EA027732B1 - Замещенные аналоги пиридина-пиперазинила в качестве противовирусных соединений против rsv - Google Patents

Замещенные аналоги пиридина-пиперазинила в качестве противовирусных соединений против rsv Download PDF

Info

Publication number
EA027732B1
EA027732B1 EA201690300A EA201690300A EA027732B1 EA 027732 B1 EA027732 B1 EA 027732B1 EA 201690300 A EA201690300 A EA 201690300A EA 201690300 A EA201690300 A EA 201690300A EA 027732 B1 EA027732 B1 EA 027732B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
compounds
compound
evaporated
compound according
Prior art date
Application number
EA201690300A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690300A1 (ru
Inventor
Жером Эмиль Жорж Гийемон
Давид Франсис Ален Лансуа
Магали Мадлен Симон Мотт
Дельфин Ивонн Рэймонд Лардо
Ксавье Марк Бурдре
Уэнди Миа Альберт Балеманс
Дирк Андре Эмми Ройманс
Original Assignee
Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси filed Critical Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Publication of EA201690300A1 publication Critical patent/EA201690300A1/ru
Publication of EA027732B1 publication Critical patent/EA027732B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым замещенным аналогам пиридина-пиперазинила формулы (I), обладающим противовирусной активностью, в частности обладающим ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса. Изобретение дополнительно относится к получению таких новых соединений, композиций, содержащих эти соединения, а также к соединениям для применения в лечении инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным аналогам пиридина-пиперазинила, обладающим противовирусной активностью, в частности обладающим ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (КЗУ). Настоящее изобретение дополнительно относится к получению таких новых соединений, композиций, содержащих эти соединения, а также к соединениям для применения в лечении инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.
Уровень техники
КЗУ человека, или респираторный синцитиальный вирус, представляет собой крупный РНК-вирус, входящий в семейство Рататухоутбае, подсемейство Рпситоутбас. вместе с КЗУ-вирусом крупного рогатого скота. КЗУ человека вызывает ряд заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов во всем мире. Он является основной причиной заболеваний нижних дыхательных путей в младенчестве и детстве. Более половины всех младенцев сталкиваются с КЗУ в свой первый год жизни и почти все - в течение первых двух лет. Инфекция у маленьких детей может приводить к повреждению легких, которое сохраняется годами и может способствовать развитию хронического заболевания легких в дальнейшей жизни (хроническая бронхолегочная обструкция, астма). Подростки и взрослые часто страдают от (сильной) простуды при КЗУ-инфекции. В старости восприимчивость вновь возрастает, и КЗУ был вовлечен во множество вспышек пневмонии у пожилых людей, что приводило к значительной смертности.
Инфицирование вирусом из данной подгруппы не защищает от последующего инфицирования изолятом КЗУ из той же подгруппы в следующий зимний сезон. Повторное инфицирование КЗУ, таким образом, является распространенным, несмотря на существование только двух подтипов, А и В.
На данный момент было одобрено только три лекарственных препарата для применения против КЗУ-инфекции. Первым таковым является рибавирин, нуклеозидный аналог, который обеспечивает аэрозольное лечение тяжелой инфекции КЗУ у госпитализированных детей. Аэрозольный путь введения, токсичность (риск тератогенного воздействия), стоимость и крайне изменчивая эффективность ограничивают его применение. Другие два лекарственных препарата, КезрЮат® (КЗУ-Ю) и Зупад18® (паливизумаб), иммуностимуляторы на основе поликлональных и моноклональных антител, предназначены для профилактического применения. Оба являются очень дорогостоящими и требуют парентерального введения.
Другие попытки создания безопасной и эффективной вакцины против КЗУ до сих пор терпели неудачу. Инактивированные вакцины не способны защитить от заболевания и фактически в некоторых случаях осложняли течение болезни при последующем инфицировании. Живые ослабленные вакцины были апробированы с ограниченным успехом. Очевидно, что существует потребность в эффективном, нетоксичном и простом применении лекарственного препарата, подавляющего репликацию КЗУ. Особенно предпочтительным было бы получение лекарственных средств, подавляющих репликацию КЗУ, которые можно было бы вводить перорально.
\νϋ 2006/026135 раскрывает замещенные биарильные аналоги пиперазинила-пиридина для применения в лечении состояний, связанных с активацией капсаицинового рецептора. νθ 2008/008453 раскрывает гетероциклические замещенные соединения пиперазина с антагонистической активностью СХСК3. νθ 2008/099210 раскрывает производные гетероарилпиперазина для лечения болезни Альцгеймера и родственных состояний. νθ 2011/143129 раскрывает гетероциклические соединения с атомом азота в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10.
ЕР 2149373 раскрывает замещенные соединения пиперазинила в качестве лигандов 5НТ7-рецептора. Роке Н. е! а1., в Рйоврйотиз, Зи11иг, апб ЗШеоп, νοί. 180, р. 2543-2548 (2005) раскрывают ряд замещенных соединений пиперазинила, имеющих туберкулостатическую активность. νθ 2011/015037 раскрывает соединения, оказывающие противовирусное действие путем ингибирования нуклеопротеина вируса, в частности вируса гриппа, при этом в одном варианте осуществления этими соединениями являются гетероциклические амиды, содержащие пиперазиновые и изоксазольные кольца, замещенные одним или несколькими заместителями.
Желательно получить новые лекарственные препараты, которые обладают противовирусной активностью. В частности, было бы желательным получить новые лекарственные препараты, которые обладают ингибирующей активностью в отношении репликации КЗУ. Кроме того, было бы желательным найти соединения со структурами, которые позволяют получение на порядок больше противовирусной биологической активности в более жестких интервалах, чем в предшествующем уровне техники (т.е. в нижней части вышеуказанного диапазона до 50 мкМ), и предпочтительно на уровне приблизительно самых активных соединений, раскрытых в данной области, более предпочтительно даже более сильной активности, чем у них. Еще желательно найти соединения, обладающие противовирусной активностью при пероральном применении.
- 1 027732
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
в том числе его любой стереохимически изомерной форме, где каждый из X и Υ независимо выбран из СК6 или Ν, где К6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-4алкил, С1-4алкилокси, циано, полигалоген-С1-4алкил, полигалоген-С1-4алкилокси, нитро, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино или С1-4алкилкарбонил;
Ζ представляет собой прямую связь;
2 каждый из К и К независимо выбран из водорода, галогена, гидрокси, С1-4алкила, С1-4алкилокси, полигалоген-С1-4алкила, полигалоген-С1-4алкилокси, циано, нитро или С1-4алкилкарбонила;
К3 представляет собой водород или С1-6алкил;
К4 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-4алкил, С1-4алкилокси, полигалоген-С1-4алкил, полигалоген-С1-4алкилокси, циано, нитро или С1-4алкилкарбонил;
I,1 представляет собой прямую связь; кислород; С1-4алкандиил или С1-4алкандиил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, фенила или фенила, замещенного С1-4алкилокси;
Ь2 представляет собой прямую связь, фенил, пиперазин или пиперазин, замещенный гидрокси;
К5 представляет собой С1-4алкил, С3-6циклоаклил, гетероалкил, арил или гетероарил; где гетероалкил представляет собой пиперидинил;
арил представляет собой фенил или нафталенил, где каждый арил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-4алкила, С1-4алкилокси, С1-4алкилтио, полигалоген-С1-4алкила, полигалоген-С1-4алкилокси, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-4акил)амино, С1-4алкилкарбонила или С1-4алкил(8О2)^Н-;
гетероарил представляет собой фуранил, тиофенил, пиразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,3]диоксолил, 1-бензофуранил, 2,3-дигидро1- бензофуранил, 1-бензотиофенил, 1-бензопиразолил, 1,3-бензотиазолил или хинолинил, где каждый гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкилокси, гидрокси-С1-4акила, циано-С1-4алкила или полигалоген-С1-4алкила или С1-4акилокси-С1-4алкила, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Как используется в вышеизложенных определениях: галоген является общим для атомов фтора, хлора, брома и йода;
С1-4алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил,
2- метилпропил и т.п.;
С3-6циклоаклил является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; гидрокси-С1-4алкил определен как С1-4алкильная группа, замещенная одной гидроксигруппой; циано-С1-4алкил определен как С1-4алкильная группа, замещенная одной цианогруппой; полигалоген-С1-4алкил определен как полигалозамещенный С1-4алкил, в частности С1-4алкил (как определено выше в данном документе), замещенный 2-6 атомами галогена, такими как дифторметил, трифторметил, трифторэтил и т.п.
Подразумевается, что выражение соединения по настоящему изобретению, используемое в данном документе, включает соединения формулы (I), а также их соли и сольваты.
Поскольку все соединения формулы (I) имеют заместитель Ζ, определенный в виде прямой связи, соединения формулы (I) можно определить с таким же успехом с помощью формулы Маркуша (I'):
Как используется в данном документе, любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, К, 8) вокруг одного или нескольких атомов, охватывает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизо- 2 027732 меров.
Выше и ниже в данном документе подразумевается, что выражения соединение формулы (I) или (I') и промежуточные соединения синтеза формулы (I) или (I') включают его стереоизомеры и его таутомерные формы.
Выражения стереоизомеры, стереоизомерные формы или стереохимически изомерные формы выше или ниже в данном документе используются взаимозаменяемо.
Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению или в виде чистого стереоизомера, или в виде смеси двух или более стереоизомеров. Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые представляют собой не совпадающие при наложении зеркальные отражения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не соотносятся как зеркальные отражения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е- или Ζ-конфигурации. Заместители в бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в трансконфигурации; например, если соединение содержит дизамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут быть в цис- или трансконфигурации.
Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Ζ-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси во всех случаях, когда это возможно с химической точки зрения.
Значения всех этих выражений, т.е. энантиомеров, диастереомеров, рацематов, Е-изомеров, Ζ-изомеров, цис-изомеров, транс-изомеров и их смесей, известны специалисту в данной области.
Абсолютную конфигурацию определяют согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация при асимметричном атоме определяется как К или как 8. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскополяризованный свет. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскополяризованный свет.
При определении конкретного стереоизомера это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит другие стереоизомеры, т.е. связан с менее 50%, предпочтительно с менее 20%, более предпочтительно с менее 10%, еще более предпочтительно с менее 5%, в частности, с менее 2% и наиболее предпочтительно с менее 1% таковых. Таким образом, если соединение формулы (I), например, указано как (К), то это означает, что соединение практически не содержит изомер (8); если соединение формулы (I), например, указано как Е, то это означает, что соединение практически не содержит изомер Ζ; если соединение формулы (I), например, указано как цис, то это означает, что соединение практически не содержит транс-изомер.
Некоторые из соединений согласно формуле (I) или (I') могут также существовать в их таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, хотя явно и не указаны в вышеприведенной формуле (I) или (I'), включены в объем настоящего изобретения.
Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.
Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, упоминаемые в данном документе выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты, которые могут формировать соединения формулы (I). Эти фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно легко получить путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
И наоборот, указанные солевые формы можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I) или (I') могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Выражение сольват используется в данном документе для обозначения молекулярной ассоциации, включающей соединения данного изобретения и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, воды или этанола. Выражение гидрат используется, если растворителем является вода.
Представляют интерес соединения формулы (I'), которые являются такими соединениями формулы (I'), где применяется одно или несколько из следующих ограничений:
a) X представляет собой N или СК6, где К6 представляет собой водород;
b) X представляет собой СК6, где К6 представляет собой водород;
- 3 027732
с) X представляет собой Ν;
ά) Υ представляет собой N или СК6, где К6 представляет собой водород; е) Υ представляет собой СК6, где К6 представляет собой водород; ί) Υ представляет собой Ν;
д) каждый из К1 и К2 независимо выбран из водорода, галогена или С1-4алкилокси;
И) К3 представляет собой водород или С1-6алкил; ΐ) К3 представляет собой водород;
)) К3 представляет собой С1-4алкил;
k) К4 представляет собой водород;
l) Ь1 представляет собой прямую связь и Ь2 представляет собой прямую связь;
т) Ь1 представляет собой прямую связь и Ь2 представляет собой фенил;
п) Ь1 представляет собой кислород и Ь2 представляет собой прямую связь;
о) Ь1 представляет собой С1-4алкандиил или С1-4алкандиил, замещенный гидрокси, а Ь2 представляет собой прямую связь;
р) К5 представляет собой арил;
ς) К5 представляет собой гетероарил.
Первая группа соединений формулы (I') представляют собой те соединения формулы (I'), где X представляет собой Ν, а Υ представляет собой Ν.
Вторая группа соединений формулы (I') представляет собой те соединения формулы (I'), где X представляет собой Ν, а Υ представляет собой СК6, где К6 представляет собой водород.
Третья группа соединений формулы (I') представляет собой те соединения формулы (I'), где X представляет собой СК6, где К6 представляет собой водород, а Υ представляет собой Ν.
Четвертая группа соединений формулы (I') представляет собой те соединения формулы (I'), где X представляет собой СК6, где К6 представляет собой водород, а Υ представляет собой СК6, где К6 представляет собой водород.
Пятая группа соединений формулы (I') представляют собой те соединения формулы (I'), где X представляет собой СК6, где К6 представляет собой водород, Υ представляет собой Ν, Ь1 представляет собой прямую связь и Ь2 представляет собой прямую связь.
Шестая группа соединений формулы (I') представляет собой те соединения формулы (I'), где X представляет собой Ν, Υ представляет собой Ν, Ь1 представляет собой прямую связь и Ь2 представляет собой прямую связь.
Седьмая группа соединений формулы (I') представляет собой те соединения формулы (I'), где X представляет собой СК6, где К6 представляет собой водород, Υ представляет собой Ν, Ь1 представляет собой прямую связь, Ь2 представляет собой прямую связь и К5 представляет собой арил.
Восьмая группа соединений формулы (I') представляет собой такие соединения формулы (I'), где X представляет собой Ν, Υ представляет собой Ν, Ь1 представляет собой прямую связь, Ь2 представляет собой прямую связь и К5 представляет собой арил.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I')
в том числе их любой стереохимически изомерной форме, где каждый из X и Υ независимо выбран из СК6 или Ν, где К6 представляет собой водород; каждый из К1 и К2 независимо выбран из водорода, галогена, гидрокси, С1-4алкила или
С1-4алкилокси;
К3 представляет собой водород или С1-6алкил;
К4 представляет собой водород;
I,1 представляет собой прямую связь; кислород; С1-4алкандиил или С1-4алкандиил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, фенила или фенила, замещенного С1-4алкилокси;
Ь2 представляет собой прямую связь, фенил, пиперазин или пиперазин, замещенный гидрокси;
К5 представляет собой С1-4алкил, С3-6циклоаклил, гетероалкил, арил или гетероарил; где гетероалкил представляет собой пиперидинил;
арил представляет собой фенил или нафталенил; где каждый арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-4алкила, С1-4алкилокси, С1-4алкилтио, полигалоген-С1-4алкила, полигалоген-С1-4алкилокси, циано, ди (С1-4алкил)амино, С1-4акилкарбонила или С1-4алкил (8Θ2)-ΝΗ-;
гетероарил представляет собой фуранил, пиридинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бен- 4 027732 зо[1,3]диоксолил, 1-бензофуранил, 2,3-дигидро-1-бензофуранил, 1-бензотиофенил, 1-бензопиразолил, 1,3-бензотиазолил или хинолинил, где каждый гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4акилокси, гидрокси-С1-4алкила, циано-С1-4алкила или полигалоген-С1-4алкила или С1-4алкилокси-С1-4алкила, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
В целом соединения формулы (I') можно получить путем реакции промежуточного соединения формулы (II) с соединением формулы (II), содержащим алкилборонат, где К представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, по меньшей мере в одном реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии по меньшей мере одного конденсирующего реагента, содержащего переходный металл, и/или по меньшей мере одного подходящего лиганда, при этом упомянутый способ дополнительно необязательно включает превращение соединения формулы (I) в его соль присоединения. Подходящими конденсирующими реагентами, содержащими металл, и/или подходящими лигандами для этой реакции являются, например, соединения палладия, такие как тетра(трифенилфосфин)палладий, трис-(дибензилиден-ацетон)дипалладий, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил и т.п.
Соединения формулы (I') можно также получать путем реакции промежуточного соединения формулы (IV) в условиях конденсации по Судзуки с промежуточным соединением формулы (V), где один из Ьа и 0 выбран из бромо, йодо и трифторметилсульфоната, а другой из Ьа и 0 выбран из три(С1-4алкил)олова, В(ОН)2, алкилборонатов и их циклических аналогов, по меньшей мере в одном реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии по меньшей мере одного конденсирующего реагента, содержащего переходный металл, и/или по меньшей мере одного подходящего катализатора, такого как палладий, связанный с трифенилфосфином, трифениларсином и т.п.
Промежуточные соединения формулы (II) можно получить путем реакции промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (VII) по меньшей мере в одном реакционно-инертном растворителе в присутствии по меньшей мере одного конденсирующего реагента, содержащего переходный металл, такого как Рй2(йЬа)3 (т.е. трис-(дибинзилиден-ацетон)дипалладий(0)), и подходящего лиганда, такого как Хап1рйо5 (т.е. 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен).
Соединения формулы (I') можно, кроме того, получать путем превращения соединений формулы (I') друг в друга согласно известным из уровня техники реакциям превращения.
Исходные материалы и некоторые промежуточные соединения являются известными соединениями, и их можно приобрести или получить согласно традиционным процедурам реакций, обычно известным из уровня техники.
Соединения формулы (I'), полученные в описанных выше в данном документе способах, можно синтезировать в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя известным из уровня техники процедурам разделения. Эти соединения формулы (I'), которые получают в рацемической форме, можно превращать в соответствующие формы диастереомерной соли путем реакции с подходящей хиральной кислотой. Упомянутые диастереомерные формы соли затем разделяют, например, путем селективной или фракционной кристаллизации, а энантиомеры выделяют оттуда с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I') включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Если необходим определенный стереоизомер, предпочтительно, чтобы указанное соединение было синтезировано с помощью стереоспецифических способов получения. В этих способах пре- 5 027732 имущественно будут использовать энантиомерно чистые исходные вещества.
Соединения формулы (I) демонстрируют противовирусные свойства. Вирусные инфекции, которые можно лечить с использованием соединений и способов по настоящему изобретению, включают инфекции, вызванные орто- и парамиксовирусами и, в частности, респираторно-синцитиальным вирусом (К§У) человека и крупного рогатого скота. Ряд соединений по настоящему изобретению, кроме того, являются активными против мутантных штаммов КЬУ. Кроме того, многие из соединений по настоящему изобретению демонстрируют благоприятный фармакокинетический профиль и обладают привлекательными свойствами в плане биодоступности, включая приемлемый период полувыведения, ЛИС и пиковые значения, а также отсутствие неблагоприятных явлений, таких как недостаточно быстрое начало действия и задержка в тканях.
Противовирусную активность ίη νίΐτο соединений по настоящему изобретению в отношении К8У испытали с помощью теста, который описан в экспериментальной части описания, и ее также можно продемонстрировать с применением анализа снижения урожая вируса. Противовирусную активность ίη νίνο соединений по настоящему изобретению в отношении Κδν можно продемонстрировать в тестовой модели с применением хлопковых хомяков, как описано в \Уубс с1 а1. (ΑηΙίνίΓαΙ Кекеатей (1998), 38, 3142).
Кроме того, настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).
С целью получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество определенного соединения, в форме соли присоединения основания или кислоты, в качестве активного ингредиента объединяют в однородной смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Эти фармацевтические композиции находятся предпочтительно в стандартной лекарственной форме, пригодной предпочтительно для перорального введения, ректального введения, чрескожного введения или парентеральной инъекции.
Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любой из обычных жидких фармацевтических носителей, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые фармацевтические носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за простоты их введения, таблетки и капсулы представляют наиболее удобную пероральную стандартную лекарственную форму, и, в таком случае, разумеется, используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентеральных инъекций фармацевтический носитель в основном будет содержать стерильную воду, хотя с целью улучшения растворимости активного ингредиента могут быть включены и другие активные ингредиенты. Растворы для инъекций могут быть получены путем использования фармацевтического носителя, содержащего физиологический раствор, глюкозу или их смесь. Суспензии для инъекций могут быть получены путем использования подходящих жидких носителей, суспендирующих средств и т.п. В композициях, приемлемых для чрескожного введения, фармацевтический носитель может необязательно содержать средство, повышающее проницаемость, и/или приемлемое смачивающее средство, необязательно объединенные с приемлемыми добавками любой природы в малых количествах, которые не оказывают значительного вредного эффекта на кожу. Упомянутые добавки могут быть выбраны с целью способствования введению активного ингредиента в кожу и/или для облегчения получения желаемых композиций. Данные композиции для наружного применения можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, точечного нанесения или мази. Соли присоединения соединений формулы (I) вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей формой основания являются более приемлемыми в получении водных композиций.
Особенно удобным является составление фармацевтических композиций по настоящему изобретению в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, как используется в данном документе, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве стандартных доз, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошкообразным продуктом, пластинки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом и т.п., а также их отдельные кратные количества.
В случае перорального введения фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут принимать форму твердой лекарственной формы, например таблеток (как жевательных, так и в форме для проглатывания целиком), капсул или гелевых капсул, полученных традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей и носителей, таких как связывающие средства (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпир- 6 027732 ролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п.), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция и т.п.), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, диоксид кремния и т.п.), разрыхлители (например, картофельный крахмал, натрия гликолят крахмала и т.п.), смачивающие средства (например, лаурилсульфат натрия) и т.п. Такие таблетки также могут иметь покрытие, полученное способами, известными из уровня техники.
Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий или могут быть составлены в виде сухого продукта для смешивания перед употреблением с водой и/или другим подходящим жидким носителем. Такие жидкие препараты могут быть получены традиционными способами, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие средства (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или гуммиарабик), неводные носители (например, миндальное масло, жирные сложные эфиры или этиловый спирт), подсластители, ароматизаторы, маскирующие средства и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Фармацевтически приемлемые подсластители, пригодные для фармацевтических композиций по настоящему изобретению, включают по меньшей мере один интенсивный подсластитель, такой как аспартам, ацесульфам калия, цикламат натрия, алитам, подсластитель дигидрохалькон, монеллин, стевиозид, сукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахароза) или предпочтительно сахарин, сахарин натрия или сахарин кальция и необязательно по меньшей мере один объемный подсластитель, такой как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза, гидрогенизированный сироп глюкозы, ксилит, карамель или мед. Интенсивные подсластители обычно используют в низких концентрациях. Например, в случае сахарина натрия указанная концентрация может изменяться от приблизительно 0,04 до 0,1% (вес./об.) от конечного состава. Объемный подсластитель может быть эффективно использован в более высоких концентрациях в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 35%, предпочтительно от приблизительно 10 до 15% (вес./об.).
Фармацевтически приемлемые ароматизаторы, которые могут маскировать ингредиенты с горьким вкусом в составах с низкой дозировкой, предпочтительно являются фруктовыми ароматизаторами, такими как черешневый, малиновый, черносмородиновый или клубничный ароматизаторы. Комбинация двух ароматизаторов может дать очень хороший результат. В составах с высокой дозировкой могут потребоваться более сильные фармацевтически приемлемые ароматизаторы, такие как карамельно-шоколадный, мятный прохладный, Раи1а8у и т. п. Каждый ароматизатор может присутствовать в конечной композиции в концентрации в диапазоне от приблизительно 0,05 до 1% (вес./об.). Преимущественно используют комбинации упомянутых сильных ароматизаторов. Предпочтительно использовать ароматизатор, который не подвергается какому-либо изменению или снижению вкуса и/или цвета в условиях составления препарата.
Композиции формулы (I) могут быть составлены для парентерального введения путем инъекции, предпочтительно внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции, например, болюсной инъекции или непрерывного внутривенного вливания. Составы для инъекции могут быть представлены в единичной лекарственной форме, например, в ампулах или многодозовых контейнерах, включая добавленный консервант. Они могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать средства для составления препарата, такие как изотонирующие, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. В качестве альтернативы активный ингредиент может быть представлен в порошкообразной форме для смешивания перед употреблением с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой.
Соединения формулы (I) могут быть составлены в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные суппозиторные основы, такие как масло какао и/или другие глицериды.
В общем предполагается, что суточное количество, эффективное против вируса, составляет от 0,01 до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы с соответствующими интервалами в течение дня. Указанные части дозы могут быть составлены в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих 1-1000 мг и, в частности, 5-200 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого медикаментозного лечения, которое индивидуум может получать, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Диапазоны эффективного суточного количества, приведенные далее в данном документе, являются лишь рекомендательными.
Кроме того, в качестве лекарственного средства можно применять комбинацию другого противови- 7 027732 русного лекарственного средства и соединения формулы (I). Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (Ь) другое противовирусное соединение в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в составе противовирусной терапии. Различные лекарственные препараты можно объединять в один препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Например, соединения по настоящему изобретению можно объединять с интерфероном-бета или фактором некроза опухоли альфа для лечения или предупреждения К8У-инфекций.
Настоящее изобретение далее в данном документе будет проиллюстрировано со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.
Экспериментальная часть
Аббревиатуры.
ΏΙΡΕ - простой диизопропиловый эфир,
ΏΜΕ - Ν,Ν-диметилформамид,
ΏΜδΟ - диметилсульфоксид,
ЕЮАс - этилацетат,
МеОН - метанол,
ЕЮН - этанол,
ТНЕ - тетрагидрофуран,
Μ§δΟ4 - сульфат магния,
СН2С12 - дихлорметан,
СН3ОН - метанол,
ΏΜΕ - диметоксиэтан,
ΝαΟΙ I - гидроксид натрия,
ИН4ОН - гидроксид аммония.
ЯМР.
Для ряда соединений спектры 1Н ЯМР регистрировали на спектрометре Вгикег ΏΡΧ-400 с рабочей частотой 400 МГц или на Вгикег ΏΡΧ-360 с рабочей частотой 360 МГц с применением хлороформа-ά (дейтерированный хлороформ, СЭС13) или ΏΜδΟ-ά6 (дейтерированный ΏΜδΟ, диметилсульфоксид-б6) в качестве растворителя. Химические сдвиги (δ) регистрировали в частях на миллион (ррт) относительно тетраметилсилана (ΤΜδ), который использовали в качестве внутреннего стандарта.
А. Синтез промежуточных соединений.
Пример 1.
Смесь 2-хлор-3-йодпиридина (2,0 г, 8,35 ммоль), 1-(4-пиридил)пиперазина (1,64 г, 10,0 ммоль), трет-бутоксида натрия (1,12 г, 11,7 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (0,24 г, 0,42 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)палладия (0,19 г, 0,209 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и ЕЮАс. Смесь фильтровали через тонкую подушку из Се1йе® и промывали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4 и выпаривали досуха с получением 3,0 г неочищенного продукта. Проводили очистку флэш-хроматографией на силикагеле (30 мкм, картридж 80 г, от СН2С12 до СНЮ1ДСНЮНЖНЮН: 93/7/0,1). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха с получением промежуточного соединения (1), 1,6 г, 70%.
Пример 2.
а) Получение χό промежуточного соединения (2)
Гидрид натрия 60% (302,95 мг, 7,574 ммоль) по частям добавляли к раствору 5-бром-6(трифторметил)-1Н-индола (1 г, 3,787 ммоль) в ΏΜΕ (15 мл) при 5°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин, затем по каплям добавляли раствор йодметана (0,307 мл, 4,923 ммоль) при 5°С. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Очистку проводили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (Сгасе 40 г, от гептана 100% до гептана 90%/ЕЮАс 10%). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,89 г промежуточного соединения (2).
- 8 027732
Смесь промежуточного соединения (2) (0,75 г, 2,697 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (1,027 г, 4,046 ммоль), ацетата калия (0,794 г, 8,091 ммоль) и аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия и дихлорметана (220,806 мг, 0,27 ммоль) в сухом диоксане (20 мл) нагревали и перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду со льдом и добавляли ЕЮАс. Смесь фильтровали через подушку из СеШе® и СеШе® промывали ЕЮАс, затем фильтрат экстрагировали с помощью ЕЮАс, промывали солевым раствором, сушили над Мд804, фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Очистку неочищенного продукта проводили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (Сгасе Ке§о1у, 40 г, 35-40 мкм), элюент: от гептана 100% до гептана 50%/СН2С12 50%). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением промежуточного соединения (3), (0,180 г, 21%).
Пример 3.
Раствор 2-хлор-3-йодпиридина (5 г, 20,9 ммоль), трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (4,7 г, 25,1 ммоль), трет-бутоксида натрия (2,81 г, 29,23 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис (дифенилфосфино)ксантена (0,6 г, 1,04 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)палладия (0,48 г, 0,52 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь выливали в воду, экстрагировали с помощью ЕЮАс, смесь фильтровали через тонкую подушку из СеШе®, органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над Мд804 и выпаривали досуха. Очистку проводили с помощью флэшхроматографии на силикагеле (30 мкм, картридж 120 г, гептан/ЕЮАс: 80/20). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 5,1 г (82%) промежуточного соединения (5).
Раствор промежуточного соединения (5) (2,4 г, 8,06 ммоль) и фенилборной кислоты (1,47 г, 12,09 ммоль) в 2 М растворе карбоната калия (9,7 мл) и ЭМЕ (24 мл) очищали азотом в течение 5 мин, затем по частям добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0,186 г, 0,16 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 40 мин с использованием одномодового микроволнового реактора (Вкладе 1пШа1ог 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт. Добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой экстрагировали, сушили над Мд804, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 0,6 г неочищенного продукта. Выполняли очистку хроматографией на силикагеле (35-40 мкм, картридж 80 г, СН2С12/СН30Н: 99/1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,95 г (71%) промежуточного соединения (6).
Трифторуксусную кислоту (2,1 мл; 28,7 ммоль) добавляли при комнатной температуре в раствор промежуточного соединения (6) (1,95 г, 5,7 ммоль) в СН2С12 (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривали. Добавляли воду и водную фазу ощелачивали с помощью 3н. №011. Продукт экстрагировали с помощью СН2С12, сушили над Мд804, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 1,2 г (87%) промежуточного соединения (7).
- 9 027732
Пример 4.
Смесь 2-хлор-3-йодпиридина (400 мг, 1,67 ммоль), 2-метилпиперазина (200 мг, 2,0 ммоль), третбутоксида натрия (224 мг, 2,3 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (48 мг, 0,08 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)палладия (38 мг, 0,04 ммоль) в толуоле (6 мл) нагревали при 110°С в течение 18 ч. Смесь выливали в воду, экстрагировали с помощью ЕЮАс, смесь фильтровали через тонкую подушку из Се1йе®, органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили (Μβδϋ4), выпаривали досуха и очистку остатка проводили флэш-хроматографией на силикагеле (дгасе, 40 г, СН2С12/МеОН/КН4ОН 95/5/0,5). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 155 мг (44%) промежуточного соединения (8).
Раствор промежуточного соединения (8) (150 мг, 0,7 ммоль) и пинаколового эфира 1-метил-1Ниндол-6-бороновой кислоты (0,219 мг, 0,85 ммоль) в растворе карбоната калия (2 М, 0,7 мл) и ΌΜΕ (3 мл) продували азотом в течение 5 мин, затем добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (82 мг, 0,007 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 40 мин с использованием однорежимного микроволнового реактора (Бю1а§е 1шЕа1ог ЕХР 60) с выходом мощности, варьирующим от 0 до 400 Вт. Добавляли воду и СН2С12. Органический слой экстрагировали, сушили над М§8О4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной БС (35-40 мкм, 12 г, Огасе Ке§о1у), подвижная фаза: СН2С12/МеОН/ЫН4ОН 95/5/0,5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 105 г (48%) промежуточного соединения (9).
Пример 5.
Ацетат палладия(11) (47% РН) (8 мг, 0,036 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения (1) (0,5 г, 1,82 ммоль), 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана (30 мг, 0,073 ммоль) и ацетата калия (0,27 г, 2,73 ммоль) в ЕЮН (5 мл) и ТНЕ (5 мл) в атмосфере азота, затем смесь перемешивали при 5 бар СО при 100°С в течение 18 ч в автоклаве из нержавеющей стали. Смесь выливали в воду и СН2С12, органический слой отделяли, промывали водой, сушили над М§8О4 и растворитель выпаривали досуха с получением 0,4 г неочищенного продукта. Очистку неочищенного продукта проводили флэшхроматографией на силикагеле (30 мкм, картридж 24 г, от СН2С12 до СН2С12/СН3ОН/ЫН4ОН: 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,23 г (40%) промежуточного соединения (10).
- 10 027732
Пример 6.
Реакцию проводили в атмосфере азота. 1 М раствор алюмогидрида лития в ТНР (6,4 мл, 6,4 ммоль) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения (10) (1,0 г, 3,2 ммоль) в ТНР (10 мл) при 5°С, реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Осторожно добавляли ТНР/воду (9/1), затем воду и СН2С12, смесь фильтровали через тонкую подушку из СеШе®, органический слой отделяли и выпаривали досуха с получением 0,86 г неочищенного продукта. Очистку неочищенного продукта проводили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (30 мкм, картридж 12 г, от СН2С12 до СН2С12/СН3ОН/МН4ОН: 95/5/0,5). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,54 г (62%) промежуточного соединения (11).
Смесь промежуточного соединения (11) (0,34 г, 1,26 ммоль) и МпО2 (1,1 г, 12,6 ммоль) в СН2С12 (5 мл) перемешивали 18 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали через тонкую подушку из СеШе® и фильтрат выпаривали досуха с получением 0,26 г (77%) промежуточного соединения (12).
Пример 7.
-Ч /=\ промежуточного
Получение 'в л / лд соединения (13)
Реакцию проводили в атмосфере азота. Смесь из 2-(4-бромфенил)-5-метилфурана (0,54 г, 2,278 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (0,694 г, 2,733 ммоль), ацетата калия (0,447 г, 4,555 ммоль) и дихлорметанового аддукта дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) [номер СА8 9546405-4] (186,46 мг, 0,228 ммоль) в сухом диоксане (15 мл) нагревали при 80°С в течение 18 ч в запаянной пробирке. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду со льдом и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,10 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной РС (неподвижная фаза: 40 г 81ОН 1п!егсЫт с зернами неправильной формы размером 30 мкм), подвижная фаза: от 100% гептана до гептана 95/ЕЮАс 5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,41 г (63%) промежуточного соединения (13).
Пример 8.
Получение -Ч /=\ /в—С промежуточного соединения (14)
Раствор 4-(4-бромфенил)-1-метил-1Н-пиразола (0,33 г, 1,18 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (0,36 г, 1,42 ммоль) и ацетата калия (0,35 г, 3,55 ммоль) в ΌΜΡ (3,5 мл) и СН3СN (7 мл) перемешивали и дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли дихлорметановый аддукт [ферроцен]палладия(11) (номер СА8 95464-05-4) (0,097 г, 0,12 ммоль) и полученную смесь нагревали при 120°С с использованием одномодовых микроволн (ВюШде ΙηίΐίαΐΟΓ 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт в течение 30 мин. Смесь выпаривали досуха, остаток поглощали в СН2С12 и воду, фильтровали через тонкую подушку из СеШе®. Органический слой фильтрата отделяли, промывали водой, сушили над Мд8О4 и выпаривали досуха. Очистку проводили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 40 г, гептан/ЕЮАс от 95/5 до 70/30). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,024 г (73%) промежуточного соединения (14).
Пример 9/
Получение промежуточного соединения (15)
Раствор 3-ацетил-2-хлорпиридина (3,40 г, 17 ммоль), 1-(4-пиридил)пиперазина 3,33 г, 20,4 ммоль), изопропоксида титана(1У) (6,04 мл, 20,4 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (80 мл) нагревали при 50°С 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем по частям добавляли триацетоксиборогидрид натрия (5,4 г, 25,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и добавляли ЕЮАс. Смесь фильтровали через подушку из СеШе®, СеШе® промывали с использованием ЕЮАс, затем фильтрат
- 11 027732 экстрагировали с помощью ЕЮАе, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 4,6 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной БС (450 г 8ΪΟΗ МАТКЕХ с зернами неправильной формы размером 20-45 мкм), подвижная фаза (градиент от 0,5% ΝΗ4ΟΗ, 95% СН2С12, от 5% МеОН до 0,5% ΝΗ4ΟΗ, 93% ОДСЬ, 7% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением промежуточного соединения (15).
Пример 10.
Раствор 3-бром-2-хлорпиридина (2 г, 10,4 ммоль), 1-(4-пиридил)пиперазина (3,4 г, 20,8 ммоль) и К2СО3 (3,6 г, 26 ммоль) в Г)МР (20 мл) нагревали при 120°С в течение 48 ч. Смесь выливали в воду, экстрагировали с помощью ЕЮАе, органический слой отделяли, промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Мд8О4 и выпаривали досуха с получением 2,8 г неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, картридж 90 г, от С^С12 до Μ^Ι^Η^Η/ΝΗ^Η: 95/5/0,1). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,9 г (57%) промежуточного соединения (16).
Пример 11.
Получение
С1 промежуточного соединения (18)
Смесь 2,3-дихлорпиразина (4 г, 26,8 ммоль), 1-(4-пиридил) пиперазина (4,4 г, 26,8 ммоль) и К2СО3 (7,4 г, 53,7 ммоль) в ОМА (80 мл) нагревали до 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, продукт экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали дважды водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 4,8 г промежуточного соединения (18) (65%).
Пример 12.
Получение о-со промежуточного
\ С1 соединения (19)
Смесь 2-хлор-3-йодпиридина (1 г, 4,17 ммоль), 1-фенилпиперазина (0,76 мл, 5,01 ммоль) и третбутоксида натрия (0,56 г, 5,8 ммоль) в толуоле (20 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (Хап1рйо§) (121 мг, 0,209 мг) и три(дибензилиденацетон)дипалладий (Рб2(бЬа)3) (190 мг, 0,209 ммоль). Смесь нагревали до 90°С в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, продукт экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали дважды водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (8Ю60, 15-40 мкм, картридж 50 г, от С^С12 до СΗ2С12/СΗзΟΗ/NΗ4ΟΗ: 97/3/0,1). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха с получением промежуточного соединения (19) (630 мг, 55%).
В. Получение конечных соединений.
Пример 1.
Смесь 2,3-дихлорпиразина (0,15 г, 1,0 ммоль), 1-фенилпиперазина (0,15 мл, 1,01 ммоль) и карбоната калия (0,42 г, 3,0 ммоль) в диметилацетамиде (4 мл) нагревали при 110°С в течение 4 ч. Реакционную
- 12 027732 смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли 3-ацетилбензолбороновую кислоту (1,5 ммоль) и воду (1,5 мл). Полученную смесь продували азотом в течение 15 мин, затем добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0,012 г, 0,010 ммоль) и смесь нагревали до 110°С в течение 18 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Органический слой экстрагировали с помощью ЕЮЛс; промывали дважды солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,33 г неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью препаративной ГС (силикагель с зернами правильной формы размером 5 мкм 150x30,0 мм). Подвижная фаза (градиент от 3% этилацетата, 97% гептана, от 0% МеОН до 100% этилацетата, 0% гептана, 0% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,139 г ожидаемого соединения. Остаток выкристаллизовывали из диэтилэфира, отфильтровывали и сушили в вакууме при 60°С с получением 0,146 г соединения (1) (35%).
Пример 2.
о- о
Получение соединения (6)
Смесь 2,3-дихлорпиразина (0,15 г, 1,0 ммоль), 1-фенилпиперазина (0,15 мл, 1,01 ммоль) и карбоната калия (0,42 г, 3,0 ммоль) в диметилацетамиде (4 мл) нагревали при 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли 3-фторбензилбороновую кислоту (0,155 г, 1,5 ммоль) и воду (1,5 мл). Полученную смесь очищали азотом в течение 15 мин, затем добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0,012 г, 0,010 ммоль)и смесь нагревали до 110°С в течение 18 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Органический слой экстрагировали с помощью ЕЮЛс; промывали дважды солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,33 г неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью препаративной ГС (силикагель с зернами правильной формы размером 5 мкм, 150x30,0 мм), подвижная фаза (градиент от 3% этилацетата, 97% гептана, от 0% МеОН до 100% этилацетата, 0% гептана, 0% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,139 г ожидаемого соединения. Остаток выкристаллизовывали из диэтилэфира, отфильтровывали и сушили в вакууме при 60°С с получением 0,044 г (13%) соединения (6) в виде белого порошка.
2Н ЯМР (500 МГц, :ОМ8О-а6) δ 8,24 (с, 2Н), 7,80 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=10,1 Гц, 1Н), 7,55 (кв, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,25-7,33 (м, 1Н), 7,21 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 6,79 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,223,30 (м, 4Н), 3,12-3,20 (м, 4Н).
Соединение (7) получали аналогично, начиная с 2,3-дихлорпиразина, 1-(4-пиридил)пиперазина и бензофуран-5-илбороновой кислоты. Выход: 0,023 г (10%).
Пример 3.
Получение \ /МО 4ζΝΗ соединения (36)
Раствор промежуточного соединения (1) (0,2 г, 0,73 ммоль) и 5-(4,4,5,5,-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)-1Н-индола (0,41 г, 1,67 ммоль) в 2 М растворе карбоната калия (0,9 мл) и 1)МГ (3 мл) продували азотом в течение 5 мин, затем по частям добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,084 г, 0,073 ммоль). Смесь нагревали при 100°С с использованием одномодовых микроволн (Вю1а§е Хпгйа4ог 60) с выходом мощности, варьирующим от 0 до 400 Вт, в течение 45 мин. Добавляли воду и ЕЮЛс. Органический слой экстрагировали, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 0,6 г неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью препаративной ГС (неподвижная фаза: силикагель 8ипПге с зернами 5 мкм, 150x30,0 мм), подвижная фаза: градиент от 0,2% N11,О11, 98% СН2С12, от 2% МеОН до 1% N11,О11, 90% СН2С12, 10% МеОН). Чистые фракции собирали и выпаривали с получением 0,17 г продукта. Остаток выкристаллизовывали из ЭТРЕ, отфильтровывали и сушили в вакууме при 60°С с получением соединения (36) в виде белого порошка, 0,125 г, 48%.
2Н ЯМР (500 МГц, :ОМ8О-а6) δ 11,15 (уш. с, 1Н), 8,29 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,81 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,35 (уш. с, 1Н), 7,24 (дд, 1=4,1, 8,0 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 6,48 (уш. с, 1Н), 3,25-3,32 (м, 4Н), 2,86-2,98 (м, 4Н).
- 13 027732
Пример 4.
Получение соединения (40)
Раствор промежуточного соединения (1) (0,2 г, 0,73 ммоль) и сложного пинаколового эфира
1-метил-2-индолбороновой кислоты (0,43 г, 1,67 ммоль) в 2М растворе карбоната калия (0,73 мл) и ΏΜΕ (3 мл) продували азотом в течение 5 мин, затем по частям добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,084 г, 0,073 ммоль). Смесь нагревали при 100°С с использованием одномодовых микроволн (Вю1а§е ЫИа^г 60) с выходом мощности, варьирующим от 0 до 400 Вт, в течение 45 мин. Добавляли воду и ЕЮЛс. Органический слой экстрагировали, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 0,6 г неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью препаративной БС (неподвижная фаза: 35-40 мкм, 24 г, Стасе Кезо1у), подвижная фаза: градиент от СН2С12 100% до СН2С12/МеОНЖН4ОН 95/5/0,5). Чистые фракции собирали и выпаривали с получением 0,22 г продукта. Остаток выкристаллизовывали из ГИРЕ, отфильтровывали и сушили в вакууме при 60°С с получением соединения (40) в виде белого порошка, 0,194 г (72%).
2Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6) δ 8,35 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,58 (м, 2Н), 7,50 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=4,1, 8,1 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,76 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,20-3,27 (м, 4Н), 2,90-3,00 (м, 4Н).
Другие соединения, которые представлены в табл. А-1, получали аналогичным образом с помощью реакции промежуточного соединения (1) или с фенилбороновой кислотой, (4-метилтио)фенилбороновой кислотой, 4-метоксифенилбороновой кислотой, сложным пинаколовым эфиром 1Н-индол-7-бороновой кислоты, 3-хлорфенил-бороновой кислотой, 3,4-(метилендиокси)фенилбороновой кислотой, 2,4-дихлорфенилбороновой кислотой, 3,4-дихлорфенилбороновой кислотой, 3-фторфенилбороновой кислотой, 4-фторфенилбороновой кислотой, 3,4-диметоксифенилбороновой кислотой, сложным пинаколовым эфиром 2-метоксипиридин-5-бороновой кислоты, 2-метоксипиридин-4-бороновой кислотой, сложным пинаколовым эфиром 6-изопропоксипиридин-3-бороновой кислоты, 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридином, (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)бороновой кислотой, бензо[Ь]тиофен-2-бороновой кислотой, 4-трифтор-метоксифенилбороновой кислотой, 2-(бензофуран-5-ил)4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксабороланом, 3-цианофенилбороновой кислотой, 2,3дигидробензо[Ь]фуран-5-бороновой кислотой, 3-хинолинбороновой кислотой, 5-хинолинбороновой кислотой, 4-(диметиламино)фенилбороновой кислотой, (4-метилтио)фенилбороновой кислотой, 7-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолом, 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Ниндолом, ^[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метансульфонамидом, 6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[й]тиазолом, или с 2-(бензо[Ь]фурнал-3-ил)-4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксабороланом.
Пример 5.
Получение соединения (41)
Раствор промежуточного соединения (1) (0,2 г, 0,73 ммоль) и сложного пинаколового эфира 1метил-1Н-индол-6-бороновой кислоты (0,43 г, 1,67 ммоль) в 2 М растворе карбоната калия (0,73 мл) и ΏΜΕ (3 мл) продували азотом в течение 5 мин, затем по частям добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,084 г, 0,073 ммоль). Смесь нагревали при 100°С с использованием одномодового микроволногового реактора (Вю1а§е ШДа^г 60) с выходом мощности, варьирующим от 0 до 400 Вт, в течение 45 мин. Добавляли воду и ЕЮЛс. Органический слой экстрагировали, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 0,50 г неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью препаративной ЕС (неподвижная фаза: 30 г Мегск с зернами неправильной формы размером 15-40 мкм), подвижная фаза: (0,5% NН4ОН, 95% СН2С12, 5% МеОН). Чистые фракции собирали и выпаривали с получением 0,05 г ожидаемого продукта. Остаток лиофилизировали ацетонитрилом/водой 20/80 с получением соединения (41) в виде белого порошка (0,042 г, 15%).
2Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-а6) δ 8,32 (дд, 1=1,3, 4,7 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,79 (дд, 1=1,3, 8,2 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=1,3, 8,2 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=4,7, 8,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,43 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,28-3,32 (м, 4Н), 2,91-2,96 (м, 4Н).
Соединение (10) получали аналогично с помощью промежуточного соединения (1) и
2-нафталинбороновой кислоты. Выход: 0,063 г (34%).
- 14 027732
Соединение (23) получали аналогично с помощью промежуточного соединения (1) и бензофуран-2бороновой кислоты. Выход: 0,066 г (34%).
Соединение (24) получали аналогично с помощью промежуточного соединения (1) и 1-метил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола. Выход: 0,128 г (52%).
Соединение (26) получали аналогично с помощью промежуточного соединения (1) и 1-нафталинбороновой кислоты. Выход: 0,21 г (79%).
Пример 6.
Получение Ν\ /Ν~ζΝ \ /~^ΝΗ соединения (44)
Соединение (44) получали аналогично соединению (41), начиная с промежуточного соединения (1) и сложного пинаколового эфира индол-6-бороновой кислоты. Выход: 0,16 г (62%).
Пример 7.
Получение н соединения (74)
Раствор промежуточного соединения (1) (0,2 г, 0,73 ммоль) и сложного пинаколового эфира 1Н-индол-4-бороновой кислоты (0,407 г, 1,67 ммоль) в 2 М растворе карбоната калия (0,73 мл) и ΌΜΕ (3 мл) продували азотом в течение 5 мин, затем по частям добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,084 г, 0,073 ммоль). Смесь нагревали при 100°С с использованием одномодового микроволнового реактора (Бю1а§е ΙηίΐίαΙΟΓ 60) с выходом мощности, варьирующим от 0 до 400 Вт, в течение 45 мин. Добавляли воду и ЕЮЛс. Органический слой экстрагировали, сушили над Μ§804, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 0,6 г неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 30 г Мегск с зернами неправильной формы размером 15-40 мкм), подвижная фаза: 0,5% ΝΗ40Η, 95% СН2С12, 5% МеОН. Чистые фракции собирали и выпаривали с получением 0,16 г остатка. Остаток выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ, отфильтровывали и сушили в вакууме при 60°С с получением соединения (74) в виде белого порошка (0,142 г, 55%).
1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-άβ) δ 11,08 (уш. с, 1Н), 8,30 (дд, 1=1,1, 4,6 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 7,50 (дд, 1=1,1, 8,2 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,16 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,35 (уш. с.,1Н), 2,99-3,08 (м, 4Н), 2,81-2,89 (м, 4Н).
Пример 8.
Получение С Д \)% ) \ соединения (48)
Гидрид натрия 60% (45 мг, 1,125 ммоль) по частям добавляли к раствору соединения (44) (200 мг, 0,563 ммоль) в ΌΜΡ (4 мл) при 5°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин, затем по каплям добавляли раствор 3-бромпропионнитрила (0,0934 мл, 1,125 ммоль) при 5°С. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и добавляли СН2С12. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Μ§804, выпаривали досуха с получением 0,28 г неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью препаративной ГС (неподвижная фаза: зерна немодифицированного силикагеля сферической формы, 5 мкм, 150x30,0 мм), подвижная фаза: градиент от 0% ПН4ОН, 100% СН2С12, от 0% ΜеΟΗ до 0,7% N Κ)Ι I. 93% СН2С12, 7% ΜеΟΗ). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 100 мг ожидаемого соединения. Остаток выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ, фильтровали и сушили в вакууме при 60°С с получением 46 г соединения (48), 20%.
1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 8,33 (дд, 1=1,4, 4,6 Гц, 1Н), 8,08-8,16 (м, 3Н), 7,78 (дд, 1=1,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=1,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=4,6, 8,0 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=3,8 Гц, 2Н), 6,51 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 4,52 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,26-3,31 (м, 4Н), 3,03 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,86-2,97 (м, 4Н).
- 15 027732
Пример 9.
Соединение (51) получали так же, как и соединение (48), начиная с соединения (36) и
3-бромпропионитрила. Выход: 0,058 г (25%).
Пример 10.
Получение Ν\ /Ν~^~/Ν соединения (49)
Раствор промежуточного соединения (1) (65 мг, 0,237 ммоль) и промежуточного соединения (3) (176,92 мг, 0,544 ммоль) в 2 М растворе карбоната калия (0,237 мл) и БМЕ (1,50 мл) продували азотом в течение 5 мин, затем по частям добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (27,34 г, 0,0237 ммоль). Смесь нагревали при 100°С с использованием одномодового микроволнового реактора (В1о1аде ЫШаЮг 60) с выходом мощности, варьирующим от 0 до 400 Вт, в течение 50 мин. Добавляли воду и СН2С12. Органический слой экстрагировали, сушили над М§8О4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: Х-Впбде-С18, 5 мкм, 30x150 мм), подвижная фаза: градиент от 50% ΝΙΙ4ΙΙίΧΟ 0,5%, от 50% МеОН до 20% ΝΙΙ4ΙΙίΧΟ 0,5%, 80% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,022 г требуемого продукта, его лиофилизировали ацетонитрилом/водой (80/20) с получением соединения (49) (0,020 г, 19%).
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-06) δ 8,27 (дд, 1=1,4, 4,7 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=1,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1=4,7, 8,0 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,56 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,97-3,09 (м, 4Н), 2,77-2,91 (м, 4Н).
Пример 11.
О АЛ ГЛ — _/Ν~\ уЧ промежуточного
а) Получение
ум, соединения (4)
О
Раствор промежуточного соединения (1) (5 г, 18,2 ммоль) и Ν-Вос-защищенной 1Н-индол-2бороновой кислоты (10,93 г, 41,86 ммоль) в 2М растворе карбоната калия (18,2 мл) и ОМЕ (80 мл) продували азотом в течение 5 мин, затем по частям добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (2,1 г, 1,82 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и ЕЮЛс. Органический слой экстрагировали, сушили над М§804, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт измельчали в порошок в СН2С12, фильтровали и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением первой фракции требуемого соединения (2,4 г, 29%). Фильтрат выпаривали досуха и очищали с помощью препаративной ЕС (неподвижная фаза: силикагель 8ипйге, 5 мкм, 150x30,0 мм), подвижная фаза: градиент от ОСМ 100% до 90% ΝΉμΟ^ 10% СН2С12, 1% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением промежуточного соединения (4) (2,6 г, 31%).
Ь) Получение \ /ν~/ν соединения (47)
Трифторуксусную кислоту (4,01 мл, 54 ммоль) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения (4) (1,23 г, 2,7 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью СН2С12 и воды со льдом. Смесь ощелачивали раствором 3н. ΝαΟΙ I, затем органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над М§804, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1 г требуемого соединения. Его измельчали в порошок в Е12О, фильтровали и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением соединения (47) (0,90 г, 93%).
- 16 027732
Пример 12.
Стадия 1.
Гидрид натрия 60% (45 мг, 1,125 ммоль) по частям добавляли к раствору соединения (47) (200 мг, 0,563 ммоль) в ΌΜΡ (4 мл) при 5°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин, затем по каплям добавляли (3-бромпропокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,269 мл, 1,125 ммоль) при 5°С. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и добавляли СН2С12. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4, выпаривали досуха. Полученный продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
М раствор фторида тетрабутиламмония (0,6 мл, 0,604 ммоль) по каплям добавляли к раствору продукта стадии 1 (0,29 г, 0,549 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и добавляли СН2С12. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали препаративной ГС (неподвижная фаза: 40 г немодифицированного силикагеля с зернами неправильной формы), подвижная фаза: (0,5% ΝΗ4ΟΗ, 95% СН2С12, 5% МеОН). Желаемые фракции собирали, растворитель выпаривали и полученный остаток выкристаллизовывали из ΌΣΡΕ, фильтровали и сушили в вакууме при 60°С с получением соединения (50) (0,050 г, 22%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ 8,34 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,47-7,66 (м, 3Н), 7,38 (дд, 1=4,5, 8,1 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,79 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,35-4,51 (м, 3Н), 3,18-3,30 (м, 6Н), 2,90-3,03 (м, 4Н), 1,67 (ςυίη, 1=6,6 Гц, 2Н).
Пример 13.
Гидрид натрия 60% (45 мг, 1,125 ммоль) по частям добавляли к раствору соединения (47) (200 мг, 0,563 ммоль) в ΌΜΡ (4 мл) при 5°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин, затем по каплям добавляли раствор 1-бром-3-метоксипропана (0,126 мл, 1,125 ммоль) при 5°С. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и добавляли СН2С12. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4, выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ГС (неподвижная фаза: 40 г немодифицированного силикагеля с зернами неправильной формы), подвижная фаза: (0,5% NΗ4ΟΗ, 95% СН2С12, 5% МеОН). Требуемые фракции собирали, раствор выпаривали и остаток растворяли в ацетоне, затем по частям добавляли 3 экв. (0,105 г) фумаровой кислоты при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Фильтрат фильтровали, промывали ацетоном, сушили в вакууме при 60°С с получением соединения (75) (130 мг, 41%).
1Н ЯМР (500 МГц, ВМЗО-46) δ 11,74-13,91 (м, 1Н), 8,35 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=5,0, 7,9 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,83 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,60 (с, 2Н), 4,43 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,28-3,33 (м, 4Н), 3,10 (т, 1=6,9 Гц, 2н), 3,05 (с, 3н), 2,90-2,99 (м, 4Н), 1,74 (ςυίη, 1=6, 9 Гц, 2Н).
Пример 14.
Смесь промежуточного соединения (7) (0,25 г, 1,04 ммоль), 2-хлор-4-йодпиридина (0,3 г, 1,25 ммоль), трет-бутоксида натрия (0,14 г, 1,46 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (0,03 г, 0,05 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)палладия (0,024 г, 0,026 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в
- 17 027732 воду и ЕЮАс, фильтровали через подушку из СеШе®. Фильтрат декантировали, органический слой промывали солевым раствором, сушили над Мд804, фильтровали и растворитель выпаривали. Очистку проводили с помощью препаративной ЬС (60 г зерен 8ЮН РйагшРгер МЕКСК сферической формы, 10 мкм). Подвижная фаза (0,05% ЫНЮН, 99% Г)СМ, 1% изопропанол). Чистые фракции собирали, растворитель выпаривали и остаток поглощали в Е120, отфильтровывали и сушили в вакууме при 60°С с получением 0,066 г (18%) соединения (32).
1Н ЯМР (500 МГц, ВМ80-б6) δ 8,32 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=7,25 Гц, 2Н), 7,94 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,42-7,48 (м, 2Н), 7,35-7,41 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1=4,4, 8,2 Гц, 1Н), 6,82-6,89 (м, 2н), 3,34-3,40 (м, 4Н), 2,85-2, 94 (м, 4Н).
Соединение (29) получали аналогично, начиная с промежуточного соединения (7) и 4-бром-2метоксипиридина. Выход: 0, 092 г (35%).
Пример 15.
Гидрид натрия 60% (0,038 г, 0,957 ммоль) по частям добавляли к раствору соединения (74) (0,17 г, 0,478 ммоль) в Г)МР (2 мл) при 5°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин, затем по каплям добавляли раствор йодметана (0,06 мл, 0,957 ммоль) при 5°С в течение 1 ч. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Мд804, фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,23 г неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью препаративной ГС (35-40 мкм, 12 г, Огасе Кезо1у), подвижная фаза: градиент от СН2С12 100% до СН2С12 95%/Ме0Н 5%/ΝΗ40Η 0,50%). Чистые фракции собирали, растворитель выпаривали и остаток выкристаллизовывали из 1)1РР, отфильтровывали и сушили в вакууме при 60°С с получением соединения (43) в виде белого порошка (0,136 г, 77%).
1Н ЯМР (500 МГц, ВМ80-Ф) δ 8,30 (дд, 1=1,3, 4,4 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=1,3, 8,2 Гц, 1Н), 7,42-7,49 (м, 2Н), 7,32 (дд, 1=4,4, 8,2 Гц, 1н), 7,29 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,36 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,03-3,08 (м, 4Н), 2,82-2, 88 (м, 4н).
Пример 16.
Получение № соединения (37)
Гидрид натрия 60% (0,022 г, 0,56 ммоль) по частям добавляли к раствору соединения (36) (0,1 г, 0,28 ммоль) в Г)МР (2 мл) при 5°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин, затем по каплям добавляли раствор йодметана (0,045 мл, 0,56 ммоль) при 5°С в течение 1 ч. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Мд804, фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,09 г неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью препаративной ГС (неподвижная фаза: 10 г 8ЮН с зернами неправильной формы Мегск, 15-40 мкм), подвижная фаза: от СН2С12 100% до СН2С12 95/Ме0Н 5/ΝΗ40Η 0,5. Чистые фракции собирали, растворитель выпаривали и остаток выкристаллизовывали из Р)1РН, отфильтровывали и сушили в вакууме при 60°С с получением соединения (37) в виде белого порошка (0,039 г, 36%).
1Н ЯМР (500 МГц, ВМ80-б6) δ 8,30 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 1=4,4, 8,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,49 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 4,22 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,26-3,33 (м, 4Н), 2,88-2,98 (м, 4Н), 1,39 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 17.
Получение /ГА ЛА /ГА — V- Ζ Ν~\ Ζ Ν соединения (46)
- 18 027732
Стадия 1.
Гидрид натрия 60% (0,045 г, 1,125 ммоль) по частям добавляли к раствору соединения (36) (0,2 г, 0,563 ммоль) в ΌΜΡ (4 мл) при 5°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин, затем по каплям добавляли раствор (3-бром-пропокси)-трет-бутилдиметилсилана (0,269 мл, 1,125 ммоль) при 5°С в течение 1 ч. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и добавляли СН2С12. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,405 г неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью препаративной ЬС (неподвижная фаза: 30 мкм, 25 г, 1п1егсЫш), подвижная фаза: от СН2С12 100% до СН2С12 90%/МеОН 10%/ХН4ОН 0,5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением продукта, используемого в следующей стадии.
Стадия 2.
Раствор фторида тетрабутиламмония (0,512 мл, 0,512 ммоль) по каплям добавляли к раствору продукта стадии 1 (0,18 г, 0,341 ммоль) в ТНР (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и добавляли ЕЮАс. Смесь ощелачивали щелочным насыщенным раствором 10% ХаНСО3, затем органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,16 г неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью препаративной РС (35-40 мкм, 12 г, Огасе Кезо1у), подвижная фаза: градиент от СН2С12 100% до СН2С12 95%/МеОН 5%/ХН4ОН 0,50%). Очищенные фракции собирали, растворитель выпаривали и остаток измельчали в порошок в О1РЕ, отфильтровывали и сушили в вакууме при 60°С с получением соединения (46) в виде белого порошка (0,067 г, 47%).
1Н ЯМР (500 МГц, ВМ8О-б6) δ 8,30 (дд, 1=1,3, 4,7 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 7,86 (дд, 1=1,3, 8,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=1,3, 8,2 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 1=4,7, 8,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,49 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,63 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,24 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,41 (кв, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,27-3,32 (м, 4Н), 2,90-2,97 (м, 4Н), 1,91 (цшп, 1=6,0 Гц, 2Н).
Пример 18.
Получение 04-5^0 су® соединения (52)
Смесь промежуточного соединения (9) (100 мг, 0,32 ммоль), 4-йодпиридина (80 мг, 0,39 ммоль), трет-бутоксида натрия (44 мг, 0,45 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (10 мг, 0,016 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)палладия (7,4 мг, 0,008 ммоль) в толуоле (3 мл) нагревали при 110°С в течение 36 ч. Смесь выливали в воду, экстрагировали ЕЮАс, смесь фильтровали через тонкую подушку из СеШе®, органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили (Мд8О4) и выпаривали досуха с получением 190 мг неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью препаративной РС (неподвижная фаза: 40 г немодифицированного силикагеля с зернами неправильной формы), подвижная фаза: 0,5% ХН4ОН, 96% СН2С12, 4% СН2С12). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 18 мг (14%) соединения (52) в виде масла.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМ8О-б6) δ 8,33 (дд, 1=1,3, 4,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 7,97 (с, 1Н), 7,64 (дд, 1=1,3, 8,2 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=1,3, 8,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=4,7, 8,0 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,45 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,22-4,32 (м, 1Н), 3,8 (с, 3Н), 3,41-3,44 (м, 1Н), 3,06-3,20 (м, 2Н), 2,96 (дд, 1=3,5, 11,3 Гц, 1Н), 2,79 (дт, 1=3,5, 12,2 Гц, 1Н), 2,42-2,48 (м, 1Н-частично затемнено пиком растворителя), 1,10 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 19.
Получение ^~~Ч—г/ Ν=\χ0Η _ соединения (68)
Хлорид фенилмагния (0,89 мл, 1,60 ммоль) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения (10) (200 мг, 0,64 ммоль) в ТНР (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор ХН4С1, экстрагировали АсОЕР Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,25 г неочищенного продукта. Очистку неочищенного продукта выполняли флэш-хроматографией на силикагеле (30 мкм, картридж 12 г, от СН2С12 до СН2С12/СН3ОН/ЫН4ОН: 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,125 г продукта, который поглощали в О1РЕ, отфильтровывали и сушили
- 19 027732 (60°С, вакуум) с получением 0,102 г (38%) соединения (68).
2Н ЯМР (500 МГц, ПМЗО-сГ) δ 8,81 (с, 1Н), 8,34 (дд, 1=1,4, 4,6 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 8,04 (дд, 1=1,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=4,6, 8,0 Гц, 1н), 7,20-7,32 (м, 10Н), 6,82 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,09-3,39 (м, 4Н), 2,61-2,72 (м, 4Н).
Соединение (70) получали аналогично, начиная с промежуточного соединения (68) и бромида метилмагния. Выход: 0,044 г (23%).
Пример 20.
Бромид 4-метоксифенилмагния, 1 М раствор в ТНР (0,32 мл, 0,32 ммоль) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения (10) (100 мг, 0,32 ммоль) в ТНР (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали 1 ч. Добавляли дополнительное количество бромида 4-метоксифенилмагния, 1М раствора в ТНР (0,32 мл, 0,32 ммоль), при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор ΝΗ4Ο, экстрагировали с помощью ЛсОЕ1. Органический слой сушили над Мд3О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,15 г неочищенного продукта. Очистку неочищенного продукта проводили с использованием от СН2С12 до СН2С12/СН3ОНЖН4ОН: 95/5/0,1. Очищенные фракции собирали, выпаривали досуха и остаток лиофилизировали ацетонитрилом/водой 20/80 с получением 0,036 г (30%) соединения (64).
Ή ЯМР (500 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) δ 8,81 (с, 1Н), 8,33 (дд, 1=1,1, 4,6 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 8,02 (дд, 1=1,1, 8,1 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=4,6, 8,1 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,8 Гц, 4Н), 6,80-6,87 (м, 6Н), 3,73 (с, 6Н), 3,10-3,40 (м, 4Н), 2,61-2,75 (м, 4Н).
Пример 21.
Получение г/ у—он О —о соединения (71)
Бромид 4-метоксифенилмагния, 1 М раствор в ТНР (1,0 мл, 1,0 ммоль) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения (12) (0,26 г, 0,97 ммоль) в ТНР (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор ΝΗ^Ι, экстрагировали с помощью СН2С12. Органический слой отделяли и выпаривали досуха с получением 0,37 г неочищенного продукта. Его выкристаллизовывали из горячего Е1ОН с получением фракции 1 (0,14 г, 38%) и фракции 2 (0,04 г, 11%). 0,066 г фракции 1 очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (30 мкм, картридж 12 г, от СН2С12 до СН2С12/СН3ОНМН4ОН: 95/5/0,5) с получением 0,045 г соединения (71).
Пример 22.
Получение А—ОН АО соединения (72)
о —о
Смесь соединения (71) (0,1 г, 0,266 ммоль) и МпО2 (0,23 г, 2,66 ммоль) в СН2С12 (2 мл) перемешивали 2 дня при комнатной температуре. Смесь фильтровали через тонкую подушку из Се1йе® и фильтрат выпаривали досуха (0,07 г). К раствору продукта в СН2С12 добавляли дополнительное количество МпО2 (0,12 г, 1,33 ммоль), затем перемешивали 18 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали через тонкую подушку из Се1йе® и фильтрат выпаривали досуха с получением неочищенного продукта (0,07 г). Очистку неочищенного продукта выполняли с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (30 мкм, картридж 12 г, от СН2С12 до СН2С12/СН3ОНМН4ОН: 95/5/0,5). Очищенные фракции собирали, выпаривали досуха с получением продукта А. Бромид метилмагния (0,18 мл, 0,54 ммоль) по каплям добавляли к раствору продукта А (0,167 г, 0,446 ммоль) в ТНР (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор ИН4С1, экстрагировали с помощью СН2С12. Органический слой отделяли, сушили над Мд3О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток выкристаллизовывали из Е1ОН с получением соединения (72) (0,07 г, 40%).
Ή ЯМР (500 МГц, ПМЗО-06) δ 8,50 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 7,94 (д, 1=7,6 Гц, 1Н),
- 20 027732
7,60 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1=4,7, 7,6 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,78-6,89 (м, 4Н), 3,70 (с, 3Н), 3,21-3,39 (м, 4Н), 2,58-2,68 (м, 4Н), 1,78 (с, 3Н).
Пример 23.
В потоке азота по каплям добавляли 0,7 М раствор ΚΗΜΌδ в толуоле (52 мл, 36,4 ммоль) к раствору промежуточного соединения (1) (4,0 г, 14,6 ммоль) и бензилцианида (3,34 мл, 29,1 ммоль) в ΌΜΕ (40 мл) при комнатной температуре, затем смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и при 120°С в течение 18 ч, затем воздушный поток пропускали через реакционную смесь в течение 5 ч при 120°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду, экстрагировали дважды с помощью ЕЮАс, объединенный органический слой промывали водой, затем солевым раствором, сушили (Μ§δΟ4) и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографией на силикагеле (30 мкм, картридж 200 г, от СН2С12 до СΗ2С12/СΗ3ΟΗ/NΗ4ΟΗ: 93/7/0,7). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением продукта В. К раствору продукта В (0,2 г, 0,58 ммоль) в ΌΜΕ (2 мл) по каплям добавляли бромид 2-метоксифенилмагния (0,70 мл, 0,70 ммоль) при -78°С в потоке азота. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Добавляли раствор 10% N11.,С1 и СН2С12, органический слой отделяли (гидрофобную фритту) и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (30 мкм, картридж 12 г, от СН2С12 до ΩΗ202:ΟΗ202/ΟΗ3ΟΗ/ΝΗ4ΟΗ 95/5/0,5). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха продукт, который выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ с получением соединения (76) (129 мг, 49%).
1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 8,62 (с, 1Н), 8,30 (дд, 1=1,4, 4,6 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,93 (дд, 1=1,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,15-7,36 (м, 5н), 6,91 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 6,66-6,78 (м, 2Н), 3,10-3,45 (м, 7Н-частично затемнено пиком растворителя), 2,64-2,92 (м, 4Н).
Реакцию проводили в атмосфере азота. Раствор промежуточного соединения (1) (0,80 г, 2,912 ммоль) и сложного пинаколового эфира 4-(фур-2-ил)бензолбороновой кислоты (1,81 г, 6,7 ммоль) в 2 М растворе карбоната калия (2,91 мл, 5,823 ммоль) и ΌΜΕ (12 мл) продували азотом в течение 5 мин, затем по частям добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0,336 г, 0,291 ммоль), смесь нагревали при 100°С с использованием одномодового микроволнового реактора (Вю1а§е ΙηίΐίαΙΟΓ 60) с выходом мощности, варьирующим от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин. Смесь выливали в воду и СН2С12, органический слой отделяли, промывали водой, сушили над Μ§δΟ4 и выпаривали досуха с получением 2,50 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЕС (450 г δίΟΗ ΜАΤΚΕΧ с зернами неправильной формы, 20-45 мкм), подвижная фаза (40% гептан, 10% ΜеΟΗ (+10% ΝΗ4ΟΗ), 50% АсΟΕΐ). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,78 г ожидаемого соединения, его измельчали в порошок в диэтиловом эфире, фильтровали и сушили в вакууме при 60°С с получением 0,72 г (64%) соединения (56).
1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 8,33 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 8,08 (д, 1=8,51 Гц, 2Н), 7,73-7,85 (м, 3Н), 7,54 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=4,5, 7,6 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,62 (дд, 1=1,6, 3,2 Гц, 1Н), 3,26-3,40 (м, 4Н), 2,87-3,02 (м, 4Н).
Соединение (59) получали аналогично, начиная с промежуточного соединения (1) и 4-бифенилбороновой кислоты. Выход: 0,093 г (33%).
Соединение (60) получали аналогично, начиная с промежуточного соединения (1) и сложного пинаколового эфира 4-(1-пиперидинил)бензолбороновой кислоты. Выход: 0,180 г (69%).
Соединение (61) получали аналогично, начиная с промежуточного соединения (1) и 4-циклогексилбензолбороновой кислоты. Выход: 0,130 г (50%).
Соединение (62) получали аналогично, начиная с промежуточного соединения (1) и
4-(4-метоксифенил)бензолбороновой кислоты. Выход: 0,169 г (61%).
Соединение (63) получали аналогично, начиная с промежуточного соединения (1) и
2-[3-(2-фуранил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана. Выход: 0,016 г (6%).
Соединение (65) получали аналогично, начиная с промежуточного соединения (1) и промежуточного соединения (7). Выход: 0,081 г (28%).
1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-άβ) δ 8,32 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 8,06 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=8,20 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=4,1, 8,2 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,83 (д,
- 21 027732
1=6,3 Гц, 2Η), 6,22 (д, 1=1,9 Гц, 1Η), 3,24-3,41 (м, 4Η), 3,0-2,89 (м, 4Η), 2,35 (с, 3Η).
Соединение (66) получали аналогично, начиная с промежуточного соединения (1) и промежуточного соединения (14). Выход: 0,024 г (12%).
!Н ЯМР (500 МГц, ВМ8О-а6) δ 8,32 (дд, 1=1,3, 4,4 Гц, 1Η), 8,18 (с, 1Η), 8,15 (д, 1=6,3 Гц, 2Η), 8,01 (д, 1=8,5 Гц, 2Η), 7,91 (с, 1Η), 7,64 (д, 1=8,5 Гц, 2Η), 7,52 (дд, 1=1,3, 8,2 Гц, 1н), 7,30 (дд, 1=4,4, 8,20 Гц, 1Η), 6,83 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,36-3,31 (м, 4Н), 2,92-2,98 (м, 4Н).
Соединение (67) получали аналогично, начиная с промежуточного соединения (1) и 1-метил-5-[4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1Н-пиразола. Выход: 0,013 г (10%).
Пример 26.
Получение о соединения (69)
о '=Ν
Реакцию проводили в атмосфере азота. Смесь промежуточного соединения (16) (250 мг, 0,783 ммоль), 1-(4-пиридил)пиперазина (153,4 мг, 0,94 ммоль), трет-бутоксида натрия (105,37 мг, 1,096 ммоль) в толуоле (4 мл) очищали в атмосфере азота. По частям добавляли 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантенов (30,2 мг, 0,0522 ммоль), затем трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (17,9 мг, 0,0196 ммоль) при комнатной температуре в запаянную пробирку. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь выливали в воду, экстрагировали с помощью ЕЮАе, смесь фильтровали через тонкую подушку из Се1йе®, органический слой отделяли, вымывали водой и солевым раствором, сушили над М§8О4, выпаривали досуха и остаток очищали с помощью препаративной ЕС (неподвижная фаза: 30 г Мегск с зернами неправильной формы, 15-40 мкм), подвижная фаза: (0,5% N11.,О11, 93% СН2С12, 7% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,115 г требуемого соединения. Ожидаемый продукт выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ, фильтровали и сушили в вакууме при 60°С с получением 0,098 (31%) г соединения (69).
1Н ЯМР (500 МГц, ВМ8О-а6) δ 8,12-8,25 (м, 4Н), 7,93 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), б, 96 (дд, 1=3,9, 7,7 Гц, 1Н), 6,83-6,93 (м, 4Н), 3,42-3,57 (м, 12Н), 3,24-3,12 (м, 4Н).
Пример 27.
а) Получение су п промежуточного
Υο соединения (17)
Раствор 3-бром-2-хлорпиридина (0,6 г, 3,12 ммоль), 4-гидрокси-4-фенилпиперидина (1,66 г, 9,35 ммоль) и карбоната калия (1,72 г, 12,47 ммоль) в СΗ3СN (8 мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры. Смесь выливали в воду, экстрагировали с помощью ЕЮАс, органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над М§8О4 и выпаривали досуха. Добавляли СН2С12 и осадок отфильтровывали, вымывали ΌΙΡΕ и сушили в вакууме при 60°С с получением 801 мг промежуточного соединения (17) (нерастворимого) в виде бежевого порошка. Очистку фильтрата проводили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (40 г, гептан/ЕЮАс от 98/2 до 85/15). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением промежуточного соединения (17) в виде бесцветного масла (0,104 г, 10%).
Смесь промежуточного соединения (17) (0,104 г, 0,31 ммоль), 1-(4-пиридил)пиперазина (0,061 г, 0,37 ммоль), трет-бутоксида натрия (0,042 мг, 0,44 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантенов (0,009 г, 0,016 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,007 г, 0,0078 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревали при 100°С в течение 18 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры. Смесь выливали в воду, экстрагировали с помощью ЕЮАс, затем смесь фильтровали через тонкую подушку из Се1йе®, органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили (М§8О4) и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали препаративной ЕС (неподвижная фаза: зерна немодифицированного силикагеля сферической формы, 5 мкм, 150x30,0 мм), подвижная
- 22 027732 фаза: градиент от 0,3% ΝΗ4ΟΗ, 97% СН2С12, от 3% МеОН до 1,3% ΝΗ4ΟΗ, 87% СН2С12, 13% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель удаляли с получением 0,01 г желаемого соединения. Его лиофилизировали ацетонитрилом/водой 20/80 с получением соединения (73) в виде белого порошка (0,010 г, 8%).
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМЗО-бв) δ (д, 1=6, 3 Гц, 2Н), 7, 90 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,34 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,23 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,87-6,92 (м, 3Н), 4,98 (уш. с, 1Н), 4,03 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,46-3,53 (м, 4Н), 3,15-3,22 (м, 4Н), 3,11 (т, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,04 (дт, 1=4,1, 12,0 Гц, 2Н), 1,75 (д, 1=12,0 Гц, 2Н).
Пример 28.
π- N г~
Получение О соединения (53)
Азот барботировали в течение 5 мин через промежуточное соединение (18) раствора (350 мг, 1,27 ммоль), 0,5 М раствор бромида бензилцинка в тетрагидрофуране (7,6 мл, 3,8 ммоль) в ТНР (10 мл). Добавляли дихлорметановый аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (210 мг, 0,254 ммоль) и крышку запечатывали, и смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и продукт экстрагировали с помощью этилацетата; органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 200 мг неочищенного продукта. Его очищали с помощью препаративной ЕС (силикагель с зернами правильной формы, 5 мкм, 150x30,0 мм), подвижная фаза (градиент от 0% ЫН4ОН, 100% СН2С12, от 0% МеОН до 0,8% (ЫНдОН, 92% СН2С12, 8% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением соединения (53) (0,048 г, 11%).
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМЗО-б6) δ 8,13-8,25 (м, 4Н), 7,16-7,33 (м, 5Н), 6,87 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 3,42-3,50 (м, 4Н), 3,18-3,25 (м, 4Н).
Пример 29.
\ΐ—
Получение б° соединения (54)
Смесь промежуточного соединения (18) (1 г, 3,627 ммоль), фенола (0,512 г, 5,44 ммоль), К2СО3 (1 г, 7,253 ммоль) в ЭМР (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, смесь выливали в воду со льдом и добавляли этилацетат. Органический слой отделяли, сушили над МдЗО4, фильтровали и сушили в вакууме с получением 1,2 г неочищенного продукта. Его очищали с помощью ахиральной ЗРС (циано, 6 мкм, 150x21,2 мм), неподвижная фаза (0,3% изопропиламин, 80% СО2, 20% МеОН) с получением 0,160 г требуемого соединения. Это соединение измельчали в порошок в диэтилэфире, фильтровали и сушили в вакууме при 60°С с получением 0,148 г (12%) соединения (54).
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМЗО-бв) δ 8,18 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 7,94 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,25 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 6,87 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,65-3,73 (м, 4Н), 3,45-3,53 (м, 4Н).
Пример 30.
Получение О соединения (55)
К раствору промежуточного соединения (18) (17 0 мг, 0,62 ммоль) в ЭМЕ (3 мл) добавляли 2-(4-(2фуранил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (174 мг, 0,64 ммоль) и 2 М раствор карбоната калия (0,7 мл, 1,3 ммоль), реакционную смесь дегазировали азотом в течение 15 мин, затем добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (7 мг, 0,006 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 40 мин с использованием одномодового микроволнового реактора (Вю1а§е ΙηίΐίαΙΟΓ ЕХР 60) с выходом мощности, варьирующим от 0 до 4 00 Вт. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом, органический слой дважды промывали водой, затем солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 220 мг неочищенного продукта.
Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЕС (силикагель с зернами правильной формы, 5 мкм, 150x30,0 мм), подвижная фаза (градиент от 0,2% ЫН4ОН, 2% МеОН, от 98% СН2С12 до
- 23 027732
0,8% ΝΗ4ΟΗ, 8% МеОН, 92% СН2С12). Очищенные фракции собирали, растворитель выпаривали и полученный продукт выкристаллизовывали из диэтилового эфира, фильтровали и сушили с получением (0,026 г, 11%) соединения (55).
1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 8,25 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 8,02 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,80 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,64 (дд, 1=1,1, 3,2 Гц, 1Н), 3,35-3,41 (м, 4Н), 3,22-3,28 (м, 4Н).
В табл. А-1 представлены соединения, которые были получены согласно одному из упомянутых выше примеров.
Таблица А-1
- 24 027732
Соединение №21; прим. 4
Соединение №22; прим. 4
Соединение №23; прим. 5
ОСРз
Соединение №25; прим. 4
Соединение №26; прим. 5
Соединение №27; прим. 4
N
Соединение №28; прим. 4
- 25 027732
- 26 027732
- 27 027732
С4Н4О4: соль-фумарат.
- 28 027732
В. Аналитическая часть.
В.1. Общая процедура БС-Μδ 1.
Общая процедура.
Измерения в ходе высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС) проводили с помощью насоса для ЬС, детектора на диодной матрице (ΌΑΌ) или УФ-детектора и колонки, которая определена в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).
Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (Μδ), который был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. В компетенции специалиста в данной области находится установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, минимального времени измерения и т.д.) с целью получения ионов, дающих возможность определения номинальной моноизотопной молекулярной массы (МШ) соединения. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.
Соединения описывали по их экспериментальному времени удерживания (К() и ионам. Если не указано иное, в таблице данных указанный молекулярный ион соответствует [М+Н]+ (протонированная молекула) и/или [М-Н]- (депротонированная молекула). В случае, если соединение не было непосредственно способно к ионизации, указывают тип аддукта (т.е. [Μ+Ν^]+, [М+НСОО]- и т.д.). Для молекул со сложными изотопными распределениями (Вг, С1 и т.п.) описанное значение является таковым, которое получено для наименьшей изотопной массы. Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно ассоциированы с применяемым способом.
Далее в данном документе δρΌ означает одиночный квадрупольный детектор, КТ означает комнатную температуру, ВЕН означает мостиковый гибрид этилсилоксан/диоксид кремния, ’Ήδδ означает диоксид кремния повышенной прочности, ΌΑΌ означает детектор на диодной матрице.
Таблица В-1
Коды способов ^СΜδ (поток выражен в мл/мин; температура колонки (Т) в °С; . время анализа . в минутах)
Прибор Колонка Подвижная фаза Градиент Поток Время анализ а
Колонка Т
Иабегз: АсриИзу ирье® - ОАО и фиаббго М1сго™м Иабегз: ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1 х 100 мм) А: 95% 7 мМ СН3СО(ЖН4/ 5 % СНзСЫ, В: СНзСЫ От 84,2% А в течение 0,49 мин, до 10,5% А за 2,18 мин, удерживание в течение 1,94 мин, обратно до 84,2% АВ за 0,73 мин, удерживание в течение 0,73 мин. 0,343 6,2
40
Иабегз: Асс[и1бу ирье® Н- С1азз - ϋΑΡ) и 5<2ϋ 2 СТабегз: ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1 х 100 мм) А: 95% 7 мМ ΟΗ3ΟΟΟΝΗ4/5 % ΟΗ3ΟΝ, В: ΟΗ3ΟΝ От 84,2% А в течение 0,49 мин, до 10,5% А за 1,81 мин, удерживание в течение 2,31 мин, обратно до 84,2% А за 0,73 мин, удерживание в течение 0,73 мин. 0, 343 6,1
40
- 29 027732
В.2. Температуры плавления.
Для ряда соединения температуры плавления (т.пл.) определяли устройством БЗС с использованием градиента температуры 10 °С/мин.
Для некоторых соединений температуры плавления получали с помощью столика Кофлера, состоящего из нагреваемой пластины с линейным температурным градиентом, скользящего указателя и температурной шкалы в градусах Цельсия.
Таблица В-2
44 2,15 356 1 - 195°С
45 2,03 374 1 - 196°С
46 2,05 414 1 - 110°С
49 2,52 438 1 - 120°С
50 2,21 414 1 - 110°С
52 2,46 384 1 - -
53 2,4 332 1 - -
54 2,46 334 1 - 130°С
153,75°С (от 25°С до 200°С/10°С
55 2,75 384 1 -
мин. )
224,32°С (от 25°С до 350°С/10°С
56 2,66 383 1 224°С
мин. )
59 2,87 393 1 - 98°С
60 2,79 400 1 - 92°С
61 3,35 399 1 - -
62 2,77 423 1 - 178°С
63 2,6 383 1 - -
64 2,59 483 1 - -
65 2,82 397 1 - 230°С
66 2,09 397 1 - -
67 2,15 397 1 - -
68 2,67 423 1 - 260°С
69 1,81 402 1 - 186°С
70 1,59 299 1 - 163°С
71 2,09 377 1 - -
72 2,28 391 1 - -
73 2,36 416 1 - -
74 2,01 356 1 - 262°С
75 2,59 428 1 - 168°С
76 2,57 453 1 - -
С. Фармакологические примеры.
С.1. Противовирусная активность.
Черные 384-луночные микропланшеты с прозрачным дном (Согшпд, Амстердам, Нидерланды) заполняли путем акустического выброса капель с использованием эхо-дозатора жидкости (ЬаЬсу1е, Саннивейл, Калифорния). 200 нл стоковых растворов соединений (100% ЭМ8О) переносили в планшеты для исследования. Выполняли 9 серийных 4-кратных разведений соединений, создавая одинаковую концентрацию соединений на сектор. Анализ инициировали путем добавления 10 мкл среды для культивирования в каждую лунку (среда КРМI без фенолового красного, 10% РВ8, инактивированной нагреванием, 0,04% гентамицин (50 мг/мл). Все дополнительные этапы выполняли с использованием многоканального дозатора (Тйегто 8с1епййс, Эрембодегем, Бельгия). Затем вирус ^βК8V224 (МОI =1), разведенный в среде для культивирования, вносили в планшеты. Вирус ^βК8V224 представляет собой сконструированный вирус, который включает в себя дополнительный ген ОРР (На11ак Ь.К, 8рй1шапп Ώ, СоШпз Р.К, Реер1ез М.Е. О1усо5атшо§1усап зиЛайоп геци1гетеп18 Гог гезршаФгу зупсуйа1 У1гиз тГесйоп; ,1оигпа1 оГ У1го1о§у (2000), 74(22), 10508-13) и лицензия на который была приобретена у МН (Бетесда, Мэриленд, США). В конечном итоге, вносили 20 мкл суспензии клеток НеЬа (3000 клеток/лунка). Среду, инфицированные вирусом контрольные образцы и контрольные образцы с имитацией инфицирования включали в каждый тест. Лунки содержат 0,05% ЭМ8О на объем. Клетки инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО2. Через три дня после воздействия вируса количественно оценивали вирусную репликацию путем измерения экспрессии ОРР в клетках с помощью собственной разработки - лазерного микроскопа М8М (Т1Ьо1ес, Берсе, Бельгия). ЕС50 определяли как 50% ингибирующую концентрацию в отношении экспрессии ОРР. Параллельно инкубировали соединения в течение трех дней в наборе белых 384-луночных титрационных микропланшетов (Согшпд) и определяли цитотоксичность соединений в клетках НеЬа путем измерения содержания АТФ в клетках с применением набора АТРЬйе (РегкшЕ1тег, Завентем, Бельгия) в соответствии с инструкциями изготовителя. СС50 определяли как 50% концентрацию для цитотоксичности.
- 31 027732
Таблица С-1
Данные по противовирусной активности
№ рЕС50 рСС50 № рЕС50 рСС50
соед. ПЗУ НЕЬА ТОХ НЕЬА соед. ПЗУ НЕЬА ТОХ НЕЬА
1 б, 02 5, 64 36 7, 1 4,35
2 6,22 5, 95 37 7,51 4, 66
3 б, 26 <4 38 б, 88 4,35
4 б, 38 <4, 01 39 б, 07 4,26
5 б, 37 <4 40 7,6 4,27
б 6, 24 <4 41 7,94 4,31
7 6, 06 <4,01 42 6,3 <4
8 6, 19 <4 43 7,52 4,34
9 6,16 <4 44 7,49 4,27
10 7,1 4,4 45 б, 81 <4
11 б, 57 4,55 46 б, 83 4,28
12 б, Об <4 48 6,78 <4
13 6, 22 <4,05 49 7,17 4,12
14 6, 73 4,39 50 8,18 <4
15 6, 51 6, 05 51 7,13 4,26
16 6, 01 <4 52 7,87 4,35
17 6,36 <4,01 53 5, 47 4,12
18 б, 08 <4,01 54 4,97 4,06
19 6,28 4,72 55 6,1 4,44
20 б, Об <4 56 7,02 4,71
21 6, 69 4,98 59 6,28 4,97
22 6, 27 6,4 60 б, 45 4, 64
23 7,23 <4,3 61 б, 08 5,46
24 7,14 4,33 62 б, 59 4,94
25 6, 06 4,48 63 6,79 4,25
26 7,07 5, 13 64 7,3 <4,03
27 б, 87 4, 13 65 б, 72 4,96
28 б, 23 <4 бб б, 03 4,15
29 6, 91 б, 59 67 б, 39 4,01
30 6, 22 5, 77 68 7,6 <4, б
31 6, 14 <4,01 69 б, 03 4,39
32 6, 98 б, 87 70 4,72 <4
33 6, 66 <4 71 4,40 <4
34 б, 53 4,13 72 6,28 <4
35 б, 93 4,34 73 6,20 4,2
Ό. Примеры возможных композиций.
Активный ингредиент, как используется во всех данных примерах, относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, его сольватам и стереохимически изомерным формам, а также таутомерам.
Типичные примеры рецептур состава по настоящему изобретению являются следующими.
Ό.1. Таблетки.
Активный ингредиент: 5-50 мг.
Фосфат дикальция: 20 мг.
Лактоза: 30 мг.
Тальк: 10 мг.
Стеарат магния: 5 мг.
Картофельный крахмал: до 200 мг.
В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.
- 32 027732
Ώ.2. Суспензия.
Водную суспензию для перорального введения получают таким образом, что каждый 1 мл содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.
Ώ.3. Форма для инъекций.
Композицию для парентерального введения получают путем перемешивания 1,5% по весу активного ингредиента по настоящему изобретению в 10% по объему пропиленгликоля в воде.
Ώ.4. Мазь.
Активный ингредиент: 5-1000 мг.
Стеариловый спирт: 3 г.
Ланолин: 5 г.
Белый вазелин: 15 г.
Вода: до 100 г.
В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.
Допустимые варианты не следует рассматривать как отклонение от объема настоящего изобретения. Будет очевидно, что специалисты в данной области могут изменять описанное таким образом изобретение при помощи различных способов.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I') в том числе его любая стереохимически изомерная форма, где каждый из X и Υ независимо выбран из СК6 или Ν, где К6 представляет собой водород; каждый из К1 и К2 независимо выбран из водорода, галогена, гидрокси, С1-4алкила или Сь 4алкилокси;
    К3 представляет собой водород или С1-6алкил;
    К4 представляет собой водород;
    И1 представляет собой прямую связь; кислород; С1-4алкандиил или С1-4алкандиил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, фенила или фенила, замещенного С1-4алкилокси;
    И2 представляет собой прямую связь, фенил, пиперазин или пиперазин, замещенный гидрокси; и
    К5 представляет собой С1-4алкил, Сз-6циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперидинил;
    арил представляет собой фенил или нафталенил, где каждый арил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-4алкила, С14алкилокси, С1-4алкилтио, полигалоген-С1-4алкила, полигалоген-С1-4алкилокси, циано, ди(Сь 4алкил)амино, С1-4алкилкарбонила или С1-4алкил(8О2)-№Н-;
    гетероарил представляет собой фуранил, пиридинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,3]диоксолил, 1-бензофуранил, 2,3-дигидро-1-бензофуранил, 1-бензотиофенил, 1-бензопиразолил, 1,3-бензотиазолил или хинолинил, где каждый гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкилокси, гидрокси-С1-4алкила, циано-С1-4алкила или полигалоген-С1-4алкила или С1-4алкилокси-С1-4алкила;
    при условии что, когда X и Υ, оба, представляют собой СК6, где К6 представляет собой водород, Ь1 и Ь2 представляют собой прямую связь и К5 представляет собой гетероарил, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
  2. 2. Соединение по п.1, где X представляет собой Ν, а Υ представляет собой Ν.
  3. 3. Соединение по п.1, где X представляет собой Ν, а Υ представляет собой СК6, где К6 представляет собой водород.
  4. 4. Соединение по п.1, где X представляет собой СК6, где К6 представляет собой водород, а Υ представляет собой Ν.
  5. 5. Соединение по п.1, где X представляет собой СК6, где К6 представляет собой водород, а Υ представляет собой СК6, где К6 представляет собой водород.
  6. 6. Соединение по п.1, где X представляет собой СК6, где К6 представляет собой водород, а Υ представляет собой Ν, Ь1 представляет собой прямую связь и Ь2 представляет собой прямую связь.
    - 33 027732
  7. 7. Соединение по п.1, где X представляет собой Ν, Υ представляет собой Ν, Ь1 представляет собой прямую связь и Ь2 представляет собой прямую связь.
  8. 8. Соединение по п.1, где X представляет собой СК6, где К6 представляет собой водород, Υ представляет собой Ν, Ь1 представляет собой прямую связь, Ь2 представляет собой прямую связь, а К5 представляет собой арил.
  9. 9. Соединение по п.1, где X представляет собой Ν, Υ представляет собой Ν, Ь1 представляет собой прямую связь, Ь2 представляет собой прямую связь, а К5 представляет собой арил.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9.
  11. 11. Способ получения фармацевтической композиции по п.10, где терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 тщательно перемешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного препарата.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения инфекции, вызванной респираторносинцитиальным вирусом.
  14. 14. Применение фармацевтической композиция по п.11 для лечения инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.
EA201690300A 2013-07-30 2014-07-29 Замещенные аналоги пиридина-пиперазинила в качестве противовирусных соединений против rsv EA027732B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13178543 2013-07-30
PCT/EP2014/066273 WO2015014836A1 (en) 2013-07-30 2014-07-29 Substituted pyridine-piperazinyl analogues as rsv antiviral compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690300A1 EA201690300A1 (ru) 2016-06-30
EA027732B1 true EA027732B1 (ru) 2017-08-31

Family

ID=48874955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690300A EA027732B1 (ru) 2013-07-30 2014-07-29 Замещенные аналоги пиридина-пиперазинила в качестве противовирусных соединений против rsv

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20160168124A1 (ru)
EP (1) EP3027608B1 (ru)
JP (1) JP6397912B2 (ru)
KR (1) KR102297433B1 (ru)
CN (1) CN105683183B (ru)
AU (1) AU2014298561B8 (ru)
CA (1) CA2914762C (ru)
EA (1) EA027732B1 (ru)
ES (1) ES2724577T3 (ru)
WO (1) WO2015014836A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3087926A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Cycloalkyl substituted pyrazolopyrimidines having activity against rsv

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008099210A2 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
WO2011015037A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 The University Of Hongkong Antiviral compounds and methods of making and using there of cross reference to related applications
WO2011062194A1 (ja) * 2009-11-18 2011-05-26 武田薬品工業株式会社 アミノピリジン誘導体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA20387A1 (fr) * 1984-03-26 1985-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazinamines utiles comme agents anti-viraux et procede pour leur preparation
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
US20080194574A1 (en) * 2003-12-16 2008-08-14 Axxima Pharmaceuticals Ag Pyrazine Derivatives As Effective Compounds Against Infectious Diseases
MY145822A (en) 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
CN101516869A (zh) 2006-07-14 2009-08-26 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的杂环取代的哌嗪化合物
EP2149373A1 (en) 2008-08-01 2010-02-03 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5HT7 receptor ligands and compositions comprising the same
WO2011110852A1 (en) * 2010-03-10 2011-09-15 Astrazeneca Ab Polymorphic forms of 6- [2- (4 -cyanophenyl) - 2h - pyrazol - 3 - yl] - 5 -methyl - 3 - oxo - 4 - (trifluoromethyl - phenyl) 3,4-dihydropyrazine-2-carboxylic acid ethylamide
EP2569299A1 (en) 2010-05-13 2013-03-20 Amgen Inc. Nitrogen- heterocyclic compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
US20120149715A1 (en) 2010-05-28 2012-06-14 Yi Tsun Richard Kao Compounds and methods for the treatment of viral infections
GB201010193D0 (en) * 2010-06-17 2010-07-21 Respivert Ltd Medicinal use
SI3002278T1 (sl) * 2011-03-15 2017-08-31 Astellas Pharma Inc. Spojina guanidina

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008099210A2 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
WO2011015037A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 The University Of Hongkong Antiviral compounds and methods of making and using there of cross reference to related applications
WO2011062194A1 (ja) * 2009-11-18 2011-05-26 武田薬品工業株式会社 アミノピリジン誘導体

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; "Ethanone, 1-[4-[4-(3,6-dimethyl-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]phenyl]-" XP002732897 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; "Piperazine, 1-(6-chloro-2-methyl-3-pyridinyl)-4-(2-methoxyphenyl)-" XP002732896 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; "Piperazine, 1-(6-chloro-2-methyl-3-pyridinyl)-4-phenyl-" XP002732895 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; "Pyrazine, 2-methoxy-3-[4-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1-piperazinyl]-" XP002732894 *
WIESLAWA OLSZEWSKA; PETER OPENSHAW: "Emerging drugs for respiratory syncytial virus infection", EXPERT OPINION ON EMERGING DRUGS, INFORMA HEALTHCARE, UK, vol. 14, no. 2, 1 June 2009 (2009-06-01), UK, pages 207 - 217, XP008164921, ISSN: 1472-8214, DOI: 10.1517/14728210902946399 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR102297433B1 (ko) 2021-09-02
ES2724577T3 (es) 2019-09-12
JP6397912B2 (ja) 2018-09-26
US20160168124A1 (en) 2016-06-16
US10150761B2 (en) 2018-12-11
EP3027608A1 (en) 2016-06-08
AU2014298561A1 (en) 2015-12-24
AU2014298561B2 (en) 2018-05-31
JP2016527259A (ja) 2016-09-08
CN105683183B (zh) 2018-06-22
WO2015014836A1 (en) 2015-02-05
US20170291891A1 (en) 2017-10-12
AU2014298561B8 (en) 2018-06-14
CN105683183A (zh) 2016-06-15
AU2014298561A8 (en) 2018-06-14
CA2914762A1 (en) 2015-02-05
EA201690300A1 (ru) 2016-06-30
EP3027608B1 (en) 2019-02-20
KR20160037171A (ko) 2016-04-05
CA2914762C (en) 2021-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115335379B (zh) 含螺环的喹唑啉化合物
EP3345907B1 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds or salts thereof
JP7282778B2 (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤としての置換二環式複素環式化合物
CN102712635A (zh) 用于抑制raf激酶的1h-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物
US20230373935A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022063212A1 (zh) 嘧啶基衍生物、其制备方法及其用途
EP3784667B1 (en) Heteroaromatic compounds having activity against rsv
WO2018133875A1 (zh) Jak酶抑制剂及其制备方法和用途
JP2022088520A (ja) 皮膚病変の治療
WO2022095909A1 (zh) 用作ntrk激酶抑制剂的化合物及其应用
EA027732B1 (ru) Замещенные аналоги пиридина-пиперазинила в качестве противовирусных соединений против rsv
CN113874380A (zh) 具有对抗rsv活性的其他杂芳香族化合物
KR20240044469A (ko) 경구 생체이용률이 높은 jak 억제제
EP3189060B1 (fr) Derives de n-aryl-2-amino-4-aryl-pyrimidines polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 and jak
US10323043B2 (en) Derivatives of macrocyclic N-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers as inhibitors of FTL3 and JAK
WO2023237732A1 (en) Rsv inhibiting triazolo bearing derivatives
CN109293656A (zh) Bcl-2选择性抑制剂及其制备和用途
Elkheir et al. Emerging Therapeutics: The imidazo [1, 2-b] pyridazine scaffold as a novel drug candidate for eumycetoma, a neglected tropical disease
WO2023237730A1 (en) Rsv inhibiting triazolo and spiro bearing derivatives
WO2022228509A1 (zh) 吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法和用途
WO2021219140A1 (zh) 一种jak2抑制剂及其应用
EP2854780A1 (en) Inhibitors of respiratory syncytial virus
OA19533A (en) Substituted bicyclic heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors.
EP3653626A1 (en) Novel 1h-pyrazolopyridine derivative and pharmaceutical composition containing same
TW200803859A (en) Heterocyclic compound and pharmaceutical use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM