KR100389140B1 - 삼환성 트리아졸로벤즈아제핀 유도체 및 그의 제조방법 및항알레르기제 - Google Patents

삼환성 트리아졸로벤즈아제핀 유도체 및 그의 제조방법 및항알레르기제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프로드럭화된 삼환성 트리아졸로 벤즈아제핀 유도체의 제공을 그의 목적으로 한다. 본 발명에 의한 화합물은 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염 및 용매화물이다. 본 발명에 의한 화합물은 항알레르기제로서 유용하고, 우수한 생체내 이용율을 나타낸다.
(I)
[상기 식 중, R1은 수소, OH, 알킬기 또는 페닐알킬기를 나타내고, R2, R3, R4및 R5는 수소, 할로겐 원자, 보호되어 있어도 좋은 수산기, 포르밀기, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 알케닐기, 알콕시기 등을 나타내고, Q는 기(i)∼(iv)로 부터 선택되는 기 또는 할로겐 또는 알콕시기를 나타낸다]
(i)(ii)(iii)

Description

삼환성 트리아졸로벤즈아제핀 유도체 및 그의 제조방법 및 항알레르기제 {TRICYCLIC TRIAZOLOBENZAZEPINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND ANTIALLERGIC}
면역반응 등의 여러가지의 자극에 의해 일어나는 알레르기 반응에는, 자극 후 즉시 일어나는 즉시형 반응과 수시간 후로 부터 일어나는 지발형 반응(예를 들면 "Laie Asthmatic Responses", P.M. O'byrne, j. Dolovich and F.E. Hargreave, Am. Rev. Respir. Dis., 1987:136: 740-751, 참조)과의 2개의 반응인 것이 근년에 밝혀졌다. 그리고, 특히, 후자의 제어가 중요시되고 있다.
임상에 있어서, 지발형 반응의 알레르기 증상에 충분히 유효한 약제는 적으며, 즉시형 반응과 지발형 반응의 양쪽에 우수한 치료효과를 나타내는 약제의 개발이 기대되고 있다.
종래부터, 알레르기의 즉시형 반응 및 지발형 반응을 억제하는 대표적인 약물로서 크로모글릭산 나트륨이 알려져있지만, 이 약물은 경구 투여에서는 유효성이인정되지 않고, 임상에서는 흡입투여법으로 사용되고 있다.
그렇지만, 흡입투여에서는 젖먹이 아이, 소아의 적절한 투여가 곤란하고, 또 흡입자극에 민감한 환자에는 연속해서 투여하기가 어렵다.
이와 같은 배경에서, 알레르기 반응의 즉시형 반응과 지발형 반응을 함께 제어하고, 경구 투여가 가능한, 유효성이 우수한 약제의 개발이 요망되고 있다.
근년, 항알레르기제 및 천식 치료약에 대해서 많은 연구가 진행되고 있다. 7원환을 포함한 삼환성의 화합물로서는, 예를 들면, 디벤즈옥세핀 유도체(특개소 63-10784호, 특개평 5-78292호, Journal of Chemical Pharmaceuticla Bulletin, vol.39, No. 10, p 2724, p2729(1991)), 디벤즈옥사제핀 유도체(특개평 3-184963호, 특개평 4-211071호, 특개평 5-6527호, EP5180720호), 디벤즈시클로헵텐 유도체(WO93/13068호)가 알려져있다. 또한, 삼환성 벤즈아제핀 유도체 및 삼환성 벤즈티아제핀 유도체는 EP0686636호, WO95/18130호, WO97/00258호에 개시되어있다.
한편, 약물의 생체내 이용율(bioavailability)을 개선하기 위한 방법 중 하나로서, 프로드럭화 기술이 알려져 있다(경구투여 제제의 설계와 평가, 미쓰루하시다(橋田充)편저, 약업시보사(1995), P216-231). 약물 자체의 카복실기, 수산기, 아미노기 등을, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아세탈 결합 등을 통해서 화학수식함으로써, 그의 약물이 생체내 이용율을 향상시킬 수 있다. 그러나, 1,2,3-트리아졸기가 변형된 프로드럭은 보고되어 있지 않다.
본 발명은, 항알레르기 작용을 갖는 프로드럭(prodrug)화된 삼환성 트리아졸로벤즈아제핀 유도체 및 그의 합성 중간체와 그의 제조방법 및 항알레르기제에 관한 것이다.
본 발명자들은 트리아졸환이 화학변형된 삼환성 트리아졸로벤즈아제핀 유도체를 합성하고, 그의 유도체가 대응하는 트리아졸 유리체와 비교해서 우수한 생체 내 이용율을 나타내는 것을 발견했다.
본 발명에 의한 프로드럭화된 삼환성 트리아졸로벤즈아제핀 유도체는 화학식 (I)의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염 및 용매화물이다.
(I)
[상기 식 중,
R1은 수소 원자, 수산기, C1-4알킬기, 또는 페닐 C1-C4알킬기를 나타내고,
R2, R3, R4및 R5는 동일 또는 상이해도 좋고, 이하 (a)∼(n) 중 어느 것을 나타낸다.
(a) 수소 원자
(b) 할로겐 원자
(c) 보호되어 있어도 좋은 수산기,
(d) 포르밀기,
(e) C1-C12알킬기(여기서, 알킬기는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋음),
(f) C2-C12알케닐기(여기서, 알케닐기는 탄소-탄소 이중결합을 1개 이상 포함하고, 또,
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) -COR9기(여기서, R9은 수소 원자, 또는 C1-C6알킬기를 나타냄),
(4) -COOR10기(여기서, R10은 수소원자, 또는 C1-6알킬기를 나타냄),
(5) -CONR11R12기(여기서, R11및 R12는 동일 또는 상이해도 좋고,
(가) 수소 원자,
(나) C1-6알킬기(여기서, 알킬기는 아미노기(여기서, 아미노기는 C1-4알킬기로 치환되어 있어도 좋음), 페닐기(여기서, 페닐기는 C1-4알킬기(여기서, 알킬기는, C1-4알킬기로 치환되어 있어도 좋은 질소 원자를 1개 또는 2개 포함해서 되는 포화 5-7원 복소환으로 치환되어 있어도 좋음), 또는 포화 또는 불포화 5-7원 복소환으로 치환되어 있어도 좋음),
(다) 페닐기(여기서, 페닐기는 카복실기로 치환되어 있어도 좋음), 또는
(라) 포화 또는 불포화 5-7원 복소환을 나타냄),
(6) 포화 또는 불포화 5-7원 복소환(여기서, 복소환은 C1-C4알킬기로 치환되어 있어도 좋고, 또 다른 고리와 축합한 이환성이 어도 좋음) 으로 치환되어있어도 좋음),
(g) C1-12알콕시기(여기서, 알콕시기는
(1) 할로겐 원자,
(2) 수산기,
(3) 시아노기,
(4) C3-7시클로알킬기,
(5) 페닐기,
(6) C1-4알콕시기,
(7) 페녹시기,
(8) 아미노기(여기서, 아미노기는 C1-4알킬기로 치환되어 있어도 좋음),
(9) -COR13기(여기서, R13은 수소 원자, C1-6알킬기, 페닐기(여기서, 페닐기는 할로게 원자, 또는 C1-4알콕시기로 치환되어 있어도 좋음), 또는 페닐 C1-4알킬기를 나타냄),
(10) -COOR14기(여기서, R14는 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타냄),
(11) -CONR15R16기(여기서, R15및 R16은 동일 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 또는 C1-6알킬기(여기서, 알킬기는 포화 또는 불포화 5-7원 복소환으로 치환되어 있어도 좋음)를 나타냄), 또는
(12) 포화 또는 불포화 5-7원 복소환(여기서, 복소환은 C1-4알킬기, 또는 페닐 C1-4알킬기로 치환되어 있어도 좋음),
(h) -C=N-OR16(여기서, R16은 수소 원자, C1-6알킬기, 페닐 C1-4알킬기, 또는 페닐기를 나타냄),
(i) -(CH2)mOR17기(여기서, m은 1∼4의 정수를 나타내고, R17은 수소 원자, C1-6알킬기, 또는 페닐 C1-4알킬기(여기서, 페닐알킬기의 벤젠 고리상의 1 이상의 수소 원자는, C1-4알킬기로 치환되어도 좋음)를 나타냄),
(j) -(CH2)k-COR18(여기서, k는 1∼4의 정수를 나타내고, R18은 수소 원자, 또는 C1-4 알킬기를 나타냄),
(k) -(CH2)j-COOR19(여기서, j는 0∼4의 정수를 나타내고, R19는 수소 원자, C1-6알킬기를 나타냄),
(l) -(CH2)p-NR20R21(여기서, p는 1∼4의 정수를 나타내고, R20및 R21은 동일 또는 상이해도 좋고,
(1) 수소 원자,
(2) C1-6알킬기(여기서, 알킬기는 아미노기(이 아미노기는 C1-4알킬기로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋음),
(3) 페닐 C1-4알킬기,
(4) -COR22기(여기서, R22는 수소 원자, C1-4알킬기(이 알킬기는 카복실기로 치환되어도 좋음)를 나타냄), 또는
(5) -SO2R23기(여기서, R23은 C1-4알킬기, 또는 페닐기(이 페닐기는 할로겐 원자로 치환되어도 좋음)를 나타냄),
(m) -(CH2)q-CONR24R25(여기서, q는 0∼4의 정수를 나타내고, R24및 R25는 동일 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 포화 또는 불포화 5∼7원 복소환, 또는 C1-6알킬기(이 알킬기는 포화 또는 불포화 5∼7원 복소환으로 치환되어 있어도 좋음)를 나타내던가, 또는 R24와 R25는 그것이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 되어 형성하는 포화 또는 불포화 5∼7원 복소환(이 복소환은 산소 원자, 질소 원자, 또는 황 원자를 또한 1개 이상 포함해도 좋고, 또 다른 고리와 축합한 이환성이어도 좋고, 또 C1-4알킬기로 치환되어 있어도 좋음)을 나타냄),
(n) -NR26R27기(여기서, R26및 R27은 동일 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 또는 -COR28기(여기서, R28은 수소 원자, C1-6알킬기, 또는 페닐기(이 페닐기는 C1-4알킬기, 또는 C1-6알콕시기(이 알콕시기는 페닐기로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋음)를 나타냄),
R31및 R33는, 동일 또는 상이해도 좋고, 수소 원자 또는 C1-C6알킬기(이 알킬기는 할로겐 원자에 의해 치환되어도 좋음)를 나타내고,
Q는 하기 (i)∼(iv)기로 부터 선택되는 기, 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6알콕시기를 나타낸다.
(i)(ii)(iii)(iv)
(상기 식 중, R33은 C1-6알킬기(이 알킬기는 C1-6알콕시기(이 C1-6알콕시기는 C1-6알콕시기로 치환되어도 좋음), 페닐기(이 페닐기는 C1-6알콕시기, 아미노기, 또는 니트로기에 의해 치환되어 있어도 좋음), 또는 포화 또는 불포화 5-7원의 복소환(이 복소환은 C1-6알콕시기, 아미노기 또는 니트로기에 의해 치환되어 있어도 좋음)에 의해 치환되어도 좋음), 페닐기(이 페닐기는 C1-6알콕시기, 아미노기 또는 니트로기에 의해 치환되어도 좋음), 또는 포화 또는 불포화 5-7원 복소환(이 복소환은 C1-6알콕시기, 아미노기 또는 니트로기에 의해 치환되어 있어도 좋음)을 나타내거나, 또는 R31또는 R32중 어느 하나와 결합해서 C1-4알킬기를 형성해도 좋고,
R34는 C1-16알킬기(이 알킬기는 할로겐 원자, 카복실기, 페닐기(이 페닐기는 C1-6알콕시기, 아미노기 또는 니트로기에 의해 치환되어 있어도 좋음), 또는 포화 또는 불포화 5-7원 복소환(이 복소환은 C1-6알콕시기, 아미노기 또는 니트로기에 의해 치환되어 있어도 좋음)에 의해 치환되어 있어도 좋음),
페닐기(이 페닐기는, C1-6알콕시기, 아미노기 또는 니트로기에 의해 치환되어 있어도 좋음), 또는
포화 또는 불포화 5-7원 복소환(이 복소환은 C1-6알콕시기, 아미노기 또는 니트로기에 의해 치환되어 있어도 좋음)을 나타내고,
R35및 R36은, 동일 또는 상이해도 좋고, 수소 원자 또는 C1-6알킬기(이 알킬기는 C1-4알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋은 아미노기에 의해 치환되어 있어도 좋음)을 나타내거나, 또는
R35및 R36은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 결합해서 포화 또는 불포화 5-7원 복소환을 형성해도 좋고,
R37및 R38은 동일 또는 상이해도 좋고, C1-6알킬기를 나타낸다)].
본 발명에 의한 프로드럭화된 삼환성 벤즈아제핀 유도체는, 또 하기 화학식 Ia의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염 및 용매화물이다.
(Ia)
[상기 식 중,
R41및 R42는 동일 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 보호되어 있어도 좋은 수산기 C1-6알콕시기(이 알콕시기는 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋음), 또는 C1-6알킬기(이 알킬기는 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋음)를 나타내고,
R31, R32및 Q는 앞에서 정의한 내용을 나타낸다].
본 발명에 의한 삼환성 트리아졸로벤즈아제핀 유도체는 알레르기 질환의 치료에 유용하다.
본 발명에 의한 의약조성물은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염 또는 용매화물을 유효성분으로서 포함하는 것이다.
본 발명에 의하면, 본 발명에 의한 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물의 합성중간체가 제공된다.
본 발명에 의한 합성중간체는, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
(II)
(상기 식 중, R51은 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R52는 수소 원자, 또는 카복실기의 보호기를 나타내고, Q, R2∼R5, R31, 및 R32는 상기한 것과 동일한 내용을 나타낸다).
본 발명에 의한 합성중간체는, 하기 화학식 Ⅱ'의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
화학식 Ⅱ'
(II')
(상기 식 중, Q, R2∼R5, R31, R32, R51, 및 R52는 상기한 것과 동일한 내용을 나타낸다).
본 발명에 의한 합성중간체는, 하기 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
(VI)
(상기 식 중, Q, R2∼R5, R31, R32및 R52는 상기한 것과 동일한 내용을 나타낸다).
본 발명에 의한 합성중간체는, 하기 화학식 Ⅵ'의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
(IV')
(상기 식 중, Q, R2∼R5, R31, R32및 R52는 상기한 것과 동일한 내용을 나타낸다).
본 발명에 의한 합성중간체는, 하기 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
(Ⅶ)
(상기 식 중, R2∼R5, 및 R52는 상기한 것과 동일한 내용을 나타낸다).
본 발명에 의한 합성중간체는, 하기 화학식 Ⅷ의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
(Ⅷ)
(상기 식 중, R61은 트리아졸의 보호기를 나타내고, R2∼R5, 및 R52는 상기한 것과 동일한 내용을 나타낸다).
본 발명에 의한 합성중간체는, 하기 화학식 Ⅸa의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
(Ⅸa)
(상기 식 중, R41∼R42및 R52는 상기한 것과 동일한 내용을 나타내지만, 단 R41및/또는 R42가 수소 원자를 나타내는 것은 아니다).
본 발명에 의한 합성중간체는, 하기 화학식 XVIa의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
(XVIa)
(상기 식 중, R41∼R42, R51및 R52는 상기한 것과 동일한 내용을 나타낸다).
이들 합성중간체는, 상기 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물의 제조용 중간체로서 유용하다.
정의
기 또는 기의 일부로서의 「알킬」 또는 「알콕시」라 함은, 기가 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상의 알킬기 또는 알콕시기를 의미한다.
C1-6알킬기라 함은, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의 직쇄상 알킬기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 3-펜틸기 등의 분지쇄상 알킬기, 및 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 환상 알킬기를 나타낸다.
C1-6알콕시기라 함은 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, n-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등의 탄소수 1∼6개의 직쇄상 알콕시기, 이소프로필옥시기, 이소부틸옥시기, tert-부틸옥시기 등의 분지쇄상 알콕시기, 및 시클로프로필옥시기, 시클로헥실기옥시기 등의 환상 알콕시기를 나타낸다.
C1-16의 알킬기라 함은, 상기 C1-6알킬기에 더해서, 1-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 펜타데실기 등의 탄소수 7∼16개의 알킬기를 들 수 있다.
할로겐 원자라 함은, 불소, 염소, 취소 및 옥소 원자를 의미한다.
이종 원자는 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자를 의미한다.
포화 또는 불포화 5-7원 복소환이라 함은 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 이종 원자를 1개 이상 포함해서 되는 복소환을 의미한다. 이 복소환의 예로서는, 피리딘환, 이미다졸환, 옥사졸환, 티아졸환, 피리미딘환, 푸란환, 티오펜환, 피롤환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 테트라히드로푸란환, 옥사졸린환을 들 수 있다.
화합물
화학식 I에 있어서, R2, R3, R4및 R5는 독립해서 상기 (a)∼(e) 중 어느 기를 나타낸다.
(c)의 수산기의 보호기의 예로서는, 아세틸기, 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 벤즈일기, 4-니트로벤조일기, 3-옥소부티릴기, 벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기, 4-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리페닐실릴기, 2-테트라히드로피라닐기, 트리메틸실리에톡시메톡시기를 들 수 있다.
(e)의 C1-C12알킬기는, 바람직하기로는 C1-6알킬기, 더욱 바람직하기로는C1-C4알킬기이다.
(f)의 C2-C12알케닐기는, 바람직하기로는 C2-6알케닐기, 더욱 바람직하기로는 C2-4알케닐기, 가장 바람직하기로는 비닐기이다.
이 알케닐기의 1이상의 수소 원자는, (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) -COR9기, (4) -COOR10기, (5) -CONR11R12기, 또는 (6) 포화 또는 불포화 5-7원 복소환으로 치환되어도 좋다.
(5)의 -CONR11R12기에 있어서, R11및 R12는 동일 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, C1-6알킬기(바람직하기로는 C1-4알킬기), 페닐기, 또는 포화 또는 불포화 5-7원 복소환을 나타낸다.
여기서, 이 알킬기는, 아미노기, 페닐기 또는 포화 또는 불포화 5-7원 복소환으로 치환되어도 좋다.
또한, 이 아미노기의 1 또는 2개의 수소 원자는, C1-4알킬기로 치환되어 있어도 좋다.
또한, 이 페닐기는 C1-4알킬기로 치환되어 있어도 좋다. 여기서, 이 C1-4알킬기는 C1-4알킬기로 치환되어 있어도 좋은 질소 원자를 1개 또는 2개 이상 포함해서 되는 포화 5-7원 복소환으로 치환되어도 좋고, 바람직하기로는 피페리디노기, 4-피페리딜기, 1-피롤리디닐기, 피페라지닐기, 4-C1-4알킬피페라지닐기, 모르폴리노기 등을 들 수 있다.
(g)의 C1-12의 알콕시기는, 바람직하기로는 C1-6알콕시기이고, 더욱 바람직하기로는 C1-4알콕시기이다.
이 알콕시기는, (9) -COR13기로 치환되어 있어도 좋고, 여기서 R13은 수소 원자, C1-6알킬기(바람직하기로는 C1-4알킬기), 페닐기, 또는 페닐 C1-4알킬기를 나타낸다. 여기서, 이 페닐기는 할로겐 원자, 또는 C1-4알콕시기로 치환되어 있어도 좋다. 치환기의 위치는 특히 한정되지 않지만, 페닐환상의 2 또는 4위치가 바람직하다.
또, 이 (g)의 C1-12알콕시기는, (12) 포화 또는 불포화 5-7원 복소환으로 치환되어 있어도 좋으며, 이 복소환은 바람직하기로는 질소 원자를 1 또는 2개 포함해서 되는 5 또는 6원 포화 복소환, 예를 들면, 피페리디노기, 4-피페리디닐기, 1-피롤리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리노기를 나타낸다. 이 복소환상의 1개 이상의 수소 원자는 C1-4알킬기 또는 페닐 C1-4알킬기로 더욱 치환되어 있어도 좋다. 이 페닐 C1-4알킬기의 바람직한 예로서는, 벤질, 4-메틸벤질, 4-클로로벤질, 4-히드록시벤질, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 4-카르복시벤질 등의 벤질기 및 페네틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸기를 들 수 있다.
(i)의 -(CH2)mOR17기에서, m은 1∼4의 정수, 바람직하기로는 1 또는 2의 정수를 나타낸다.
(j)의 -(CH2)kCOR18기에서, k는 0∼4의 정수, 바람직하기로는 0, 1 또는 2를 나타낸다.
(k)의 -(CH2)jCOOR19기에서, j는 0∼4의 정수, 바람직하기로는 0, 1 또는 2를 나타낸다.
(m)의 -(CH2)qCONR24R25기에서, q는 0∼4의 정수, 바람직하기로는 0, 1 또는 2를 나타낸다. 여기서 R24및 R25는 그것이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화 5∼7원 복소환을 형성해도 좋다. 이 복소환은, 산소 원자, 질소 원자, 또는 황 원자를 또한 1개 이상 포함해도 좋다. 또, 이 복소환은 C1-4알킬기로 치환되어 있어도 좋다. 이 복소환의 바람직한 예로서는 피페라지노기, 피레리디노기, N-메틸피페라지노기, 모르폴리노기, 숙신이미드기, 인돌릴기, 4-메틸인돌릴기, 5-메틸인돌릴기, 이소인돌리기, 프탈이미도기, 4-메틸프탈이미도기, 및 1,1-디옥소-2-벤즈티아졸릴기를 들 수 있다.
화학식 I 및 1a 중, Q는 할로겐 원자 또는 C1-6알콕시기(바람직하게는 C1-4알콕시기) 또는 상기(i)∼(iv)기 중 어느 것을 나타낼 수 있다.
기(i) 중, R33이 나타내는 C1-6알킬기의 1개 이상의 수소 원자는, C1-6알콕시기, 페닐기 또는 포화 또는 불포화 5-7원 복소환(바람직하게는, 1개의 헤테로 원자를 갖는 6원 복소환)으로 치환되어 있어도 좋다. 또한, 이 C1-6알콕시기의 1개 이상의 수소 원자는 C1-6알콕시기로 치환되어 있어도 좋다. 또, 이 페닐기, 및 복소환의 1개 이상의 수소 원자는, C1-6알콕시기, 아미노기, 또는 니트로기로 치환되어 있어도 좋다.
R33이 나타내는 C1-6알킬기의 바람직한 예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 3-펜틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 1.3-디에톡시-2-프로필기, 2-이소프로폭시에틸기, 페네틸기, 3-피리딜메틸기, 4-메톡시페네틸기, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시기를 들 수 있다.
R33은, 페닐기를 나타낼 수 있다. 이 페닐기는 C1-6알콕시기, 아미노기, 또는 니트로기, 바람직하게는 니트로기로 치환되어 있어도 좋다.
R33이 나타내는 페닐기의 바람직한 예로서는 4-니트로페닐기를 들 수 있다.
R33은, 또 포화 또는 불포화 5-7원 복소환(바람직하게는, 1개의 헤테로 원자를 갖는 6원 복소환)을 나타낼 수 있다. 또, 이 복소환의 1개 이상의 수소 원자는, C1-6알콕시기, 아미노기, 또는 니트로기, 바람직하게는 니트로기로 치환되어 있어도좋다. R33이 나타내는 포화 또는 불포화 5-7원 복소환의 바람직한 예로서는, 4-피페라질기, 4-피페리딜기, 4-테트라히드로피라닐기를 들 수 있다.
R33은, 또한 R31또는 R32중 어느 하나와 결합해서 C1-4알킬렌기를 형성해도 좋다. 이것의 바람직한 예로서는 메틸렌기를 들 수 있다. R33이 R31또는 R32와 결합해서 메틸렌기를 나타내고, 또한 R33과 결합하지 않는 R31또는 R32가 수소 원자를 나타내는 경우에는, -CQR31R32는 4-(2-옥소)-1,3-디옥솔릴기를 나타낸다.
기(ii) 중, R34가 나타내는 C1-16알킬기의 1개 이상의 수소 원자는, 할로겐 원자, 카르복실기, 페닐기, 또는 포화 또는 불포화 5-7원 복소환(바람직하게는, 1개의 헤테로 원자를 갖는 6원 복소환)으로 치환되어 있어도 좋다. 또한, 이 페닐기 및 복소환의 1개 이상의 수소 원자는 C1-6알콕시기, 아미노기, 또는 니트로기로 치환되어 있어도 좋다.
R34가 나타내는 C1-16알킬기의 바람직한 예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 3-펜틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 1-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 펜타데실기, 클로로메틸기, 3-클로로프로필기, 2-카르복시에틸기, 모르폴리노메틸기, 4-메톡시벤질기,4-피페라지닐메틸기를 들 수 있다.
R34는 페닐기를 나타낼 수 있다. 이 페닐기는 C1-6알콕시기, 아미노기, 또는 니트로기, 바람직하게는 아미노기로 치환되어 있어도 좋다. R34가 나타내는 페닐기의 바람직한 예로서는, 4-아미노페닐기를 들 수 있다.
R34는, 또, 포화 또는 불포화 5-7원 복소환(바람직하게는, 1개의 헤테로 원자를 갖는 6원 복소환)을 나타낼 수 있다. 이 복소환의 1개 이상의 수소 원자는, C1-6알콕시기, 아미노기, 또는 니트로기, 바람직하게는 아미노기로 치환되어 있어도 좋다. R34가 나타내는 포화 또는 불포화 5-7원 복소환의 예로서, 3-피리딜기, 4-피리딜기를 들 수 있다.
기(ⅲ) 중, R35및 R36이 나타내는 C1-6알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 아미노기로 치환되어 있어도 좋다. R35및 R36이 나타내는 C1-6알킬기의 바람직한 예로서는, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸기를 들 수 있다. 또, R35및 R36이 결합해서 형성하는 포화 또는 불포화5-7원 복소환의 바람직한 예로서는 1-모르폴리놀기, 1-이미다졸릴기, 4-피페라지닐기를 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 화합물군으로서는,
R1,R2,R3,R4, 및 R5가 수소 원자 또는 (g) C1-12알콕시기(바람직하게는 C1-6알콕시기)이고, 또한 Q가 기(i)(바람직하게는, R33이 C1-4알콕시기에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-4알킬기임)인 화합물 군,
R1이 수소 원자이고, R2,R3,R4, 및 R5가 수소 원자, 또는 (g) C1-12알콕시기(바람직하게는, C1-6알콕시기)이고, 또한 Q가 기(i)(바람직하게는, R33이 C1-4알콕시기에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-4알킬기임)인 화합물군,
R1,R2, 및 R5가 수소 원자이고, R3및 R4가 수소 원자 또는 (g) C1-12알콕시기(바람직하게는, C1-6알콕시기)이고, 또한 Q가 기 (i)(바람직하게는, R33이 C1-4알콕시기에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-4알킬기임)이 화합물 군,
R1,R2, 및 R5가 수소 원자이고, R3및 R4가 수소 원자 또는 (e)C2-12알케닐기이고, 또한 O2가 기(ⅰ)(바람직하게는, R33이 C1-4알콕시기에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-4 알킬기임)인 화합물군,
R1,R2, 및 R5가 수소 원자이고, R3및 R4가 수소 원자 또는 (f)C1-12알킬기이고, 또한 O2가 기(ⅰ)(바람직하게는, R33이 C1-4알콕시기에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-4 알킬기임)인 화합물군,
R1,R2, 및 R5가 수소 원자이고, R3및 R4가 수소 원자 또는 (j)-(CH2)kCOR18기, (l)-(CH2)pNR20R21기,(m)-(CH2)qCONR22R23기, 또는(n)-NR29R30기이고, 또한 O2가 기(ⅰ)(바람직하게는, R33이 C1-4알콕시기에 의해 치환되어도 좋은 C1-4알킬기임)인 화합물군,
R1,R2,R4및 R5가 수소 원자이고, R3가(g) C1-12알콕시기 (바람직하게는, C1-6알콕시기)이고, 또한 Q가 기(ⅰ)(바람직하게는, R33이 C1-4알콕시기에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-4알킬기임)인 화합물군,
R1,R2,R3, 및 R5가 수소 원자이고, R4가 (g) C1-12알콕시기 (바람직하게는, C1-6알콕시기)이고, 또한 Q가 기(ⅰ)(바람직하게는, R33이 C1-4알콕시기에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-4알킬기임)인 화합물군을 들 수 있다.
화학식 I 및 화학식 Ia에 있어서, -CR31R32Q기는 바람직하게는 트리아졸환의2위치에 위치한다.
화학식 I 및 화학식 Ia에 있어서, R31및 R32가 나타내는 C1-6알킬기, 및 화학식 Ia에 있어서, R41및 R42가 나타내는 C1-6알킬기 및 C1-6알콕시기의 알킬부분의 1개 이상의 수소원자는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다. 치환된 알킬기 및 알킬부분의 예로서는, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리클로로메틸, 2-클로로에틸, 디클로로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리브로모메틸, 2-브로모에틸, 디브로모메틸, 2,2,2-트리브로모에틸, 펜타플루오로에틸, 플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리클로로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 6,6,6-트리플루오로헥실 등을 들 수 있다.
R41및 R42가 나타내는 것인, 보호되어 있어도 좋은 수산기의 보호기로서는, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤즈일, 4-니트로벤조일, 3-옥소부티릴, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 트리메틸실릴, test-부틸디메틸실릴, 트리페닐실릴, 2-테트라히드로피라닐, 트리메틸실릴에톡시메톡시기를 들 수 있다.
R41및 R42는, 바람직하기로는, C1-4알콕시기, 더욱 바람직하기로는 메톡시기 또는 이소프로필옥시기를 나타내고, 더욱 한층 바람직하기로는 R41이 메톡시기를 나타내고, 또한 R42가 메톡시기 또는 이소프로필옥시기를 나타낸다.
화학식 Ia의 화학물의 바람직한 화합물군으로서는, R41및 R42가 C1-6알콕시기(바람직하게는 C1-4알콕시기, 더욱 바람직하기로는 메톡시기 또는 이소프로필옥시기)이고, 또한 Q가 기(ⅰ)(바람직하게는, R33이 C1-4알콕시기에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-4알킬기임)인 화합물군을 들 수가 있다.
본 발명에 의한 화합물 중, 특히 바람직한 화합물로서는,
2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀,
2-(1-(1,3-디에톡시-2-프로폭시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀, 및
2-(1-(1,3-디에톡시-2-프로폭시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-8-이소프로폭시-7-메톡시-4(5H), 10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4-5c][1]벤즈아제핀
8-이소프로폭시-2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-7-메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R52가 나타내는 카복실기의 보호기로서는, 예를들면, 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 4-니트로벤질, tert-부틸디메틸실릴, 트리페닐실릴, 2-페닐술포닐에틸, 2-메톡시카보닐에틸, 2-시아노에틸, 2-트리메틸실릴에틸기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R61이 나타내는 「트리아졸기의 보호기」로서는, 예를 들면, 벤질(이 벤질기는, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, C1-6알킬기, 또는 C1-6알콕시기로 치환되어 있어도 좋음), 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시에톡시기를 들 수 있다.
화학식 Ⅱ, 화학식 Ⅱ', 화학식 Ⅵ, 및 화학식 Ⅵ'의 중간체 화합물 중 바람직한 화합물군으로서는, R2및 R5가 수소원자를 나타내고, R3및 R4가 각각 수소원자, 보호되어 있어도 좋은 수산기, 치환되어 있어도 좋은 C1-6알콕시기 또는 치환되어 있어도 좋은 C1-6알킬기(바람직하게는, 치환되어 있어도 좋은 C1-6알콕시기)를 나타내고, 또한 Q가 기(ⅰ)(바람직하게는, R33이 C1-4알콕시기에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1-4알킬기임)을 나타내는 화합물을 들 수 있다.
화학식 Ⅶ 및 화학식 Ⅷ의 중간체화합물의 바람직한 화합물군으로서는, R2및 R3가 수소원자를 나타내고, 또한 R3및 R4가 각각 수소원자, 보호되어 있어도 좋은 수산기, 치환되어 있어도 좋은 C1-6알콕시기 또는 치환되어 있어도 좋은 C1-6알킬기(바람직하게는, 치환되어 있어도 좋은 C1-6알콕시기)를 나타내는 화합물을 들 수있다.
화학식 Ⅵ 및 6'의 화합물의 바람직한 예로서는,
5-(3, 4-디메톡시벤조일)-2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-2H-1, 2, 3-트리아졸-4-카본산에틸,
2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-5-(3-이소프로폭시-4-메톡시벤즈일)-2H-1, 2, 3-트리아졸-4-카본산에틸,
5-(3, 4-디메톡시벤조일)-2-(1-(1,3-디에톡시-2-프로폭시)카보닐옥사-2-메틸프로필-2H-1, 2, 3-트리아졸-4-카본산에틸, 및
2-(1-(1,3-디옥시-2-프로폭시)카보닐옥시-2-메틸프로필)-5-(3-이소프로폭시-4-메톡시벤즈일)-2H-1, 2, 3-트리아졸-4-카본산에틸을 들 수 있다.
화학식 Ⅶ의 화합물의 바람직한 예로서는,
5-(3, 4-디메톡시벤조일)-1H-1, 2, 3-트리아졸-4-카본산메틸,
5-(3, 4-디메톡시벤조일)-1H-1, 2, 3-트리아졸-4-카본산에틸,
5-(3-이소프로폭시-4-메톡시벤즈일)-1H-1, 2, 3-트리아졸-4-카본산메틸, 및,
5-(3-이소프로폭시-4-메톡시벤즈일)-1H-1, 2, 3-트리아졸-4-카본산에틸을 들 수 있다.
화학식 Ⅸ의 화합물의 바람직한 예로서는,
4-(3, 4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부틴산메틸,
4-(3, 4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부틴산에틸,
4-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-4-옥소-2-부틴산메틸, 및
4-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-4-옥소-2-부틴산에틸을 들 수가 있다.
화학식 XVI의 화합물의 바람직한 예로서는, 4-(4,5-디메톡시-2-니트로페닐)-4-옥소 -2-부틴산에틸, 및, 4-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로페닐)-4-옥소-2-부틴산에틸 등을 들 수 있다.
본 발명에 의한 화합물에 있어서는, 트리아졸환에서 유래하는 호변 이성체 및 위치이성체, 치환기의 알케닐기에서 유래하는 시스-트란스이성체, 및 -CQR33R34기에서 유래하는 거울상이성체가 존재하지만, 그 중 어느 이성체 및 이들의 혼합물도 또 본 발명에 포함되는 것이다.
본 발명에 의한 화합물은, 그의 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수가 있다. 이와 같은 염으로서는 비독성염을 들 수 있다. 바람직한 염으로서는 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염과 같은 알카리 금속염 또는 알카리 토류금속염, 불화 수소산염, 염산염, 취화 수소산염, 요오드화 수소산염과 같은 할로겐화 수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 메탄술폰산염, 트리플루오토메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급알킬술폰산염, 벤젠술폰산염, P-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 푸마르산염, 호박산염, 구연산염, 주석산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 및 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염을 들 수가 있다.
본 발명에 의한 화합물의 용매화물로서는, 수화물이나 에탄올 용매화물을 들 수가 있다.
화합물의 제조
본 발명에 의한 화합물은, 이하의 제조법 1 또는 2에 의해 합성할 수 있다.
<제조법 1>
화학식 I의 화합물은, 하기 화학식Ⅲ의 화합물
(III)
(식 중, R1~R5은 전기와 동일한 내용을 나타낸다)
과 하기 화학식 Ⅳ의 화합물
(IV)
(식 중, Q, R31, 및 R32은 전기와 동일한 내용을 나타내고, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다)
을 반응에 관여하지 않은 용매(예, 물,에탄올, 이소프로필알콜,테트라히드로푸탄, 디이소프로필에테르,염화메틸렌,아세톤, N,N-디메틸포름아미드,디메틸술폭시드 등)중에서, 염기 존재하에 0~150℃의 반응온도에서 1~48시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 사용되는 염기로서는, 피리딘, 트리에틸아민등의 유기염기, 또는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 탄산수소 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 무기염기 등이다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 중, 탄산수소 나트륨 존재하에 20~100℃의 반응온도에서 1~24시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 이때, 화학식 I의 화합물은 트리아졸의 1위치, 2위치, 3위치 치환체의 임의의 비율의 혼합물로서 얻어진다.
상기 화학식Ⅲ의 화합물은, 예를 들면 WO95/18130호나 WO97/00258호에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 통상의 정제방법, 예를 들면, 재결정, 재침전, 용매추출, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피, 흡착수지에 의한 칼럼 크로마토그라피 등으로 정제할 수 있다.
<제조법 2>
화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 Ⅱa의 화합물
(IIa)
(상기 식 중, Q, R2-R5, R31, R32, 및 R52는 전기와 동일한 내용을 나타낸다)
을 환원해서 , 하기 화학식 Ⅱb의 화합물
(IIb)
(상기 식 중, Q, R2-R5, R31, R32, 및 R52는 전기와 동일한 내용을 나타낸다)
을 얻은 후, 화학식 Ⅱb의 화합물을 환화반응시켜서 제조할 수 있다.
이 환원반응에는, 통상 사용되는 접촉환원(니켈촉매, 팔라듐촉매 등이 바람직하게 사용되고, 또 용매로서 아세트산에틸, 에탄올 등의 알콜용매, 물 등을 단독 또는 혼합해서 사용하는 것이 바람직함), 또는 철, 아연 등 금속을 사용한 환원방법, 예를 들면 아연-아세트산계의 환원반응 등을 사용할 수 있다. 이 환원 반응은 0.1 ~ 10시간, 10 ~ 100℃의 반응온도로 행할 수 있다.
또, 이 환화반응은, 화학식 2b의 화합물을 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨, tert-부톡시드 등의 강염기와, 반응에 관여하지 않은 용매(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 알콜, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 이들의 혼합물) 중에서, 0 ~ 100℃의 반응온도에서 1~48시간, 통상으로 5~24시간 반응시킴으로써 행할 수 있다.
또, 이 환화반응은, 아세트산, 트리플루오로아세트산 용매 중에서 화학식 Ⅱb의 화합물을 20 ~ 100℃의 반응온도에서, 1~24시간 반응시킴으로써 실시할 수도 있다.
치환기 Q는, 환화반응 후에 다시한번 다른 치환기로 변환해도 좋다.
상기 환원, 환화 양 반응 중에서는, 트리아졸상의 치환기의 위치이성화는 보이지 않고, 단일의 화학식 Ⅱa의 화합물을 사용한 경우에는, 화학식 I의 화합물도 단일 화합물로서 얻어진다.
화학식 I의 화합물은, 통상의 정제방법, 예를 들면 재결정, 재침전, 용매추출, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피, 흡착 수지에 의한 칼람 크로마토그라피 등으로 정제할 수 있다.
화학식 Ⅱa의 화합물은 다음의 반응식에에 따라서 합성할 수 있다.(반응식 중, M은 리튬, 염화 마그네슘, 브롬화 마그네슘, 요오드화 마그네슘, 브롬화 아연,요오드화 아연, 브롬화 카드뮴, 요오드화 카드뮴, 또는 구리를 나타내고, R62는 나트륨, C1-6알킬실릴(예를 들면, 트리메틸실릴),또는 C1-6알킬주석을 나타내고, Q, Hal, R2-R5, R31, R32, R52및 R61은 전기와 동일한 내용을 나타낸다).
화학식 Ⅱa의 화합물의 합성(1)
화학식 Ⅱa의 화합물은, 하기 화학식 Ⅴ의 화합물로부터, 하기 제조법 A,B,C또는 D의 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 B,C, 또는 D에 따라서, 트리아졸환의 2위치에 치환기 - CQR31R32가 도입된 화학식 Ⅱa의 화합물(화합물(화학식 Ⅱa'의 화합물)을 제조할 수 있다.
<제조법 A>
화학식 Ⅱa의 화합물은, 하기 화학식 Ⅴ의 화합물
(상기 식 중, Q, R2~R5, 및 R52는 전기와 동일한 내용을 나타냄)
과 상기 화학식 Ⅳ의 화합물을 제조법1의 방법에 따라서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이때 얻어지는 화학식 Ⅱa의 화합물은, 제조법 1에서 얻어진 화합물 (Ⅰ)과 동일한, 3종류의 위치이성체 혼합물이다. 화학식 Ⅴ의 화합물은, 예를 들면, WO95/18130호에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
<제조법 B>
(상기 식에 있어서, Q, R2~R5, R31, R32, R52는 전기와 동일한 내용을 나타낸다).
화학식 Ⅴ의 화합물과, R31R32C=O로 표시되는 케톤 또는 알데히드를 반응에 관여하지 않는 용매(예, 염화메틸렌, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등)중에서, ~78 ~ 100℃, 바람직하기로는 -20 ~ 50℃의 반응온도에서 0.1 ~ 24시간, 통상으로 0.1 ~ 1시간 동안 반응시킨다. 여기서, 반응계내에서 화학식 Ⅴ'으로 표시되는 헤미아세탈이 생성한다. 이 반응은 산촉매의 첨가로 촉진된다. 산촉매로서는, P-톨루엔술폰산, P-톨루엔술폰산,피리디늄염,D-(+)-캄파술폰산,트리플루오로아세트산,황산,염산,과염소산,인산등의 프로톤산, 및 삼불화붕소,디에틸에테르착체,염화알루미늄,사염화티탄등의 루이스산이 바람직하다.
화학식 Ⅱa' 중 치환기 Q는, 화학식 Ⅴ'의 화합물에 또한 각종 반응시약을 첨가함으로써 도입할 수 있다. 치환기 Q가, 기(ⅰ) ~ (ⅳ)중 어느 기 또는 할로겐 원자, 또는 C1-6알콕시기인 화학식 Ⅱa'의 화합물은 각각 다음과 같이 해서 합성할 수 있다.
(1)치환기 Q가 기(ⅰ)인 화학식 Ⅱa'의 화합물은, 화학식 Ⅴ'의 화합물을 포함하는 상기 반응액에, 1,1′-카보닐디이미다졸,포스겐,클로로포름산 P-니트로페닐, 비스(P-니트로페닐)카르보네이트 등의 식 R71-(C=0)-R72(R71및 R72는 각각 염소 원자, 4-니트로페닐기, 1-이미다졸릴기를 나타냄)의 화합물과, 필용하다면 피리딘등의 염기 존재하에서 반응시켜서 Q가 -OCOR71(R71은 염소 원자, 4-니트로페닐기, 1-이미다졸릴기를 나타냄)인 화학식 Ⅱa'의 화합물을 얻고, 이어서 식 R33OH(R33은 전기와 동일한 내용을 나타냄)로 표시되는 알콜과 반응시킴으로써 얻어진다. 치환기 Q는 다시 한번 다른 치환기로 변환해도 좋다.
(2) 치환기 Q가 기(ⅱ)인 화학식 Ⅱa'의 화합물은, 화학식 Ⅴ'의 화합물을 포함하는 반응액에, 필요하다면 피리딘 등의 염기 존재하에 식 R34COHal(Hal 및 R34는 전기와 동일한 내용을 나타냄), 또는 식(R34CO)2O(R34는 전기와 동일한 내용을 나타냄)으로 표시되는 아실화제를 첨가함으로써 제조할 수 있다.
또, 치환기 Q가 기(ⅱ)인 화학식 Ⅱa'의 화합물은, 화학식 Ⅴ'의 화합물과 R34COOH(R34는 전기와 동일한 내용을 나타냄)과의 축합반응에 의해서도 제조할 수 있다. 이때 사용되는 축합제로서는, 디시클로헥실카르보디이미드, 피리딘 유도체, 및 인산 유도체 등의 활성 에스테르화제, 또는 염화 티오닐, 옥시 염화인 등의 탈수제가 바람직하다.
또한, 하기(4)에 기재한 방법으로 합성할 수 있는 치환기 Q가 할로겐 원자인 화합물 2a'과, 식 R34COOH(R34는 전기와 동일한 내용을 나타냄)으로 표시되는 카본산의 나트륨염 또는 칼륨염을 반응에 관여하지 않는 용매 중에서, 테트라-n-부틸암모늄브로마이드의 존재하에서 반응시켜서도 제조할 수 있다. 치환기 Q는 다시 한번 다른 치환기로 변환해도 좋다.
(3) 치환기 Q가(ⅲ)인 화학식 Ⅱa'의 화합물은, (1)에서 얻어진 화학식 Ⅱa'의 화합물(R2-R5, R31, R32, 및 R52는 전기와 동일한 내용을 나타내고, Q는 -OCOR71(R71은 전기와 동일한 내용을 나타냄)을 나타낸다)을, 필요하다면 단리하고, 식 R35R36NH(R35및 R36은 전기와 동일한 내용을 나타냄)의 아민과 반응시켜서 제조할 수 있다.
(4) 치환기 Q가 기(ⅳ)이든가, 또는 할로겐 원자 또는 C1-6알콕시기인 화학식 Ⅱa'의 화합물은, 화합물 5'을 포함하는 상기 반응액에 식(R37O)(R38O)POCl로 표시되는 클로로인산 에스테르, 식 R73OH(R73은 C1-6알킬기를 나타냄)로 표시되는 알콜, 또는 염화 티오닐, 브롬화 티오닐 등의 할로겐화제를 첨가함으로써 각각 제조할 수 있다. 상기 반응은, 통상 0.1 ~ 48시간, -20 ~ 100℃온도에서 행할 수 있다.
이들의 화학식 5'으로 표시되는 헤미아세탈을 경유하는 방법으로 합성된 화학식 Ⅱa'의 화합물은, 어느 것도 트리아졸의 2위치 치환체로서 얻어진다.
<제조법 C>
치환기 Q가 기 (ⅰ)인 화학식 Ⅱa'의 화합물은, 상기 화학식 Ⅴ의 화합물을 아세톤, 아세토니트릴, 아세트산 에틸과 같은 유기용매 중에서, R31R32C=O(R31및 R32는 전기와 동일한 내용을 나타냄)의 화합물(예를 들면, 이소부틸알데히드)과, -20 ~ 100℃, 바람직하게는 22 ~ 18℃에서 반응시켜서 화학식 Ⅴ'의 화합물을 얻을 수 있고, 이어서 화학식 Ⅴ'의 화합물에, 동일계 내에서 HalCOOR33(Hal 및 R33은 전기와 동일한 내용을 나타냄)의 화합물(예를 들면, 클로로탄산 이소부틸)을, 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨과 같은 탄산 알카리금속, 및 요오드화 나트륨 및 요오드화 칼륨과 같은 요오드화 알칼리금속과 함께, 25 ~ 60℃에서 반응시킨 후, 후처리, 결정화에 의해 제조할 수 있다. 결정화 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 저급 알콜을 들 수 있고, 이들은 물과 혼합해도 좋다.
이 방법에 의해 합성된 화학식 Ⅱa'의 화합물은, 어느 것도 트리아졸의 2위치 치환체로서 얻어진다. 이 방법은, 값비싸고 불안정한 1,1′-카보닐 디이미다졸을 반응시약으로서 사용하지 않는 점, 1,1′-카보닐 디이미다졸 유래의 반응 부산물이 생기지 않는 점, (고순도)이고, 또한 고수율의 Q가 기(ⅰ)인 화학식 Ⅱa'의 화합물이 얻어지는 점에서 유리하다.
<제조법 D>
치환기 Q가 기(ⅰ)인 화학식 Ⅱa'의 화합물은, 또 상기 화학식 Ⅴ의 화합물과 상기 식 4의 화합물(예를 들면, 1-클로로-2-메틸프로필-이소프로필카보네이트)을 직접반응시켜서도 제조할 수 있다.
반응은 화학식 Ⅴ의 화합물을 아세톤, 아세토니트릴, 아세트산 에틸, N,N-디메틸포름아미드 등의 유기용매 중에서, 화학식 Ⅳ의 화합물과 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수산화 나트륨 등의 무기염기 및 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨 등의 요오드화 알카리금속과 함께 25 ~ 60℃에서 1~70시간 동안 행할 수 있다.
화학식 Ⅱa'의 화합물은, 통상의 정제법, 예를 들면 용매추출, 결정화,실리카 겔 칼람 크로마토그라피 등으로 정제할 수 있다.
이 방법에 의해 합성된 화학식 Ⅱa'의 화합물은, 어느 것도 트리아졸의 2위치 치환체로서 얻어지는 점에서 유리하지만, 이 것은 반응계에 요오드화 알카리금속을 첨가한 것에 기인하는 것으로 생각되어진다. 이 방법은, 화학식 Ⅱa'의 화합물이 화학식 Ⅴ의 화합물로부터 1회 반응공정으로 간편하게 얻어지는 점에서 유리하다. 또한, 제조법 B 및 C에 있어서, 화학식 Ⅴ의 화합물에 반응시키는 R31R32C=O의 케톤 또는 알데히드 중에서 포함되는 불순물(예를 들면, 이소부틸알데히드 중의 이소부티르산)에서 유래하는 부산물의 생성을 회피할 수 있고, 고순도의 화학식 Ⅱa'의 화합물이 얻어지는 점에서도 유리하다.
화학식 Ⅱa의 화합물의 합성(2)
화학식 Ⅱa의 화합물은, 또 화학식 Ⅵ의 화합물을 니트로화해서 제조할 수 있다. 니트로화 반응은, 진한 질산, 또는 발연 질산 등의 니트로화제 존재하에, 용매없이 또는 반응에 관여하지 않는 용매(예를 들면, 무수 아세트산, 진한 황산, 염화 메틸렌, 클로로포름 등)중에서, -10 ~ 50℃에서, 10분 ~ 24시간 동안 반응시켜서 행할 수 있다.
화학식 Ⅵ의 화합물은, 화학식 Ⅶ의 화합물의 트리아졸기에 치환기-CQR31R32를 도입해서 제조할 수 있다. 치환기-CQR31R32는 제조법 A,B,C, 또는 D에 따라서 도입할 수 있다.
화학식 Ⅶ의 화합물은, 화학식 Ⅷ의 화합물을 탈보호시켜서 제조할 수 있다. 탈보호는, D.R.Buckle and C.J.M.Rockell, J.Chem.Soc., Perkin Trans.I,627(1982), F.E.Nielsen, E.B.Pedersen, J.Heterocycl. Chem., 22,1693(1985)에 기재되어 있는 방법에 따라서 행할 수 있다. 구체적으로는, 탈보호는, R61이 벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기, 4-메톡시벤질기, 3,4,5-트리메톡시 벤질기, 벤질옥시메틸기, 및 트리메틸실릴기의 경우에는, 묽은 염산, 묽은 황산 등의 광산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산과 단독으로 또는 반응에 관여하지 않는 용매(예를 들면, 염화메틸렌, 톨루엔)로 희석한 것을 15°~80℃에서, 1~24시간 동안 반응시켜서 실시할 수 있다.
화학식 Ⅶ의 화합물은, 또 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII'의 화합물과 반응에 관여하지 않는 용매(예, 테트라히드로푸란, 디메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 톨루엔 등)중에서, -78~100℃에서 15분 ~ 24시간 동안 반응시켜서 제조할 수 있다. 화학식 XIII' 의 화합물은, 화학식 Ⅹ′으로 표시되는 나트륨아지드, 여러 가지의 알킬실릴아지드, 여러 가지의 알킬주석아지드 등의 금속 아지화 화합물과 아세틸렌 디카본산 디에스트르를 반응시켜서 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 Ⅶ의 화합물은, 또 화학식 Ⅸ의 화합물과 화학식 Ⅹ′으로 표시되는 금속아지드화 화합물과 함께 반응에 관여하지 않는 용매(예, 물, 에탄올, 이소프로필알콜, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 염화 메틸렌, 아세톤, 톨루엔, 아세트산 에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등)중에서, 0~120℃에서, 1~24시간 동안 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식 Ⅷ의 화합물의 합성
화학식 Ⅷ의 화합물은, 화학식 Ⅸ의 화합물을 화학식 Ⅹ의 파라메톡시벤질아지드 등의 아지화 유기화합물고 반응시켜서 제조할 수 있다. 반응은 화학식 Ⅸ의 화합물과 화학식 Ⅹ′의 화합물과의 반응에 따라서 제조할 수 있다.
화학식 Ⅸ의 화합물은, 화학식 XI의 화합물을 염소, 브롬, 또는 요오드와 함께 반응에 관여하지 않는 용매(예, 물, 에탄올, 이소프로필 알콜, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 염화 메틸렌, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등)중에서, -10~30℃에서 10분 ~24시간 동안 반응시키고, 얻어진 할로겐화물을 또한 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸 아민, 트리이소프로필 아민, 피리린, 피콜린, 루티딘, 콜리딘, 퀴놀린 등의 유기염기, 또는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 탄산수소 칼륨, 탄산수소 나트륨 등의 무기염기와 무용매에서, 또는 반응에 관여하지 않는 용매(예, 물, 에탄올, 이소프로필 알콜, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 염화 메틸렌, 아세톤, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등)중에서, 0 ~ 50℃에서, 1~24시간 동안 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식 XI의 화합물은, 예를들면, Eur.J.Med.Chem.,23,45(1988)이나 미국특허 제4,562,068호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 Ⅷ의 화합물은, 또 화학식 XⅣ의 할로겐화 벤젠 화합물을 화학식 XII의 유기금속 화합물(예, M은 리튬, 염화 마그네슘, 브롬화 마그네슘, 요오드화 마그네슘,브롬화 아연, 요오드화 아연, 브롬화 카드뮴, 요오드화 카드뮴, 구리등을 나타냄)로 변환하고, 이어서 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응에 관여하지 않는 용매(예, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 톨루엔 등)중에서, -78 ~ 100℃에서 15분 ~24시간 동안 반응시켜서 제조할 수 있다. 화학식 XIII의 화합물은, 예를 들면, J.Heterocyclic Chem.,21,1669 (1984)에 기재되어 있는 방법에 따라서 합성한 아지화 화합물 10과 아세틸렌 디카본산 디에스테르를 반응시켜서 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 Ⅴ의 화합물의 합성
화학식 Ⅴ의 화합물은 화학식 XV의 화합물을 탈보호해서 제조할 수 있다. 탈보호는 화학식 Ⅷ의 화합물을 탈보호해서 화학식 Ⅶ의 화합물을 제조하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
화학식 Ⅴ의 화합물은, 또 화학식 XVI의 화합물을, 화학식 Ⅹ′의 화합물과 반응시켜서도 제조할 수 있다. 반응은 화학식 Ⅸ의 화합물과 화학식 Ⅹ′의 화합물과 반응시키는 방법에 따라서 행할 수 있다.
화학식 Ⅴ의 화합물은, 또 화학식 Ⅶ의 화합물을 니트로화하는 것에 의해서도 제조할 수 있다. 니트로화는 화학식 Ⅵ의 화합물을 니트로화해서 화학식 Ⅱa의 화합물을 제조하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
화학식 XV의 화합물은, 화학식 XVI의 화합물을 화학식 Ⅹ의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. 반응은 화학식 Ⅸ의 화합물을 화학식 Ⅹ의 화합물과 반응시키는 방법에 따라서 행할 수 있다.
화학식 XVI의 화합물은, 화학식 XI의 화합물로부터 화학식 Ⅸ의 화합물을 제조하는 방법에 따라서, 화학식 XVII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 XVII의 화합물은, 예를 들면, Eur.J.Med.Chem.,23,45(1999)이나 미국특허 제4,562,068호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 XV의 화합물은, 또 화학식 Ⅷ의 화합물을 니트로화해서 제조할 수 있다. 니트로화는 화학식 Ⅵ의 화합물을 니트로화해서 화학식 Ⅱa의 화합물을 제조하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
화학식 XV의 화합물은, 또한, 예를 들면 WO95/18130호에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 도 있다.
의약 조성물
본 발명에 의한 화학식 I의 화합물을 실험동물에 대해서 경구투여한 결과, 화학식 Ⅲ의 화합물을 단독으로 투여한 경우와 비교해서, 고농도의 화학식 Ⅲ의 화합물이 혈장 중에서 검출되었다. 화학식Ⅲ의 화합물이 알레르기 질환의 치료제로서 사용할 수 있는 것은, WO95/18130호, WO97/00258호에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물은, 소화관을 포함해서 각종 점막을 투과한 후, 생체내에서 화학식Ⅲ의 화합물로 변환되어 그의 약효인 항알레르기 작용을 발현한다.
본 발명에 의한 화합물은, 알레르기 질환, 예를 들면, 기관지천식, 습진, 심마진, 알레르기성 위장 장해, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염,의 치료약으로서 사용할 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서, 「치료」는 「예방」을 포함한다.
본 발명에 의한 화합물을 경구 투여하는 경우에는, 공지의 약학적으로 허용되는 부형제(예를 들면, 유당, 결정 셀룰로스,전분,인산칼슘 등), 결합체(예를 들면, 전분,카멜로스 나트륨, 히드록시프로필 셀룰로스 등), 붕괴제(카멜로스 칼슘, 탄산 칼슘 등), 활택제(스테아르산 마그네슘, 탈크 등)등을 사용함으로써, 의약에 통상 제공되는 정제, 캡슐제, 과립제, 건조 시럽제나, 또는 종래 방법에 의한 시럽을 포함한 각종 액제의 형태로 처방할 수 있다. 이들의 각종 제제는, 장시간에 걸쳐서 작용이 계속하는 서방성 제제로할 수도 있다.
화학식Ⅲ으로 표시되는 화합물의 항알레르기 작용을 중심으로 하는 약리활성을 고려하면, 본발명에 의한 화합물은 경구투여 이외의 투여경로를 통한 각종 치료에 적용할 수 있다. 이 목적을 위한 제형으로서는 설하정, 좌제, 흡입제, 점비제, 점안제, 또한 경피흡수제로서의 첨부제 또는 연고·크림제 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
약제 중에 있어서, 본 발명의 화합물의 포함량은 그의 제형에 따라서 다르지만, 통상 전체 조성물 중 1∼70 중량%, 바람직하게는 5∼50 중량% 농도이다.
알레르기 질환의 치료를 위한 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 증상의 정도 등을 고려해서 적당히 결정되지만, 경구투여제제, 설하정 또는 좌제의 경우에는, 본 발명에 의한 화합물 또는 그의 염, 또는 용매화물을 1일양으로서 0.05∼5g, 바람직하게는 0.1∼1.0g을 1∼3회 분할해서 투여할 수 있다. 기타 제형에 관해서는, 그의 용도에 따라서 적당히 증감해서 처방할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
합성예 1. 7,8-디메톡시-4(5H), 10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a) 알콜 분위기하, -78℃에서, 디이소프로필 아민(6.0㎖, 42.8m㏖)의 테트라히드로푸란(75㎖) 용액에, 1-5N 부틸리튬(26.8㎖, 40.2m㏖)을 첨가하고, 1시간 동안 교반했다. 이어서, 이 반응액에 프로피올산 에틸(3.4㎖, 33.5m㏖)과, 4,5-디메톡시-2-니트로벤즈알데히드(5.0g, 23.7m㏖)의 테트라히드로푸란(50㎖) 용액을 순서적으로 첨가하고, -78℃에서 또한 1.5시간 교반했다. 반응액에 아세트산(7.0㎖, 122m㏖)의 테트라히드로푸란(20㎖)용액, 이어서, 물을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 그리고 포화 식염수의 순서로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거하여, 유상(油狀)의 4-히드로시-4(4,5-디메톡시-2-니트로페닐)-2-부틴산 에틸(8.59g)을 넣었다. 얻어진 4-히드록시-4-(4,5-디메톡시-2-니트로페닐)-2-부틴산에틸을 톨루엔(80㎖)에 용해하고, 여기에 4-메톡시벤질아지드(11.6g, 71.1m㏖)를 첨가하고, 100℃에서 하룻밤 가열교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산 에틸 = 2:1)에 의해 정제했다.
용출액 중에서 검출한 침전을 여취해서, 4-(히드록시-(4,5-디메톡시-2-니트로페닐)메틸-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-(트리아졸-5-카본산에틸(a-1:저극성의 생성물(LP)과, 5-(히드록시-4,5-디메톡시-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산에틸(a-2;고극성의 생성물(MP))과의 1:5의 혼합물(2.60g, 23%)을 얻었다. 또, 이 때의 여액을 감압하에서 농축함으로써, 화합물(a-1:(LP))과 화합물(a-2:(MP))와의 2ㅡ5:1의 혼합물이 얻어졌다.(4.68g, 42%).
(b) 전기(a)에서 얻어진 화합물a-1과 화합물a-2와의 2.5:1의 혼합물 (4.63g, 9.80m㏖)의 염화 메틸렌(100㎖) 용액에, 이산화 망간(14g)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 여기에 이산화 망간(4.6g)을 더욱 첨가하고, 실온에서 8시간 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 아세트산 에틸로 세정한 후, 용매를 감압유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산 에틸 = 2:1)에 의해 정제해서, 갈색 결정상 분말의 1-(4-메톡시벤질)-4-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카본산에틸(b-1:LP)(2,75g, 60%)과, 또한 갈색 결정상 분말의 1-(4-메톡시벤질)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산에틸(b-2:MP)(1.12g,24%)을 얻었다.
(c) 전기(b)에서 얻어진 1-(4-메톡시벤질)-4-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일) -1H-1,2,3-트리아졸-5-카본산에틸(b-1)(3.04g, 6.46m㏖)의 테트라히드로푸란(40㎖) 용액에, 1N 수산화 나트륨 수용액(13㎖)을 첨가하고, 실온에서 3.5시간 동안 교반했다. 반응액을 에테르로 희석하고, 물을 첨가했다. 물 층을 염산으로 산성으로한 후, 아세트산 에틸로 추출하고, 물, 및 포화 식염수로 세정했다.
유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거해서 담황색의 유상의 1-(4-메톡시벤질)-4-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카본산(c-1':LP)(2.55g. 89%)을 얻었다. 이어서 얻어진 1-(4-메톡시벤질)-4-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카본산(c-1':LP)(1.07g, 2.42m㏖)을, 에탄올(50㎖)과 아세트산 에틸(50㎖)와의 혼합용매에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소(129㎎)을 첨가하고, 수소 분위기하에서, 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응용액에 염화 메틸렌을 첨가하고, 석출한 결정을 용해한 후, 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압농축해서, 4-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카본산 (c-1:LP)(1.06g, 100%)을 얻었다.
마찬가지로, 전기 (b)에서 얻어진 1-(4-메톡시벤질)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(b-2)(3.12g, 6.63m㏖)을 테트라히드로푸란(100㎖) 용액 중에서, 1N 수산화 나트륨 수용액(13㎖)을 사용해서, 실온에서 3.5시간 동안 가수분해해서, 황색 결정상 분말의 1-(4-메톡시벤질)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-(4-메톡시벤질)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산(c-2':MP)(2.32g, 79%)을 얻었다.
(d) 아르곤 분위기하에서, 4-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카본산(c-1)(1.05g, 2.55m㏖)의 염화 메틸렌(30㎖) 용액에, 빙냉하에서 트리부틸아민(0.64㎖, 2.69m㏖), 2-플루오로-1-메틸피리디늄 p-톨루엔술포네이트(793㎎, 2.80m㏖), 그리고 3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온(453㎎, 3.06m㏖)을 순서적으로 첨가하고, 빙냉하에 1시간 동안, 또한 실온에서 2시간 동안 교반했다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 묽은 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압농축했다. 석출한 침전을 여취하고, 디에틸 에테르, 물로 세정한 후, 건조해서, 담황색 결정상 분말의 7,8-디메톡시-3-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-1:LP)(477㎎, 48%)을 얻었다.
(e) 7,8-디메톡시-3-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸 [4,5-c][1]-벤즈아제핀(d-1)(471㎎, 1.19m㏖)에, 아니솔(0.5㎖)과 트리플루오로아세트산(5.0㎖)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 후, 용매를 감압유거했다. 석출한 침전을 여취하고, 디에틸에테르, 및 물로 세정한 후, 건조해서, 황색 분말의 표제 화합물 7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1] 벤즈아제핀(e)(319㎎, 98%)을 얻었다. 이 7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(e)(238㎎, 0.867m㏖)에 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가해서 용해하고, 이것을 Diaion HP-20(물:아세톤 = 9:1)을 사용하여 정제해서, 담황색 분말의 표제 화합물인 7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1] 벤즈아제핀의 나트륨염(e')(231㎎, 90%)을 얻었다.
합성예 2. 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸
1(4-메톡시벤질)-4-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카본산 에틸(합성예 1, b-1)과 1-(4-메톡시벤질)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산에틸(합성예 1, b-2)의 약 1:1 혼합물(4.4g)의 트리플루오로아세트산(10㎖) 용액에 아니솔(1㎖)을 첨가하고, 60℃에서 10시간 동안 교반했다. 냉각 후, 용매를 감압유거하고 톨루엔을 사용해서 공비했다. 석출한 결정을 여취하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 건조해서 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(3.12g, 95%)을 얻었다.
합성예 3. 4-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카본산에틸 및 5-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸
(a) 아르곤 분위기하에, -78℃에서 디이소프로필아민(5.0㎖, 36.0m㏖)의 테트라히드로푸란(75㎖) 용액에, 1.5N 부틸리튬(22.6㎖, 33.8m㏖)을 첨가하고, 1시간 동안 교반했다. 이어서, 이 반응액에 프로피올산 에틸(2.9㎖, 28.2m㏖)과 5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(4.5g, 18.8m㏖)의 테트라히드로푸란(50㎖) 용액을 순서적으로 첨가하고, -78℃에서 1.5시간 더 교반했다. 반응액에 아세트산(5.9㎖, 102m㏖)의 테트라히드로푸란(20㎖) 용액을 첨가하고, 이어서 물을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 그리고 포화 식염수의 순서로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거해서, 유상물로서 4-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로페닐)-4-히드록시-2-부틴산에틸(7.27g)을 얻었다. 얻어진 4-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로페닐)-4-히드록시-2-부틴산 에틸을 톨루엔(60㎖)에 용해하고, 여기에 4-메톡시벤질아지드(9.2g, 56.4m㏖)을 첨가하고, 100℃에서 하룻밤 가열교반했다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산에틸 = 1:2)에 의해 정제해서, 4-(1-히드록시-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카본산 에틸(a-1:저극성의 생성물(LP))과, 5-(1-히드록시-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산에틸(a-2:고극성의 생성물(MP))와의 1:1의 혼합물(7.01g, 75%)을 얻었다.
(b) 전기(a)에서 얻어진 화합물(a-1)과 화합물(a-2)와의 1:1의 혼합물 (7.01g, 14.02m㏖)의 염화 메틸렌(160㎖) 용액에, 활성 이산화 망간(24g)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 염화 메틸렌으로 세정한 후, 용매를 감압유거해서 포말상으로서 4-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카본산에틸(b-1:LP)와, 5-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(b-2:MP)의 1:1의 혼합물(6.98g, 100%)을 얻었다.
중간체 1. 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부틴산 메틸
빙냉한 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부틴산메틸(201㎎, 0.8m㏖)의 염화 메틸렌(5㎖) 용액에 브롬(0.05㎖)의 염화 메틸렌(5㎖) 용액에 브롬(0.05㎖)의 염화 메틸렌(5㎖) 용액을 20분간 걸쳐서 적하하고, 1시간 동안 빙냉·교반한 후, 반응온도를 실온까지 승온했다. 반응액을 종래법으로 처리해서, 무색 포말상의 2,3-디브로모-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소 부탄산 메틸(332㎎, 100%)이 디아스테레오 혼합물(혼합비 61:39)로서 얻어졌다. 이 디아스테레오 혼합물을 분리함이 없이 다음의 반응에 사용했다.
상기에서 얻어진 2,3-디브로모-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산 메틸(49㎎, 0.01m㏖)의 염화 메틸렌(0.5㎖) 용액에 트리에틸아민(27㎎)의 염화 메틸렌(0.5㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반한 후, 2시간 교반하에 가열 환류했다. 실온에서 15분간 교반한 후, 2시간 교반하에 가열환류했다. 종래법으로 처리한 후, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 황색 결정의 표제 화합물(21㎎, 71%)을 얻어졌다.
중간체 2. 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부틴산 에틸
중간체 1과 유사하게 해서, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산 에틸(4.8g, 18m㏖)의 염화 메틸렌(500㎖)용액과 브롬(1.1㎖)의 염화 메틸렌(100㎖) 용액으로 부터, 무색 포말상의 2,3-디브로모-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산에틸(7.3g, 95%)을 디아스테레오 혼합물(혼합비 63:37)로서 얻었다. 이 디아스테레오 혼합물을 분리함 없이 다음의 반응에 사용했다.
상기에서 얻어진 2,3-디브로모-4(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산 에틸(4.76g, 11.2m㏖)의 염화 메틸렌(20㎖) 용액과 트리에틸아민(4g)의 염화 메틸렌(5㎖) 용액을 중간체 1과 유사하게 반응처리하고, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산/아세트산 에틸)로 정제해서 황색 결정의 표제 화합물(2.4g, 82%)을 얻었다.
중간체 3. 4-(4,5-디메톡시-2-니트로페닐)-4-옥소-2-부틴산 에틸
중간체 1과 유사하게 해서, 4-(4,5-디메톡시-2-니트로페닐)-4-옥소-2-부텐산 에틸(199㎎, 0.6m㏖)의 염화 메틸렌(10㎖) 용액과 브롬(0.04㎖)의 염화 메틸렌(5㎖) 용액으로부터, 담갈색 유상의 2,3-디브로모-4(4,5-디메톡시-2-니트로페닐)-4-옥소부탄산 에틸(337㎎, 100%)을 디아스테레오 혼합물(혼합비 2:1)로서 얻었다. 이 디아스테레오 혼합물을 분리함없이 다음의 반응에 사용했다
상기 생성물(90㎎, 0.2m㏖)의 염화 메틸렌(1㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(74㎕)을 작용시키고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산/아세트산 에틸)로 정제해서 황색 결정상 분말의 표제 화합물(17㎎, 29%)을 얻었다.
이 화합물은 합성예 1에 기재된 4-히드록시-4-(4,5-디메톡시-2-니트로페닐)-2-부틴산 에틸을 염화 메틸렌 중에서, 활성 이산화 망간으로 통상의 반응조건 하에서(예를 들면, 실온에서 10시간) 산화해서도 얻을 수 있다.
중간체 4. 5-(3,4-디메톡시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 메틸, 및 4-(3,4-디메톡시벤조일)-3-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카본산 메틸
4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부틴산메틸(47㎎, 0.2m㏖)(중간체 1)의 톨루엔(1㎖) 용액에 4-메톡시벤질아지드(37㎎, 0.2m㏖)의 톨루엔(1㎖) 용액을 첨가하고, 100℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응액을 감압농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산/아세트산 에틸)로 정제해서 표제 화합물(저극성 무색 유상물. 30㎎, 39%)과 고극성 담황색 포말상 화합물(40㎎, 51%)을 얻었다.
중간체 5. 5-(3,4-디메톡시벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸
중간체 4와 유사하게, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-2-부틴산 에틸(중간체 2)(2.4g, 9.2m㏖)의 톨루엔(80㎖)용액에 4-메톡시벤질아지드(1.8g)의 톨루엔(10㎖)용액을 첨가하고, 100℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응액을 감압농축하여, 5-(3,4-디메톡시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,24,-트리아졸-4-카본산 에틸, 및 4-(3,4-디메톡시벤조일)-3-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카본산 에틸의 혼합물로서 얻어진 유상물을 정제하지 않고, 다음의 반응에 사용했다.
상기 조생성물, 트리플루오로 아세트산(7.9㎖) 및 아니솔(1.2g)의 혼합물을 90℃에서 2시간 가열 교반한 후, 반응 혼합물을 감압농축했다. 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 포화 탄화수소 나트륨 수용액으로 추출하고, 그의 수층을 염산으로 중화시킨 후, 아세트산 에틸로 다시 추출했다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 유거해서 담황색 고체의 표제 화합물(2.9g, 2공정에서 91%)을 얻었다.
중간체 6. 5(또는 4)-(3,4-디메톡시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4(또는 5)-카본산 에틸
(a) 아르곤 분위기 하에서, 4-브로모베라트롤(50㎕, 0.35m㏖)의 테트라히드로푸란(1.5㎖) 용액에 부틸리튬의 헥산용액(1.58M, 0.24㎖, 0.30m㏖)을 -78℃에서 첨가했다. 15분 후, 이 용액을 1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카본산디에틸(117㎎, 0.35m㏖)의 테트히드로푸란(1㎖)용액에 -78℃에서 첨가해서 40분 동안 교반했다. 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 건조했다. 용매 유거후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(아세트산 에틸/헥산)로 정제해서 단일의 표제 화합물(60㎎, 40%)을 얻었다. 이 화합물의 실리카겔 박층 크로마토그라피의 Rf치, 및1H-NMR 스펙트럼은 중간체 5의 트리아졸화로 얻어지는 위치 이성체 혼합물 중 주성분의 것들과 완전히 일치했다.
(b) 아르곤 분위기 하에, 마그네슘(33㎎, 1.36㎎ 원자)의 테트라히드로푸란(1㎖) 혼합물에 4-브로모베라트롤(183㎎, 0.84m㏖)의 테트라히드로푸란(1㎖) 용액을 실온에서 첨가했다. 20분 후, 반응 용액을 30분간 가열 환류했다. 옥소를 소량 첨가하고, 20분간 더 교반한 반응용액을, 1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카본산 디에틸(218㎎, 0.84m㏖)의 테트라히드로푸란(1㎖) 용액에 빙냉하에 첨가했다. 반응용액을 승온해서 실온에서 3일간 교반한 후, 반응용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가해서 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물을 (a)와 유사하게 처리 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제해서 표제 화합물(68㎎, 19%)을 얻었다.
중간체 7. 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산에틸, 및 4-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카본산 에틸
중간체 4와 유사하게, 중간체 3의 방법으로 합성한 4(4,5-디메톡시-2-니트로페닐)-4-옥소-2-부틴산 에틸(17㎎, 0.055m㏖)의 톨루엔(1㎖)용액에 4-메톡시벤질아지드(19㎎)를 첨가하고, 60℃에서 20시간 교반하고, 반응액을 농축 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산/아세트산 에틸)로 정제해서 황색 결정상 분말(저극성 생성물:고극성 생성물 = 2:3의 혼합물)(19㎎, 13%)을 얻었다. 이 생성물의 실리카겔 박층 크로마토그라피의 Rf치, 및1H-NMR(CDCl3) 스펙트럼은 합성예 1, b-1 및 b-2의 화합물(전자가 고극성 생성물, 후자가 저극성 생성물)의 것들과 완전히 일치했다.
중간체 8. 5-(3,4-디메톡시벤조일)-2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸
중간체 5에 기재된 방법으로 얻어진 5-(3,4-디메톡시벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(7.7g, 25m㏖)의 염화메틸렌(115㎖) 용액에, 아르곤 분위기 하에서 -20℃에서, 파라 톨루엔술폰산·1수화물(482㎎, 2.5m㏖), 이소부틸알데히드(3.4㎖, 3.7m㏖)를 첨가했다. -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 카보닐디이미다졸 (6.2g, 38m㏖)을 첨가하고, -20℃에서 1시간 더 교반했다. 이소프로필 알콜(20㎖)을 첨가하면서 -30℃까지 냉각하고, 트리플루오로아세트산(5.8㎖, 75m㏖)을 첨가한 후, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응액을 종래법으로 처리 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산/아세트산 에틸)로 정제해서 무색 액상의 표제 화합물(10.9g, 93.4%)을 얻었다.
중간체 9. 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸
중간체 8에서 얻어지는 5-(3,4-디메톡시벤조일)-2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(86㎎, 0.19 mmol)에, 빙냉하에, 70% 질산(1㎖)을 첨가했다. 같은 온도에서 30분 교반한 후, 반응액을 얼음에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정했다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 유거해서 표제화합물(49㎎, 52%)을 단일물로서 얻었다. 이 생성물의 실리카겔 박층 크로마토그라피의 Rf치, 및1H-NMR 스펙트럼은 실시예 20(a)에 기재된 표제 화합물의 것들과 일치했다.
실시예 1. 1(1 - 이소프로폭시카보닐옥시에틸)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(1위치 치환제), 및 2-(1-이소프로폭시카보닐옥시에틸)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(2위치 치환제) 및 3-(1-이소프로폭시카보닐옥시에틸)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸로[4, 5-c][1]벤즈아제핀(3위치 치환체)
아르곤 분위기하에, 7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4, 5-c][1]벤즈아제핀(합성예1)(1.00g)의N,N-디메틸 포름아미드 용액(20㎖)에, 1-요오드메틸 이소프로필 카보네이트(2.82g), 탄산수소나트륨(919㎎)을 첨가하고, 60℃에서 18시간 동안 교반했다. 용매를 감압유거한 후, 물과 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압유거해서 얻어진 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산/아세트산 에틸)로 반복해서 정제해서 용출 순서로 3위치 치환제(275㎎), 2위치 치환체(55㎎) 및 1위치 치환체(66㎎)를 각각 황색 분말로서 얻었다.
1-(1-이소프로폭시카보닐옥시에틸)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(1위치 치환체)
실시예 2. 7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-1-(피발로일옥시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(1위치 치환체) 및 7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2-(피발로일옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(2위치 치환체) 및 7,8-디메톡시-4(5H), 10-디옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(3위치 치환체)
실시예 1의 방법에 따라서, 1-요오도에틸 이소프로필 카보네이트 대신에 피발로일옥시메틸클로라이드 및 요오드화 나트륨을 사용하여, 7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(합성예 1)(296㎎)으로 부터 표제 화합물(345㎎, 89%)을 3종류의 혼합물로서 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 황색분말로서 3종류의 이성체를 분리했다.
실시예 3. 2-(에톡시카보닐옥시메틸)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-C][1]벤즈아제핀
(3a)아르곤 분위기하에서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(70㎎)과 P-톨루엔술폰산·1수화물(17㎎)을 염화 메틸렌(10㎖)에 현탁시키고, 파라포름알데히드(6㎎)를 첨가해 30분간 실온에서 교반했다. 피리딘(0.05㎖)와 클로로포름산 에틸(0.04㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 여기에 피리딘(0.02㎖)과 클로로포름산 에틸(0.04㎖)을 첨가하고, 10분간 교반했다. 용매를 감압·유거하고, 아세트산 에틸(15㎖) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)을 첨가해 분액처리했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10㎖) 및 포화 식염수(10㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매로 감압유거해서, 담황색 포말상의 2-(에톡시카보닐옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니토로벤즈일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(48㎖, 53%)을 얻었다.
(3b) 상기 (3a)에서 얻어진 2-(에톡시카보닐옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니토로벤즈일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(45㎎)을 아세트산 에틸(1㎖)에 용해하고, 수산화 팔라듐(15㎎)을 첨가하고, 수소분위기하에서, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압농축해서, 황색 유상의 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(에톡시카보닐옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(40㎎, 95%)을 얻었다.
(3c) 상기 3(b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(에톡시카보닐옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산에틸(40㎎)을 아세트산(2㎖)에 용해하고, 100℃에서 2시간 교반했다. 냉각 후, 용매를 감압유거했다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가해서 석출한 침전을 여취하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정 후, 건조하여, 황색 결정상 분말로서 표제 화합물(20㎎, 56%)을 얻었다.
실시예 4. 2-(이소부톡시카보닐옥시메틸)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(4a) 실시예 3(3a)의 방법에 따라서, 클로로포름산 에틸 대신에 클로로포름산 이소부틸을 사용해서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트토벤즈일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(140㎎)으로 부터 담황색 유상물로서 2-(이소부톡시카보닐옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산에틸(172㎎, 90%)을 얻었다.
(4b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기(4a)에서 얻어진 2-(이소부톡시카보닐옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니토로벤즈일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(170㎎)로 부터 황갈색 유상물로서 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(이소부톡시카보닐옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(148㎎, 94%)을 얻었다.
(4c) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기 (4b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(이소부톡시카보닐옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(143㎎)로부터, 황색 분말의 표제 화합물(45㎎, 31%)을 얻었다.
실시예 5. 2-(헥실옥시카보닐옥시메틸)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(5a) 실시예 3(3a)의 방법에 따라서, 클로로포름산 에틸 대신에 클로로포름산 헥실(0.2㎖)을 사용해서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(140㎎)로 부터, 담황색 유상물로서 2-(헥실옥시카보닐옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(168㎎, 83%)을 얻었다.
(5b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (5a)에서 얻어진 2-(헥실옥시카보보닐옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(165㎎)로 부터 황색 유상의 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(헥실옥시카보닐옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-카본산 에틸(149㎎, 96%)을 얻었다.
(5c) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기 3(b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(헥실옥시카보닐옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(145㎎)로부터 황색 분말의 표제 화합물(88㎎, 68%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 0.83(3H, t), 1.24∼1.28(6H, m), 1.58∼1.62(2H, m), 3.84(3H, s), 3.86(3H, s), 4.17(2H, t), 6.56(2H, s), 7.18(1H, s), 7.65(1H, s), 11.16(1H, brs).
EIMS : m/z 432(M+)
실시예 6. 2-(n-부톡시카보닐옥시메틸)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1] 벤즈 아제핀
(6a) 실시예 3(3a)의 방법에 따라서, 클로로포름산 에틸 대신에 클로로포름산-n-부틸(0.26㎖)을 사용해서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(140㎎)로 부터 황색 유상의 2-(n-부톡시카보닐옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(166㎎, 86%)을 얻었다.
(6b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (6a)에서 얻어진 2-(n-부톡시카보닐옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(160㎎)로부터, 황색 유상의 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(n-부톡시카보닐옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(150㎎, 100%)을 얻었다.
(6c) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기 6(b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(n-부톡시카보닐옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(150㎎)로 부터 황색 분말의 표제 화합물(78㎎, 64%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 0.87(3H, t0, 1.28∼1.36(2H, m), 1.55∼1.62(2H, m), 3.84(3H, s), 3.85(3H, s), 4.18(2H, t), 6.56(2H, s), 7.17(1H, s), 7.64(1H, s), 11.16(1H, brs).
EIMS : m/z 404 (M+)
실시예 7. 2-(이소프로폭시카보닐옥시메틸)-7,8-디메톡시-4-(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(7a) 실시예 3(3a)의 방법에 따라서, 클로로포름산 에틸 대신에 클로로포름산 이소프로필의 1M 톨루엔 용액(6㎖)을 사용해서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(700㎎)으로 부터 담황색 포말상의 2-(이소프로폭시카보닐옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸과 2-(이소프로폭시카보닐)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸의 2:1혼합물(906㎎)을 얻었다.
(7b) 상기 (7a)에서 얻어진 2-(이소프로폭시카보닐옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸과 2-(이소프로폭시카보닐)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸의 2:1 혼합물 (870㎎)을 실시예 3(3a)에 따라서 반응을 실시한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여, 담황색 포말상의 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(이소프로폭시카보닐옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸과 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(이소프로폭시카보닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸의 4:1 혼합물(612㎎)을 얻었다.
(7c) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기 7(b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(이소프로폭시카보닐옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산에틸과 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(이소프로폭시카보닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸의 4:1 혼합물(610mg)로 부터, 담황색 분말의 표제 화합물(450mg, 75%)을 얻었다.
실시예 8. 2-(벤조일옥시메틸)-7,8-디메톡시-4(5H), 10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀
(8a) 실시예 3(3a)의 방법에 따라서, 클로로포름산 에틸 대신에 염화 벤조일(0.28㎖)을 사용해서 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(210mg)로 부터 담황색 유상의 2-(벤조일옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸의 조생성물(230㎎)을 얻었다.
(8b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 8(a)에서 얻어진 2-(벤조일옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸의 조생성물(230mg)로 부터 황색 유상의 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(벤조일옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸의 조생성물(195mg)을 얻었다.
(8c) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기 (8b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(벤조일옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸의 조생성물(190mg)로 부터 황색 분말의 표제 화합물(40mg, 3공정 수율 56%)을 얻었다.
실시예 9. 2-(라우로일옥시메틸)-7,8-디메톡시-4(5H), 10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(9a) 실시예 3(3a)의 방법에 따라서, 클로로포름산 에틸 대신에 염화 라우로일(0.37㎖)을 사용해서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(140mg)로 부터 담황색 유상의 2-(라우로일옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(190mg, 85%)을 얻었다.
(9b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 9(a)에서 얻어진 2-라우로일옥시메틸-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(172mg)로 부터, 황색 유상의 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(라우로일옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(157mg, 96%)을 얻었다.
(9c) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기 (9b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(라우로일옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(150mg)로 부터 황색 분말의 표제 화합물(95mg, 70%)을 얻었다.
실시예 10. 7.8-디메톡시-4(5H), 10-디옥소-2-(팔미토일옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(10a) 실시예 3(3a)의 방법에 따라서, 클로로포름산 에틸 대신에 염화 팔미토일(0.49㎖)을 사용해서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(140mg)로 부터 담황색 유상의 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2-(팔미토일옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(194mg, 79%)을 얻었다.
(10b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기(10a)에서 얻어진 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2-(팔미토일옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(190mg)로 부터 황색 유상의 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(팔미토일옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(158mg, 88%)을 얻었다.
(10c) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기 (10b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2(팔미토일옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(155mg)로 부터 황색 분말의 표제 화합물(117mg, 82%)을 얻었다.
실시예 11. 2-(4-클로로부티릴옥시메틸)-7,8-디메톡시-4(5H), 10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(11a) 실시예 3(3a)의 방법에 따라서, 클로로포름산 에틸 대신에 염화 4-클로로부티릴(0.36㎖)을 사용해서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(280mg)으로 부터 담황색 포말상의 2-(4-클로로부티릴옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(312mg, 80%)을 얻었다.
(11b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 2-(4-클로로부티릴옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(315mg)로 부터 황색유상물로서 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(4-클로로부티릴옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(270mg, 91%)을 얻었다.
(11c) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(4-클로로부티릴옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(270mg)로 부터 황색 분말의 표제 화합물(180mg, 74%)을 얻었다.
실시예 12. 2-(4-아미노벤조일옥시메틸)-7,8-디메톡시-4(5H), 10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(12a) 실시예 3(3a)의 방법에 따라서, 클로로포름산 에틸 대신에 염화P-니트로벤조일(223mg)을 사용해서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(140mg)로 부터 담황색 포말상의 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2-(4-니트로벤조일옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(118mg,56%)을 얻었다.
(12b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (12b)에서 얻어진 5-(4,5-디메톡시-2-니트로 벤즈일)-2-(4-니트로벤조일옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(115mg)로 부터 황갈색 유상의 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(4-아미노벤조일옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(100mg, 98%)을 얻었다.
(12c) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기 (12b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡벤즈일)-2-(4-아미노벤조일옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(102mg)로 부터 황색 분말의 표제 화합물(54mg, 59%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 3.83(3H, s), 3.85(3H, s), 6.21(2H, s), 6.56(2H, d), 6.68(2H, s), 7.16(1H, s), 7,64(1H, s), 7,67(2H, d), 11.14(1H, brs).
EIMS : m/z 423(M+)
실시예 13. 7,8-디메톡시-4(5H), 10-디옥시-2-(3-피리딜카보닐옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(13a) 실시예 3(3a)의 방법에 따라서, 클로로포름산 에틸 대신에 염화 티오닐(0.06㎖)을 사용해서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(140mg)로 부터 담황색 포말상의 2-클로로메틸-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(146mg, 92%)을 얻었다.
(13b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (13a)에서 얻어진 2-클로로메틸-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(140mg)로 부터 담황색 유상의 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-클로로메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(120mg, 93%)을 얻었다.
(13c) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기(13b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-클로로메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(114mg)로 부터 담황색 분말로서 2-클로로메틸-7,8-디메톡시-4(5H), 10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(66mg, 66%)을 얻었다.
(13d) 상기 (13c)에서 얻어진 2-클로로메틸-7,8-디메톡시-4(5H), 10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(47mg)을N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 용해하고, 브롬화 테트라-n-부틸암모늄(10.5mg), 니코틴산(20mg), 탄산 칼륨(34mg)을 첨가하고, 70℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응액을 종래법에 따라서 후처리, 분리 정제해서 담황색 분말의 표제 화합물(41mg, 67%)을 얻었다.
실시예 14. 7,8-디메톡시-4(5H), 10-디옥소-2-(4-피리딜카보닐옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(14a) 실시예 13(13d)의 방법에 따라서, 니코틴산 대신에 이소니코틴산 (24mg)을 사용해서, 상기 (13c)에서 얻어진 2-클로로메틸-7,8-디메톡시-4(5H), 10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(52mg)으로 부터 담황색 분말의표제 화합물(30mg, 46%)을 얻었다.
실시예 15. 2-(1-이소부티릴옥시에틸-7,8-디메톡시-4(5H), 10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(15a) 실시예 3(3a)의 방법에 따라서, 파라포름알데히드 및 클로로포름산 에틸 대신에 각각 아세트 알데히드(0.13㎖) 및 염화 티오닐(0.7㎖)을 사용해서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2) (840mg)로 부터 담황색 포말상의 2(1-클로로에틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(736mg, 74%)을 얻었다.
(15b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (15a)에서 얻어진 2-(1-클로로에틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(735mg)로 부터 담황색 포말상의 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(1-클로로에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(545mg, 80%)을 얻었다.
(15c) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기(15b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(1-클로로에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(540mg)로 부터 담황색 분말의 2-(1-클로로에틸)-7,8-디메톡시-4(5H), 10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(426mg, 90%)을 얻었다.
(15d) 실시예 13(13d)의 방법에 따라서, 클로로포름산 에틸 대신에 이소부티르산(0.023㎖)을 사용함으로써, 상기 (15c)에서 얻어진 2-(1-클로로에틸)-7,8-디메톡시-4(5H), 10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4, 5-c][1]벤즈아제핀(67mg)으로 부터 담황색 분말의 표제 화합물(32mg, 41%)을 얻었다.
실시예 16. 7,8-디메톡시-2-(4-메톡시페닐아세톡시메틸)-4(5H), 10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(16a) 실시예 3(3a)의 방법에 따라서, 클로로포름산 에틸 대신에P-메톡시페닐 아세트산(400mg)과 염화 티오닐(0.88㎖)로 부터 조제한 산염화물의 염화 메틸렌 용액을 사용해서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(210mg)으로 부터 담황색 유상물로서 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2-(4-메톡시페닐아세톡시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(210mg, 66%)을 얻었다.
(16b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (16a)에서 얻어진 5-(4,5-메톡시 -2-니트로벤조일)-2-(4-메톡시페닐아세톡시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(200mg)로 부터 황색 유상물로서 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(4-메톡시페닐아세톡시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(180mg, 95%)을 얻었다.
(16c) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기(16b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(4-메톡시페닐아세톡시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(175mg)로 부터 황색 분말의 표제 화합물(118mg, 75%)을 얻었다.
실시예 17. 7,8-디메톡시-2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카바모일옥시메틸)-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1] 벤즈아제핀
(17a)실시예 3(3a)의 방법에 따라서, 클로로포름산 에틸 대신에 클로로포름산-P-니트로페닐(806mg)을 사용해서, 5-(4,5-메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산에틸 (합성예 2)(700mg)로부터 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2-(4-니트로페녹시카보닐옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(778mg, 71%)을 얻었다.
(17b) 상기 (17a)에서 얻어진 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2-(4-니트로페녹시카보닐옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산에틸(83mg)의 염화메틸렌용액(1.5㎖)에N,N-디메틸에틸렌디아민(0.02㎖)을 빙냉하에 첨가하고, 2시간 동안 교반했다. 반응액을 종래법에 따라서 후처리, 분리정제해서 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2-(N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카바모일옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산에틸(64mg, 85%)을 얻었다.
(17c)실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (17b)에서 얻어진 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카바모일옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산에틸(59mg)로 부터 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카바모일옥시메틸)-2H-1,2,3-트라이졸-4-카본산에틸(56mg, 100%)을 얻었다.
(17d) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기 (17c)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카바모일옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(56mg)로부터 백색 분말의 표제 화합물(28mg, 56%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.77(6H, s), 3.10∼3.20(2H, m), 3.35∼3.45(2H, m), 3.84(3H, s) 3.86(3H, s), 6.49(2H, s), 7.20(1H, s), 7.65(1H, s), 7.98(1H, t), 11.16(1H, s).
EIMS : m/z 418(M++1).
실시예 18. 2-(디에톡시포스포릴옥시메틸)-7,8-디메톡시-4(5H), 10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1] 벤즈아제핀
(18a)실시예 3(3a)의 방법에 따라서, 클로로포름산 에틸 대신에 클로로인산 디에틸(0.12㎖)을 사용해서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산에틸 (합성예 2)(255mg)로부터 2-(디에톡시포스포릴옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산에틸의 조생성물(205mg)을 얻었다.
(18b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (18a)에서 얻어진 2-(디에톡시포스포릴옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산에틸의 조생성물(205mg)로부터 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(디에톡시포스포릴옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸의 조생성물(186mg)을 얻었다.
(18c)실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기 (18b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(디에틸포스포릴옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산에틸의 조생성물(179mg)로 부터 표제 화합물(73mg, 3공정 수율 41%)을 얻었다.
실시예 19. 7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2-(1-(3-펜틸옥시카보닐옥시)프로필)-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1] 벤즈아제핀
(19a) 아르곤 분위기하에서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2) (2,1g)과P-톨루엔술폰산·1수화물(23mg)을 염화 메틸렌(60㎖)에 현탁시키고, 프로피온알데히드(0.48㎖)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반했다. 1,1'-카보닐디이미다졸(1.07g)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반했다. 종래법에 따라서, 후처리, 분리정제해서 담황색 포말상의 2-(1-(이미다졸릴카보닐옥시)프로필)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(2.35g, 78%)을 얻었다.
(19b) 상기 (19a)에서 얻어진 2-(1-(이미다졸릴카보닐옥시)프로필)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(377mg)을 톨루엔(12㎖)에 용해하고, 3-펜탄올(1.6㎖)을 첨가하고, 20시간 가열.환류했다. 종래법에 따라서 후처리, 분리정체해서, 담황색 유상의 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2-(1-(3-펜틸옥시카보닐옥시)프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(280mg)을 얻었다.
(19c) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (19b)에서 얻어진 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2-(1-(3-펜틸옥시카보닐옥시)프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(270mg)로부터 담황색 유상물로서 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(1-(3-펜틸옥시카보닐옥시)프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산에틸(185mg, 2공정수율 50%)을 얻었다.
(19d) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기 (19c)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(1-(3-펜틸옥시카보닐옥시)프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(180mg)로부터 담황색 분말의 표제 화합물(135mg, 83%)을 얻었다.
실시예 20. 2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1] 벤즈아제핀
(20a) 아르곤 분위기하에, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2) (1.07g)과 P-톨루엔술폰산·1수화물(53mg)을 염화메틸렌(10㎖)에 현탁시키고, 이소부틸알데히드(330mg)을 첨가해서 실온에서 25분 동안 교반했다. 1,1'-카보닐디이미다졸(744mg)과 염화 메틸렌(5.0㎖)을 첨가하고, 실온에서 25분 동안 교반했다. 이소프로필 알콜(920mg)을 첨가해서 실온에서 3시간 교반한 후, 21시간 환류했다. 종래법에 따라서, 후처리, 분리정제해서 담황색 포말상의 2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-(1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(520mg, 34%)을 얻었다.
(20a') 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2) 50g을 아세트산 에틸 500㎖ 중에서 현탁시키고, 25℃ 질소기류하에서 이소부틸알데히드 20㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 30분 동안 교반했다.
이어서, 요오드화 나트륨 21.4g, 탄산 칼륨 78.9g을 첨가한 후, 클로로포름산 이소프로필 50㎖를 첨가하고, 60℃에서 45시간 교반하에 반응시켰다.
반응액에 아세트산 에틸 100㎖를 첨가하고, 물 750㎖로 2회, 이어서 20% 염화 나트륨 수용액 500㎖로 세정한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축했다.
얻어진 잔류물을 메탄올 수용액으로 결정화해서 2-(1-이소프로폭시카보닐옥시 -2-메틸프로필)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(70.2g, 수율 96.7%)을 얻었다. 이 화합물의1H-NMR 스팩트럼은 (20a)에서 얻어진 화합물의 그것과 일치했다.
(20a") 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2) (5.00g)을 아세트산 에틸(50㎖)중에서 현탁시키고, 25℃, 질소기류하에서, 1-클로로-2-메틸프로필이소프로필카보네이트(8.34g), 요오드화 나트륨(2.14g), 탄산 칼륨(7.89g)을 첨가하고, 60℃에서 96시간 교반하에 반응시켰다.
반응액에, 아세트산 에틸(10㎖)을 첨가하고, 물(75㎖)로 2회, 이어서 20% 염화 나트륨 수용액(50㎖)으로 세정한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축했다.
얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(n-헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(0.89g, 12.3%)을 얻었다. 이 화합물의1H-NMR 스펙트럼은 (20a)에서 얻어진 화합물의 그것과 일치했다.
(20b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (20a)에서 얻어진 2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(520mg)로부터 담황색 포말상의 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일) -2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(485mg, 99%)을 얻었다.
(20c) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기 (20b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(485mg)로부터 담황색 분말의 표제 화합물(273mg, 62%)을 얻었다.
실시예 21. 2-(아세톡시메틸)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3 -트리아졸로[4,5-c][1] 벤즈아제핀
(21a) 실시예 19(a)의 방법에 따라서, 프로피온알데히드 및 1,1'-카보닐디이미다졸 대신에 파라포름알데히드(45mg), 무수아세트산(0.3㎖)을 각각 사용해서 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2) (525mg)로부터 담황색 포말상의 2-(아세톡시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(618mg, 98%)을 얻었다.
(21b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (21a)에서 얻어진 2-(아세톡시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(610mg)로부터 황색 유상의 2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2H-1,2,3-트라이졸-4-카본산 에틸(510mg, 90%)을 얻었다.
(21c) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기 (21b)에서 얻어진 2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(492mg)로부터 황색 분말의 표제 화합물(360mg, 84%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.12(3H, s), 3.83(3H, s), 3.84(3H, s), 6.52(2H, s), 7.14(1H, s), 7.63(1H, s), 11.2(1H. brs).
EIMS : m/z 346(M+)
실시예 22. 2-(이소부티릴옥시메틸)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로 [4,5-C][1]벤즈아제핀
(22a) 실시예 19(19a)의 방법에 따라서, 프로피온알데히드 및 1,1'-카보닐디이미다졸 대신에 파라포름알데히드(12mg), 무수 이소부티르산(0.17㎖)을 각각 사용해서 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(140mg)로부터 담황색 유상의 2-(이소부티릴옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(178mg, 99%)을 얻었다.
(22b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (22a)에서 얻어진 2-(이소부티릴옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(610mg)로부터 황색 유상의 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(이소부티릴옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(510mg, 90%)을 얻었다.
(22c) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기 (22b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(이소부티릴옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(492mg)로부터 황색 분말의 표제 화합물(360mg, 84%)을 얻었다.
실시예 23. 2-(n-부티릴옥시메틸)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로 [4,5-c][1] 벤즈아제핀
(23a) 실시예 19(19a)의 방법에 따라서, 프로피온알데히드 및 1,1'-카보닐디이미다졸 대신에 파라포름알데히드(12mg), 무수 부티르산(0.13㎖)을 각각 사용해서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(140mg)로부터 담황색 포말상의 2-(n-부티릴옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(178mg, 99%)을 얻었다.
(23b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (23a)에서 얻어진 2-(n-부티릴옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(160mg)로부터 황색 유상의 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(n-부티릴옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(126mg, 83%)을 얻었다.
(23c) 실시예 3(3c)의 방법에 따라서, 상기(23b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(n-부티릴옥시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(120mg)로부터 황색 분말의 표제 화합물(86mg, 80%)을 얻었다.
실시예 24. 2-(3-카복시프로피오닐옥시메틸)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로 [4,5-c][1] 벤즈아제핀
(24a) 실시예 19(19a)의 방법에 따라서, 프로피온알데히드 및 1,1'-카보닐디이미다졸 대신에 파라포름알데히드(15mg), 숙신산 모노벤질 에스테르(520mg)와 염화 티오닐(0.91㎖)로부터 조제한 산염화물의 염화 메틸렌용액을 각각 사용해서 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2) (175mg)로부터 2-(3-(벤질옥시카보닐)프로피오닐옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(148mg, 58%)을 얻었다.
(24b) 실시예 3(3b) 및 (3c)의 방법에 따라서, 상기 (24a)에서 얻어진 2-(3-벤질옥시카보닐)프로피오닐옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤즈실)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(100mg)로부터 표제 화합물(7mg, 26%)을 얻었다.
실시예 25. 2-(시클로헥실카보닐옥시메틸)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(25a) 실시예 19(19a)의 방법에 따라서, 프로피온알데히드 및 1,1'-카보닐디이미다졸 대신에 파라포름알데히드(15mg), 시클로헥실카보닐클로라이드 (0.54㎖)를 각각 사용해서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2) (175mg)로부터 2-(시클로헥실카보닐옥시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(416mg)을 얻었다.
(25b) 실시예 3(3b) 및 (3c)의 방법에 따라서, 상기 (25a)에서 얻어진 2-(시클로헥실카보닐옥시메틸)-5-(4,5-디옥시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(a) (200mg)로 부터 표제 화합물(32mg, 18%)을 얻었다.
실시예 26. 7,8-디메톡시-2-(3-메톡시펜탄-3-일)-4)(5H), 10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(26a)p-톨루엔술폰산 1수화물(20g)을 3-펜타논(3.1㎖)과 오르토포름산트리메틸(3.3㎖)의 염화 메틸렌(10㎖)용액에 첨가하고, 1시간 동안 가열교반했다. 이 용액(4㎖)을 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(140㎎)의 염화 메틸렌(2㎖)용액에 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민(0.05㎖)을 첨가했다. 종래법에 따라서 후처리, 분리정제해서 황색 분말상의 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2-(3-메톡시펜탄-3-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(140㎎, 78%)을 얻었다.
(26b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (26a)에서 얻어진 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2-(3-메톡시펜탄-3-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(130㎎)로 부터 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(3-메톡시펜탄-3-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(110㎎, 91%)을 얻었다.
(26c) 아르곤 분위기하에, 5-(아미노-4,5-디메톡시벤질)-2-(3-메톡시펜탄-3-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(80㎎)을 이소프로필알콜(1.5㎖)에 용해하고, 칼륨tert부톡시드(25㎎)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반했다. 종래법에 따라서 후처리, 분리정제해서 황색 분말의 표제 화합물 (35㎎, 49%)를 얻었다.
실시예 27. 2-(4-에톡시헵탄-4-일)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]-벤즈아제핀
(27a) 아르곤 분위기하에서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(140㎎)과p-톨루엔술폰산 1수화물(2㎎)을 염화 메틸텐(2㎎)에 현탁시키고, 4-헵타논(0.14㎖)과 오르토포름산 트리에틸(0.17㎖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 또한,p-톨루엔술폰산·1수화물(4.5g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 종래법에 따라서, 후처리, 분리정제해서 황색 분말상의 2-(4-에톡시헵탄-4-일)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(160㎎, 82%)을 얻었다.
(27b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (27a)에서 얻어진 2-(4-에톡시헵탄-4-일)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(190㎎)로 부터 황색 유상의 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(4-에톡시헵탄-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(160㎎, 90%)을 얻었다.
(27c) 실시예 26(26c)의 방법에 따라서, 상기 (27b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(4-에톡시헵탄-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(143㎎)로 부터 황색 결정상 분말의 표제 화합물(75㎎, 60%)을 얻었다.
실시예 28. 2-(에톡시메틸)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(28a) 아르곤 분위기하에서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(210㎎)과p-톨루엔술폰산 1수화물(62㎎)을 염화 메틸렌(5㎖)에 현탁시키고, 디에톡시메탄(0.5㎖)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반했다. 종래법에 따라서 후처리, 분리정제해서 황색 분말상의 2-(에톡시메틸)-5-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(242㎎, 99%)를 얻었다.
(28b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (28a)에서 얻어진 2-(에톡시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3,-트리아졸-4-카본산 에틸(220㎎)로 부터 항색 유상의 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(에톡시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(178㎎, 88%)을 얻었다.
(28c) 실시예 26(26c)의 방법에 따라서, 상기 (28b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(에톡시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(142㎎)로 부터 황색 분말의 표제 화합물(116㎎, 92%)을 얻었다.
실시예 29. 2-(이소프로폭시메틸)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(29a) 실시예 19(19a)의 방법에 따라서, 프로피온알데히드 및 1,1′-카보닐디이미다졸 대신에 파라포름알데히드(42㎎), 이소프로필 알콜(0.092㎖)을 각각 사용해서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(210㎎)로 부터 담황색 유상의 2-(이소프로폭시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(215㎎, 85%)을 얻었다.
(29b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (29a)에서 얻어진 2-(이소프로폭시메틸)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(200㎎)로 부터 황색 유상의 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(이소프로폭시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(190㎎)을 얻었다.
(29c) 실시예 26(26c)의 방법에 따라서, 상기 (26b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(이소프로폭시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-카본산 에틸(180㎎)로 부터 황색 분말의 표제 화합물(110㎎, 70%)을 얻었다.
실시예 30. 2-(1-(1,3-디메톡시-2-프로폭시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(30a) 실시예 19(19a)에 따라서, 프로피온알데히드 대신에 이소부틸알데히드(0.078㎖)를 사용해서, 5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 2)(280㎎)로 부터 2-(1-(1-이미다졸릴카보닐옥시)-2-메틸프로필)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(252㎎, 61%)을 얻었다.
(30b) 실시예 19(19b)에 따라서, 3-펜탄올 대신에 1,3-디메톡시-2-프로판올 (0.6㎖)을 사용하고, 상기 (30a)에서 얻어진 2-(1-(1-이미다졸릴카보닐옥시)-2-메틸프로필)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(325㎎)로 부터 담황색 유상의 2-(1-(1,3-디메톡시-2-프로폭시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(165㎎, 44%)을 얻었다.
(30c) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (30b)에서 얻어진 2-(1-(1,3-디에톡시-2-프로폭시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(240㎎)로 부터 담황색 유상의 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(1-(1,3-디메톡시-2-프로폭시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(177㎎, 78%)을 얻었다.
(30d) 실시예 3(3d)의 방법에 따라서, 상기 (30c)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)-2-(1-(1,3-디에톡시-2-프로폭시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(175㎎)로 부터 담황색 결정상 분말의 표제 화합물(65㎎, 40%)을 얻었다.
실시예 31. 7,8-디메톡시-2-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(31a) 실시예 19(19b)에 따라서, 3-펜탄올 대신에 디에틸렌 글리콜 모노메틸에테르(3.6㎖)을 사용하고, 트리플루오로아세트산(3.8㎖)을 첨가해서, 상기 (30a)에서 얻어진 2-(1-(1-이미다졸릴카보닐옥시)-2-메틸프로필)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(13.0g)로 부터 2-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(8.82g, 52%)을 얻었다.
(31b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기 (31a)에서 얻어진 2-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시카보닐옥시)-2-메틸프로필-5-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(1.15g)로 부터 5-(2-아미노-4,5-디메톡시)-2-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(1.14g, 100%)을 얻었다.
(31c) 실시예 3(3c)에 따라서, 상기 (31b)에서 얻어진 5-(2-아미노-4,5-디메톡시)-2-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(1.11㎎)로 부터 담황색 결정상 분말의 표제 화합물(750㎎, 75%)을 얻었다.
실시예 32. 2-(1-(1,3-디에톡시-2-프로폭시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-8-이소프로폭시-7-메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(32a) 4-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카본산 에틸(합성예 3, b-1)과 5-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(합성예 3, b-2)의약 1:1 혼합물(2.49g)로 부터 합성예 2에 기재된 방법에 따라서 5-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(1.47g, 78%)을 얻었다.
(32b) 상기 (32a)에서 얻어진 5-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(1.14g)의 염화 메틸렌 용액(17㎖)에, -20℃에서p-톨루엔술폰산·1수화물(57㎎) 및 이소부틸알데히드(0.14㎖)를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 동안 교반했다. 반응액에 1,1′-카보닐디이미다졸(732㎎)을, 또 1시간 후에 1,3-디에톡시-2-프로판올(4.70㎖)을 첨가했다. 반응액을 -30℃로 냉각하고, 트리플루오로아세트산(0.70㎖)을 첨가하고, 실온으로 승온해서 25시간 동안 교반했다. 반응액에 빙냉하에서 0.5M 염산을 첨가해서 반응을 정지시킨 후, 분액하고, 유기층을 7% 탄산수소나트륨 수용액으로 5회 세정하고, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르 및 물을 첨가했다. 분액 후, 유기층을 순서적으로 물로 2회, 0.5M 염산, 물로 2회, 20% 식염수로 세정했다. 용매를 감압 유거해서 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(아세트산 에틸/헥산)으로 정제해서, 2-(1-(1,3-디에톡시-2-프로폭시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-5-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸의 조생성물(1.15g)을 얻었다.
(32b) 실시예 3(3b)의 방법에 따라서, 상기(32a)에서 얻어진 2-(1-(1,3-디에톡시-2-프로폭시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-5-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(1.12g)로 부터 5-(2-아미노-5-이소프로폭시-4-메톡시벤즈일)-2-(1-(1,3-디에톡시-2-프로폭시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(1.08g, 100%)을 얻었다.
(32c) 실시예 3(3c)에 따라서, 상기 (32b)에서 얻어진 5-(2-아미노-5-이소프로폭시-4-메톡시벤즈일)-2-(1-(1,3-디에톡시-2-프로폭시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(1.08g)로 부터 표제 화합물(634mg, 2공정 65%)을 얻었다.
실시예 33. 8-이소프로폭시-2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-7-메톡시-4(5H), 10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(33a) 아르곤 분위기하에서, 실온에서 상기 (32a)에서 얻어진 5-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(8.01g)의 아세톤 (150㎖) 용액에 이소부틸알데히드(2.9㎖), 요오드화 나트륨(3.18g), 탄산칼륨 (11.69g), 클로로포름산 이소프로필(7.2㎖)을 이 순서로 첨가하고, 같은 온도에서 19.5시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 반응을 멈춘 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기상을 20% 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매 유거 후, 얻어진 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제해서, 2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-5-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(10.12g, 89%)을 얻었다.
(33b) 실시예 3(3b)에 따라서, 상기 (33a)에서 얻어진 2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-5-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸(10.12g)로 부터 5-(2-아미노-5-이소프로폭시-4-메톡시벤즈일)-2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸을 얻었다.
(33c) 아르곤 분위기하에서, 상기(33b)에서 얻어진 5-(2-아미노-5-이소프로폭시-4-메톡시벤즈일)-2(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카본산 에틸의 아세트산(100㎖) 용액을 90℃에서 3.5시간 교반했다. 반응혼합물을 농축한 후, 톨루엔을 첨가하고, 다시 농축했다. 염화 메틸렌으로 추출하고, 7% 탄산수소 나트튬 수용액으로 2회, 10% 식염수로 1회 세정했다. 유기층을 농축한 후, 용매를 유거했다. 얻어진 혼합물을 이소프로필 알콜로 2회 세정한 후, 칼럼 크로마토그라피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하여, 표제 화합물(4.02g, 2공정 45%)을 얻었다.
실시예 1∼33의 표제 화합물을 화학식으로 표시하면 하기와 같다.
표 1
표 2
표 3
표 4
제제예 1. 정제의 조제법
실시예 20의 화합물(50.0g), 유당(139.0g), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC-SL:6.0g), 카멜로스 칼슘(4.0g) 및 정제수(9.0g)를 혼화해서 조립, 건조, 정립해서 얻어진 과립에 스테아르산 마그네슘(1.0g)을 첨가해서 혼화한 후, 타정해서, 1정당 실시예 20의 화합물 50㎎을 포함하는 정제를 얻었다.
제제예 2. 세립(細粒)의 조제법
실시예 20의 화합물(50.0g), 유당(420g), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC-SL:15g), 카멜로스 칼슘(10g) 및 정제수(30g)을 혼화해서 조립, 건조, 정립한 후, 스테아르산 마그네슘(5.0g)을 첨가해서 혼화해서 제제 1.0g당 실시예 20의 화합물 100㎎을 포함하는 세립제를 얻었다.
약리시험예
합성예 1의 화합물과 실시예 7 및 실시예 20의 화합물을 각각 0.5% 메틸셀룰로스 수용액 중에 현탁 또는 용해시켰다. 이것을 개 또는 랫트에 각각 동일 몰수가 되도록 경구투여했다. 투여 후, 각 동물 개체의 혈장 중에 포함되는 화합물을 HPLC로 정량했다. 결과는 하기 표 5에 나타낸 바와 같다. 각 검체에 있어서 흡수는 혈장 중 약물농도-시간곡선하 면적(AUC)으로 평가했다. 프로드럭인 실시예 7 및 20의 화합물은 활성본체인 합성예 1의 화합물과 비교해서 개에서는 3 내지 4배, 랫트에서는 3 내지 7배로 AUC를 높혔다.
표 5
단일 투여에 의한 급성독성시험
실시예 20의 화합물을 0.5% 메틸셀룰로스 수용액에 균일하게 현탁하는 것을,5주령의 ICR계 숫컷 마우스에 강제적으로 경구투여했다. 실시예 20의 화합물의 투여량 2g/㎏에서는 모두 생존하고 이상은 인지되지 않았다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    [상기 식 중,
    R1은 수소 원자, 또는 C1-4알킬기를 나타내고,
    R2및 R5는 동일 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, C1-4알킬기, 또는 메톡시기를 나타내며,
    R3및 R4는 동일 또는 상이해도 좋고, 이하 (a)∼(l) 중 어느 하나를 나타내며:
    (a) 수소 원자
    (b) 수산기,
    (c) 포르밀기,
    (d) C1-C12알킬기(여기서, 알킬기는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋음),
    (e) C2-C12알케닐기(여기서, 알케닐기는 탄소-탄소 이중결합을 1개 이상 포함하고, 또,
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 시아노기,
    (3) -COR9기(여기서, R9은 C1-C6알킬기를 나타냄),
    (4) -COOR10기(여기서, R10은 수소원자, 또는 C1-6알킬기를 나타냄),
    (5) -CONR11R12기(여기서, R11및 R12는 동일 또는 상이해도 좋고,
    (가) 수소 원자,
    (나) C1-6알킬기(여기서, 알킬기는 아미노기(여기서, 아미노기는 C1-4알킬기로 치환되어 있음), 페닐기(여기서, 페닐기는 C1-4알킬기(여기서, 알킬기는, C1-4알킬기로 치환되어 있고 질소 원자를 2개 포함해서 되는 포화 6원 복소환으로 치환되어 있음)로 치환되어 있어도 좋음), 또는 불포화 6원 복소환으로 치환되어 있음),
    (다) 페닐기(여기서, 페닐기는 카복실기로 치환되어 있음), 또는
    (라) 불포화 5 또는 6원 복소환을 나타냄),
    (6) 불포화 6원 복소환(여기서, 복소환은 C1-C4알킬기로 치환되어 있어도 좋고, 또 다른 고리와 축합한 이소퀴놀릴이어도 좋음)
    으로 치환되어 있어도 좋음);
    (f) C1-12알콕시기(여기서, 알콕시기는
    (1) 수산기,
    (2) 시아노기,
    (3) 페닐기,
    (4) C1-4알콕시기,
    (5) 페녹시기,
    (6) 아미노기(여기서, 아미노기는 C1-4알킬기로 치환되어 있어도 좋음),
    (7) -COR13기(여기서, R13은 C1-6알킬기, 페닐기(여기서, 페닐기는 할로겐 원자, 또는 C1-4알콕시기로 치환되어 있음), 또는 페닐 C1-4알킬기를 나타냄),
    (8) -COOR14기(여기서, R14는 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타냄),
    (9) -CONR15R16기(여기서, R15및 R16은 동일 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 또는 C1-6알킬기(여기서, 알킬기는 불포화 6원 복소환으로 치환되어 있어도 좋음)를 나타냄), 또는
    (10) 포화 6원 복소환(여기서, 복소환은 C1-4알킬기, 또는 페닐 C1-4알킬기로 치환되어 있어도 좋음)으로 치환되어 있어도 좋음),
    (g) -C=N-OR16(여기서, R16은 수소 원자, C1-6알킬기, 또는 페닐 C1-4알킬기를 나타냄),
    (h) -(CH2)mOR17기(여기서, m은 1∼4의 정수를 나타내고, R17은 C1-6알킬기를 나타냄),
    (i) -(CH2)j-COOR19(여기서, j는 0∼4의 정수를 나타내고, R19는 C1-6알킬기를 나타냄),
    (j) -(CH2)p-NR20R21(여기서, p는 1∼4의 정수를 나타내고, R20및 R21은 동일 또는 상이해도 좋고,
    (1) 수소 원자,
    (2) C1-6알킬기(여기서, 알킬기는 아미노기(이 아미노기는 C1-4알킬기로 치환되어 있음)로 치환되어 있어도 좋음),
    (3) 페닐 C1-4알킬기,
    (4) -COR22기(여기서, R22는 C1-4알킬기(이 알킬기는 카복실기로 치환되어도 좋음)를 나타냄), 또는
    (5) -SO2R23기(여기서, R23은 C1-4알킬기, 또는 페닐기(이 페닐기는 할로겐 원자로 치환되어도 좋음)를 나타냄)를 나타내고);
    (k) -(CH2)q-CONR24R25(여기서, q는 0∼4의 정수를 나타내고, R24및 R25는 동일 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 불포화 6원 복소환, 또는 C1-6알킬기(이 알킬기는 불포화 6원 복소환으로 치환되어 있어도 좋음)를 나타내거나, 또는 R24와 R25는 그것이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 되어 형성하는 포화 6원 복소환(이 복소환은 다른 고리와 축합한 이환성이여도 좋음)을 나타냄),
    (l) -NR26R27기(여기서, R26및 R27은 동일 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 또는 -COR28기(여기서, R28은 C1-6알킬기, 또는 페닐기(이 페닐기는 C1-4알킬기, 또는 C1-6알콕시기(이 알콕시기는 페닐기로 치환되어 있음)로 치환되어 있음)를 나타냄),
    R31및 R32는 동일 또는 상이해도 좋고, 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내고,
    Q는 하기 (i)∼(iv)기로 부터 선택되는 기, 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6알콕시기를 나타내며,
    (i)(ii)(iii)(iv)
    (상기 식 중, R33은 C1-6알킬기(이 알킬기는 C1-6알콕시기(이 C1-6알콕시기는 C1-6알콕시기로 치환되어도 좋음)에 의해 치환됨), 또는 페닐기(이 페닐기는 C1-6알콕시기, 또는 니트로기에 의해 치환됨)를 나타내고,
    R34는 C1-16알킬기(이 알킬기는 할로겐 원자, 카복실기, 또는 페닐기(이 페닐기는 C1-6알콕시기에 의해 치환되어 있음)에 의해 치환되어 있어도 좋음),
    페닐기(이 페닐기는 아미노기에 의해 치환되어 있어도 좋음), 또는
    불포화 6원 함질 복소환을 나타내고,
    R35는 수소 원자를 나타내고, R36은 C1-6알킬기(이 알킬기는 디C1-4알킬 치환 아미노기에 의해 치환되어 있음)을 나타내고,
    R37및 R38은 동일 또는 상이해도 좋고, C1-6알킬기를 나타냄(단, 기-CR31R32Q가 할로겐 원자 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환된 C1-6알킬기를 나타내는 것은 아님.)
  2. 제 1항에 있어서, R1이 수소 원자이고, 또한 R2,R3,R4, 및 R5가 수소 원자 또는 (f) C1-12알콕시기인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R1,R2, 및 R5가 수소 원자이고, 또한 R3및 R4가 수소 원자 또는 (f) C1-12알콕시기인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R1,R2,R4및 R5가 수소 원자이고, R3가 (f) C1-12알콕시기인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R1,R2,R3및 R5가 수소 원자이고 또한 R4가 (f) C1-12알콕시기인 화합물.
  6. 화학식 Ia의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물.
    [상기 식 중, R41및 R42는 동일 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 수산기, C1-6알콕시기, 또는 C1-6알킬기(이 알킬기는 할로겐 원자에 의해 치환되어도 좋음)를 나타내고, R31, R32및 Q는 제 1항에서 정의된 내용과 동일한 내용을 나타내고, 단, -CR31R32Q가 할로겐 원자, 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환된 C1-6알킬기를 나타내는 것은 아님.]
  7. 제 6항에 있어서, R41및 R42가 C1-6알콕시기를 나타내고, 또한 Q가 기(h)를 나타내는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은
    2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀,
    2-(1-(1,3-디에톡시-2-프로폭시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀,
    2-(1-(1,3-디에톡시-2-프로폭시카보닐옥시)-2-메틸프로필)-8-이소프로폭시-7-메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀, 또는
    8-이소프로폭시-2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-7-메톡시-4(5H),10-디옥소-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀, 또는 그의 염 또는 용매화합물인 화합물.
  9. 제 1항 내지 8항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 알레르기 질환의 치료에 사용되는 의약조성물.
  10. 삭제
  11. 제 1항 내지 8항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 약학상 허용되는 담체와 함께 인간을 제외한 포유류에 투여하는 것을 포함하는 알레르기 질환의 치료법.
  12. 삭제
  13. 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
    (상기 식 중, R51은 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R52는 수소 원자 또는 카복실기의 보호기를 나타내고, Q, R2∼R5, R31및 R32는 제 1항에서 정의된 내용을 나타내고, 단, 기-CR31R32Q가 할로겐 원자 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환된 C1-6알킬기를 나타내는 것은 아님.)
  14. 화학식 Ⅱ'의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
    (상기 식 중, Q, R2∼R5, R31,R32,R51, 및 R52는 제 1항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타내고, 단, 기-CR31R32Q가 할로겐 원자 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환된 C1-6알킬기를 나타내는 것은 아님.)
  15. 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
    (상기 식 중, Q, R2∼R5, R31, R32, 및 R52는 제 1항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타낸다).
  16. 화학식 Ⅵ'의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
    (상기 식 중, Q, R2∼R5, R31, R32, 및 R52는 제 1항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타낸다).
  17. 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
    (상기 식 중, R2∼R5, 및 R52는 제 1항 및 제 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타낸다).
  18. 화학식 Ⅷ의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
    (상기 식 중, R61은 트리아졸의 보호기를 나타내고, R2∼R5및 R52는 제 1항및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타낸다).
  19. 화학식 Ⅱa'의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    (상기 식 중, Q는 제 1항에서 정의된 기(h)를 나타내고, R2∼R5, R31. R32, 및 R52는 제 1항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
    (1) 화학식 Ⅴ의 화합물과 R31R32C=O(R31및 R32는 제 1항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)의 화합물를 반응시키고,
    (상기 식 중, R2∼R5, 및 R52는 제 1항 및 제 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
    (2) (1)에서 얻어진 화합물을 R71-C(=O)-R72(R71및 R72는 각각 염소 원자, 4-니트로페닐기, 1-이미다졸릴기를 나타냄)의 화합물과 반응시키고, 그리고
    (3) (2)에서 얻어진 화합물을 식 R33OH(R33은 제 1항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)의 화합물과 반응시키는:
    단계로 이루어지는 제조법.
  20. 화학식 Ⅱa'의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    (상기 식 중, Q는 제 1항에서 정의된 기(h)를 나타내고, R2∼R5, R31, R32, 및 R52는 제 1항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
    (1) 화학식 Ⅴ의 화합물을 식 R31R32C=O(R31및 R32는 제 1항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)의 화합물과 반응시키고, 그리고
    (상기 식 중, R2∼R5, 및 R52는 제 1항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
    (2) (1)에서 얻어진 화합물을 식 HalCOOR33(Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R33은 제 1항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)의 화합물과, 탄산 알카리 금속 및 요오드화 알카리 금속의 존재 하에서 반응시키는:
    단계로 이루어지는 제조법.
  21. 화학식 Ⅱa'의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 화합물과 무기 염기 및 요오드화 알카리 금속의 존재하에서 반응시키는 단계로 이루어지는 제조법:
    (상기 식 중, Q는 제 1항에서 정의된 기(h)를 나타내고, R2∼R5, R31, R32, 및 R52는 제 1항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
    (상기 식 중, R2∼R5, 및 R52는 제 1항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
    (Hal은 할로겐 원자를 나타내고, Q는 제 1항에서 정의된 기(h)를 나타내고, R31및 R32로 제 1항에서 정의한 내용과 동일의 내용을 나타냄).
  22. 화학식 Ⅵ'의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    (상기 식 중, Q는 제 1항에서 정의된 기(h)를 나타내고, R2∼R5, R31, R32, 및 R52는 제 1항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타낸다)
    (1) 화학식 Ⅶ의 화합물과 식 R31R32C=O(R31및 R33는 제 1항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)의 화합물과 반응시키고,
    (상기 식 중, R2∼R5, 및 R52는 제 1항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
    (2) (1)에서 얻어진 화합물을 식 R71-C(=O)-R72(R71및 R72는 각각 염소 원자, 4-니트로페닐기, 또는 1-이미다졸릴기를 나타냄)의 화합물과 반응시키고, 그리고
    (3) (2)에서 얻어진 화합물을 식 R33OH(식 중, R33은 제 1항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)의 화합물과 반응시키는:
    단계로 이루어지는 제조법.
  23. 화학식 Ⅵ'의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    (상기 식 중, Q는 제 1항에서 정의된 기(h)를 나타내고, R2∼R5, R31, R32,및 R52는 제 1항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
    (1) 화학식 Ⅶ의 화합물을 식 R31R32C=O(R31및 R32는 제 1항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)의 화합물과 반응시키고, 그리고
    (상기 식 중, R2∼R5, 및 R52는 제 1항 및 제 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
    (2) (1)에서 얻어진 화합물을 식 HalCOOR33(Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R33은 1항에서 정의한 내용과 동일의 내용을 나타냄)의 화합물과, 탄산 알칼리 금속 및 요오드화 알카리 금속의 존재하에서 반응시키는:
    단계로 이루어지는 제조법.
  24. 화학식 Ⅵ'의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 Ⅶ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 화합물과 무기 염기 및 요오드화 알카리 금속의 존재하에서 반응시키는 단계로 이루어지는 제조법.
    (상기 식 중, Q는 제 1항에서 정의된 기(h)를 나타내고, R2∼R5, R31, R32, 및 R52는 제 1항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
    (상기 식 중, R2∼R5, 및 R52는 제 1항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
    (Hal은 할로겐 원자를 나타내고, Q는 제 1항에서 정의된 기(h)를 나타내고, R31및 R32는 위에서 정의한 내용과 동일의 내용을 나타냄)
  25. 화학식 Ⅷ의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    (상기 식 중, R2∼R5, R52및 R61은 제 1항, 13항 및 18항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
    (a) 화학식 Ⅸ의 화합물을 화학식 Ⅹ의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    (상기 식 중, R2∼R5및 R52는 제 1항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
    R61- N3(X)
    (상기 식 중, R61은 제 18항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
    (b) 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 제조법.
    (상기 식 중, M은 리튬, 염화 마그네슘, 브롬화 마그네슘, 요오드화 마그네슘, 브롬화 아연, 요오드화 아연, 브롬화 카드뮴, 요오드화 카드뮴, 또는 구리를 나타내고, R2∼R5는 제 1항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
    (상기 식 중, R52및 R61은 제 13항 및 제 18항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄).
  26. 제 25항에 있어서, 공정 (a)에서 화학식 Ⅸ의 화합물과 화학식 Ⅹ의 화합물과의 반응 전에, 화학식 XI의 화합물을 탈수소화하여 화학식 Ⅸ의 화합물 제조하는 공정을 더 포함하는 제조법.
    (상기 식 중, R2∼R5, 및 R52는 제 1항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
  27. 화학식 XV의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 XVI의 화합물을 화학식 Ⅹ의 화합물과 반응시키는 단계로 이루어지는 제조법.
    (상기 식 중, R2∼R5, R52및 R61은 제 1항, 13항 및 18항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
    (상기 식 중, R2∼R5, 및 R52은 제 1항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
    R61-N3(X)
    (상기 식 중, R61은 제 18항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
  28. 제 27항에 있어서, 화학식 XVI의 화합물과 화학식 Ⅹ의 화합물과의 반응 전에, 화학식 XVII의 화합물을 탈수소화하여 화학식 XVI의 화합물을 제조하는 공정을 더 포함하는 제조법.
    (상기 식 중, R2∼R5, 및 R52는 제 1항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타냄)
  29. 화학식 Ⅸa의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
    (상기 식 중, R41, R42, 및 R52는 제 6항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타내지만, 단 R41및/또는 R42가 수소 원자를 나타내지는 않는다).
  30. 화학식 XVIa의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물
    (상기 식 중, R41, R42, R51및 R52는 제 6항 및 13항에서 정의된 내용과 동일의 내용을 나타낸다).
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