CN105683183A - 作为rsv抗病毒化合物的经取代的吡啶-哌嗪基类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有抗病毒活性具体而言是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的、新颖的、经取代的具有化学式(I)的吡啶-哌嗪基类似物。本发明进一步涉及此类新颖化合物的制备、包含这些化合物的组合物、以及这些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。

Description

作为RSV抗病毒化合物的经取代的吡啶-哌嗪基类似物
发明领域
本发明涉及新颖的具有抗病毒活性具体而言是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的经取代的吡啶-哌嗪基类似物。本发明进一步涉及此类新颖化合物的制备、包括这些化合物的组合物、以及这些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。
背景
人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是副粘病毒科肺病毒(pneumoviridae)亚科的成员。人RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和幼儿期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性气喘、哮喘)。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已牵连了老年人中许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。
被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被从相同亚群分离的RSV所感染。因此尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。
当今仅有三种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是病毒唑(一种核苷类似物)，它提供一种用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。给药的气溶胶途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的使用。其他两种药，(RSV-IG)和(帕利珠单抗)，多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，均旨在以预防性方式使用。两者均很昂贵，并且需要肠胃外给予。
迄今为止开发安全并有效的RSV疫苗的其他尝试均遭遇失败。灭活疫苗不能保护对抗疾病，并且事实上在一些情况中在后续感染期间增强疾病。已经尝试减毒活疫苗，获得有限的成功。清楚地，存在一种针对RSV复制有效无毒并且易于给药的需求。特别优选的是提供对抗RSV复制的、可以经口服给予的药物。
WO-2006/026135披露了用于在治疗与辣椒素受体激活有关的病症中使用的经取代的联芳基哌嗪基-吡啶类似物。WO-2008/008453披露了具有CXCR3拮抗活性的杂环的经取代的哌嗪化合物。WO-2008/099210披露了用于治疗阿尔茨海默病和有关病症的杂芳基哌嗪衍生物。WO-2011/143129披露了作为磷酸二酯酶10抑制剂的氮-杂环化合物。
EP-2,149,373披露了作为5HT7受体配体的经取代的哌嗪基化合物。福克斯H.(FoksH.)等人在磷，硫与硅(Phosphorus,Sulfur,andSilicon)，第180卷，第2543-2548页(2005)中披露了多种具有抗结核活性的经取代的哌嗪基化合物。WO-2011/015037披露了通过抑制病毒(特别是流感病毒)的核蛋白而具有抗病毒活性的化合物，由此在一个实施例中，这些化合物是含有被一个或多个取代基取代的哌嗪和异噁唑环的杂环酰胺。
希望的是提供具有抗病毒活性的新药。特别希望的是提供具有RSV复制抑制活性的新型药物。另外，将希望的是找回这样一些化合物结构：这些化合物结构允许获得在现有技术的较强范围中的数量级的抗病毒生物学活性(即在以上所述的高达50μM的范围的底部)，并且优选在最有活性的周围的水平，更优选与本领域中披露的化合物相比甚至更强的活性。另外希望的是发现具有口服抗病毒活性的化合物。
发明概述
本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物
包括其任何立体化学异构形式，其中
X和Y各自独立地选自CR6或N，其中R6是氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、硝基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基羰基；
Z是一个直接键；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基或C1-4烷基羰基；
R3是氢或C1-6烷基；
R4是氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基或C1-4烷基羰基；
L1是一个直接键；氧；C1-4链烷二基；或被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代的C1-4链烷二基：羟基、苯基或被C1-4烷氧基取代的苯基；
L2是一个直接键、苯基、哌嗪或被羟基取代的哌嗪；并且
R5是C1-4烷基、C3-6环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；
其中杂烷基是哌啶基；
芳基是苯基或萘基；其中每个芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基、C1-4烷基羰基或C1-4烷基(SO2)-NH-；
杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]二噁茂基、1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、1-苯并吡唑基、1,3-苯并噻唑基或喹啉基；其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基或多卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
如前述定义中所使用的：
-卤素是氟、氯、溴和碘的通称；
-C1-4烷基定义了具有从1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如像，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基以及类似物；
-C3-6环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基的通称；
-羟基C1-4烷基被定义为被一个羟基取代的C1-4烷基；
-氰基C1-4烷基被定义为被一个氰基取代的C1-4烷基；
-多卤代C1-4烷基定义为多卤素取代的C1-4烷基，特别是经2至6个卤素原子取代的C1-4烷基(如上文所定义的)，诸如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基以及类似物。
如在此使用的术语“本发明的化合物”意在包括具有化学式(I)的化合物及其盐和溶剂化物。
由于所有具有化学式(I)的化合物都具有被定义为直接键的取代基Z，因此具有化学式(I)的化合物可以由以下马库什化学式(I’)同样很好地定义：
如在此使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每个可能的立体异构体，或者两个或更多个立体异构体的混合物。
在上文和下文中，术语“具有化学式(I)或(I’)的化合物”和“合成化学式(I)或(I’)的中间体”意在包括其立体异构体及其互变异构形式。
在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。
本发明包括为纯立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的本发明的化合物的所有立体异构体。对映体是彼此不可重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是一种外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)为不是对映体的立体异构体，即它们不是镜像相关的。如果化合物包含一个双键，这些取代基可以处于E或Z构型。二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可具有或者顺式构型或反式构型；例如如果化合物包含一个双取代的环烷基基团，则这些取代基可以处于顺式构型或反式构型。
因此，本发明包括对映异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺异构体、反异构体及其混合物，只要是化学上可能的。
所有那些术语(即对映体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义对于熟练人员是已知的。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的已拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有化学式(I)的化合物例如被规定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被规定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被规定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
一些根据化学式(I)或(I’)的化合物还能以其互变异构形式存在。尽管在以上化学式(I)或(I’)中未明确指示，但是此类形式在它们可能存在的情况下旨在包括在本发明的范围内。
由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。
如在上文提及的药学上可接受的酸加成盐意为包括化学式(I)化合物能够形成的、治疗有活性的无毒的酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用此类适当的酸来处理碱形式来获得。适当的酸包括例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。
相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
具有化学式(I)或(I’)的化合物可以按非溶剂化的和溶剂化的形式存在。在此使用术语‘溶剂化物’来描述包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如水或乙醇)的分子缔合物。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。
感兴趣的具有化学式(I’)的化合物是适用一个或多个下述限制的那些具有化学式(I’)的化合物：
a)X是N或CR6，其中R6是氢；
b)X是CR6，其中R6是氢；
c)X是N；
d)Y是N或CR6，其中R6是氢；
e)Y是CR6，其中R6是氢；
f)Y是N；
g)R1和R2各自独立地选自氢、卤素或C1-4烷氧基；
h)R3是氢或C1-6烷基；
i)R3是氢；
j)R3是C1-4烷基；
k)R4是氢：
l)L1是一个直接键并且L2是一个直接键；
m)L1是一个直接键并且L2是苯基；
n)L1是氧并且L2是一个直接键；
o)L1是C1-4链烷二基或被羟基取代的C1-4链烷二基，并且L2是一个直接键；
p)R5是芳基；以及
q)R5是杂芳基。
第一组具有化学式(I’)的化合物是以下那些具有化学式(I’)的化合物，其中X是N，并且Y是N。
第二组具有化学式(I’)的化合物是以下那些具有化学式(I’)的化合物，其中X是N，并且Y是CR6，其中R6是氢。
第三组具有化学式(I’)的化合物是以下那些具有化学式(I’)的化合物，其中X是CR6，其中R6是氢，并且Y是N。
第四组具有化学式(I’)的化合物是以下那些具有化学式(I’)的化合物，其中X是CR6，其中R6是氢，并且Y是CR6，其中R6是氢。
第五组具有化学式(I’)的化合物是以下那些具有化学式(I’)的化合物，其中X是CR6，其中R6是氢，Y是N，L1是一个直接键并且L2是一个直接键。
第六组具有化学式(I’)的化合物是以下那些具有化学式(I’)的化合物，其中X是N，Y是N，L1是一个直接键并且L2是一个直接键。
第七组具有化学式(I’)的化合物是以下那些具有化学式(I’)的化合物，其中X是CR6，其中R6是氢，Y是N，L1是一个直接键，L2是一个直接键并且R5是芳基。
第八组具有化学式(I’)的化合物是以下那些具有化学式(I’)的化合物，其中X是N，Y是N，L1是一个直接键，L2是一个直接键并且R5是芳基。
在一个实施例中，本发明涉及具有化学式(I’)的化合物
包括其任何立体化学异构形式，其中
X和Y各自独立地选自CR6或N，其中R6是氢；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3是氢或C1-6烷基；
R4是氢；
L1是一个直接键；氧；C1-4链烷二基；或被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代的C1-4链烷二基：羟基、苯基或被C1-4烷氧基取代的苯基；
L2是一个直接键、苯基、哌嗪或被羟基取代的哌嗪；并且
R5是C1-4烷基、C3-6环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；
其中杂烷基是哌啶基；
芳基是苯基或萘基；其中每个芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、二(C1-4烷基)-氨基、C1-4烷基羰基或C1-4烷基(SO2)-NH-；
杂芳基是呋喃基、吡啶基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]二噁茂基、1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、1-苯并吡唑基、1,3-苯并噻唑基或喹啉基；其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基或多卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
通常，具有化学式(I’)的化合物可以通过以下方式制备：使具有化学式(II)的中间体与具有化学式(II)的烷基硼酸酯中间体(其中R是烷基或环烷基)在至少一种反应惰性溶剂中并且任选地在至少一种过渡金属偶联试剂和/或至少一种适合的配体的存在下反应，所述方法进一步任选地包括将具有化学式(I)的化合物转化为其加成盐。用于此反应的适合的金属偶联试剂和/或适合的配体是例如钯化合物，如四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基-丙酮)二钯、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘以及类似物。
具有化学式(I’)的化合物还可以通过以下方式制备：在铃木(Suzuki)偶联条件下使具有化学式(IV)的中间体与具有化学式(V)的中间体(其中La和Q之一选自溴、碘和三氟甲基磺酸酯并且La和Q中的另一个选自三(C1-4烷基)锡、B(OH)2、烷基硼酸酯及其环状类似物)在至少一种反应惰性溶剂中并且任选地在至少一种过渡金属偶联试剂和/或至少一种适合的催化剂(如与三苯基膦、三苯基胂以及类似物缔合的钯)的存在下反应。
具有化学式(II)的中间体可以通过以下方式制备：使具有化学式(VI)的中间体与具有化学式(VII)的中间体在至少一种反应惰性溶剂中，在至少一种过渡金属偶联试剂(如例如Pd2(dba)3(即三(二亚苄基丙酮)二钯(0)))和一种适合的配体(如Xantphos(即4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨))的存在下反应。
具有化学式(I’)的化合物可以进一步通过以下方式制备：根据本领域已知的基团转化反应将具有化学式(I’)的化合物互相转化。
这些起始材料以及一些中间体是熟知的化合物并且是可商购的或是可以根据本领域中通常已知的常规反应程序可以制备的。
如在上文所述的方法中制备的具有化学式(I’)的化合物能够以对映异构体的外消旋混合物的形式合成，这些对映异构体可以遵循领域中已知的拆分规程而得以彼此分离。那些以外消旋形式获得的具有化学式(I’)的化合物可以通过与合适的手性酸发生反应而转化成相应的非对映异构体盐的形式。随后例如通过选择性的或分步结晶将所述非对映异构盐形式进行分离，并且对映体自此通过碱释放。分离具有化学式(I’)的化合物的对映形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过立体专一的制备方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
具有化学式(I)的化合物显示抗病毒特性。使用本发明的化合物和方法可治疗的病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒并且特别是由人类和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。并且本发明的多个化合物针对RSV突变株是有活性的。另外，本发明的许多化合物显示了良好的药物代谢动力学曲线并且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、AUC和峰值)以及没有不利现象(例如作用不够快以及组织保留不充分)方面具有引人注目的特性。
如在说明书实验部分所述的测试中对本发明化合物针对RSV的体外抗病毒活性进行测试，并且还可以在病毒产量减少测定中对其进行证明。如韦德(Wyde)等人在(《抗病毒研究》(AntiviralResearch)，(1998)，38,31-42)中描述的那样，可以在使用棉鼠的测试模型中证明本发明化合物针对RSV的体内抗病毒活性。
此外，本发明提供了以下药物组合物，这些药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体以及治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的碱或酸加成盐形式的特定化合物(作为活性成分)与至少一种药学上可接受的载体紧密混合，所述载体依照给药所需的制剂形式可采用广泛的各种形式。这些药物组合物希望是处于单位剂型，优选适用于口服给药、直肠给药、经皮给药或肠胃外注射。
例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可以使用任何常见液体药物载体，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂以及溶液)的情况下，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体药物载体如淀粉、糖、髙岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。片剂和胶囊剂由于其易于给药而代表最有利的口服单位剂型，在该情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，药物载体将主要包括无菌水，但可以包括其他成分来用于改进活性成分的溶解性。可注射溶液可以例如通过使用一种包括盐溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物的药物载体来制备。也可通过使用适当的液体载体、助悬剂以及类似物制备可注射悬浮液。在适用于经皮给药的组合物中，药物载体可以任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的不会对皮肤造成显著有害影响的合适的添加剂组合。可以选择所述添加剂以便促进活性成分的皮肤给药和/或有助于制备所希望的组合物。这些局部用组合物可以按多种方式给予，例如作为透皮贴剂，点涂剂(spot-on)或软膏剂。由于具有化学式(I)的化合物的加成盐与相应的碱形式相比有增加的水溶性，显然更适合用在水性组合物的制备中。
这点对于配制处于便于易于给药和剂量均匀的剂量单位形式的本发明的药物组合物是尤其有利的。如在此使用的“剂量单位形式”指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位包含预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所要求药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、散剂包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂(teaspoonful)、汤匙剂(tablespoonful)以及类似剂型，及其分离多倍剂。
对于口服给药，本发明的药物组合物可以采取固体剂型的形式，例如片剂(可吞咽及可咀嚼的形式)、胶囊或软胶囊，它们是由常规手段制得的，采用药学上可接受的赋形剂和载体，如结合剂(如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、填料(如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等)、崩解剂(如马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠等)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)等。此类片剂还可通过本领域熟知的方法来进行包衣。
用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的的形式，或其可以被配制成一种在使用前与水和/或其他合适的液体载体混合的干产品。这样的液体制剂可以常规的方法，任选用药学上可接受的添加剂例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用油)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非-水性载体(例如杏仁油、油酯或乙醇)、甜味剂、调味剂、掩蔽剂和防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或对-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)来制备。
在本发明的药物组合物中有用的药学上可接受的甜味剂优选地包括至少一种强烈的甜味剂，例如阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、环拉酸钠、阿力甜、双氢查耳酮甜味剂、莫内林、甜菊苷、三氯蔗糖(4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脱氧半乳蔗糖)或，优选地糖精、糖精钠或钙，以及任选地至少一种填充型甜味剂，例如山梨糖醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化的葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强力甜味剂方便地以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，所述浓度的范围可以是从最终配制品的约0.04％至0.1％(重量/体积)。填充型甜味剂可以在较大的以下浓度范围内有效地使用：从约10％至约35％，优选从约10％至15％(重量/体积)。
可以掩盖在低剂量制剂中的苦味成分的药学上可接受的调味剂优选是果味调味剂，如樱桃、覆盆子、黑醋栗或草莓调味剂。两种调味剂的组合可以产生非常好的效果。在高剂量制剂中，可以需要较强的药学上可接受的调味剂，如焦糖巧克力、冰薄荷、迷幻剂(Fantasy)等等。每种调味剂可以按范围为从约0.05％至1％(重量/体积)的浓度存在于最终组合物中。可有利地使用所述强调味剂的组合。优选地，使用在配制品的环境下不会出现任何味道和/或颜色的改变或丢失的调味剂。
可以将具有化学式(I)的化合物配制成用于通过注射(方便地在静脉内、肌内或皮下注射)的肠胃外给药，例如通过静脉快速推注或连续静脉滴注。用于注射的制剂可以单位剂型存在，例如以安瓿或包括添加的防腐剂的多剂量容器存在。它们可采用在油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液形式，并可含有配制剂例如等渗剂、助悬剂、稳定剂和/或分散剂。作为选择，活性成分可以粉末的形式存在供在使用前与适合的媒介，例如无菌、无热源水混合。
这些化学式(I)化合物还可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，这些试剂包含常规的栓剂基础，例如可可油和/或其他甘油酯。
大体上，应考虑到抗病毒有效的日量将是从0.01mg/kg至500mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至50mg/kg体重。可适当地在全天以适宜间隔以两个、三个、四个或更多个子剂量给予所需子剂量。所述子剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1至1000mg，且具体来说5mg至200mg活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，精确的剂量以及给予的频率取决于具体使用的具有化学式(I)的化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、障碍程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显然所述有效每日量可以取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于对本发明的化合物开处方的医师的评估而降低或增加。因此，上文提及的有效日剂量范围仅具有指导意义。
还有，另一种抗病毒剂和具有化学式(I)的化合物的组合可以用作药物。因此，本发明还涉及包含(a)具有化学式(I)的化合物，以及(b)另一种抗病毒化合物的产品，该产品作为组合的制剂用于在抗病毒治疗中同时、分开或相继的使用。不同的药物可以连同药学上可接受的载体组合为单个制剂。例如，本发明的化合物可以与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α组合以治疗或预防RSV感染。
在下文将参照以下非限制实例来说明本发明。
实验部分
缩写
DIPE被定义为二异丙醚，DMF被定义为N,N-二甲基甲酰胺，DMSO被定义为二甲亚砜，EtOAc被定义为乙酸乙酯，MeOH被定义为甲醇，EtOH被定义为乙醇，THF被定义为四氢呋喃，MgSO4代表硫酸镁，CH2Cl2代表二氯甲烷，CH3OH代表甲醇，DME被定义为二甲氧基乙烷，NaOH意指氢氧化钠并且NH4OH意指氢氧化铵。
NMR
对于多种化合物，1HNMR谱被记录于使用氯仿-d(氘化的氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化的DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂的在400MHz下运行的BrukerDPX-400光谱仪上或者在360MHz下运行的BrukerDPX-360上。化学位移(δ)被报道为相对于四甲基硅烷(TMS)(将其用作内标)的百万分率(ppm)。
A.中间体的合成
实例1
将在甲苯(20mL)中的2-氯-3-碘吡啶(2.0g，8.35mmol)，1-(4-吡啶基)-哌嗪(1.64g，10.0mmol)，叔丁醇钠(1.12g，11.7mmol)，9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(0.24g，0.42mmol)以及三(二亚苄基丙酮)-钯(0.19g，0.209mmol)的混合物在110℃下加热过夜。将混合物倾倒入水和EtOAc中。将混合物通过短垫过滤并用EtOAc进行洗涤。分离有机层，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干，以给出3.0g的粗产物。通过快速色谱法在硅胶上(30μm，Cartridge80g，从CH2Cl2到CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：93/7/0.1)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发至干以提供1.6g，70％的中间体(1)。
实例2
在5℃，氮气下，向5-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(1g，3.787mmol)在DMF(15mL)中的溶液里逐滴添加60％的氢化钠(302.95mg，7.574mmol)。将该反应混合物在5℃下搅拌30分钟然后在5℃下逐滴添加碘甲烷溶液(0.307mL，4.923mmol)。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时然后在室温下过夜。将反应混合物倾倒在冰水中并且添加EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶上(Grace40g，庚烷100％到庚烷90％/EtOAc10％)进行纯化。收集纯的级分并蒸发至干以提供0.89g的中间体(2)。
将在干二噁烷(20mL)中的中间体(2)(0.75g，2.697mmol)，双(戊酰)二硼(1.027g，4.046mmol)，乙酸钾(0.794g，8.091mmol)，和二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯ii二氯甲烷加合物(220.806mg，0.27mmol)的混合物在80℃下加热并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物倾倒在冰水中并且添加EtOAc。将混合物通过垫过滤并且将用EtOAc进行洗涤，将滤液用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶上(GraceResolv，40g，35-40μm)，洗脱液：庚烷100％到庚烷50％/CH2Cl250％)进行粗产物的纯化。收集纯的级分并且蒸发至干以提供中间体(3)(0.180g，21％)。
实例3
将在甲苯(50mL)中的2-氯-3-碘吡啶(5g，20.9mmol)，叔-丁基-1-哌嗪甲酸酯(4.7g，25.1mmol)，叔丁醇钠(2.81g，29.23mmol)，9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(0.6g，1.04mmol)以及三(二苯-亚甲基丙酮)钯(0.48g，0.52mmol)的混合物在110℃下加热过夜。将该混合物倾倒在水中，用EtOAc萃取，将混合物通过短垫过滤，分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶(30μm，cartridge120g，庚烷/EtOAc：80/20)上进行纯化，收集纯的级分并且蒸发至干，从而提供5.1g(82％)的中间体(5)。
将中间体(5)(2.4g，8.06mmol)和苯基硼酸(1.47g，12.09mmol)在碳酸钾溶液2M(9.7mL)和DME(24mL)中的溶液用氮气吹扫5分钟，然后分批添加四(三苯基膦基)钯(0.186g，0.16mmol)。使用具有输出功率从0至400W范围的一个单模微波(拜泰齐(Biotage)Initiator60)，将该混合物在100℃下加热40分钟。添加水和EtOAc。将有机层萃取，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以给出0.6g的粗产物。通过快速层析法在硅胶(35-40μm，cartbridge80g，CH2Cl2/CH3OH：99/1)上进行纯化。收集纯的级分并蒸发至干以提供1.95g(71％)的中间体(6)。
在室温下，将三氟乙酸(2.1mL；28.7mmol)缓慢添加到中间体(6)(1.95g，5.7mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂。添加水并将水相用NaOH3N进行碱化。将产物用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发溶剂，以提供1.2g(87％)的中间体(7)。
实例4
将在甲苯(6mL)中的2-氯-3-碘吡啶(400mg，1.67mmol)，2-甲基哌嗪(200mg，2.0mmol)，叔丁醇钠(224mg，2.3mmol)，9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(48mg，0.08mmol)以及三(二亚苄基丙酮)钯(38mg，0.04mmol)的混合物在110℃下加热18小时。将该混合物倾倒在水中，用EtOAc萃取，将混合物通过短垫过滤，分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干并且通过快速层析法在硅胶(格雷斯(grace)，40g，CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.5)上有残余物。收集纯的级分并蒸发至干以提供155mg(44％)的中间体(8)。
将中间体(8)(150mg，0.7mmol)和1-甲基-1H-吲哚-6-硼酸，频哪醇酯(0.219mg，0.85mmol)在碳酸钾溶液(2M，0.7mL)和DME(3mL)中的溶液用氮气吹扫5分钟，然后分批添加四(三苯基-膦基)钯(82mg，.007mmol)。使用具有输出功率从0至400W范围的一个单模微波(拜泰齐(Biotage)InitiatorEXP60)，将该混合物在100℃下加热40分钟。添加水和CH2Cl2。将有机层萃取，经MgSO4干燥，过滤并且进行蒸发。通过制备型LC(35-40μm，12g，GraceResolv)，流动相：CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.5)将粗产物进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂，以提供105mg(48％)中间体(9)。
实例5
在氮气下，向中间体(1)(0.5g，1.82mmol)，1,3-双(二苯基膦基)丙烷(30mg，0.073mmol)和乙酸钾(0.27g，2.73mmol)在EtOH(5mL)和THF(5mL)中的溶液里添加钯(II)醋酸盐(47％Pd)(8mg，0.036mmol)然后在不锈钢高压釜里，在5巴CO，100℃下搅拌该混合物18小时。将该混合物倾倒在水和CH2Cl2中，将有机层分离，用水洗涤，经MgSO4干燥，并且蒸发溶剂至干以给出0.4g粗产物。通过快速色谱法在硅胶上(30μm，Cartridge24g，从CH2Cl2到CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：95/5/0.1)将粗产物进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂至干，以提供0.23g(40％)中间体(10)。
实例6
该反应在氮气氛中进行。在5℃下，将在THF(6.4mL，6.4mmol)中的氢化铝锂溶液1M逐滴添加至在THF(10mL)中的中间体(10)(1.0g，3.2mmol)溶液中，将该反应混合物在5℃下搅拌1小时。小心地添加THF/水(9/1)，随后添加水和CH2Cl2，将混合物通过短垫过滤，分离有机层并且蒸发至干以给出0.86g粗产物。通过快速色谱法在硅胶上(30μm，Cartridge12g，从CH2Cl2到CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：95/5/0.5)将粗产物进行纯化。收集纯的级分并蒸发至干，以提供0.54g(62％)中间体(11)。
将在CH2Cl2(5mL)中的中间体(11)(0.34g，1.26mmol)和MnO2(1.1g，12.6mmol)的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物通过短垫过滤并将滤液蒸发至干，以给出0.26g(77％)的中间体(12)。
实例7
该反应在氮气氛中进行。将2-(4-溴苯基)-5-甲基-呋喃混合物(0.54g，2.278mmol)，双(戊酰)二硼(0.694g，2.733mmol)，乙酸钾(0.447g，4.555mmol)，和二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物[CAS编号95464-05-4](186.46mg，0.228mmol)在干二噁烷(15mL)中的混合物在80℃下在密封管中加热18小时。冷却至室温后，将反应混合物倾倒在冰水中并且添加EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发至干，以给出1.10g的粗产物。通过制备型LC(固定相：不规则SiOH30μm40gInterchim)，流动相：100％庚烷到庚烷95/EtOAc5)。收集好的级分并蒸发溶剂，以提供0.41g(63％)中间体(13)。
实例8
将4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑(0.33g，1.18mmol)，双(戊酰)二硼(0.36g，1.42mmol)和乙酸钾(0.35g，3.55mmol)在DMF(3.5mL)和CH3CN(7mL)中的溶液搅拌并用氮气脱气10分钟。添加二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(CAS编号95464-05-4)(0.097g，0.12mmol)并使用具有输出功率从0至400W范围的一个单模微波(拜泰齐(Biotage)Initiator60)将所得混合物在120℃下加热30分钟。将该混合物蒸发至干，将残余物吸收在CH2Cl2和水中，通过短垫过滤。分离滤液的有机层，用水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶(15-40μm，40g，庚烷/EtOAc从95/5到70/30)上进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂，以提供0.024g(73％)中间体(14)。
实例9
在50℃将3-乙酰基-2-氯吡啶(3.40g，17mmol)，1-(4-吡啶基)哌嗪3.33g，20.4mmol)，钛(IV)异丙醇(6.04mL，20.4mmol)在1,2-二氯-乙烷(80mL)中的溶液加热18小时。将该反应混合物冷却至室温，然后在室温下逐滴添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.4g，25.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应物倾倒在冰水中并且添加EtOAc。将混合物通过垫过滤，将该用EtOAc进行洗涤然后将滤液用EtOAc萃取，经MgSO4干燥,过滤并将溶剂蒸发至干以提供4.6g粗产物。通过制备型LC(不规则SiOH20-45μm450gMATREX)，流动相(梯度从0.5％NH4OH，95％CH2Cl25％MeOH到0.5％NH4OH，93％CH2Cl2，7％MeOH)。收集好的级分并蒸发溶剂，产生中间体(15)。
实例10
将3-溴-2-氯吡啶(2g，10.4mmol)，1-(4-吡啶基)哌嗪(3.4g，20,8mmol)和K2CO3(3.6g，26mmol)在DMF(20mL)中的溶液在120℃下加热48小时。将该混合物倾倒在水中，用EtOAc萃取，分离有机层，用水洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干，以给出2.8g粗产物。通过快速色谱法在硅胶上(15-40μm，Cartridge90g，从CH2Cl2到CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：95/5/0.1)进行纯化。收集纯的级分并蒸发至干，以提供1.9g(57％)中间体(16)。
实例11
将2,3-二氯吡嗪(4g，26.8mmol)，1-(4-吡啶基)哌嗪(4.4g，26.8mmol)和K2CO3(7.4g，53.7mmol)在DMA(80mL)中的混合物加热至110℃并保持4小时。将该反应混合物冷却至室温，添加水，用乙酸乙酯萃取产物，用水，盐水洗涤有机层两次，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发以提供4.8g中间体(18)(65％)。
实例12
将2-氯-3-碘吡啶(1g，4.17mmol)，1-苯基哌嗪(0.76ml，5.01mmol)和叔-丁醇钠(0.56g，5.8mmol)在甲苯(20mL)中的混合物用氮气脱气10分钟，然后添加9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(Xantphos)(121mg，0.209mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(190mg，0.209mmol)。将混合物加热至90℃并保持3天。将该反应混合物冷却至室温，添加水，用乙酸乙酯萃取，用水，盐水洗涤有机层两次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂以提供粗残余物，通过快速色谱法在硅胶(SiO60，15-40μm，Cartridge50g，从CH2Cl2到CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：97/3/0.1)上进行纯化。收集纯的级分并蒸发至干，以产出中间体(19)(630mg，55％)。
B.最终化合物的合成
反应方案
实例1
将2,3-二氯吡嗪(0.15g，1.0mmol)，1-苯基哌嗪(0.15mL，1.01mmol)和碳酸钾(0.42g，3.0mmol)在二甲基乙酰胺(4mL)中的混合物在110℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温然后添加3-乙酰基苯硼酸(1.5mmol)和水(1.5mL)。用氮气净化所得混合物15分钟然后添加四(三苯基膦基)钯(0.012g，0.010mmol)并将该混合物加热至110℃并保持18小时。将该溶液冷却至室温，并且添加水。将有机层用EtOAc进行萃取；用盐水洗涤，经MgSO4干燥,过滤并蒸发溶剂以提供0.33g粗产物。通过制备型LC在(稳定性二氧化硅5μm150x30.0mm)上进行纯化。流动相(梯度从3％乙酸乙酯，97％庚烷，0％MeOH到100％乙酸乙酯，0％庚烷，0％MeOH)。收集纯的级分并蒸发溶剂，以提供0.139g所期待的化合物。将残余物从二乙醚中结晶,滤出并且在60℃、在真空下进行干燥，以给出0.146g化合物(1)(35％)。
实例2
将2,3-二氯吡嗪(0.15g，1.0mmol)，1-苯基哌嗪(0.15mL，1.01mmol)和碳酸钾(0.42g，3.0mmol)在二甲基乙酰胺(4mL)中的混合物在110℃下加热4小时。将该反应混合物冷却至室温；然后添加3-氟苯硼酸(0.155g，1.5mmol)和水(1.5mL)。用氮气净化所得混合物15分钟然后添加四(三苯基膦基)钯(0.012g，0.010mmol)并将该混合物加热至110℃并保持18小时。将该溶液冷却至室温，并且添加水。将有机层用EtOAc进行萃取；用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂以提供0.33g粗产物。通过制备型LC在(稳定性二氧化硅5μm150x30.0mm)上进行纯化，流动相(梯度从3％乙酸乙酯，97％庚烷，0％MeOH到100％乙酸乙酯，0％庚烷，0％MeOH)。收集纯的级分并蒸发溶剂，以提供0.139g所期待的化合物。将残余物从二乙醚中结晶，滤出并且在60℃、在真空下进行干燥，以给出0.044g(13％)呈白色粉末的化合物(6)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,2H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(d,J＝10.1Hz,1H),7.55(q,J＝7.9Hz,1H),7.25-7.33(m,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,2H),6.94(d,J＝7.7Hz,2H),6.79(t,J＝7.7Hz,1H),3.22-3.30(m,4H),3.12-3.20(m,4H)。
从2,3-二氯吡嗪，1-(4-吡啶基)哌嗪和苯并呋喃-5-基硼酸开始，类似地制备化合物(7)。产量：0.023g(10％)。
实例3
将中间体(1)(0.2g，0.73mmol)和5-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚(0.41g，1.67mmol)在碳酸钾溶液2M(0.9mL)和DME(3mL)中的溶液用氮气吹扫5分钟然后分批添加四(三苯基膦基)钯(0.084g，0.073mmol)。使用具有输出功率从0至400W范围的一个单模微波(拜泰齐(Biotage)Initiator60)将混合物在100℃下加热45分钟。添加水和EtOAc。将有机层萃取，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以给出0.6g的粗产物。通过制备型LC(固定相：SunfireSilica5μm150x30.0mm)，流动相：梯度从0.2％NH4OH，98％CH2Cl2，2％MeOH到1％NH4OH，90％CH2Cl2，10％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发以给出0.17g的产物。将残余物从DIPE中结晶，滤出并且在60℃、在真空下进行干燥，从而产出呈白色粉末的化合物(36)0.125g，48％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.15(br.s.,1H),8.29(d,J＝4.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.13(d,J＝6.0Hz,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(br.s.,1H),7.24(dd,J＝4.1,8.0Hz,1H),6.79(d,J＝6.0Hz,2H),6.48(br.s.,1H),3.25-3.32(m,4H),2.86-2.98(m,4H)。
实例4
将中间体(1)(0.2g，0.73mmol)和1-甲基-2-吲哚硼酸频哪醇酯(0.43g，1.67mmol)在碳酸钾溶液2M(0.73mL)和DME(3mL)中的溶液用氮气吹扫5分钟然后逐滴添加四(三苯基膦基)钯(0.084g，0.073mmol)。使用具有输出功率从0至400W范围的一个单模微波(拜泰齐(Biotage)Initiator60)将混合物在100℃下加热45分钟。添加水和EtOAc。将有机层萃取，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以给出0.6g的粗产物。通过制备型LC(固定相：35-40μm，24g，GraceResolv)，流动相：梯度从CH2Cl2100％到CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.5)进行纯化。收集纯的级分并蒸发以给出0.22g的产物。将残余物从DIPE中结晶，滤出并且在60℃、在真空下进行干燥，从而产出呈白色粉末的化合物(40)0.194g(72％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝4.1Hz,1H),8.12(d,J＝6.1Hz,2H),7.58(m,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(dd,J＝4.1,8.1Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.76(d,J＝6.1Hz,2H),3.75(s,3H),3.20-3.27(m,4H),2.90-3.00(m,4H)。
类似地制备表A-1列出的其他化合物，这是通过将中间体(1)和任一苯基硼酸，(4-甲基硫代)苯基硼酸，4-甲氧苯基硼酸，1H-吲哚-7-硼酸频哪醇酯，3-氯苯基-硼酸，3,4-(亚甲基二氧基)苯基硼酸，2,4-二氯苯基硼酸，3,4-二氯苯基硼酸，3-氟苯基硼酸，4-氟苯基-硼酸，3,4-二甲氧基苯基硼酸，2-甲氧吡啶-5-硼酸频哪醇酯，2-甲氧基吡啶-4-硼酸，6-异丙氧基吡啶-3-硼酸频哪醇酯，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶，(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)硼酸，苯并[b]噻吩-2-硼酸，4-三氟-甲氧基苯基硼酸，2-(苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧-戊硼烷，3-氰苯基硼酸，2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-硼酸，3-喹啉硼酸，5-喹啉硼酸，4-(二甲基氨基)苯基硼酸，(4-甲基硫代)苯基硼酸，7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吲哚，4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚，N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲烷磺酰胺，6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噻唑，或2-(苯并[b]呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环进行反应。
实例5
将中间体(1)(0.2g，0.73mmol)和1-甲基-1H-吲哚-6-硼酸频哪醇酯(0.43g，1.67mmol)在碳酸钾溶液2M(0.73mL)和DME(3mL)中的溶液用氮气吹扫5分钟然后逐滴添加四(三苯基-膦基)钯(0.084g，0.073mmol)。使用具有输出功率从0至400W范围的一个单模微波(拜泰齐(Biotage)Initiator60)将混合物在100℃下加热45分钟。添加水和EtOAc。将有机层萃取，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以给出0.50g的粗产物。通过制备型LC(固定相：不规则15-40μm30gMerck)进行纯化，流动相：0.5％NH4OH，95％CH2Cl2，5％MeOH)。收集纯的级分并蒸发，以给出0.05g所期待的化合物。将残余物用乙腈/水20/80冷冻干燥以给出呈白色粉末的化合物(41)(0.042g，15％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.32(dd,J＝1.3,4.7Hz,1H),8.13(d,J＝6.3Hz,2H),8.06(s,1H),7.79(dd,J＝1.3,8.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(dd,J＝1.3,8.2Hz,1H),7.37(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(dd,J＝4.7,8.2Hz,1H),6.80(d,J＝6.3Hz,2H),6.43(d,J＝2.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.28-3.32(m,4H),2.91-2.96(m,4H)。
用中间体(1)和2-萘硼酸类似地制备化合物(10)。产量：0.063g(34％)。
用中间体(1)和苯并呋喃-2-硼酸类似地制备化合物(23)。产量：0.066g(34％)。
用中间体(1)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚类似地制备化合物(24)。产量：0.128g(52％)。
用中间体(1)和1-萘-甲硼酸类似地制备化合物(26)。产量：0.21g(79％)。
实例6
从中间体(1)和吲哚-6-硼酸频哪醇酯开始，如化合物(41)类似地制备化合物(44)。产量：0.16g(62％)。
实例7
将中间体(1)(0.2g，0.73mmol)和1-H-吲哚-4-硼酸频哪醇酯(0.407g，1.67mmol)在碳酸钾溶液2M(0.73mL)和DME(3mL)中的溶液用氮气吹扫5分钟然后逐滴添加四(三苯基膦基)钯(0.084g，0.073mmol)。使用具有输出功率从0至400W范围的一个单模微波(拜泰齐(Biotage)Initiator60)将混合物在100℃下加热45分钟。添加水和EtOAc。将有机层萃取，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以给出0.6g的粗产物。通过制备型LC(固定相：不规则15-40μm30gMerck)，流动相：0.5％NH4OH，95％CH2Cl2，5％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发以给出0.16g的残余物。将残余物从DIPE中结晶，滤出并且在60℃、在真空下进行干燥，从而提供呈白色粉末的化合物(74)(0.142g，55％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(br.s.,1H),8.30(dd,J＝1.1,4.6Hz,1H),8.09(d,J＝6.3Hz,2H),7.50(dd,J＝1.1,8.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.0Hz,1H),7.28-7.35(m,2H),7.16(t,J＝7.0Hz,1H),6.71(d,J＝6.3Hz,2H),6.35(br.s.,1H),2.99-3.08(m,4H),2.81-2.89(m,4H)
实例8
在5℃，在氮气氛下，将氢化钠60％(45mg，1.125mmol)分批添加到化合物(44)(200mg，0.563mmol)在DMF(4mL)的溶液里。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在5℃下逐滴添加3-溴丙腈(0.0934mL，1.125mmol)的溶液。在5℃下搅拌反应混合物一小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中并添加CH2Cl2。将有机层分离，用盐水清洗，用硫酸镁进行干燥，蒸发直到干燥以获得0.28g粗产物。通过制备型LC进行纯化(固定相：球形裸二氧化硅5μm150x30.0mm)，流动相：梯度从0％NH4OH、100％CH2Cl2、0％MeOH到0.7％NH4OH、93％CH2Cl2、7％MeOH)。将纯的级分进行收集，将溶剂蒸发以获得100mg的预期产物。将残余物从DIPE结晶，在60℃真空过滤并干燥以获得46mg化合物(48)，20％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33(dd,J＝1.4,4.6Hz,1H),8.08-8.16(m,3H),7.78(dd,J＝1.4,8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(dd,J＝1.4,8.0Hz,1H),7.49(d,J＝3.1Hz,1H),7.29(dd,J＝4.6,8.0Hz,1H),6.79(d,J＝3.8Hz,2H),6.51(d,J＝3.1Hz,1H),4.52(t,J＝6.5Hz,2H),3.26-3.31(m,4H),3.03(t,J＝6.5Hz,2H),2.86-2.97(m,4H)。
实例9
按照与化合物(48)相同的方式从化合物(36)和3-溴丙腈开始制备化合物(51)。产量：0.058g(25％)。
实例10
将中间体(1)(65mg，0.237mmol)和中间体(3)(176.92mg，0.544mmol)在碳酸钾溶液2M(0.237mL)和二甲醚(1.50mL)中的溶液用氮来冲洗5分钟，然后分批添加四(三苯基膦)钯(0)(27.34mg，0.0237mmol)。将混合物在100℃下用一种单模微波(Biotageinitiator60)以从0到400W的功率输出范围加热50分钟。添加水和CH2Cl2。将有机层萃取，用MgSO4进行干燥，过滤并蒸发。通过制备型LC来纯化粗产物(固定相：X-Bridge-C185μm30x150mm)，流动相：梯度从50％NH4HCO30.5％、50％MeOH到20％NH4HCO30.5％、80％MeOH)。将纯的级分进行收集，将溶剂蒸发以获得0.022g期望的产物，将该产物用乙腈/水(80/20)来冻干以获得化合物(49)(0.020g，19％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.27(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.08(d,J＝6.6Hz,2H),7.94(s,1H),7.73(s,1H),7.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.55(dd,J＝1.4,8.0Hz,1H),7.35(dd,J＝4.7,8.0Hz,1H),6.72(d,J＝6.6Hz,2H),6.56(d,J＝2.8Hz,1H),3.91(s,3H),2.97-3.09(m,4H),2.77-2.91(m,4H)。
实例11
中间体(1)(5g，18.2mmol)和N-Boc-保护的1H-吲垛-2-硼酸(10.93g，41.86mmol)在碳酸钾溶液2M(18.2mL)和二甲醚(80mL)中的溶液用氮来清洗5分钟，然后分批添加四(三苯基-膦)钯(0)(2.1g，1.82mmol)。将混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温。添加水和乙酸乙酯。将有机层萃取，用MgSO4进行干燥，过滤并蒸发。将粗产物从CH2Cl2研磨，在室温真空下过滤并干燥以获得期望的化合物的第一级分(2.4g，29％)。滤液蒸发至干燥，通过制备型LC进行纯化(固定相：SunfireSilica5μm150x30.0mm)，流动相：梯度DCM100％到90％NH4OH、10％CH2Cl2、1％MeOH)。将纯的级分进行收集，将溶剂蒸发以获得中间体(4)(2.6g，31％)。
在室温下将三氟乙酸(4.01mL，54mmol)逐滴添加到中间体(4)(1.23g，2.7mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜。将混合物蒸发直到干燥。用CH2Cl2和冰水处理残余物。使用NaOH3N的溶液来碱化混合物，然后将有机层进行分离，用盐水清洗，通过MgSO4来干燥，过滤并蒸发至干燥以获得1g期望的化合物。将该化合物从Et2O研磨，在真空中室温下过滤并干燥以获得化合物(47)(0.90g，93％)。
实例12
步骤1：
在5℃，氮气氛下，将氢化钠60％(45mg，1.125mmol)分批添加到化合物(47)(200mg，0.563mmol)在DMF(4mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在5℃下逐滴添加(3-溴-丙氧基)-叔-丁基二甲基硅烷(0.269mL，1.125mmol)。在5℃下搅拌反应混合物一小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中并添加CH2Cl2。将有机层进行分离，用盐水清洗，用硫酸镁进行干燥，蒸发直到干燥。得到的产物不用再纯化，用于下一步。
步骤2：
在室温下将四丁基氟化铵1M(0.6ml，0.604mmol)的溶液逐滴添加到步骤1的产物(0.29g，0.549mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入冰水中并添加CH2Cl2。有机层被分离，用盐水清洗，用MgSO4进行干燥，过滤，溶剂被蒸发直到干燥。通过制备型LC来纯化粗产物(固定相：不规则裸二氧化硅40g)，流动相：0.5％NH4OH、95％CH2Cl2、5％MeOH)。将期望的级分进行收集，溶剂被蒸发，获得的残余物从DIPE结晶，在60℃真空下过滤并干燥以获得化合物(50)(0.050g，22％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝4.5Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,2H),7.47-7.66(m,3H),7.38(dd,J＝4.5,8.1Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.79(d,J＝5.6Hz,2H),4.35-4.51(m,3H),3.18-3.30(m,6H),2.90-3.03(m,4H),1.67(quin,J＝6.6Hz,2H)。
实例13
在5℃，在氮气氛下，将氢化钠60％(45mg，1.125mmol)分批添加到化合物(47)(200mg，0.563mmol)在DMF(4mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在5℃下逐滴添加1-溴-3-甲氧基丙烷(0.126ml，1.125mmol)的溶液。在5℃下搅拌反应混合物一小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中并添加CH2Cl2。将有机层进行分离，用盐水清洗，用硫酸镁进行干燥，蒸发直到干燥。通过制备型LC来纯化粗产物(固定相：不规则裸二氧化硅40g)，流动相：0.5％NH4OH、95％CH2Cl2、5％MeOH)。将期望的级分进行收集，将溶剂蒸发，将残余物溶解在丙酮中，然后在室温下将3当量(0.105g)富马酸分批添加，将在室温下搅动1小时。滤液被过滤，用丙酮清洗，在60℃的真空中干燥以获得化合物(75)(130mg，41％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.74-13.91(m,1H),8.35(d,J＝5.0Hz,1H),8.13(d,J＝6.3Hz,2H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(dd,J＝5.0,7.9Hz,1H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.05(t,J＝7.9Hz,1H),6.97(s,1H),6.83(d,J＝6.3Hz,2H),6.60(s,2H),4.43(t,J＝6.9Hz,2H),3.28-3.33(m,4H),3.10(t,J＝6.9Hz,2H),3.05(s,3H),2.90-2.99(m,4H),1.74(quin,J＝6.9Hz,2H)。
实例14
将中间体(7)(0.25g，1.04mmol)、2-氯代-4-碘吡啶(0.3g，1.25mmol)、叔丁醇钠(0.14g，1.46mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基-膦基)呫吨(0.03g，0.05mmol)和三(二亚苄基丙酮)钯(0.024g，0.026mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在110℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，倒入水和乙酸乙酯中，通过一个垫片来过滤。将滤液倾析，将有机层用盐水清洗，通过MgSO4来干燥，过滤，将溶剂蒸发。通过制备型LC以(球形二氧化硅10μm60gPharmPrepMERCK)进行纯化，流动相：0.05％NH4OH，99％DCM，1％异丙醇)。将纯的级分进行收集，将溶剂蒸发，并且将残余物吸收在Et2O中，在60℃的真空下过滤并干燥以获得0.066g(18％)化合物(32)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝4.4Hz,1H),7.98(d,J＝7.25Hz,2H),7.94(d,J＝6.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.42-7.48(m,2H),7.35-7.41(m,1H),7.32(dd,J＝4.4,8.2Hz,1H),6.82-6.89(m,2H),3.34-3.40(m,4H),2.85-2.94(m,4H)。
化合物(29)类似地开始于中间体(7)和4-溴-2-甲氧基吡啶。产量：0.092g(35％)。
实例15
在5℃，在氮气氛下，将氢化钠60％(0.038g，0.957mmol)分批添加到化合物(74)(0.17g，0.478mmol)在DMF(2mL)中的溶液里。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在5℃下逐滴添加碘甲烷(0.06mL，0.957mmol)的溶液持续1小时。在室温下搅拌得到的溶液过夜。将反应混合物倒入冰水中并添加EtOAc。将有机层进行分离，用盐水清洗，用MgSO4进行干燥，过滤，并且将溶剂蒸发直到干燥以获得0.23g粗产物。通过制备型LC来纯化(35-40μm，12g，GraceResolv)，流动相：梯度从CH2Cl2100％到CH2Cl295％/MeOH5％/NH4OH0.50％)。将纯的级分进行收集，将溶剂蒸发，并且将残余物通过DIPE来结晶，在60℃的真空下过滤并干燥以获得呈白色粉末的化合物(43)(0.136g，77％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.30(dd,J＝1.3,4.4Hz,1H),8.10(d,J＝6.3Hz,2H),7.51(dd,J＝1.3,8.2Hz,1H),7.42-7.49(m,2H),7.32(dd,J＝4.4,8.2Hz,1H),7.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),6.72(d,J＝6.3Hz,2H),6.36(d,J＝2.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.03-3.08(m,4H),2.82-2.88(m,4H)。
实例16
在5℃，在氮气氛下，将氢化钠60％(0.022g，0.56mmol)分批添加到化合物(36)(0.1g，0.28mmol)在DMF(2mL)中的溶液里。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在5℃下逐滴添加碘乙烷(0.045mL，0.56mmol)的溶液持续1小时。在室温下搅拌得到的溶液2小时。将反应混合物倒入冰水中并且添加EtOAc。将有机层进行分离，用盐水清洗，用MgSO4进行干燥，过滤，并且将溶剂蒸发直到干燥以获得0.09g粗产物。通过制备型LC来纯化(固定相：不规则SiOH15-40μm，10g，Merck)，流动相：CH2Cl2100％到CH2Cl295/MeOH5/NH4OH0.5。将纯的级分进行收集，将溶剂蒸发，并且将残余物通过DIPE来结晶，在60℃的真空下过滤并干燥以获得呈白色粉末的化合物(37)(0.039g，36％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝4.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.13(d,J＝6.3Hz,2H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(d,J＝3.1Hz,1H),7.25(dd,J＝4.4,8.2Hz,1H),6.80(d,J＝6.3Hz,2H),6.49(d,J＝3.1Hz,1H),4.22(q,J＝7.3Hz,2H),3.26-3.33(m,4H),2.88-2.98(m,4H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H)。
实例17
步骤1
在5℃，在氮气氛下，将氢化钠60％(0.045g，1.125mmol)分批添加到化合物(36)(0.2g，0.563mmol)在DMF(4mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在5℃下逐滴添加(3-溴-丙氧基)-叔-丁基二甲基硅烷(0.269mL，1.125mmol)的溶液持续1小时。在室温下搅拌得到的溶液过夜。将反应混合物倒入冰水中并添加CH2Cl2。将有机层进行分离，用盐水清洗，用MgSO4进行干燥，过滤，并且将溶剂蒸发直到干燥以获得0.405g粗产物。通过制备型LC来纯化(固定相：30μm，25g，Interchim)，流动相：CH2Cl2100％到CH2Cl290％/MeOH10％/NH4OH0.5％)。将纯的级分进行收集，将溶剂蒸发，获得的产物用于下一个步骤。
步骤2
在室温下将四丁基氟化铵(0.512mL，0.512mmol)的溶液逐滴添加到步骤1的产物(0.18g，0.341mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入冰水中并添加EtOAc。使用NaHCO310％的饱和水溶液来碱化混合物，然后将有机层进行分离，用盐水清洗，通过MgSO4来干燥，过滤并蒸发至干燥以获得0.16g粗产物。通过制备型LC来纯化(35-40μm，12g，GraceResolv)，流动相：从CH2Cl2100％到CH2Cl295％/MeOH5％/NH4OH0.50％)。将纯的级分进行收集，将溶剂蒸发，并且残余物通过DIPE来研磨，在60℃的真空下过滤并干燥以获得呈白色粉末的化合物(46)(0.067g，47％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.30(dd,J＝1.3,4.7Hz,1H),8.22(s,1H),8.13(d,J＝6.6Hz,2H),7.86(dd,J＝1.3,8.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(dd,J＝1.3,8.2Hz,1H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.25(dd,J＝4.7,8.2Hz,1H),6.80(d,J＝6.6Hz,2H),6.49(d,J＝3.2Hz,1H),4.63(t,J＝6.0Hz,1H),4.24(t,J＝6.0Hz,2H),3.41(q,J＝6.0Hz,2H),3.27-3.32(m,4H),2.90-2.97(m,4H),1.91(quin,J＝6.0Hz,2H)。
实例18
将中间体(9)(100mg，0.32mmol)、4-溴吡啶(80mg，0.39mmol)、叔丁醇钠(44mg，0.45mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(10mg，0.016mmol)和三(二亚苄基丙酮)钯(7.4mg，0.008mmol)在甲苯(3mL)中的混合物在110℃下加热36个小时。将混合物倒入水中，用EtOAc提取，将混合物通过短垫片来过滤，将有机层进行分离，用水和盐水清洗，干燥(MgSO4)并蒸发至干燥以获得190mg粗产物。通过制备型LC来纯化(固定相：不规则裸二氧化硅40g)，流动相：0.5％NH4OH、96％CH2Cl2、4％CH2Cl2)。将纯的级分进行收集，将溶剂蒸发以获得呈油状的18mg(14％)的化合物(52)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33(dd,J＝1.3,4.7Hz,1H),8.10(d,J＝6.6Hz,2H),7.97(s,1H),7.64(dd,J＝1.3,8.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(dd,J＝1.3,8.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.30(dd,J＝4.7,8.0Hz,1H),6.72(d,J＝6.6Hz,2H),6.45(d,J＝2.8Hz,1H),4.22-4.32(m,1H),3.8(s,3H),3.41-3.44(m,1H),3.06-3.20(m,2H),2.96(dd,J＝3.5,11.3Hz,1H),2.79(dt,J＝3.5,12.2Hz,1H),2.42-2.48(m,1H-部分被溶剂峰遮盖),1.10(d,J＝6.6Hz,3H)。
实例19
在0℃下将氯化苯镁(0.89mL，1.60mmol)逐滴添加在中间体(10)(200mg，0.64mmol)在THF(2mL)的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后缓慢地加热至室温并搅拌1小时。将反应混合物倒入NH4Cl的饱和溶液中，用AcOEt萃取。将有机层通过MgSO4来干燥，过滤并且将溶剂蒸发至干燥以获得0.25g粗产物。使用快速层析在硅胶上进行粗产物的纯化(30μm，Cartridge12g，从CH2Cl2到CH2Cl2CH3OH/NH4OH：95/5/0.1)。将期望的级分进行收集，将溶剂蒸发至干燥以获得0.125g产物。将该产物吸收在DIPE中，过滤并干燥(60℃，真空)以获得0.102g(38％)化合物(68)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.34(dd,J＝1.4,4.6Hz,1H),8.16(d,J＝6.3Hz,2H),8.04(dd,J＝1.4,8.0Hz,1H),7.39(dd,J＝4.6,8.0Hz,1H),7.20-7.32(m,10H),6.82(d,J＝6.3Hz,2H),3.09-3.39(m,4H),2.61-2.72(m,4H)。
化合物(70)类似地制备，开始于化合物(68)和溴化甲镁。产量：0.044g(23％)。
实例20
在0℃下，将4-甲氧基苯基溴化镁(1M在THF中的溶液)(0.32mL，0.32mmol)滴加到中间体(10)(100mg，0.32mmol)在THF(1mL)中的溶液中。在0℃下，将该反应混合物搅拌1小时，然后缓慢加热至室温并搅拌1小时。在0℃下，添加另外量的4-甲氧基苯基溴化镁(1M在THF中的溶液)(0.32mL，0.32mmol)，并在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物倒入NH4Cl的饱和溶液中，用AcOEt萃取。该有机层经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干得到0.15g粗产物。利用CH2Cl2→CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：95/5/0.1进行该粗产物的纯化。将该纯级分收集，蒸发至干并将该残余物与乙腈/水20/80冷冻干燥得到化合物(64)0.036g(30％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.33(dd,J＝1.1,4.6Hz,1H),8.17(d,J＝6.3Hz,2H),8.02(dd,J＝1.1,8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝4.6,8.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,4H),6.80-6.87(m,6H),3.73(s,6H),3.10-3.40(m,4H),2.61-2.75(m,4H)。
实例21
在0℃下，将4-甲氧基苯基溴化镁(1M在THF中的溶液)(1.0mL，1.0mmol)滴加到中间体(12)(0.26g，0.97mmol)在THF(3mL)中的溶液中。在0℃下，将该反应混合物搅拌一小时。将该反应混合物倒入NH4Cl的饱和溶液中，用CH2Cl2萃取。分离该有机层并蒸发至干得到0.37g粗产物。从热EtOH结晶得到级分1(0.14g，38％)和级分2(0.04g，11％)。将0.066g级分1通过硅胶快速层析法纯化(30m，Cartridge12g，CH2Cl2→CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：95/5/0.5)得到0.045g化合物(71)。
实例22
在室温下，将化合物(71)(0.1g，0.266mmol)与MnO2(0.23g，2.66mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物搅拌两天。将该混合物经短 垫过滤，并且将滤液蒸发至干(0.07g)。将另外量的MnO2(0.12g，1.33mmol)添加到该产物在CH2Cl2中的溶液中，然后在室温下搅拌18小时。该混合物经短垫过滤，并且该滤液蒸发至干得到一种粗产物(0.07g)。将该粗产物通过硅胶快速层析法纯化(30μm，Cartridge12g，CH2Cl2→CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：95/5/0.5)。将该纯级分收集，蒸发至干得到产物A。在0℃下，将甲氧基溴化镁(0.18mL，0.54mmol)滴加到产物A(0.167g，0.446mmol)在THF(2mL)中的溶液中。在0℃下，将该反应混合物搅拌1小时。将该反应混合物倒入NH4Cl的饱和溶液中，用CH2Cl2萃取。分离该有机层，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发至干。从EtOH结晶该残余物得到化合物(72)(0.07g，40％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝4.7Hz,1H),8.16(d,J＝6.3Hz,2H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.40(dd,J＝4.7,7.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.78-6.89(m,4H),3.70(s,3H),3.21–3.39(m,4H),2.58–2.68(m,4H),1.78(s,3H)。
实例23
在氮气流下，在室温下，将KHMDS0.7M在甲苯中的溶液(52mL，36.4mmol)滴加到中间体(1)(4.0g，14.6mmol)和苯乙腈(3.34mL，29.1mmol)在DMF(40mL)中的溶液中，然后将合并的混合物在室温下搅拌10分钟并在120℃下搅拌18小时，随后，在120℃下，使空气流流经该反应混合物持续5小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入水中，用EtOAc萃取两次，将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发至干。将该粗产物通过硅胶快速层析法纯化(30μm，Cartridge200g，CH2Cl2→CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：93/7/0.7)。收集该纯级分并蒸发至干得到产物B。在氮气流下，在-78℃下将2-甲氧基苯基溴化镁(0.70mL，0.70mmol)滴加到产物B(0.2g，0.58mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。在-78℃下，将该反应混合物搅拌3小时。添加NH4Cl10％和CH2Cl2的溶液，分离(疏水玻璃料)该有机层并蒸发至干。将该粗产物通过硅胶快速层析法纯化(30μm，Cartridge12g，CH2Cl2→CH2Cl2:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.5)。将这些纯级分收集并蒸发至干得到一种产物，该产物从DIPE中结晶得到化合物(76)(129mg，49％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.30(dd,J＝1.4,4.6Hz,1H),8.17(d,J＝5.0Hz,2H),7.93(dd,J＝1.4,8.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,2H),7.15-7.36(m,5H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝5.0Hz,2H),6.66-6.78(m,2H),3.10-3.45(m,7H-部分被溶剂峰遮挡),2.64-2.92(m,4H)。
实例24
该反应在氮气气氛下进行。向中间体(1)(0.80g，2.912mmol)和4-(呋喃-2-基)苯硼酸频哪醇酯(1.81g，6.7mmol)在碳酸钾溶液2M(2.91mL，5.823mmol)和DME(12mL)中的溶液中通入氮气5分钟，随后添加四(三苯基膦)钯(0.336g，0.291mmol)，该混合物在100℃下使用一种输出功率为0至400W的单模微波(Biotageinitiator60)加热30分钟。将该混合物倒入水和CH2Cl2中，分离该有机层、用水洗涤、经MgSO4干燥并蒸发至干得到粗产物2.50g。通过制备型LC在(不规则SiOH20-45μm450gMATREX)上，流动相(40％庚烷，10％MeOH(+10％NH4OH)，50％AcOEt)对该粗产物进行纯化。将该优质级分收集并蒸发该溶剂得到0.78g预期的化合物，在60℃下、用而乙醚研磨该化合物，过滤并在真空中干燥，得到0.72g(64％)化合物(56)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝4.5Hz,1H),8.14(d,J＝6.3Hz,2H),8.08(d,J＝8.51Hz,2H),7.73-7.85(m,3H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(dd,J＝4.5,7.6Hz,1H),7.01(d,J＝3.2Hz,1H),6.82(d,J＝6.3Hz,2H),6.62(dd,J＝1.6,3.2Hz,1H),3.26-3.40(m,4H),2.87-3.02(m,4H)。
类似地，从中间体(1)和4-联苯硼酸制得化合物(59)。产量：0.093g(33％)。
类似地，从中间体(1)和4-(1-哌啶基)苯硼酸频哪醇酯制得化合物(60)。产量：0.180g(69％)。
类似地，从中间体(1)和4-环己基苯硼酸制得化合物(61)。产量：0.130g(50％)。
类似地，从中间体(1)和4-(4-甲氧基苯基)苯硼酸制得化合物(62)。产量：0.169g(61％)。
类似地，从中间体(1)和2-[3-(2-呋喃基)苯基]-4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧硼戊环制得化合物(63)。产量：0.016g(6％)。
类似地，从中间体(1)和中间体(7)制得化合物(65)。产量：0.081g(28％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝4.1Hz,1H),8.15(d,J＝6.3Hz,2H),8.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(d,J＝8.20Hz,1H),7.32(dd,J＝4.1,8.2Hz,1H),6.87(d,J＝1.9Hz,1H),6.83(d,J＝6.3Hz,2H),6.22(d,J＝1.9Hz,1H),3.24–3.41(m,4H),3.0–2.89(m,4H),2.35(s,3H)。
类似地，从中间体(1)和中间体(14)制得化合物(66)。产量：0.024g(12％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.32(dd,J＝1.3,4.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.15(d,J＝6.3Hz,2H),8.01(d,J＝8.5Hz,2H),7.91(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(dd,J＝1.3,8.2Hz,1H),7.30(dd,J＝4.4,8.20Hz,1H),6.83(d,J＝6.3Hz,2H),3.87(s,3H),3.36-3.31(m,4H),2.92-2.98(m,4H)。
类似地，从中间体(1)和1-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1H-吡唑制得化合物(67)。产量：0.013g(10％)。
实例26
该反应在氮气气氛下进行。将中间体(16)(250mg，0.783mmol)、1-(4-吡啶基)哌嗪(153.4mg，0.94mmol)、叔丁醇钠-(105.37mg，1.096mmol)在甲苯(4mL)中的混合物在氮气气氛下吹扫。将9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(30.2mg，0.0522mmol)然后是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(17.9mg，0.0196mmol)在室温下分批加入一个密封管中。在110℃下，将该反应混合物加热18小时。将该反应混合物冷却至室温。将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取，该混和物经短垫过滤，分离该有机层，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干并用制备型LC对该残余物进行纯化(固定相：不规则15-40μm30gMerck)，流动相：0.5％NH4OH，93％CH2Cl2，7％MeOH)。将该纯级分收集并蒸发该溶剂得到所需化合物0.115g。将该预期产物从DIPE中结晶，过滤并在60℃下真空干燥得到化合物(69)0.098g(31％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12-8.25(m,4H),7.93(d,J＝3.9Hz,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(dd,J＝3.9,7.7Hz,1H),6.83-6.93(m,4H),3.42-3.57(m,12H),3.24-3.12(m,4H)。
实例27
在80℃下，将3-溴-2-氯吡啶(0.6g，3.12mmol)、4-羟基-4-苯基-哌啶(1.66g，9.35mmol)和碳酸钾(1.72g，12.47mmol)在CH3CN(8mL)中的溶液搅拌并加热18小时。待该溶液冷却至室温。将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取，分离该有机层、用水和盐水洗涤、经MgSO4干燥并蒸发至干。添加CH2Cl2并过滤沉淀物，用DIPE洗涤并在60℃下真空干燥得到米色粉末状中间体(17)(不溶性)801mg。将滤液通过硅胶快速层析法进行纯化(40g，庚烷/EtOAc98/2→85/15)。将该纯级分进行收集并蒸发该溶剂得到无色油状物(0.104g，10％)的中间体(17)。
在100℃下，将中间体(17)(0.104g，0.31mmol)、1-(4-吡啶基)哌嗪(0.061g，0.37mmol)、叔丁醇钠(0.042g，0.44mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(0.009g，0.016mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.007g，0.0078mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液加热18小时。待该溶液冷却至室温。将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取，将该混和物经短 垫过滤，分离该有机层、用水和盐水洗涤、经MgSO4干燥并蒸发至干。通过制备型LC对该粗产物进行纯化(固定相：球形裸二氧化硅5μm150x30.0mm)，流动相：梯度从0.3％NH4OH,97％CH2Cl2，3％MeOH至1.3％NH4OH，87％CH2Cl2，13％MeOH)。将纯级分进行收集并除去溶剂得到所需化合物0.01g。用乙腈/水20/80冷冻干燥得到白色粉末状(0.010g，8％)化合物(73)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝6.3Hz,2H),7.90(d,J＝3.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,2H),6.87-6.92(m,3H),4.98(br.s.,1H),4.03(d,J＝12.0Hz,2H),3.46-3.53(m,4H),3.15-3.22(m,4H),3.11(t,J＝12.0Hz,2H),2.04(dt,J＝4.1,12.0Hz,2H),1.75(d,J＝12.0Hz,2H)。
实例28
向中间体(18)(350mg，1.27mmol)、苄基溴化锌溶液(0.5M在四氢呋喃中)(7.6mL，3.8mmol)在THF(10mL)中的溶液中通入氮气鼓泡5分钟。添加二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(210mg，0.254mmol)并用盖子密封并在70℃下将混合物搅拌16小时。待该反应冷却至室温。添加水并用乙酸乙酯萃取该产物。将该有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到一种粗产物200mg。通过制备型LC在(稳定性二氧化硅5μm150x30.0mm)上，流动相(梯度从0％NH4OH、100％CH2Cl2、0％MeOH至0.8％NH4OH、92％CH2Cl2、8％MeOH)进行纯化。将这些纯级分进行收集并蒸发该溶剂得到化合物(53)(0.048g，11％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.13-8.25(m,4H),7.16-7.33(m,5H),6.87(d,J＝6.6Hz,2H),4.21(s,2H),3.42-3.50(m,4H),3.18-3.25(m,4H)。
实例29
在80℃下，将中间体(18)(1g，3.627mmol)、苯酚(0.512g，5.44mmol)、K2CO3(1g，7.253mmol)在DMF(15mL)中的溶液搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，将该混合物倒入冰水中并添加乙酸乙酯。分离该有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空干燥得到一种粗产物1.2g。通过非手性SFC在(氰基6μm150x21.2mm)上，流动相(0.3％异丙胺，80％CO2，20％MeOH)进行纯化得到所需化合物0.160g。用二乙醚研磨该化合物，过滤并在60℃下真空干燥得到化合物(54)0.148g(12％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝6.3Hz,2H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,2H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,2H),6.87(d,J＝6.3Hz,2H),3.65-3.73(m,4H),3.45-3.53(m,4H)。
实例30
向中间体(18)(170mg，0.62mmol)在DME(3mL)中的溶液中添加2-(4-(2-呋喃基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(174mg，0.64mmol)和碳酸钾2M溶液(0.7mL，1.3mmol)将该反应混合物用氮气脱气15分钟，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(7mg，0.006mmol)并将该混合物在100℃下使用一种输出功率为0至400W单模型微波(BiotageInitiatorEXP60)加热40分钟。添加水并用乙醚萃取该产物，将该有机层用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发该溶剂得到一种粗产物220mg。
通过制备型LC在(稳定性二氧化硅5μm150x30.0mm)上，流动相(梯度从0.2％NH4OH、2％MeOH、98％CH2Cl2至0.8％NH4OH、8％MeOH、92％CH2Cl2)对该粗产物进行纯化。将这些纯级分进行收集，蒸发该溶剂并将所得产物从二乙醚结晶、蒸发并干燥得到化合物(55)(0.026g，11％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝2.5Hz,1H),8.21(d,J＝2.5Hz,1H),8.15(d,J＝6.3Hz,2H),8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.80(d,J＝1.1Hz,1H),7.05(d,J＝3.2Hz,1H),6.82(d,J＝6.3Hz,2H),6.64(dd,J＝1.1,3.2Hz,1H),3.35–3.41(m,4H),3.22–3.28(m,4H)。
表A-1列出了根据以上实例之一制备的化合物。
表A-1
.C4H4O4：富马酸盐
B.分析部分
B.1.LC-MS通用程序1
通用程序
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下方法表)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在熟练人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么所报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl..)，所报告值是针对最低同位素质量所获得的值。所获得的所有结果均具有实验不确定性，这通常与所使用方法相关。
在下文中，“SQD”意指单四极检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“HSS”高强度二氧化硅，“DAD”二极管阵列检测器。
表B-1：LCMS方法代码(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
B.2.熔点
对于多种化合物，使用10℃/分钟的温度梯度用DSC装置确定熔点(m.p.)。
对于多种化合物，熔点是用科夫勒热台(Koflerhotbench)获得的，科夫勒热台由一个具有线性温度梯度的加热板、一个滑动指针以及一个单位是摄氏度的温度标组成。
表B-2：LC/MS数据和熔点
C.药理学实例
C.1抗病毒活性
将黑色384孔透明底微量滴定板(康宁公司(Corning)，阿姆斯特丹，荷兰)经由声滴喷射(acousticdropejection)使用回声液体处器(Labcyte公司，森尼维尔市，加利福尼亚)进行填装。将200nL的化合物母液(100％DMSO)转移到测定板上。制备化合物的9种4倍系列稀释物，每象限(quadrant)产生相同的化合物浓度。通过向每个孔里添加10μL的培养基(不含酚红的RPMI培养基，10％FBS-热灭活，0.04％庆大霉素(50mg/mL))来起始测定。所有添加步骤通过使用多支路分液器(赛默科技公司(ThermoScientific)，Erembodegem(埃伦博德海姆)，比利时)来完成。接下来，将在培养基中稀释的rgRSV224病毒(MOI＝1)添加至这些板中。rgRSV224病毒是一种工程病毒，该病毒包含另外的GFP基因(哈拉克LK(HallakLK)，斯皮尔曼D(SpillmannD)，柯林斯PL(CollinsPL)，皮普尔斯ME(PeeplesME)。呼吸道合胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求(Glycosaminoglycansulfationrequirementsforrespiratorysyncytialvirusinfection)；病毒学杂志(Journalofvirology)(2000)，74(22)，10508-13)并且是从NIH(贝塞斯达，马里兰州，美国)得到授权。最后，将20μL的海拉(Hela)细胞悬浮液(3,000个细胞/孔)进行铺板。每个测试中包括培养基、病毒感染的和假感染的对照。这些孔每体积包含0.05％DMSO。将细胞在5％CO2气氛中在37℃下进行孵育。病毒暴露三天后，通过内部开发的MSM激光显微镜(蒂博泰克公司(Tibotec)，贝尔塞，比利时)测量细胞中的GFP表达而对病毒复制进行定量。EC50被定义为针对GFP表达的50％抑制浓度。平行地，将化合物在一组白色384孔微量滴定板(康宁公司)中孵育三天，并且通过根据制造商的说明书使用ATPlite试剂盒(PerkinElmer(铂金埃尔默公司)，Zaventem(扎芬特姆)，比利时)来测量细胞的ATP含量而确定海拉细胞中的化合物的细胞毒性。CC50被定义为针对细胞毒性的50％浓度。
表C-1：抗病毒数据
D.预示的组合物实例
如在通篇的这些实例中使用的“活性成分”涉及具有化学式(I)的最终化合物，其药学上可接受的盐，其溶剂化物及其立体化学异构形式和互变异构体。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
D.1.片剂
在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物，特别是相同量的任何示例性化合物。
D.2.悬浮液
制备水性悬浮液用于口服给予，使得每毫升包含1至5mg的这些活性化合物之一、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨醇以及水(补足到1ml)。
D.3.可注射剂
通过搅拌在按体积计在水中的10％丙二醇中的按重量计1.5％的本发明的活性成分来制备肠胃外组合物。
D.4.软膏剂
在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物，特别是相同量的任何示例性化合物。
合理的变化不应被认为偏离本发明的范围。将显而易见的是在此描述的发明可以由本领域普通技术人员以许多方式改变。

Claims (14)

1.一种具有化学式(I’)的化合物
包括其任何立体化学异构形式，其中
X和Y各自独立地选自CR6或N，其中R6是氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、硝基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基羰基；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基或C1-4烷基羰基；
R3是氢或C1-6烷基；
R4是氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基或C1-4烷基羰基；
L1是直接键；氧；C1-4链烷二基；或被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代的C1-4链烷二基：羟基、苯基或被C1-4烷氧基取代的苯基；
L2是直接键、苯基、哌嗪或被羟基取代的哌嗪；并且
R5是C1-4烷基、C3-6环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；
其中杂烷基是哌啶基；
芳基是苯基或萘基；其中每个芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、o-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基或C1-4烷基(SO2)-NH-；
杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]二噁茂基、1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、1-苯并吡唑基、1,3-苯并噻唑基或喹啉基；其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基或多卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，
X和Y各自独立地选自CR6或N，其中R6是氢；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3是氢或C1-6烷基；
R4是氢；
L1是直接键；氧；C1-4链烷二基；或被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代的C1-4链烷二基：羟基、苯基或被C1-4烷氧基取代的苯基；
L2是直接键、苯基、哌嗪或被羟基取代的哌嗪；并且
R5是C1-4烷基、C3-6环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；
其中杂烷基是哌啶基；
芳基是苯基或萘基；其中每个芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、二(C1-4烷基)-氨基、C1-4烷基羰基或C1-4烷基(SO2)-NH-；
杂芳基是呋喃基、吡啶基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]二噁茂基、1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、1-苯并吡唑基、1,3-苯并噻唑基或喹啉基；其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基或多卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X是N，并且Y是N。
4.如权利要求1所述的化合物，其中X是N，并且Y是CR6，其中R6是氢。
5.如权利要求1所述的化合物，其中X是CR6，其中R6是氢，并且Y是N。
6.如权利要求1所述的化合物，其中X是CR6，其中R6是氢，并且Y是CR6，其中R6是氢。
7.如权利要求1所述的化合物，其中X是CR6，其中R6是氢，并且Y是N，L1是直接键并且L2是直接键。
8.如权利要求1所述的化合物，其中X是N，Y是N，L1是直接键并且L2是直接键。
9.如权利要求1所述的化合物，其中X是CR6，其中R6是氢，Y是N，L1是直接键，L2是直接键并且R5是芳基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中X是N，Y是N，L1是直接键，L2是直接键并且R5是芳基。
11.一种药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体以及治疗活性量的如权利要求1至10中任一项所述的化合物。
12.一种用于制备如权利要求11所述的药物组合物的方法，其中将治疗活性量的如权利要求1至10中任一项所述的化合物与药学上可接受的载体紧密混合。
13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，用于用作一种药物。
14.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或如权利要求11所述的药物组合物，用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。
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