cyan-, thiocyanoder alkoxysubstituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren, und insbesondere weisen diese Säuren auch nicht mehr als 18 C-Atome auf.
Beispiele für Carbonsäureacylreste sind die Acylreste der folgenden Säuren: (a) gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte aliphatische Carbonsäuren, wie z.B. Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, tert.Butylessig-, Valerian-, Isovalerian-, Capron-, Capryl-, Decan-, Dodecan-, Laurin-, Tridecon-, Myristin-, Pentadecan-, Palmitin-, Margarin-, Stearin-, Acryl-, Croton-, Undecylen-, Olein-, Hexyn-, Heptyn-, Octynsäure und ähnliche; (b) gesättigte oder ungesättigte, alicyclische Carbonsäuren, wie z.B. Cyclobutancarbon-, Cyclopentancarbon-, Cyclopentencarbon-, Methylcyclopentencarbon, Cyclohexancarbon-, Dimethylcyclohexencarbon-, Dipropylcy clohexancarbonsäure und ähnliche: (c) gesättigte oder ungesättigte, alicyclische, aliphatische Carbonsäuren, wie z.B.
Cyclopentanessig-, Cyclopentanpropion-, Cyclopentenessig-, Cyclohexanbutter-, Methylcyclohexanessigsäure und ähnliche; (d) aromatische Carbonsäuren, wie z.B. Benzoe-, Tolu-, Naphthoe-, Äthylbenzoe-, Methylbutylbenzoesäure und ähnliche, und (e) aromatisch-aliphatische Carbonsäuren, wie z.B. Phenylessig-, Phenylpropion-, Phenylvalerian-, Zimt-, Phenylpropsol- und Naphthylessigsäure und ähnliche. Geeignete Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Thiocyano- und niedere Alkoxykohlenwasserstoff-carbonsäuren umfassen Kohlenwasserstoffcarbonsäuren wie weiter oben angegeben, aber substituiert durch ein od. mehrere Halogenatome, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan oder Thiocyangruppen mit nicht mehr als 18 C-Atomen, oder Alkoxykohlenwasserstoffcarbonsäuren mit nicht mehr als 18 C-Atomen.
Geeignete Alkoxygruppen sind: Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Amyloxy, Hexyloxy, Dodecyloxy, Hexadecyloxy und isomere Formen. Beispiele für substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind Mono-, Di- und Trichloressigsäure, z- und -Chlorpro- pionsäure, - und y-Brombuttersäure, ,x- und ,8-Jodo- valeriansäure, Mevalonsäure, 2- und 4-Chlorcyclohexancarbonsäure, Shikimisäure, 2-Nitro-l-methyl-cyclobutan- carbonsäure, 1 ,2,3,4,5,6-Hexachlorcyclohexancarbonsäu- re, 3-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 4- und 5 -Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 5- und 6-Brom -2-methylcyclohexancarbonsäure, 2,3- Dibrom-2-methyl- cyclohexancarbonsäure,
2,5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 4,5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 5,6-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 3-Brom3-methylcyclohexancarbonsäure, 6-Brom-3-methylcyclohexancarbonsäure, 1,6-Dibrom - 3- methylcyclohexancarbonsäure, 2-Brom-4-methylcyclohexancarbonsäure, 1,2 -Dibrom-4-methylcyclohexancarbonsäure, 3-Brom-2,2,3 - -trimethylcyclopentancarbonsäure, I-Brom-3,5-dimethyl- cyclohexancarbonsäure, Homogentisinsäure, o-, m- und p-Chlorbenzoesäure, Anissäure, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Resorcylsäure, Gallussäure, Veratrinsäure, Trimethoxybenzoesäure, Trimethoxyzimtsäure, 4,4'-Dichlorbenzilsäure, o-, m- und p-Nitrobenzoesäure, Cyanessigsäure, 3,4- und 3,5-Dinitrobenzoesäure, 2,4,6 Trinitrobenzoesäure, Thiocyanessigsäure,
Cyanopropionsäure und Milchsäure. Beispiele für Alkoxykohlenwasserstoffcarbonsäuren sind Äthoxyameisensäure (Äthylwasserstoffcarbonat), Butyloxyameisensäure, Pentyloxyameisensäure, Hexyloxyameisensäure, Dodecyloxyameisensäure, Hexadecyloxyameisensäure und ähnliche.
Man kann auch eine oder alle der 2-, 3- und 4-Hydroxygruppen veräthem, z.B. mit Alkyl, vorzugsweise mit einem Alkyl, welches nicht mehr als 20 C-Atome aufweist, mit Cycloalkyl, insbesondere mit 3-8 C-Atomen, Aralkyl, vorzugsweise mit nicht mehr als 12 C Atomen, oder Yliden (z.B. 3,4-O-Yliden), wie z.B. Alkyliden, insbesondere mit nicht mehr als 20 C-Atomen und Aramethyliden und vinylogen Verbindungen davon, insbesondere mit nicht mehr als 12 C-Atomen.
Beispiele für Alkylidengruppen sind weiter oben angegeben und Beispiele für Aramethylidengruppen sind: Furfuryliden, 5-Methylfurfuryliden, Benzyliden, m-Tolyliden, o-Tolyliden, p-Tolyliden, o-Chlorbenzyliden, m Chlorbenzyliden, m-Brombenzyliden, pBrombenzyliden, p-Methoxybenzyliden, m-Methoxybenzyliden, o-Methoxybenzyliden, 3,4-Dimethoxybenzyliden, Salicyliden, p Hydroxybenzyliden, 3,4,5-Trimethoxybenzyliden, Piperonyliden, o-Nitrobenzyliden, p-Chlorbenzyliden, m-Nitrobenzyliden, p-Nitrobenzyliden, B-Naphthyliden, p Brombenzyliden, o-Brombenzyliden, 2,4-Dichlorbenzyliden, 3 -Methoxy-4-hydroxybenzyliden, Terephthyliden, 3,4-Dehydrobenzyliden und Cinnamyliden.
Die Verbindungen der Formeln IA, IB, IIA, IIB und V können sowohl in protonierter wie auch nicht protonierter Form, je nach dem pH-Wert der Umgebung, vorliegen. Die protonierte Form wird als Säureadditionssalz, die nicht protonierte Form als freie Base bezeichnet. Die freien Basen können in stabile Säureadditionssalze durch Neutralisation mit entsprechenden Säuren bei pH-Werten unter etwa 7,0 überführt werden und bilden sich mit Vorteil bei einem pH-Wert von ca. 2-6. Zu diesem Zweck geeignete Säuren sind z.B.
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thiocyansäure, Fluokieselsäure, Hexafluorarsensäure, Hexafluorphosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pamoesäure, Cholsäure, Palmitinsäure, Schleimsäure, Camphersäure, Glutarsäure, Glycolsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, 3-Phenylsalicylsäure, 5-Phenylsalicylsäure, 3-Methylglutarsäure, Orthosulfobenzoesäure, Cyclohexansulfamsäure, Cyclopentanpropionsäure, 1,2 - Cyclohexandicarbonsäure, 4 - Cyclohexancarbonsäure, Octadecenylbernsteinsäure, Octenylbernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Helianthsäure, Reinecke's-Säure, Dimethyldithiocarbaminsäure, Cyclohexylsulfamsäure, Hexadecylsulfaminsäure, Octadecylsulfaminsäure, Sorbinsäure, Monochloressigsäure, Undecylensäure, 4'-Hydroxyazobenzol-4-sulfonsäure, Octadecylschwefelsäure, Picrinsäure,
Benzoesäure, Zimtsäure und dgl.
Die Säureadditionssalze können zu den gleichen Zwekken eingesetzt werden wie die freien Basen; auch kann man sie zur Reinigung der freien Basen verwenden. Beispielsweise kann eine freie Base in ein wasser-unlösliches Salz, z.B. das Picrat überführt werden, das sodann gereinigt wird, z.B. durch Lösungsmittelextraktion und Waschen, Chromatographieren, fraktionierte flüssig-flüssig-Extraktion oder Kristallisieren, worauf die freie Base durch Behandlung mit Alkali regeneriert wird: auch kann durch Metathese ein anderes Salz erhalten werden.
Ferner kann man die freie Base in ein wasserlösliches Salz, z.B. das Hydrochlorid oder Sulfat, überführen, und die wässrige Lösung des Salzes mit verschiedenen Lösungsmitteln extrahieren, ehe die freie Base durch Behandlung der extrahierten Lösung regeneriert wird.
Die freien Basen der Formeln IA, IB, IIA, IIB und V können als Puffer oder Antisäuren verwendet werden.
Die Verbindungen der Formeln I, II und V reagieren gewöhnlich mit Isocyanaten unter Bildung von Urethanen und können daher zur Modifizierung von Polyurethanharzen eingesetzt werden. Die langkettigen Verbindungen, d.h. diejenigen, in welchen HR2 ein Alkylrest mit mehr als 8 C-Atomen ist, besitzen vor allem oberflächenaktive Eigenschaften und können als Netz und Emulgiermittel verwendet werden. Die Additionssalze mit Thiocyansäure können bei der Kondensation mit Formaldehyd harzartige Materialien ergeben, die sich als Belzinhibitoren gemäss den USA-Patent-Nummern 2425 320 und 2606 155 eignen. Die freien Basen stellen insbesondere auch gute Träger für toxische Säuren dar.
Beispielsweise eignen sich die Fluokieselsäureadditionssalze als Mottenschutzmittel gemäss USA-Patent Nr.
1 915 334 und 2a75 358, während die Hexafluorarsensäure- und Hexafluorphosphorsäureadditionssalze als Parasiticide gemäss den USA-Patenten 3 los536 und 3 122552 verwendbar sind.
Die nahen Analogen des Lincomycins, d.h. Verbindungen, in denen R1H eine cis- oder trans-ständige Alkylgruppe mit nicht mehr als 8 C-Atomen darstellt, Rs Methyl oder Äthyl bedeutet, R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 8 C-Atomen ist, besitzen vor allem antibakterielle Eigenschaften; einige sind mit Lincomycin vergleichbar oder diesem überlegen und können für die gleichen Zwecke wie Lincomycin eingesetzt werden. Die entsprechenden Verbindungen, in welchen R3 Wasserstoff bedeutet, weisen gleiche antibakterielle Eigenschaften auf und ausserdem eine verbesserte gram-negative Aktivität.
Weitere Analoga und Isomere besitzen ähnliche anti-bakterielle Eigenschaften, jedoch in geringe rem Grade; diese Verbindungen können zu den gleichen Zwecken wie Lincomycin verwendet werden, in Fällen, in denen die Verwendung in grösseren Mengen keine Nachteile verursacht.
Die folgenden Beispiele zeigen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung. Die Teile und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht und die Lösungsmittelverhältnisse auf das Volumen, falls nicht anders angegeben.
gab ein gleiches Volumen Wasser hinzu und schüttelte die Mischung so lange, bis alles Öl aufgelöst war. Die erhaltene Suspension eines weissen Feststoffes (+8PO) wurde durch eine gesinterte Glasplatte filtriert und der Feststoff verworfen. Durch Zugabe 6 normaler Natronlauge wurde der pH des Filtrates auf 11 eingestellt. Es schied sich ein Feststoff aus. Man extrahierte den erhaltenen Schlamm mit vier 300-ml-Portionen Chloroform.
Die wässrige Phase wurde verworfen. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden einmal mit 100ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und man verwarf die Natriumchlorid-Phase. Die Chloroform-Phase wurde im Vakuum bei 500C bis 600C auf einem Wasserbad zur Trockne eingedampft. Man gab ein gleiches Volumen Methanol zum Rückstand und erhitzte die entstandene Lösung eine Stunde lang am Rückfluss.
Die Methanollösung wurde zur Trockne im Vakuum bei 50-600C auf einem Wasserbad eingedampft. Der Rückstand bestand aus einem klaren, schwachgelben, viskosen ö1. Man gab ein gleiches Volumen Wasser und 10 ml 37%iger wässriger Salzsäure hinzu und schüttelte den Rückstand so lange, bis sich alles Öl gelöst hatte und ein weisser Feststoff (mehr sPO) in der Suspension zurückblieb. Man filtrierte die Suspension durch eine gesinterte Glasplatte bei einem pH von 1-2 und verwarf den zurückgebliebenen Feststoff. Das Filtrat wurde zweimal mit 100ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Man verwarf die Tetrachlorkohlenstoff-Phase. Den pH der wässrigen Phase stellte man durch Zugabe 6 normaler Natronlauge auf 11 ein und extrahierte 4mal mit 300-ml-Portionen Chloroform.
Die vereinigten Chloroformextrakte wurden dreimal mit 100ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und man Beispiel 1 7(S)-Chio--7-desoxylincomycin.Hydrochiond
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Eine Lösung von 50 g Lincomycin-Hydrochlorid und 120 g Triphenylphosphin in 500 ml Acetonitril, die sich in einem 3-Litergafäss, das mit einem Rührer versehen war, befand, wurde in einem Eisbad gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung gab man auf einmal 500ml Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang ohne Zugabe von Eis auf dem Kühlungsbad gerührt. Dann dampfte man die Mischung zur Trockne im Vakuum bei 50-600C im Wasserbad ein, wobei ein klares, blass-gelbes, dickliches öl zurückblieb. Man verwarf die Natriumchlorid-Phase.
Man trocknete das Chloroformextrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und verdampfte das Filtrat im Vakuum bei 500 bis 600C auf einem Wasserbad zur Trockne. Der Rückstand war ein klarer, farbloser, glasartiger Stoff.
Er wog 45 g und durch Analyse stellte man 95%iges 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin fest. Zu dem rohen Produkt gab man 100ml Äthanol unter Erwärmen, bis eine klare Lösung entstand. Dann fügte man 150ml Äthylacetat zu der Lösung, filtrierte durch eine gesin terte Glasplatte und stellte den pH des Filtrats durch Zugabe gesättigter, äthanolischer Salzsäure auf 1 ein.
Es trat bald Kristallisation ein. Man lies die Reaktions Mischung 18 Stunden lang bei OOC stehen und filtrierte.
Der Feststoff wurde im Vakuum bei 60oC 18 Stunden lang getrocknet. Man erhielt 35 g (Ausbeute 67%) 7(S) -Chlor-7-desoxylincomycin-Hydrochlorid als ein Äthanolsolvat. Nach Umkristallisation aus wässrigem Aceton (7 ml Wasser pro 300 ml Aceton) erhielt man eine reine Probe, welche die folgenden Analysenresultate aufwies: Analyse für C18H8BCIN206S HCI H2O: ber.: C 45,18 H 7,37 S 6,70 H2O 3,77 gef.: C 45,09 H 7,74 S 6,45 H20 4,24 [xLH2 +145 Aktivität: etwa 4- bis 8mal Lincomycin.
Anti-bakterielles Spektrum: gleich wie Lincomycin.
Beispiel 2
7(S)-Jod-7-desoxylincomycin-Hydrochlorid
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Eine Lösung von Lincomycin HCl (20 g - 0,045 Mol), Acetonitril (200ml), Tetrajodkohlenstoff (lang 0,192 Mol) und Triphenylphosphin (51 g - 0,195 Mol) wurde 18 Stunden lang bei 250C gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wurde gut mit 1 Liter Tetrachlorkohlenstoff + 1 Liter 0,1 n wässriger HCI geschüttelt. Man extrahierte die wässrige Phase mit Tetrachlorkohlenstoff, filtrierte, machte basisch (pH 11) durch Zugabe von 4 normaler Natronlauge und extrahierte mit Chloroform.
Die Chloroform-Extrakte wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhielt 12,5 g 7(S)-Jod-7-desoxylincomycin Hydrochlorid als weissen Feststoff. Dieses Produkt wurde durch wiederholte Chromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems, das aus CHCI3: CH80H (7:1 Volumen) bestand, gereinigt und in das Hydrochlorid umgewandelt. Man kristallisierte aus Äthanol um und erhielt 100mg (0,5% Ausbeute) 7(S)-Jod-7-desoxylincomycin Hydrochlorid in Form weisser Kristalle. Diese Verbindung war 4-16mal so aktiv wie Lincomycin.
Beispiel 3
Unter Ersatz des Tetrachlorkohlenstoffs von Beispiel 1 durch Tetrabromkohlenstoff erhielt man 7(S)-Brom -7-desoxylincomycin - Hydrobromid. Diese Verbindung war mit einer gleichen Probe identisch.
Beispiel 4
Methyl-6-amlno-7(S)-chlor-6,7,8-tridesoxy-1- -thio-L-threo 4c-DB acto-octopyranosid Alkyl bedeutet hier Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl oder isomere Formen davon.
Alle der weiter oben erwähnten Verbindungen kann man auch in der 7(R)-Konfiguration erhalten, indem man die Ausgangs-D-erythro-Verbindungen durch die entsprechende L-threo-Verbindung substituiert. Die Herstellung der letzteren ist in dem Belgischen Patent Nr.
667 948 sowie in dem Südafrikanischen Patent 65/3544 beschrieben.
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Eine Mischung von 1,0g Methyl-6-amino-6,8-dides oxy- I -thio-D-erythro--D-galacto-octopyranosid, 3,0 g Triphenylphosphin, 10 ml Tetrachlorkohlenstoff und 100 ml Acetonitril wurde am Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Dann verdampfte man die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne und reinigte den Rückstand durch Chromatographie an 500g Silicagel. Man verwendete dabei ein Lösungsmittelsystem, welches aus Chloroform und Methanol (4:1) bestand. Die Fraktionen des Produktes (bestimmt durch Dünnschicht-Chromatographie) wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt einen weissen Feststoff, den man aus Äthanol umkristallisierte.
Es entstanden 250 mg (23,3%) Methyl-6-amino-7(S) -chlor-6,7,8-tridesoxy-1-threonsc-D-galacto - octopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 169 - 1720C.
Durch Ersatz von Tetrachlorkohlenstoff durch Tetrabromkohlenstoff oder Tetrajodkohlenstoff erhielt man 6-Amino-7(S)-brom- oder 6-Amino-7(S)-jod-6,7,8 -tridesoxy- 1 -thio-L-threor-D-galacto-octopyranosid.
Durch Ersatz von Methyl-6-amino-6,8-didesoxy-1 -thio-D-erythroa;D-galacto-octopyranosid durch Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder andere Alkyl-6-amino -6,8- didesoxy- 1 -thio-berythromx-D-galacto - octopyranosiden (U.S. 3316243) erhielt man die entsprechenden Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Alkyl-6-amino -7(S)-chlor-, 6-Amino-7(S)-brom- und 6-Amino-7(S) -brom und 6 - Arnino-7(S)-jod-6,7,8-tridesoxy-1-thio-L- -threoa-D-galacto-octopyranoside.
Durch Ersatz von Lincomycin der Beispiele 1, 2 und 3 durch Methyl-6,8-didesoxy-6-(4-alkyl-L-2-pyrrolidin carboxamido)-D-erythrota-D-galacto-octopyranosid (Belgisches Patent 667 948, Südafrikanisches Patent 65/3544) erhält man Methyl-7-chlor, 7-Brom und 7-Jod-6,7,8-tn- desoxy-6-(4-alkyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-D-erythro a-D-galacto-octopyranosid. In diesen Verbindungen bedeutet Alkyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Hep tyl oder Octyl sowie isomere Formen davon. Durch Alkylierung des Pyrrolidin-Stickstoffs, entweder vor oder nach der Halogenierung, nach Verfahren des Belgischen Patents 667948 oder Südafrikanischen Patents 65/3544, erhält man die entsprechenden 1-Alkylverbindungen.