JPH06228065A - 三環式化合物 - Google Patents

三環式化合物

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JPH06228065A
JPH06228065A JP4344117A JP34411792A JPH06228065A JP H06228065 A JPH06228065 A JP H06228065A JP 4344117 A JP4344117 A JP 4344117A JP 34411792 A JP34411792 A JP 34411792A JP H06228065 A JPH06228065 A JP H06228065A
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悦男 大島
Fumihiko Kanai
文彦 金井
Hideyuki Sato
秀幸 佐藤
Hiroyuki Obase
宏之 小場瀬
Toshiaki Kumazawa
利昭 熊沢
Shiho Takahara
志穂 高原
Tetsuji Ono
哲司 大野
Tomoko Ishikawa
智子 石川
Koji Yamada
耕司 山田
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有
し、高血圧、うっ血性心不全、腎不全および緑内障など
の治療薬として有用な三環式化合物を提供する。 【構成】 式 で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容され
る塩。具体的には、２−（５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メ
チル−５Ｈ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
アゼピン等が例示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アンギオテンシンＩＩ
（以下、ＡＩＩという）受容体拮抗作用を有し、高血
圧、うっ血性心不全、腎不全および緑内障などの治療薬
として有用な三環式化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、ペプチド系昇圧ホルモンの一種で
あるＡＩＩ受容体の拮抗阻害剤としていくつかのペプチ
ド類縁体が知られている。また、非ペプチド系阻害剤と
してベンゾイミダゾールなどの縮合複素環とビフェニル
メタン誘導体が結合した化合物［J. Med. Chem.,34, 29
19(1991); 特開平４−９３７３号公報］あるいはアミノ
酸誘導体とビフェニルメタン誘導体が結合した化合物
［特開平４−２３５１４９号公報］などが知られてい
る。しかしながら、ビフェニルメタン誘導体に代えて本
発明に関連した三環性化合物と縮合複素環あるいはアミ
ノ酸誘導体とが結合した化合物については知られていな
い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】新規かつ有用なＡＩＩ
受容体拮抗剤は、広範囲な疾患に対し予防または治療効
果を有すると期待され求められている。本発明は、ＡＩ
Ｉ受容体拮抗作用によりＡＩＩの生理作用を抑制する新
規な三環式化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）
【０００５】
【化６】
【０００６】［式中、Ｒ1 は、水素、ハロゲンまたは低
級アルキルを表し、Ａは、シアノ、カルボキシル、テト
ラゾリル、シアノ置換フェニル、カルボキシル置換フェ
ニルまたはテトラゾリル置換フェニルを表し、Ｖは、−
（ＣＨ2 ）m −（式中、ｍは、０〜２の整数を表す）を
表し、Ｗは、
【０００７】
【化７】
【０００８】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、同一ま
たは異なって、水素、ハロゲン、低級アルキル、シクロ
アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、カルボキシ
ルまたは低級アルコキシカルボニルを表し、Ｑ1 −Ｑ2
−Ｑ3 −Ｑ4 は、Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 を表
す）、
【０００９】
【化８】
【００１０】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、前記と
同意義を表す）、
【００１１】
【化９】
【００１２】（式中、Ｒ5 およびＲ6 は、同一または異
なって、水素、低級アルキルまたはシクロアルキルを表
し、Ｒ7 は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイルまたはヒドロキシメチルを表す）また
は
【００１３】
【化１０】
【００１４】（式中、Ｒ8 およびＲ9 は、同一または異
なって、水素または低級アルキルを表し、Ｑは、Ｎまた
はＣＨを表す）を表し、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 は、ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ−Ｓ
を表し、Ｙは、単結合、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2 Ｏ、Ｏ
ＣＨ2 、ＣＨ2 Ｓ、ＳＣＨ2 、ＣＨ2 ＣＨ2 またはＣＨ
＝ＣＨを表し、Ｚ1 −Ｚ2 は、Ｃ＝ＣＨ、ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 、ＣＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−またはＮ−（ＣＨ2 ）
n −（式中、ｎは、１〜３の整数を表す）を表す］で表
される三環式化合物［以下、化合物（Ｉ）という。他の
式番号の化合物についても同様である］またはその薬理
学的に許容される塩に関する。
【００１５】式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キル、およびハロゲン化低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルに
おけるアルキル部分は、直鎖または分岐状の炭素数１〜
６の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを、シクロアルキル
は、炭素数３〜６の、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含す
る。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子
を意味する。
【００１６】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩
は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニ
ウム塩、有機アミン付加塩などを包含する。化合物
（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機
酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩として
は、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属
塩のほか、アルミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、アンモ
ニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモ
ニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機
アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付
加塩があげられる。
【００１７】次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。 製造法１：Ｚ1 −Ｚ2 がＣ＝ＣＨである化合物（Ｉ−
１） １−ａ：化合物（Ｉ−１）においてＡがカルボキシルで
ある化合物（Ｉ−１ａ）および化合物（Ｉ−１）におい
てＡがシアノである化合物（Ｉ−１ｄ）の製造法 化合物（Ｉ−１ａ）および化合物（Ｉ−１ｄ）は、次の
反応工程に従い製造することができる。
【００１８】
【化１１】
【００１９】（式中、Ｌは、塩素、臭素、メタンスルホ
ニルオキシまたはパラトルエンスルホニルオキシを表
し、Ｒ1 、Ｒ9 、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 、Ｙ、ＶおよびＷ
は、前記と同意義を表す） 原料化合物（IIａ）は、公知の方法［J. Med. Chem.,1
9, 941(1976); 同 20,66(1977); 同 20, 1499(1977);
同 21, 633(1978); 同 21, 1035(1978);同 22, 135
7(1979); 同 27, 372(1984); 同 29, 2347(1986);
同 35, 2074(1992); 特開昭５８−２１６７９号公報］
あるいはそれに準じて得ることができる。
【００２０】（工程１）化合物（III ａ）は、化合物
（IIａ）と２〜１０当量のジエチル（シアノメチル）ホ
スホネート、ジメチル（シアノメチル）ホスホネートな
どの亜リン酸ジエステルあるいはトリメチルシリルアセ
トニトリルなどの有機シリル化合物とを、２〜２０当量
の塩基の存在下、不活性溶媒中、０℃から用いた溶媒の
沸点で、０．１〜４８時間反応させることにより得るこ
とができる。
【００２１】使用される塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム
エトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチ
ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、Ｎ−メチルピペリジン、ジアザビシクロウンデセ
ン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）などが
例示される。
【００２２】不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが例示される。
【００２３】（工程２）化合物（III ｂ）は、化合物
（III ａ）を、１〜５０当量の適当な還元剤、例えば水
素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水
素化ホウ素ナトリウム、ジボランなどを用いて、必要に
よりヨウ素、三フッ化ホウ素エーテル錯体などの存在
下、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、−１００℃から用いた
溶媒の沸点で、０．１〜４８時間処理することにより得
ることができる。
【００２４】（工程３）化合物（III ｂ）と当量ないし
大過剰の塩化チオニル、三臭化リンなどのハロゲン化
剤、あるいは、トリフェニルホスフィンの存在下、必要
により２，６−ルチジン、２，６−コリジンなどの存在
下、四塩化炭素または四臭化炭素とを、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、−５０℃から
用いた溶媒の沸点で、０．１〜４８時間反応させること
により、または、化合物（III ｂ）とメタンスルホニル
クロリドとを、コリジンおよび塩化リチウムの存在下、
ＤＭＦ中、−５０℃から用いた溶媒の沸点で、０．１〜
４８時間反応させることにより、化合物（III ｃ）にお
いてＬが塩素または臭素である化合物（III ｃａ）が得
られる。
【００２５】また、化合物（III ｂ）とメタンスルホニ
ルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリドなどのス
ルホニル化剤とを、必要により２，６−ルチジン、２，
６−コリジンなどの存在下、ジクロロメタン、ジクロロ
エタンなどの不活性溶媒中、−５０℃から用いた溶媒の
沸点で、０．１〜４８時間反応させることにより、化合
物（III ｃ）においてＬがメタンスルホニルオキシまた
はパラトルエンスルホニルオキシである化合物（III ｃ
ｂ）が得られる。
【００２６】（工程４）化合物（Ｉ−１ｄ）は、化合物
（III ｃ）と当量ないし大過剰の式Ｈ−Ｗ（式中、Ｗ
は、前記と同意義を表す）で表される化合物とを、必要
により適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、ブチルリチウム、ＬＤＡ、カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、プロ
トンスポンジ（登録商標）などの存在下、ジクロロメタ
ン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）、ジメチルプロ
ピレンウレアなどの不活性溶媒中、０℃から用いた溶媒
の沸点で、０．１〜４８時間反応させることにより得る
ことができる。
【００２７】式Ｈ−Ｗで表される化合物は、公知の方法
（特開平３−９５１８１号公報；ＷＯ９２−０４３４
３）あるいはそれに準じて得ることができる。
【００２８】（工程５）化合物（Ｉ−１ａ）は、化合物
（Ｉ−１ｄ）を、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなど塩基の存在下、適当な含水溶
媒、例えばエチレングリコール、ジエチレングリコー
ル、グライム、ジオキサン、エタノール中、室温から用
いた溶媒の沸点で１時間〜３日間処理するか、または、
硫酸、塩酸、酢酸などの水溶液もしくはそれらの酸より
なる混合物中で、室温から用いた溶媒の沸点で１時間〜
３日間処理するなど、ニトリル基を加水分解することに
より得ることができる。
【００２９】化合物（Ｉ−１ａ）は、次の反応工程に従
って製造することもできる。
【００３０】
【化１２】
【００３１】（式中、Ｒ1 、Ｒ9 、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 、
Ｙ、Ｖ、ＷおよびＬは、前記と同意義を表す） 原料化合物（IIｂ）は、前述した化合物（IIａ）の製造
法に準じて得ることができる。 （工程６）化合物（IVａ）は、化合物（IIｂ）と亜リン
酸ジエステルとしてジエチルホスホノ酢酸エチルまたは
ジメチルホスホノ酢酸メチルなど、あるいは、有機シリ
ル化合物としてトリメチルシリル酢酸エチルなどを用
い、工程１の方法に準じて得ることができる。
【００３２】（工程７）化合物（IVｂ）は、化合物（IV
ａ）から工程２の方法に準じて得ることができる。 （工程８）化合物（IVｃ）は、化合物（IVｂ）から工程
３の方法に準じて得ることができる。 （工程９）化合物（IVｄ）は、化合物（IVｃ）から工程
４の方法に準じて得ることができる。
【００３３】（工程１０）化合物（Ｉ−１ａ）は、化合
物（IVｄ）を、適当な塩基、例えば水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムの存在下、適当な含水
溶媒、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキ
サンなどの溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点で、０．
１〜４８時間処理し、加水分解することにより得ること
ができる。
【００３４】Ｖにおけるｍが０である場合、化合物（Ｉ
−１ａａ）は、次の反応工程に従って製造することもで
きる。
【００３５】
【化１３】
【００３６】（式中、Ｌa は塩素または臭素を表し、Ｒ
1 、Ｒ9 、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 、ＹおよびＷは、前記と同
意義を表す） 原料化合物（Ｖ）は、公知の方法［Helv. Chim. Acta,
73, 1197(1990)］あるいはそれに準じて得ることができ
る。 （工程１１）化合物（VI）は、化合物（Ｖ）から工程６
の方法に準じて得ることができる。 （工程１２）化合物（IVｃａａ）は、化合物（VI）を、
１〜５当量のＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）また
はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いて、必要
により過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル
（ＡＩＢＮ）などのラジカル開始剤の存在下、四塩化炭
素などの溶媒中、０．１〜４８時間加熱還流することに
より得ることができる。
【００３７】以下、前記した工程９および１０の方法に
従い化合物（Ｉ−１ａａ）を得ることができる。
【００３８】１−ｂ：化合物（Ｉ−１）においてＡがカ
ルボキシル置換フェニルである化合物（Ｉ−１ｂ）の製
造法 化合物（Ｉ−１ｂ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。
【００３９】
【化１４】
【００４０】（式中、Ｒ1 、Ｒ9 、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 、
Ｙ、ＶおよびＷは、前記と同意義を表す） （工程１３）化合物（VII ）は、化合物（IIａ）と亜リ
ン酸ジエステルとしてジエチル［２−（エトキシカルボ
ニル）フェニル］メチルホスホネートまたはジメチル
［２−（メトキシカルボニル）フェニル］メチルホスホ
ネートなど、あるいは、有機シリル化合物として２−
［（トリメチルシリル）メチル］安息香酸エチルなどを
用い、工程１の方法に準じて得ることができる。
【００４１】以下、工程２〜４および１０の方法に準じ
て化合物（Ｉ−１ｂ）を得ることができる。
【００４２】１−ｃ：化合物（Ｉ−１）においてＡがテ
トラゾリルである化合物（Ｉ−１ｃ）の製造法 化合物（Ｉ−１ｃ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。
【００４３】
【化１５】
【００４４】（式中、Ｔｒはトリチルを表し、Ｒ1 、Ｘ
1 −Ｘ2 −Ｘ3 、Ｙ、ＶおよびＷは、前記と同意義を表
す） （工程１４）化合物（Ｉ−１ｄ）と１〜３０当量のナト
リウムアジドとを、塩化アンモニウムの存在下、ＤＭＦ
中、室温から１３０℃で、１時間〜２０日間反応させる
ことにより、テトラゾール体の粗生成物が得られる。
【００４５】あるいは、化合物（Ｉ−１ｄ）と３〜４当
量のナトリウムアジドとを、３〜４当量の塩化トリ−ｎ
−ブチルすずあるいは塩化トリメチルすずの存在下、ト
ルエン中、６０℃から用いた溶媒の沸点で、０．５〜２
４日間反応させることにより、テトラゾール体の粗生成
物が得られる［J. Org. Chem.,56, 2395(1991)］。得ら
れるテトラゾール体の粗生成物は、１〜１０当量のトリ
チルクロリドと、適当な塩基、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジンの存在下、ジクロロメタン、ＤＭＦなどの
不活性溶媒中、あるいは、塩基そのものを溶媒として、
０℃から用いた溶媒の沸点で、０．１〜４８時間反応さ
せることにより化合物（VIII）を得ることができる。
【００４６】（工程１５）化合物（Ｉ−１ｃ）は、化合
物（VIII）を、適当な酸、例えば塩酸、硫酸、パラトル
エンスルホン酸、あるいは塩基、例えば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの存在下、不活
性溶媒、例えばメタノール、エタノールなどの低級アル
コール、ＴＨＦ、ジオキサン中、室温から用いた溶媒の
沸点で、０．１〜４８時間処理することにより得ること
ができる。
【００４７】Ｖにおけるｍが０である場合、化合物（Ｉ
−１ｃａ）は、次の反応工程に従って製造することもで
きる。
【００４８】
【化１６】
【００４９】（式中、Ｒ1 、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 、Ｙ、
Ｗ、Ｌa およびＴｒは、前記と同意義を表す） （工程１６）化合物（IX）は、化合物（Ｖ）から工程１
の方法に準じて得ることができる。 （工程１７）化合物（Ｘａ）は、化合物（IX）から工程
１４の方法に準じて得ることができる。 （工程１８）化合物（Ｘｂａ）は、化合物（Ｘａ）から
工程１２の方法に準じて得ることができる。 （工程１９）化合物（VIIIａ）は、化合物（Ｘｂａ）か
ら工程４の方法に準じて得ることができる。
【００５０】以下、前記した工程１５の方法に従い化合
物（Ｉ−１ｃａ）を得ることができる。化合物（Ｉ−１
ｃ）は、次の反応工程に従って製造することもできる。
【００５１】
【化１７】
【００５２】（式中、Ｒ10は水酸基の保護基を表し、Ｒ
1 、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 、Ｙ、Ｖ、Ｗ、ＬおよびＴｒは、
前記と同意義を表す） Ｒ10における水酸基の保護基としては、アセチルなどの
アルカノイルもしくはベンゾイルなどのアロイル（以
下、アシルと総称する）、メトキシメチル、ベンジル、
（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシリル、テトラヒドロピ
ラニルなどが例示される。
【００５３】（工程２０）化合物（III ｅ）は、化合物
（III ｂ）の水酸基を保護することにより得ることがで
きる。保護基がアシルの場合、化合物（III ｂ）と当量
ないし大過剰の無水酢酸などの酸無水物またはベンゾイ
ルクロリドなどの酸ハライドとを、例えばピリジン、ル
チジン、コリジン、イミダゾール、トリエチルアミンな
どの塩基の存在下、ジクロロメタン、ＤＭＦなどの不活
性溶媒中、あるいは、塩基そのものを溶媒として、０℃
から用いた溶媒の沸点で、０．１〜２４時間反応させ
る。
【００５４】保護基がメトキシメチル、ベンジル、（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）ジメチルシリルの場合、対応するクロ
ロメチルメチルエーテル、ベンジルブロミド、（ｔｅｒ
ｔ−ブチル）ジメチルシリルクロリドなどを用いて、上
記アシル化の方法に準じて行われる。保護基がテトラヒ
ドロピラニルの場合、化合物（III ｂ）と当量ないし大
過剰のジヒドロピランとを、パラトルエンスルホン酸、
ピリジニウムパラトルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）な
どの酸の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦなどの不活性
溶媒中、０℃から用いた溶媒の沸点で、０．１〜２４時
間反応させる。
【００５５】（工程２１）化合物（Ｘｃ）は、化合物
（III ｅ）から工程１４の方法に準じて得ることができ
る。 （工程２２）化合物（Ｘｄ）は、化合物（Ｘｃ）の水酸
基の保護基を脱保護することにより得ることができる。
【００５６】保護基がアシルの場合、化合物（Ｘｃ）
を、適当な塩基、例えばナトリウムメトキシド、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下、ＴＨ
Ｆ、メタノール、エタノール、ジオキサンなどの不活性
溶媒中、０℃から用いた溶媒の沸点で、０．１〜２４時
間処理するか、あるいは、化合物（Ｘｃ）を０．１当量
ないし大過剰の水素化リチウムアルミニウムなどの水素
化金属化合物を用い、ＴＨＦ、エーテルなどの不活性溶
媒中、−７８℃から用いた溶媒の沸点で、０．０１〜４
８時間処理する。
【００５７】保護基がメトキシメチル、テトラヒドロピ
ラニルの場合、パラトルエンスルホン酸、ＰＰＴＳ、酢
酸、塩酸、硫酸などの酸の存在下、また、保護基が（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）ジメチルシリルの場合、テトラブチル
アンモニウムフルオリド、フッ化ナトリウム、フッ化セ
シウムなどの存在下、上記脱アシルの方法に準じて行わ
れる。
【００５８】保護基がベンジルの場合、化合物（Ｘｃ）
を、パラジウム炭素、白金類などの接触水素添加反応に
用いられる遷移金属触媒を用いて、常圧から１００気圧
の水素雰囲気下、エタノール、ジオキサン、酢酸などの
不活性溶媒中、０〜２５０℃で０．１〜４８時間処理す
る。
【００５９】（工程２３）化合物（Ｘｂ）は、化合物
（Ｘｄ）から工程３の方法に準じて得ることができる。
以下、前記した工程１９および１５の方法に従い化合物
（Ｉ−１ｃ）を得ることができる。
【００６０】製造法２：Ｚ1 −Ｚ2 がＣＨ−ＣＨ（ＣＯ
ＯＨ）−かつＡがカルボキシルである化合物（Ｉ−２）
の製造法 化合物（Ｉ−２）は、次の反応工程に従い製造すること
ができる。
【００６１】
【化１８】
【００６２】（式中、Ｒ1 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｘ1 −Ｘ2 −
Ｘ3 、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＬは、前記と同意義を表す） 原料化合物（XI）は、公知の方法（特開平２−２５０号
公報）あるいはそれに準じて得ることができる。
【００６３】（工程２４）化合物（XII ａ）は、化合物
（XI）と当量ないし大過剰のマロン酸エステル類とを、
触媒量から大過剰のルイス酸、プロトン酸または酸無水
物の存在下、さらに、必要により当量から大過剰のアミ
ンの存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼ
ン、トルエンなどの不活性溶媒中、あるいは、マロン酸
エステル類そのものを溶媒として、−１００℃から用い
た溶媒の沸点で、０．１〜１００時間反応させることに
より得ることができる。
【００６４】用いられるルイス酸、プロトン酸または酸
無水物としては、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化アル
ミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、トリメチルシリ
ルトリフレート、ヨウ化トリメチルシリル、臭化トリメ
チルシリル、塩化トリメチルシリル、チタニウムテトラ
イソプロポキシド、シリカゲル、アルミナ、ナフィオン
（Ｎａｆｉｏｎ；登録商標）、硫酸、塩酸、トリフルオ
ロ酢酸、メタンスルホン酸，トリフルオロメタンスルホ
ン酸、トリクロロ酢酸、ポリリン酸、パラトルエンスル
ホン酸、無水トリフルオロ酢酸、無水トリクロロ酢酸、
無水酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸などが例
示される。
【００６５】アミンとしては、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロ
ヘキシルメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メ
チルピペリジン、プロトンスポンジ（Ｐｒｏｔｏｎ Ｓ
ｐｏｎｇｅ；登録商標）などが例示される。
【００６６】（工程２５）化合物（XII ｂ）は、化合物
（XII ａ）から工程２２の方法に準じて得ることができ
る。 （工程２６）化合物（XII ｃ）は、化合物（XII ｂ）か
ら工程３の方法に準じて得ることができる。 （工程２７）化合物（XII ｄ）は、化合物（XII ｃ）か
ら工程４の方法に準じて得ることができる。
【００６７】（工程２８）化合物（Ｉ−２）は、化合物
（XII ｄ）を、適当な塩基、例えば水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの存在下、適当な
含水溶媒、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジ
オキサンなどの溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点で、
０．１〜４８時間処理し加水分解することにより得るこ
とができる。
【００６８】製造法３：Ｚ1 −Ｚ2 がＣＨ−ＣＨ2 であ
る化合物（Ｉ−３） ３−ａ：化合物（Ｉ−３）においてＡがカルボキシルで
ある化合物（Ｉ−３ａ）の製造法 化合物（Ｉ−３ａ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。
【００６９】
【化１９】
【００７０】（式中、Ｒ1 、Ｒ9 、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 、
Ｙ、ＶおよびＷは、前記と同意義を表す） （工程２９）化合物（Ｉ−３ａ）は、化合物（XII ｄ）
を、適当な塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどの存在下、適当な含水溶媒、
例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサンな
どの溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点で、０．１〜４
８時間処理し加水分解することにより得ることができ
る。
【００７１】反応が加水分解に止まり脱炭酸まで進行し
ない場合は、該処理物を、ピペリジンの存在下、ピリジ
ン中、５０℃から用いた溶媒の沸点で、０．１〜４８時
間処理することにより得ることができる。
【００７２】３−ｂ：化合物（Ｉ−３）においてＡがカ
ルボキシル置換フェニルである化合物（Ｉ−３ｂ）の製
造法 化合物（Ｉ−３ｂ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。
【００７３】
【化２０】
【００７４】（式中、Ｒ9aはＲ9 の定義と同じであり、
Ｒ1 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3、Ｙ、ＶおよびＷ
は、前記と同意義を表す） （工程３０）化合物（XIII）は、化合物（XI）とマロン
酸エステル類に代えて２−［（エトキシカルボニル）メ
チル］安息香酸エチルなどの安息香酸エステル類を用
い、工程２４の方法に準じて得ることができる。
【００７５】以下、工程２５〜２７および２９の方法に
準じて化合物（Ｉ−３ｂ）を得ることができる。
【００７６】３−ｃ：化合物（Ｉ−３）においてＡがテ
トラゾリルである化合物（Ｉ−３ｃ）および化合物（Ｉ
−３）においてＡがシアノである化合物（Ｉ−３ｄ）の
製造法 化合物（Ｉ−３ｃ）および化合物（Ｉ−３ｄ）は、次の
反応工程に従い製造することができる。
【００７７】
【化２１】
【００７８】（式中、Ｒ1 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｘ1 −Ｘ2 −
Ｘ3 、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＴｒは、前記と同意義を表す） （工程３１）化合物（XIV ａ）は、化合物（XI）とマロ
ン酸エステル類に代えてシアノ酢酸エステル類とを用
い、工程２４の方法に準じて得ることができる。
【００７９】以下、工程２５〜２７および２９の方法に
準じて化合物（Ｉ−３ｄ）を得ることができる。 （工程３２）化合物（XVI ａ）は、化合物（Ｉ−３ｄ）
から工程１４の方法に準じて得ることができる。 （工程３３）化合物（Ｉ−３ｃ）は、化合物（XVI ａ）
から工程１５の方法に準じて得ることができる。
【００８０】化合物（Ｉ−３ｃ）は、次の反応工程に従
って製造することもできる。
【００８１】
【化２２】
【００８２】（式中、Ｒ1 、Ｒ9 、Ｒ9a、Ｘ1 −Ｘ2 −
Ｘ3 、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＴｒは、前記と同意義を表す） 原料化合物（XVII）は、公知の方法（特開平２−２５０
号公報）あるいはそれに準じて得ることができる。 （工程３４）化合物（XVII）と当量ないし大過剰の塩化
チオニルとを、必要によりジクロロメタン、ジクロロエ
タンなどの不活性溶媒の存在下、−５０℃から用いた溶
媒の沸点で、０．１〜４８時間反応させることにより、
ＯＨがＣｌに置換した化合物が得られる。化合物（XIV
ｂ）は、上記で得られた化合物と当量ないし大過剰のシ
アノ酢酸エステル類とを、適当な塩基、例えば水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、ＬＤＡ、
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの存在下、ジクロロ
メタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの不活性溶媒
中、０℃から用いた溶媒の沸点で、０．１〜４８時間反
応させることにより得ることができる。
【００８３】（工程３５）化合物（XIV ｃ）は、化合物
（XIV ｂ）から工程１０の方法に準じて得ることができ
る。 （工程３６）化合物（XVｂ）は、化合物（XIV ｃ）を、
ピペリジンの存在下、ピリジン中、５０℃から用いた溶
媒の沸点で、０．１〜４８時間処理することにより得る
ことができる。 （工程３７）化合物（XVｃ）は、化合物（XVｂ）とメタ
ノール、エタノールなどの低級アルコール類とを、触媒
量の硫酸などの酸の存在下、低級アルコール類を溶媒と
して、０℃から用いた溶媒の沸点で、０．１〜４８時間
反応させることにより得ることができる。 （工程３８）化合物（XVI ｂ）は、化合物（XVｃ）から
工程１４の方法に準じて得ることができる。
【００８４】以下、工程２〜４および１５の方法に準じ
て化合物（Ｉ−３ｃ）を得ることができる。
【００８５】製造法４：Ｚ1 −Ｚ2 がＮ−ＣＨ2 である
化合物（Ｉ−４） ４−ａ：化合物（Ｉ−４）においてＡがシアノかつＶに
おけるｍが０である化合物（Ｉ−４ａ）の製造法 化合物（Ｉ−４ａ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。
【００８６】
【化２３】
【００８７】（式中、Ｒ11は水素またはベンジルを表
し、Ｒ1 、Ｒ10、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 、ＹおよびＷは、前
記と同意義を表す） 原料化合物（XVIII ）は、公知の方法［Chem. Absts.,
72, 43496v(1970); 同60, 2916a(1964); Heterocyclic
Compounds, 43, Part I, 392(1984) ］あるいはそれに
準じて得ることができる。
【００８８】（工程３９）化合物（XIX ａ）は、化合物
（XVIII ）を、１〜１０当量の水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用い
て、ＴＨＦ、メタノールなどの不活性溶媒中、−５０℃
から用いた溶媒の沸点で、０．１〜１０時間処理するこ
とにより得ることができる。 （工程４０）化合物（XIX ｂ）は、化合物（XIX ａ）か
ら工程２０の方法に準じて得ることができる。
【００８９】（工程４１）化合物（XVｄ）は、化合物
（XIX ｂ）とヨウドアセトニトリル、ブロモアセトニト
リル、クロロアセトニトリルなどのニトリル化合物と
を、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、ブチルリチウム、ＬＤＡ、カリウム ｔｅｒｔ−
ブトキシド、ナトリウムアミドなどの存在下、さらに、
必要によりヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの共
存下、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯなどの不活性溶媒中、−１００℃から用い
た溶媒の沸点で、０．１〜４８時間反応させることによ
り得ることができる。
【００９０】あるいは、化合物（XIX ｂ）と当量ないし
大過剰のホルマリンまたはパラホルムアルデヒド、およ
びシアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどの青酸塩
とを、酢酸または／およびトリフルオロ酢酸の存在下、
ジクロロエタン、ジオキサン、ＴＨＦ、エタノールなど
の不活性溶媒中、あるいは、酢酸または／およびトリフ
ルオロ酢酸を溶媒として、０℃から用いた溶媒の沸点
で、０．１〜４８時間反応させることにより得ることが
できる。
【００９１】（工程４２）化合物（XVｅ）は、化合物
（XVｄ）から工程２２の方法に準じて得ることができ
る。以下、工程３および４の方法に準じて化合物（Ｉ−
４ａ）を得ることができる。
【００９２】Ｖの置換位置が骨格のＮに対してパラ位で
ある場合、化合物（Ｉ−４ａａ）は、次の反応工程に従
って製造することもできる。
【００９３】
【化２４】
【００９４】｛式中、Ｒ12およびＲ13は、同一または異
なって、低級アルキルを表すかまたはＲ12とＲ13が一緒
になって、−Ｒ12−Ｒ13−として式−（ＣＨ2 ）2 −Ｐ
−（ＣＨ2 ）l −［式中、Ｐは、ＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮ
Ｒ14（式中、Ｒ14は、低級アルキルを表す）を表し、ｌ
は、２または３を表す］を表し、Ｒ16は、水素または低
級アルキルを表し、Ｒ1 、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 、Ｙおよび
Ｗは、前記と同意義を表す｝ Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ16の定義における低級アルキ
ルは、前記低級アルキルの定義と同じである。
【００９５】原料化合物（XX）は、公知の方法［Bull.
Soc. Chim. Fr., 185(1981) ］に準じて得ることができ
る。
【００９６】（工程４３）化合物（XIX ｃ）は、化合物
（XX）と当量ないし大過剰のホルマリンまたはパラホル
ムアルデヒド、およびＮ−メチルピペラジン、ピペリジ
ン、ジアルキルアミンなどの２級アミンとを、酢酸また
は／およびトリフルオロ酢酸の存在下、ジクロロエタ
ン、ジオキサン、ＴＨＦ、エタノールなどの不活性溶媒
中、あるいは、酢酸または／およびトリフルオロ酢酸を
溶媒として、０℃から用いた溶媒の沸点で、１〜４８時
間反応させることにより得ることができる。
【００９７】（工程４４）化合物（XXI ）は、化合物
（XIX ｃ）とアセチルクロリドなどの酸ハライド、無水
酢酸などの酸無水物または酢酸およびぎ酸より得られる
混合酸無水物とを、ジクロロエタン中、室温で、１昼夜
程度反応させることにより得ることができる。 （工程４５）化合物（XXI ）と当量ないし大過剰のクロ
ロぎ酸エチル、クロロぎ酸イソブチルなどのクロロホル
メート類とを、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸
エチルなどの不活性溶媒中、−５０℃から用いた溶媒の
沸点で、０．１〜２４時間反応させることにより、−Ｎ
Ｒ12Ｒ13がＣｌに置換した化合物が得られる。以下、工
程４の方法に準じて化合物（XIX ｄ）を得ることができ
る。
【００９８】反応が脱ホルミル化まで進行しない場合
は、該処理物を、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシドなどの塩基の存在下、ジオキサンなどの不活性
溶媒中、０℃から用いた溶媒の沸点で、０．１〜４８時
間処理することにより得ることができる。
【００９９】（工程４６）化合物（Ｉ−４ａａ）は、化
合物（XIX ｄ）から工程４１の方法に準じて得ることが
できる。化合物（Ｉ−４ａａ）は、次の反応工程に従っ
て製造することもできる。
【０１００】
【化２５】
【０１０１】（式中、Ｒ1 、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 、Ｙおよ
びＷは、前記と同意義を表す） （工程４７）化合物（XXII）は、化合物（XX）から工程
４１の方法に準じて得ることができる。 （工程４８）化合物（XVｆ）は、化合物（XXII）とオキ
シ塩化リンおよびＤＭＦあるいはメチルホルムアニリド
とを、必要によりジクロロエタンなどの不活性溶媒の存
在下、室温から１００℃で、１〜２４時間反応させるこ
とにより、より好ましくは、３当量のオキシ塩化リンお
よび３当量のメチルホルムアニリドを用い、ジクロロエ
タン中、７０〜９０℃で、５〜１５時間反応させること
により得ることができる。
【０１０２】（工程４９）化合物（XVｅａ）は、化合物
（XVｆ）から工程３９の方法に準じて得ることができ
る。以下、工程３および４の方法に準じて化合物（Ｉ−
４ａａ）を得ることができる。
【０１０３】化合物（Ｉ−４ａａ）は、次の反応工程に
従って製造することもできる。
【０１０４】
【化２６】
【０１０５】（式中、Ｒ1 、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ1 −Ｘ2 −
Ｘ3 、ＹおよびＷは、前記と同意義を表す） （工程５０）化合物（XVｇ）は、化合物（XXII）から工
程４３の方法に準じて得ることができる。
【０１０６】以下、工程４５の方法に準じて化合物（Ｉ
−４ａａ）を得ることができる。
【０１０７】４−ｂ：化合物（Ｉ−４）においてＡがカ
ルボキシルかつＶにおけるｍが０である化合物（Ｉ−４
ｂ）の製造法 化合物（Ｉ−４ｂ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。
【０１０８】
【化２７】
【０１０９】（式中、Ｒ1 、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 、Ｙおよ
びＷは、前記と同意義を表す） （工程５１）化合物（Ｉ−４ｂ）は、化合物（Ｉ−４
ａ）から工程５の方法に準じて得ることができる。
【０１１０】４−ｃ：化合物（Ｉ−４）においてＡがカ
ルボキシル置換フェニルかつＶにおけるｍが０かつＶの
置換位置が骨格のＮに対してパラ位である化合物（Ｉ−
４ｃ）の製造法 化合物（Ｉ−４ｃ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。
【０１１１】
【化２８】
【０１１２】（式中、Ｒ1 、Ｒ9 、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 、
ＹおよびＷは、前記と同意義を表す） （工程５２）化合物（XXIII ａ）は、化合物（XX）とニ
トリル化合物に代えて２−（クロロメチル）安息香酸エ
チルなどの安息香酸エステル類とを用い、工程４１の方
法に準じて得ることができる。 （工程５３）化合物（XXIII ｂ）は、化合物（XXIII
ａ）から工程４８の方法に準じて得ることができる。
【０１１３】以下、工程３９、３、４および１０の方法
に準じて化合物（Ｉ−４ｃ）を得ることができる。
【０１１４】４−ｄ：化合物（Ｉ−４）においてＡがテ
トラゾリルかつＶにおけるｍが０である化合物（Ｉ−４
ｄ）の製造法 化合物（Ｉ−４ｄ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。
【０１１５】
【化２９】
【０１１６】（式中、Ｒ1 、Ｒ10、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 、
Ｙ、Ｌ、ＷおよびＴｒは、前記と同意義を表す） （工程５４）化合物（XXIVａ）は、化合物（XIX ｂ）と
ニトリル化合物に代えてＮ−トリチルクロロメチルテト
ラゾールとを用い、工程４１の方法に準じて得ることが
できる。 （工程５５）化合物（XXIVｂ）は、化合物（XXIVａ）か
ら工程２２の方法に準じて得ることができる。 （工程５６）化合物（XXIVｃ）は、化合物（XXIVｂ）か
ら工程３の方法に準じて得ることができる。 （工程５７）化合物（XXIVｄ）は、化合物（XXIVｃ）か
ら工程４の方法に準じて得ることができる。 （工程５８）化合物（Ｉ−４ｄ）は、化合物（XXIVｄ）
から工程１５の方法に準じて得ることができる。
【０１１７】化合物（Ｉ−４ｄ）は、次の反応工程に従
って製造することもできる。
【０１１８】
【化３０】
【０１１９】（式中、Ｒ1 、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 、Ｙ、Ｗ
およびＴｒは、前記と同意義を表す） （工程５９）化合物（XXIVｄ）は、化合物（Ｉ−４ａ）
から工程１４の方法に準じて得ることができる。以下、
前記した工程５８の方法に従い化合物（Ｉ−４ｄ）を得
ることができる。
【０１２０】化合物（Ｉ−４ａ）および化合物（Ｉ−４
ｄ）においてＷが
【０１２１】
【化３１】
【０１２２】（式中、Ｒ15は、低級アルキルを表し、Ｒ
3 およびＲ9 は、前記と同意義を表す）かつＶの置換位
置が骨格のＮに対してパラ位である場合、それぞれ、化
合物（Ｉ−４ａａａ）および化合物（Ｉ−４ｄａ）は、
次の反応工程に従って製造することもできる。Ｒ15の定
義における低級アルキルは、前記低級アルキルの定義と
同じである。
【０１２３】
【化３２】
【０１２４】（式中、t Boc は、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルを表し、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ9 、Ｒ12、Ｒ13、
Ｒ14、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 およびＹは、前記と同意義を表
す） （工程６０）化合物（XVｈ）は、化合物（XVｇ）と式Ｈ
−Ｗで表される化合物に代えて式
【０１２５】
【化３３】
【０１２６】（式中、t Boc 、Ｒ3 およびＲ9 は、前記
と同意義を表す）で表される化合物（特開平４−９３７
３記載の方法に準じて得ることができる）とを用い、工
程４５の方法に準じて得ることができる。 （工程６１）化合物（XVｉ）は、化合物（XVｈ）を、ト
リフルオロ酢酸の存在下、ジクロロエタン、ジオキサ
ン、ＴＨＦ、エタノールなどの不活性溶媒中、あるい
は、トリフルオロ酢酸を溶媒として、０℃から用いた溶
媒の沸点で、０．１〜４８時間処理することにより得る
ことができる。
【０１２７】（工程６２）化合物（XVｊ）は、化合物
（XVｉ）を、パラジウム炭素、白金類などの接触水素添
加反応に用いられる遷移金属触媒を用いて、常圧から１
００気圧の水素雰囲気下、エタノール、ジオキサン、酢
酸などの不活性溶媒中、０〜２５０℃で、０．１〜４８
時間処理することにより、あるいは、過剰の鉄、すず、
亜鉛などの存在下、塩酸、酢酸などの不活性溶媒中、０
℃から用いた溶媒の沸点で、０．１〜２４時間反応させ
ることにより得ることができる。
【０１２８】（工程６３）化合物（XVｋ）は、化合物
（XVｊ）と当量ないし大過剰のクロロぎ酸エチル、クロ
ロぎ酸イソブチルなどのクロロホルメート類とを、ピリ
ジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、酢酸エチルなどの不活性溶媒
中、あるいは、ピリジンを溶媒として、０℃から室温
で、０．１〜２４時間反応させ、次いで、生成物を、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの塩基
の存在下、メタノール、エタノールなどの低級アルコー
ル中、０℃から用いたアルコールの沸点で、０．１〜４
８時間処理することにより得ることができる。
【０１２９】（工程６４）化合物（Ｉ−４ａａａ）は、
化合物（XVｋ）とオキシ塩化リンとを、室温から１００
℃で、０．５〜２４時間反応させ、次いで、生成物を、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの塩
基の存在下、メタノール、エタノールなどの低級アルコ
ール中、室温から用いたアルコールの沸点で、０．１〜
４８時間処理することにより得ることができる。
【０１３０】以下、工程１４および１５の方法に準じて
化合物（Ｉ−４ｄａ）を得ることができる。
【０１３１】４−ｅ：化合物（Ｉ−４）においてＡがシ
アノ置換フェニルかつＶにおけるｍが０かつＶの置換位
置が骨格のＮに対してパラ位である化合物（Ｉ−４ｅ）
および化合物（Ｉ−４）においてＡがテトラゾリル置換
フェニルかつＶにおけるｍが０かつＶの置換位置が骨格
のＮに対してパラ位である化合物（Ｉ−４ｆ）の製造法 化合物（Ｉ−４ｅ）および化合物（Ｉ−４ｆ）は、次の
反応工程に従い製造することができる。
【０１３２】
【化３４】
【０１３３】（式中、Ｒ1 、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 、Ｙおよ
びＷは、前記と同意義を表す） （工程６５）化合物（XXV ａ）は、化合物（XX）とニト
リル化合物に代えて２−シアノベンジルブロマイドなど
のベンジルハライド類とを用い、工程４１の方法に準じ
て得ることができる。 （工程６６）化合物（XXV ｂ）は、化合物（XXV ａ）か
ら工程４８の方法に準じて得ることができる。
【０１３４】以下、工程３９、３および４の方法に準じ
て化合物（Ｉ−４ｅ）を得、さらに、工程１４および１
５の方法に準じて化合物（Ｉ−４ｆ）を得ることができ
る。
【０１３５】製造法５：Ｚ1 −Ｚ2 がＮ−ＣＨ2 ＣＨ2
−である化合物（Ｉ−５） ５：化合物（Ｉ−５）においてＡがシアノかつＶにおけ
るｍが０かつＶの置換位置が骨格のＮに対してパラ位で
ある化合物（Ｉ−５ａ）および化合物（Ｉ−５）におい
てＡがテトラゾリルかつＶにおけるｍが０かつＶの置換
位置が骨格のＮに対してパラ位である化合物（Ｉ−５
ｂ）の製造法 化合物（Ｉ−５ａ）および化合物（Ｉ−５ｂ）は、次の
反応工程に従い製造することができる。
【０１３６】
【化３５】
【０１３７】（式中、Ｒ1 、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 、Ｙおよ
びＷは、前記と同意義を表す） （工程６７）化合物（XXVI）は、化合物（XX）と当量な
いし大過剰のアクリロニトリルとを、触媒量のトリトン
Ｂの存在下、ベンゼン、トルエンなどの不活性溶媒中、
室温から用いた溶媒の沸点で、０．５〜２４時間反応さ
せることにより得ることができる［薬学雑誌, 76, 640
(1956) ］。 （工程６８）化合物（XXVII ａ）は、化合物（XXVI）か
ら工程４８の方法に準じて得ることができる。
【０１３８】以下、工程３９、３および４の方法に準じ
て化合物（Ｉ−５ａ）を得、さらに、工程１４および１
５の方法に準じて化合物（Ｉ−５ｂ）を得ることができ
る。
【０１３９】製造法６：Ｚ1 −Ｚ2 がＮ−（ＣＨ2 ）n
−かつＶにおけるｍが０かつＶの置換位置が骨格のＮに
対してパラ位かつＷが
【０１４０】
【化３６】
【０１４１】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ9 は、前記と
同意義を表す）である化合物（Ｉ−６）の製造法 化合物（Ｉ−６）は、次の反応工程に従い製造すること
ができる。
【０１４２】
【化３７】
【０１４３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ9 、Ｒ12、
Ｒ13、Ｒ16、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 およびＹは、前記と同意
義を表す） （工程６９）化合物（XXVIII）は、化合物（XXI ）と式
Ｈ−Ｗで表される化合物に代えて式
【０１４４】
【化３８】
【０１４５】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ9 は、前記と
同意義を表す）で表される化合物（特開平４−９３７３
記載の方法に準じて得ることができる）とを用い、工程
４５の方法に準じて得ることができる。 （工程７０）化合物（XXIX）は、化合物（XXVIII）を、
パラジウム炭素、白金類などの接触水素添加反応に用い
られる遷移金属触媒を用いて、常圧から１００気圧の水
素雰囲気下、エタノール、ジオキサン、酢酸などの不活
性溶媒中、０〜２５０℃で、０．１〜４８時間処理する
ことにより、あるいは、過剰の鉄、すず、亜鉛などの存
在下、塩酸、酢酸などの溶媒中、０．１〜２４時間加熱
還流することにより得ることができる。
【０１４６】エタノール、ジオキサンなどの溶媒中での
接触水素添加反応において、反応が還元段階で止まり環
化まで進行しない場合は、該処理物に、塩酸、酢酸など
の酸を少量加え、加熱還流することにより得ることがで
きる。以下、前記の種々合成法に準じて、化合物（Ｉ−
６）を得ることができる。 製造法７：Ｗが
【０１４７】
【化３９】
【０１４８】（式中、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は、前記と
同意義を表す）である化合物（Ｉ−７）の製造法 化合物（Ｉ−７）は、次の反応工程に従い製造すること
ができる。
【０１４９】
【化４０】
【０１５０】（式中、Ｚ3 −Ｚ4 はＺ1 −Ｚ2 −Ａまた
はその前駆体を表し、Ｒ1 、Ｒ5 、Ｒ 6 、Ｒ7 、Ａ、Ｘ
1 −Ｘ2 −Ｘ3 、ＹおよびＺ1 −Ｚ2 は、前記と同意義
を表す） （工程７１）化合物（XXX ｂ）は、化合物（XXX ａ）と
式Ｈ2 ＮＲ6 Ｒ7 （式中、Ｒ6 およびＲ7 は、前記と同
意義を表す）で表される化合物とを、モレキュラーシー
ブスの存在下、必要によりｐ−トルエンスルホン酸など
の酸の共存下、ＴＨＦ、アルコール類などの不活性溶媒
中、室温から用いた溶媒の沸点で、１時間〜１週間反応
させ、次いで、反応液に、メタノール、エタノールなど
のアルコール類、さらに、当量ないし大過剰の水素化シ
アノホウ素ナトリウムなどの還元剤を０℃から室温で加
え、０℃から室温で、１時間〜３日間処理することによ
り得ることができる。
【０１５１】（工程７２）化合物（XXX ｃ）は、化合物
（XXX ｂ）とアセチルクロライド、プロピオニルクロラ
イドなどの酸ハライドまたは無水酢酸、無水ピロピオン
酸などの酸無水物とを、ピリジン、トリエチルアミン、
水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジクロロメタ
ン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの不活性溶媒中、あ
るいは、塩基そのものを溶媒として、０℃から用いた溶
媒の沸点で、０．１〜２４時間反応させることにより得
ることができる。
【０１５２】以下、前記の種々合成法に準じて、化合物
（Ｉ−７）を得ることができる。 製造法８：Ｗが
【０１５３】
【化４１】
【０１５４】（式中、Ｒ8 およびＱは、前記と同意義を
表す）である化合物（Ｉ−８）の製造法 化合物（Ｉ−８）は、次の反応工程に従い製造すること
ができる。
【０１５５】
【化４２】
【０１５６】（式中、Ｒ1 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ12、Ｒ13、
Ｑ、Ａ、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 、Ｙ、Ｚ1−Ｚ2 およびＺ3
−Ｚ4 は、前記と同意義を表す） （工程７３）化合物（Ｉ−９）は、化合物（XXXIａ）と
式Ｈ−Ｗで表される化合物に代えて式
【０１５７】
【化４３】
【０１５８】（式中、Ｒ8 、Ｒ9 およびＱは、前記と同
意義を表す）で表される化合物［J. Med. Chem., 35, 3
714(1992) ］とを用い、工程４５の方法に準じて得るこ
とができる。以下、前記の種々合成法に準じて、化合物
（Ｉ−８）を得ることができる。化合物（Ｉ−８）は、
次の反応工程に従って製造することもできる。
【０１５９】
【化４４】
【０１６０】（式中、Ｒ1 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｑ、Ａ、Ｘ1
−Ｘ2 −Ｘ3 、Ｙ、Ｚ1 −Ｚ2 およびＺ3 −Ｚ4 は、前
記と同意義を表す） （工程７４）化合物（XXXIｄ）は、化合物（XXXIｃ）と
式Ｈ2 ＮＲ6 Ｒ7 で表される化合物に代えて式Ｈ2 ＮＲ
8 （式中、Ｒ8 は、前記と同意義を表す）で表される化
合物とを用い、工程７１の方法に準じて得ることができ
る。 （工程７５）化合物（Ｉ−９）は、化合物（XXXIｄ）と
式
【０１６１】
【化４５】
【０１６２】（式中、Ｒ9 およびＱは、前記と同意義を
表す）で表される化合物とを、ピリジン、トリエチルア
ミン、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジクロロ
メタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの不活性溶媒
中、あるいは、塩基そのものを溶媒として、０℃から用
いた溶媒の沸点で、０．１〜２４時間反応させることに
より得ることができる。
【０１６３】以下、前記の種々合成法に準じて、化合物
（Ｉ−８）を得ることができる。化合物（Ｉ）は、上記
製造法における工程の順序を入れ換えて製造することも
できる。化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物
（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよ
く、また、遊離の形で得られるときは化合物（Ｉ）を適
当な溶媒中、酸または塩基を加えて単離、精製すればよ
い。
【０１６４】上述した製法における中間体および目的化
合物は、常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、
洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等
に付して単離精製することができる。また、中間体にお
いては特に精製することなく次の反応に供することも可
能である。なお、化合物（Ｉ）は、幾何異性体、光学異
性体などの立体異性体が存在し得るものもあるが、本発
明は、これらを含め全ての可能な異性体を包含する。
【０１６５】また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に
許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で
存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含
される。本発明により得られる化合物（Ｉ）の代表例を
第１表に示す。
【０１６６】
【表１】
【０１６７】
【表２】
【０１６８】
【表３】
【０１６９】
【表４】
【０１７０】
【表５】
【０１７１】
【表６】
【０１７２】次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用に
ついて実験例により具体的に説明する。 実験例１ ウシ副腎皮質を用いた受容体結合試験 ウシ副腎皮質の組織を細断した後、０．２５Ｍ蔗糖液
［ＮａＨＣＯ3 ，エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴ
Ａ），ロイペプシン、ペプスタチンＡ、フェニルメタン
スルホニルフルオリド含有］に懸濁し、ホモジナイズし
た。ホモジネ−トを３，０００ｒｐｍで１０分遠心し、
上清を９，０００ｒｐｍで遠心した。更に上清を３０，
０００ｒｐｍで６０分遠心した後、沈澱をＮａＨＣＯ3
−ＥＤＴＡ液で懸濁し３０，０００ｒｐｍで６０分遠心
した。得られた沈澱をリン酸緩衝液に懸濁し、これをＡ
ＩＩ受容体源として結合試験に用いた。
【０１７３】試験化合物または溶媒に、上記調製したＡ
ＩＩ受容体液２５０μｌ、Ｔｒｉｓ５０ｍＭ緩衝液［ウ
シ血清アルブミン（ＢＳＡ）０．２％含有］２５０μ
ｌ、［ 125 Ｉ］ＡＩＩ（２．５×１０-10 Ｍ）２０μｌ
を加え、混合物を室温で２時間放置した。次いで混合物
をガラス繊維フィルタ−（ＧＦ／Ｂワットマン社）で濾
過し、フィルタ−をテストチュ−ブに入れてγ−カウン
タ−を用いて放射能を計測した。
【０１７４】試験化合物（０．１μＭ）による
［125 Ｉ］ＡＩＩの受容体結合に対する阻害活性（阻害
率）は次式により算出した。
【０１７５】
【数１】
【０１７６】試験化合物存在下での結合量とは、０．１
μＭの試験化合物存在下での［125Ｉ］ＡＩＩ結合放射
能量である。全結合量とは、薬物非存在下での
［125 Ｉ］ＡＩＩ結合放射能量である。非特異的結合量
とは、ｌμＭのＡＩＩの存在下での［125 Ｉ］ＡＩＩ結
合放射能量である。
【０１７７】その結果を第２表に示す。
【０１７８】
【表７】
【０１７９】表中、化合物番号のＥはＥ体を、ＺはＺ体
を表し、ＡおよびＢは、それぞれ二重結合の立体化学に
関し、幾何異性体の関係にあることを意味し、＊は、塩
および／または溶媒付加物であることを意味する。ま
た、以降の記載においても同様の意味を有する。 実験例２ ＡＩＩに対する昇圧応答の抑制試験 雄性 Wistar ラットをペントバルビタールで麻酔した
後、右大腿動脈より腹部大動脈内に血圧測定用カニュー
レを、右大腿静脈内にＡＩＩ注入用カニューレをを挿入
した。カニューレは皮下を通して背面に出し固定し、血
圧を動脈カニューレから圧変換器を用いてポリグラフ上
に記録した。
【０１８０】手術の翌日、ＡＩＩ０．３μｇ／ｋｇを静
脈内注射して平均動脈血圧の変化を観察し、これをｃｏ
ｎｔｒｏｌ昇圧とした。その後、試験化合物（１ｍｇ／
ｋｇ）を経口投与し、１時間後に再びＡＩＩ（０．３μ
ｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。この時の昇圧反応を観察
し、試験化合物のｃｏｎｔｒｏｌ昇圧に対する抑制効果
を抑制率として示した。
【０１８１】本試験によれば、化合物３２は１ｍｇ／ｋ
ｇの経口投与によって、投与後１時間で４５％の抑制率
を示した。化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容され
る塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、
通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。ま
た、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるもの
である。
【０１８２】本発明に係わる医薬製剤は、活性成分とし
て化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単
独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混
合物として含有することができる。またそれら医薬製剤
は、活性成分を薬理学的に許容される１種もしくはそれ
以上の単体と一緒に混合し、製剤学の技術分野において
よく知られている任意の方法により製造される。
【０１８３】投与経路は、治療に際し最も効果的なもの
を使用するのが望ましく、経口または、例えば直腸内、
口腔内、皮下、筋肉内および静脈内などの非経口をあげ
ることができる。投与形態としては、カプセル剤、錠
剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤などがあ
る。
【０１８４】経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロ
ップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、
果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコールなどのグリコール類、ごま油、オリーブ油、
大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類
などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント
などのフレーバー類などを使用して製造できる。また、
カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳糖、ブ
ドウ糖、蔗糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギ
ン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、
タルクなどの滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪
酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤
などを用いて製造できる。
【０１８５】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受
容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤か
らなる。例えば、注射剤は塩溶液、ブドウ糖溶液または
塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて
注射用の溶液を調製する。腸内投与のための製剤は、例
えばカカオ脂、水素化脂肪または水素化カルボン酸など
の担体を用いて調製され、座剤として提供される。
【０１８６】また、これら非経口剤においても、経口剤
で例示した希釈剤、香料、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑
沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される
１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもでき
る。化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容される塩
の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体
重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なる
が、通常投与量は経口の場合、成人一人当り０．０１ｍ
ｇ〜１ｇを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与な
どの非経口投与の場合、成人一人当り０．００１ｍｇ〜
１００mgを一日一回ないし数回投与する。しかしなが
ら、これら投与量に関しては前述の種々の条件により変
動する。
【０１８７】
【実施例】
【０１８８】実施例１ ［３−（４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール
−１−イル）メチル−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン］酢酸 （化合
物１） （工程Ａ） （３−カルボキシ−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−１１−イリデン）酢酸エチル （化合
物１−ａ） ＴＨＦ（３００ｍＬ）中で、ジイソプロピルアミン（１
１．９ｍＬ）とｎ−ブチルリチウム（１．６５Ｍヘキサ
ン溶液、４９ｍＬ）からＬＤＡのＴＨＦ溶液を調製し
た。この溶液に、−７８℃で（トリメチルシリル）酢酸
エチルエステル（１４ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌
した。１１−オキソ−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸（６．５ｇ）の
ＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）を同条件下滴下し、滴下終了
後、徐々に室温まで昇温した。さらに３時間攪拌した
後、氷細片を加えた。４規定塩酸水溶液を用いｐＨ＝５
に調整した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー［シリカゲル，溶出溶媒：クロロホルム／メタノー
ル（２０／１）］で精製し、目的物（７．６３ｇ、９２
％）を無色油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．１３（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，２．１Ｈ；Ｅ体）、１．１８（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，０．９Ｈ；Ｚ体）、４．１０（ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，１．４Ｈ；Ｅ体）、４．１７（ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，０．６Ｈ；Ｚ体）、５．２６（ｂｓ，２
Ｈ）、６．１０（ｓ，０．３Ｈ；Ｚ体）、６．３９
（ｓ，０．７Ｈ；Ｅ体）、７．１−７．７（ｍ，７Ｈ）
【０１８９】（工程Ｂ） （３−ヒドロキシメチル−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）酢酸エチル
（化合物１−ｂ） 水素化ホウ素ナトリウム（２．２２ｇ）をＴＨＦ（３０
０ｍＬ）に溶解し、これに、氷冷下、ヨウ素（７．４５
ｇ）を加えた。さらに、同条件下、化合物１−ａ（７．
６３ｇ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）を加え、室温で一
晩攪拌した。氷細片を加え、次いで反応液を酢酸エチル
で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒：クロロ
ホルム）で精製し、目的物（６．５８ｇ、９０．２％）
を無色油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．２２（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，３Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｂｓ，２
Ｈ）、６．００（ｓ，０．３Ｈ；Ｚ体）、６．３２
（ｓ，０．７Ｈ；Ｅ体）、６．６５−６．９５（ｍ，２
Ｈ）、７．１−７．４５（ｍ，５Ｈ）
【０１９０】（工程Ｃ） （３−クロロメチル−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）酢酸エチル
（化合物１−ｃ） 化合物１−ｂ（６．５８ｇ）をジクロロメタン（２００
ｍＬ）に溶解し、これに塩化チオニル（６．２ｍＬ）お
よびピリジン（６．９ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌
した。次いで、反応液を減圧下濃縮し、目的物を得た
が、このものは不安定であり、精製することなくただち
に次の工程に供した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．１２（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ）、４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｂｓ，２
Ｈ）、５．９５（ｓ，０．３Ｈ；Ｚ体）、６．２６
（ｓ，０．７Ｈ；Ｅ体）、６．７−７．０（ｍ，２
Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，５Ｈ）
【０１９１】（工程Ｄ） ［３−（４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール
−１−イル）メチル−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン］酢酸エチル
（化合物１−ｄ） ４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール（４６４
ｍｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）とトルエン（８０ｍＬ）の
混合溶媒に溶解した。これに、氷冷下、水素化ナトリウ
ム（６０％油性、１０６．４ｍｇ）を加え、さらに３０
分間攪拌した。次いで、これに化合物１−ｃ（７３２ｍ
ｇ）を加え、さらに３時間加熱還流した。減圧下溶媒留
去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶
媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカ
ゲル，溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルア
ミン（２０／５／１）］で精製し、目的物（６２９ｍ
ｇ、６１％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．９９（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
２．１Ｈ；Ｅ体）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
０．９Ｈ；Ｚ体）、１．３７−１．８６（ｍ，２Ｈ）、
２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，２Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．４
Ｈ；Ｅ体）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．６
Ｈ；Ｚ体）、５．１６（ｂｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，
２Ｈ）、６．００（ｓ，０．３Ｈ；Ｚ体）、６．２９
（ｓ，０．７Ｈ；Ｅ体）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、６．
５３−６．５６（ｍ，１Ｈ）、６．９４−７．０９
（ｍ，３Ｈ）、７．１６−７．３７（ｍ，５Ｈ）
【０１９２】（工程Ｅ） 化合物１の０．４水和物 化合物１−ｄ（６２８ｍｇ）、水酸化ナトリウム（２２
４ｍｇ）、メタノール（３０ｍＬ）および水（１０ｍ
Ｌ）よりなる混合物を３時間加熱還流した。放冷後、水
で希釈し、４規定塩酸水溶液を用いてｐＨ＝５に調整し
た。析出物を濾取し、さらに水で洗浄することにより、
目的物（５０４ｍｇ、８５％）を得た。
【０１９３】該化合物は、二重結合の立体化学に関し
５：２の幾何異性体の混合物であった。 融点 ２７２℃ （分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）０．９４（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６７−１．８０（ｍ，２
Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｂｓ，２Ｈ）、５．３８
（ｓ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，０．３Ｈ；Ｚ体）、６．
２９（ｓ，０．７Ｈ；Ｅ体）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、
６．５５−６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．９３−７．０４
（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．４４（ｍ，６Ｈ）、１
２．３９（ｂｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ-1）２９６４、１７０４、１６１
１、１４５６、１４２１、１１８３、１０３１、７５２ 元素分析 Ｃ28Ｈ26Ｎ2 Ｏ3 ・０．４Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７５．４７ ６．１２ ６．１５ 計算値（％） ７５．４５ ６．０６ ６．２８
【０１９４】実施例２ ［３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−６，ｌ
ｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イ
リデン］アセトニトリル （化合物２） （工程Ａ） （３−エトキシカルボニル−６，ｌｌ−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）アセトニト
リル （化合物２−ａ） ジエチル（シアノメチル）ホスホネート（５２ｍＬ）を
ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ナトリウ
ム（６０％油性、１２．８ｇ）を加え、さらに１時間攪
拌した。次いで、これに１１−オキソ−６，ｌｌ−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸エ
チル（１７．３ｇ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）を加
え、さらに３時間加熱還流した。放冷後、氷細片を加
え、さらに、反応液を酢酸エチルで希釈した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（２／
１）］で精製し、目的物（１１．５ｇ、５８％）を無色
油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．３４（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，３Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、５．５４（ｓ，０．３
３Ｈ；Ｚ体）、５．８８（ｓ，０．６７Ｈ；Ｅ体）、
７．２−７．８（ｍ，７Ｈ）
【０１９５】（工程Ｂ） （３−ヒドロキシメチル−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）アセトニトリ
ル （化合物２−ｂ） 化合物２−ａ（７．７８ｇ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に
溶解し、これに、氷冷下、水素化ホウ素リチウム（２．
７５ｇ）を少しずつ加え、室温で２日間攪拌した。次い
で、水素化ホウ素リチウム（２．８４ｇ）を加え、室温
で４日間攪拌した。氷細片を加え、反応液を酢酸エチル
で希釈し、４規定塩酸水溶液を用いｐＨ＝５．５に調整
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた粗結晶を
イソプロパノールから再結晶し、目的物（４．２６ｇ、
６３％）を得た。 融点 １６９．５−１７１℃ （イソプロパノール） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）４．４７（ｓ，
０．５Ｈ；Ｚ体）、４．５３（ｓ，１．５Ｈ；Ｅ体）、
５．１５（ｓ，２Ｈ）、５．５９（ｓ，０．２５Ｈ；Ｚ
体）、５．９９（ｓ，０．７５Ｈ；Ｅ体）、６．８−
７．０（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．８（ｍ，５Ｈ）
【０１９６】（工程Ｃ） （３−クロロメチル−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）アセトニトリ
ル （化合物２−ｃ） 化合物２−ｂ（２．４ｇ）を用い、実施例１の工程Ｃの
方法に準じて、目的物（２．３ｇ、９０％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）４．４７（ｓ，２
Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，０．２５
Ｈ；Ｚ体）、５．８０（ｓ，０．７５Ｈ；Ｅ体）、６．
８−７．１（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．７（ｍ，５Ｈ）
【０１９７】（工程Ｄ） 化合物２ 化合物２−ｃ（２．１７ｇ）と５，７−ジメチル−２−
エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．
３８ｇ）を用い、実施例１の工程Ｄの方法に準じて、イ
ソプロパノールから再結晶することにより、目的物
（２．２５ｇ、７０％）を白色固体として得た。 融点 １７７−１７９．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．３１（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．６２
（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、
５．８１（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．５
Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．４８（ｍ，３
Ｈ）、７．５２−７．５７（ｍ，１Ｈ） 元素分析 Ｃ27Ｈ24Ｎ4 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７６．８２ ５．９７ １２．８８ 計算値（％） ７７．１２ ５．７５ １３．３２
【０１９８】実施例３ ［３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−６，ｌ
ｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イ
リデン］酢酸 （化合物３ ０．５水和物） 化合物２（８８ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液
（２ｍＬ）およびエチレングリコール（５ｍＬ）の混合
物を４８時間加熱還流した。放冷後、水で希釈し、エー
テルで洗浄した。水層を４規定塩酸水溶液を用いｐＨ＝
４に調整した。析出物を濾取し、水で洗浄することによ
り、目的物（４４．７ｍｇ、４９％）を白色固体として
得た。
【０１９９】該化合物は、二重結合の立体化学に関し
２：１の幾何異性体の混合物であった。 融点 １４５−１４８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．２３（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．
５１（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、５．１５（ｂｓ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２
Ｈ）、５．９７（ｓ，０．３３Ｈ；Ｚ体）、６．２９
（ｓ，０．６７Ｈ；Ｅ体）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、
６．６０−６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１
Ｈ）、７．１４−７．４５（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ-1）２９３２、２８８４、１７２
６、１６３３、１４８０、１４３７、１４０４、１３０
６、１２７０、１０５４、７６５ 元素分析 Ｃ28Ｈ26Ｎ2 Ｏ3 ・０．５Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７２．１６ ５．８３ ９．３２ 計算値（％） ７２．３０ ５．８４ ９．３７
【０２００】実施例４ ［２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−７−フ
ルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イリデン］酢酸 （化合物４） （工程Ａ） ［７−フルオロ−２−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］酢酸エチル （化
合物４−ａ） ジエチルホスホノ酢酸エチル（１．３ｍＬ）をＴＨＦ
（３０ｍＬ）に溶解し、これに、氷冷下、水素化ナトリ
ウム（６０％油性、０．２６ｇ）を加え、同条件下、３
０分間攪拌した。７−フルオロ−２−メチル−５−オキ
ソ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（０．３
ｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を滴下し、さらに、２時
間加熱還流した。放冷後、水と酢酸エチルを加え、有機
層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラ
フィー［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
（１０／１）］で精製し、目的物（０．３８ｇ、９８
％）を黄色油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．１０（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、４．０３
（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．８８および５．９
０（おのおのｓ，計１Ｈ）、６．８−７．５（ｍ，８
Ｈ）
【０２０１】（工程Ｂ） （２−ブロモメチル−７−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］酢酸エチル
（化合物４−ｂ） 化合物４−ａ（０．２４ｇ）を四塩化炭素（２０ｍＬ）
に溶解し、これに、ＮＢＳ（０．１４ｇ）と過酸化ベン
ゾイル（触媒量）を加え、４時間加熱還流した。放冷
後、不溶物を濾去し、濾液をジクロロメタンで希釈し
た。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去した。このものは不安定あり、特に
精製することなく次の工程に供した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．１０（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、５．９０および５．９
３（おのおのｓ，計１Ｈ）、６．７−８．１（ｍ，８
Ｈ）
【０２０２】（工程Ｃ） ［２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−７−フ
ルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イリデン］酢酸エチル （化合物４−ｃ） 化合物４−ｂ（０．３４ｇ）と５，７−ジメチル−２−
エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用
い、実施例１の工程Ｄの方法に準じて、目的物（６０ｍ
ｇ、１４％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．０５および１．
０９（おのおのｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，計６Ｈ）、１．３
２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３
Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６および４．０３（おのおの
ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，計４Ｈ）、５．４６（ｓ，２
Ｈ）、５．８５および５．９０（おのおのｓ，計１
Ｈ）、６．７−７．４（ｍ，９Ｈ）
【０２０３】（工程Ｄ） 化合物４の０．８水和物 化合物４−ｃ（５０ｍｇ）を実施例１の工程Ｅの方法に
準じて加水分解し、目的物（１９．８ｍｇ、４２％）を
白色固体として得た。 融点 １４４−１４５℃ （分解） ＭＳ ４５３ （Ｍ+ ） 元素分析 Ｃ28Ｈ24ＦＮ3 Ｏ2 ・０．８Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７１．６２ ５．３４ ９．１２ 計算値（％） ７１．８７ ５．５１ ８．９８
【０２０４】実施例５ ［１−ブロモ−８−（５，７−ジメチル−２−エチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン］アセトニトリル （化合物５） （工程Ａ） （１−ブロモ−８−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプテン−５−イル）アセトニトリル （化合物
５−ａ） １−ブロモ−８−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン（０．８６ｇ）とジエチル
（シアノメチル）ホスホネート（１．４ｍＬ）を用い、
実施例２の工程Ａの方法に準じて、目的物（０．６４
ｇ、６９％）を油状物質として得た。 ＭＳ ３２１（Ｍ+ ）、３２３（Ｍ+ ＋２） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）２．３８（ｓ，３
Ｈ）、５．４１（ｓ，ｌＨ）、６．８−７．７（ｍ，８
Ｈ）
【０２０５】（工程Ｂ） 化合物５ 化合物５−ａ（０．６４ｇ）を用い、実施例４の工程Ｂ
およびＣの方法に準じて、目的物（０．５１ｇ、５２
％）を油状物質として得た。 ＭＳ ４９４（Ｍ+ ）、４９６（Ｍ+ ＋２） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．３３（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．６５
（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、５．４４（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、
６．８−７．７（ｍ，９Ｈ）
【０２０６】実施例６ ３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチレン−６，ｌｌ
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン （化合物
６） （工程Ａ） ３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１１−
（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）メチレン−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン （化合物６−ａ） 化合物２（７５３ｍｇ）、アジ化ナトリウム（５８２ｍ
ｇ）、塩化アンモニウム（４８０ｍｇ）およびＤＭＦ
（５０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１昼夜攪拌した。さ
らに、ナトリウムアジド（１．７６ｇ）および塩化アン
モニウム（１．４４ｇ）を加え、同条件下、６日間攪拌
した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。１規定
水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、水層
を分液し、４規定塩酸水溶液を用いｐＨ＝５に調整し、
析出物（３５０ｍｇ）を濾取した。
【０２０７】得られた粗生成物（２９６ｍｇ）をＤＭＦ
（１２ｍＬ）とトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）に溶
解し、さらに、トリチルクロリド（２ｌ６ｍｇ）を加
え、室温で３時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、酢酸エ
チルで希釈した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣に
対して分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル／トリエチルアミン（１０／１０／
１）］による精製を繰り返し、油状のＥ体（６−ａ−
Ｅ）（２３６ｍｇ、５２％）および油状のＺ体（６−ａ
−Ｚ）（５１．７ｍｇ、１２％）を得た。６−ａ−Ｅ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．３２（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．６３
（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２
Ｈ）、４．７−５．７（ｂｒ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，
２Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８−７．４２（ｍ，２２
Ｈ）６−ａ−Ｚ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．２４（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．６４
（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、５．２０（ｂｓ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，２
Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．５Ｈｚ，
１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．
７３（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．９０−
７．０８（ｍ，７Ｈ）、７．２３−７．４３（ｍ，１３
Ｈ）
【０２０８】（工程Ｂ） 化合物６−Ｅ 化合物６−ａ−Ｅ（３３７ｍｇ）を、４規定塩酸水溶液
（４ｍＬ）、ジオキサン（２５ｍＬ）および水（２５ｍ
Ｌ）の混合物中、５０〜６０℃で１０分間攪拌した。減
圧下溶媒留去し、１規定水酸化ナトリウム水溶液で希釈
した。水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで、４規定塩酸
水溶液を用いｐＨ＝５．２に調整した。析出物を濾取、
水洗し、乾燥することにより、目的物（１４０ｍｇ、６
３％）を白色固体として得た。 融点 ２２４℃ （分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．２４（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．
５１（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、５．２０（ｂｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２
Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．００
（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１
Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３４−
７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ，２
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ-1）２９３６、１６３１、１４６
２、１４４０、１４０８、１３１８、１０５１、７７２ 元素分析 Ｃ27Ｈ25Ｎ7 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６９．６３ ５．２２ ２０．９２ 計算値（％） ６９．９６ ５．４４ ２１．１５
【０２０９】（工程Ｃ） 化合物６−Ｚの１水和物 化合物６−ａ−Ｚ（４６ｍｇ）を用い、上記工程Ｂの方
法に準じて、目的物（１８ｍｇ、５９％）を白色固体と
して得た。 融点 ２２２℃ （分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．２４（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．
５１（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ）、５．２０（ｂｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２
Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．９９
（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１
Ｈ）、７．２４−７．４９（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ-1）２９４４、１４６０、１４３
８、１４０４、１３２１、１０５０、７７１ 元素分析 Ｃ27Ｈ25Ｎ7 Ｏ・Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６７．１２ ５．３８ １９．９８ 計算値（％） ６７．１１ ５．７１ １９．９９
【０２１０】実施例７ ［９−ブロモ−３−（５，７−ジメチル−２−エチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピ
ン−１１−イリデン］酢酸 （化合物７ ０．５水和
物） ９−ブロモ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸（０．８１
ｇ）と５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンを用い、実施例１の方法に準じ
て、イソプロパノールから再結晶することにより、目的
物（０．１ｇ、１０％）を白色固体として得た。
【０２１１】該化合物は、二重結合の立体化学に関し２
３：７７の幾何異性体の混合物であった。 融点 ２４１−２４２℃
【０２１２】実施例８ ［２−（４−クロロ−２−ブチル−５−ヒドロキシメチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−６，ｌｌ
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリ
デン］酢酸 （化合物８Ａ）および［２−（５−クロロ
−２−ブチル−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン］酢酸 （化合
物８Ｂ） １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
オキセピン−２−カルボン酸と４−クロロ−２−ブチル
−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを用い、実施例１
の方法に準じて、化合物８Ａおよび化合物８Ｂを得た。８Ａ 融点 １７０℃ （分解）（アセトニトリル）８Ｂ 融点 １０６℃ （分解）（ジイソプロピルエーテル）
【０２１３】実施例９ ［２−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
エチル−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセ
ピン−１１−イリデン］酢酸 （化合物９） １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
オキセピン−２−酢酸と２−ブチルイミダゾールを用
い、実施例１の方法に準じて、目的物を得た。 融点 １５６−１５７℃ （イソプロパノール）
【０２１４】実施例１０ ［３−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
エチル−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセ
ピン−１１−イリデン］酢酸 （化合物１０） １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
オキセピン−３−酢酸と２−ブチルイミダゾールを用
い、実施例１の方法に準じて、目的物を得た。 融点 ２３７−２３８℃ （イソプロパノール）
【０２１５】実施例１１ ［７−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−４，１
０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾオキセ
ピン−１０−イリデン］酢酸 （化合物１１） １０−オキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−
ｃ］［１］ベンゾオキセピン−７−カルボン酸（１．２
ｇ）と５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンを用い、実施例１の方法に準じ
て、アセトニトリルから再結晶することにより、目的物
（０．１ｇ，５％）を白色固体として得た。
【０２１６】該化合物は、二重結合の立体化学に関し
９：１の幾何異性体の混合物であった。 融点 １６３−１６６℃
【０２１７】実施例１２ ［７−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−４Ｈ−
ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェ
ン−４−イリデン］酢酸 （化合物１２） （工程Ａ） 化合物１２ ［７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シ
クロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェンと５，７−ジメチ
ル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ンを用い、実施例４の方法に準じて、目的物を油状物質
として得た。 ＭＳ ４４１（Ｍ+ ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．３８（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．６３
（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ）、５．８２および５．９７
（おのおのｓ，計１Ｈ）、６．７−７．５（ｍ，８Ｈ）
【０２１８】（工程Ｂ） 化合物１２のナトリウム塩 化合物１２（０．１８ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に
溶解し、これにナトリウムメチラート／メタノール溶液
（２８％、０．０７７ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌
した後、減圧下溶媒留去した。残渣をジイソプロピルエ
ーテルで固体化させ、目的物（０．１８ｇ、９５％）を
得た。
【０２１９】該化合物は、二重結合の立体化学に関し
１：１の幾何異性体の混合物であった。 融点 吸湿性のため測定不能 元素分析 Ｃ26Ｈ22Ｎ3 Ｏ2 ＳＮａ・２Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６２．６２ ５．３４ ８．１２ 計算値（％） ６２．５１ ５．２５ ８．４１
【０２２０】実施例１３ ３−（４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−
１−イル）メチル−１１−（Ｎ−トリフェニルメチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチレン−６，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン （化合物１
３） １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
オキセピン−３−カルボン酸メチルと４−メチル−２−
プロピルベンゾイミダゾールを用い、実施例２の方法お
よび実施例６の工程Ａの方法に準じて、目的物を不定形
固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．００（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．７−１．９（ｍ，２Ｈ）、
２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，２Ｈ）、４．６−５．０（ｂｒ，１Ｈ）、５．２３
（ｓ，２Ｈ）、５．３−５．７（ｂｒ，１Ｈ）、６．４
８（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ）、６．９−７．２（ｍ，１２Ｈ）、７．２−７．４
（ｍ，１１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１
Ｈ）
【０２２１】実施例１４ ８−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１１−
（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）メチレン−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン （化合物１４） １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
オキセピン−８−カルボン酸メチルと５，７−ジメチル
−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
を用い、実施例２の方法および実施例６の工程Ａの方法
に準じて目的物を得、さらに、分取用薄層クロマトグラ
フィー［展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル／トリエチル
アミン（１０：１２．５：１）］で両幾何異性体の分離
精製を行った。１４−Ｅ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．２４（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．６５
（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、４．６−５．８（ｂｒ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，
２Ｈ）、６．７−６．８（ｍ，２Ｈ）、６．９−７．０
（ｍ，１０Ｈ）、７．０−７．１（ｍ，２Ｈ）、７．１
−７．４（ｍ，９Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ）１４−Ｚ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．３２（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．６５
（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２
Ｈ）、５．１４（ｂｓ，２Ｈ）、５．４６（ｓ，２
Ｈ）、６．５−６．６（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，
１Ｈ）、６．９−７．０（ｍ，９Ｈ）、７．０−７．２
（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，９Ｈ）、７．３８
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２２２】実施例１５ ［２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−５Ｈ−
１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン］アセトニトリル （化合物１５） ５−オキソ−５Ｈ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸メチルと
５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジンを用い、実施例２の方法に準じて、目
的物を得た。
【０２２３】該化合物は、二重結合の立体化学に関し
１：１の幾何異性体の混合物であった。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）：１．２９（ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，１．５Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，１．５Ｈ）、２．５６（ｓ，１．５Ｈ）、２．５
８（ｓ，１．５Ｈ）、２．６３（ｓ，１．５Ｈ）、２．
６４（ｓ，１．５Ｈ）、２．７−２．８（ｍ，２Ｈ）、
３．０−３．１（ｂｒ，４Ｈ）、５．４１（ｓ，１
Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，０．５
Ｈ）、５．６８（ｓ，０．５Ｈ）、６．８−６．９
（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２．
０Ｈｚ，０．５Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
０．５Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．４−
７．５（ｍ，１Ｈ）
【０２２４】実施例１６ ［２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−５Ｈ−
１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン］酢酸 （化合物１６） 化合物１５を用い、実施例３の方法に準じ加水分解し、
アセトニトリルから再結晶することにより、目的物
（０．０９ｇ、６％）を白色固体として得た。
【０２２５】該化合物は、二重結合の立体化学に関し３
１：６９の幾何異性体の混合物であった。 融点 ２０７−２０８℃
【０２２６】実施例１７ ３−（４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−
１−イル）メチル−１１−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）メチレン−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン （化合物１７ １水和物） 化合物１３（１．８ｇ）を用い、実施例６の工程Ｂの方
法に準じて、目的物（Ｅ体）（０．２８ｇ、１４％）を
白色固体として得た。 融点 １５０−１５３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）０．９５（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６８−１．７９（ｍ，２
Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，２Ｈ）、５．２０（ｂｓ，２Ｈ）、５．４２
（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５−７．０６（ｍ，４
Ｈ）、７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３３−
７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ，２
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ-1）２９３４、１６３０、１５１
０、１４７１、１４３４、１３１７、１１７２、１０４
６、７５８ 元素分析 Ｃ28Ｈ26Ｎ6 Ｏ・Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７０．１０ ５．７７ １７．５９ 計算値（％） ６９．９８ ５．８７ １７．４９
【０２２７】実施例１８ ８−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチレン−６，ｌｌ
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン （化合物１
８） 化合物１４を用い、実施例６の工程Ｂの方法に準じて、
目的物のＥ体（１８−Ｅ）およびＺ体（１８−Ｚ）を得
た。１８−Ｅの０．８水和物 融点 １６２℃ （分解） 元素分析 Ｃ27Ｈ25Ｎ7 Ｏ・０．８Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６７．７１ ５．６９ ２０．５６ 計算値（％） ６７．８５ ５．６１ ２０．５１１８−Ｚ 融点 １５５℃ （分解）
【０２２８】実施例１９ １−ブロモ−８−（５，７−ジメチル−２−エチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチ
ル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチレン−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン （化合物１
９ ０．５ジイソプロピルエーテル・０．５水和物） 化合物５（５１０ｍｇ）を用い、実施例６の方法に準じ
て、ジイソプロピルエーテルから再結晶することによ
り、目的物（１４．２ｍｇ、２．６％）を白色固体とし
て得た。
【０２２９】該化合物は、二重結合の立体化学に関し単
一の幾何異性体であった。 融点 １５９−１６１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．２９（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．
６１（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、６．７−７．６５（ｍ，
９Ｈ） 元素分析 Ｃ28Ｈ24ＢｒＮ7 ・０．５Ｃ6 Ｈ14Ｏ・０．５Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６１．８０ ４．９４ １５．９９ 計算値（％） ６２．２１ ５．３９ １６．３８
【０２３０】実施例２０ ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−５−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチレン−５Ｈ−１０，
ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
（化合物２０） 化合物１５（０．６１ｇ）を用い、実施例６の方法に準
じて、二重結合の立体化学に関しお互いに幾何異性の関
係にある二種の化合物（以下化合物２０Ａおよび化合物
２０Ｂという）を得た。２０Ａの０．２エーテル・１．２水和物 収量 ０．０１６ｇ（収率 ２．４％） 融点 １６７−１６９℃ （分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．２２（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．
７４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．１２−３．８
４（ｍ，４Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、６．７２−
７．２９（ｍ，８Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，１Ｈ） 元素分析 Ｃ28Ｈ27Ｎ7 ・０．２Ｃ4 Ｈ10Ｏ・１．２Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６９．３５ ５．９９ １９．５８ 計算値（％） ６９．４６ ６．３５ １９．６９２０Ｂの０．２ジイソプロピルエーテル・０．５水和物 収量 ０．０５ｇ（収率 ７．５％） 融点 ２１８−２２０℃ （分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．２４（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．
５１（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、３．１２−３．８４（ｍ，４Ｈ）、５．４２
（ｓ，２Ｈ）、６．７９−７．３７（ｍ，８Ｈ）、７．
３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ） 元素分析 Ｃ28Ｈ27Ｎ7 ・０．２Ｃ4 Ｈ10Ｏ・０．５Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７１．１９ ５．９９ ２０．０７ 計算値（％） ７１．２６ ６．２３ ２０．２０
【０２３１】実施例２１ ３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１１−
（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）メチレン−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］チエピン （化合物２１） （工程Ａ） （３−メトキシカルボニル−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イリデン）アセトニトリ
ル （化合物２１−ａ） １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
チエピン−３−カルボン酸メチルを用い、実施例２の工
程Ａの方法に準じて、目的物（９７％）を微黄色固体と
して得た。
【０２３２】該化合物は、二重結合の立体化学に関し
１：１の幾何異性体の混合物であった。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）：３．８９（ｓ，
１．５Ｈ）、３．９０（ｓ，１．５Ｈ）、４．０−４．
２（ｂｒ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，０．５Ｈ）、５．８
９（ｓ，０．５Ｈ）、７．２−７．５（ｍ，４．５
Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．１Ｈｚ，
０．５Ｈ）、７．７−７．９（ｍ，２Ｈ）
【０２３３】（工程Ｂ） １１−（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）メチレン−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］チエピン−３−カルボン酸メチル （化合物
２１−ｂ） 化合物２１−ａを用い、実施例６の工程Ａの方法に準じ
て、目的物（４７％）を油状物質として得た。
【０２３４】該化合物は、二重結合の立体化学に関し
１：１の幾何異性体の混合物であった。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）：３．４０（ｄ，Ｊ
＝１４．０Ｈｚ，０．５Ｈ；Ｅ体）、３．６−３．７
（ｂｒ，０．５Ｈ；Ｚ体）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、
４．７−４．８（ｂｒ，０．５Ｈ；Ｚ体）、４．８５
（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，０．５Ｈ；Ｅ体）、６．８−
７．０（ｍ，７Ｈ）、７．０−７．１（ｍ，１Ｈ）、
７．１−７．６（ｍ，１４Ｈ）、７．７−７．８（ｍ，
１Ｈ）
【０２３５】（工程Ｃ） ３−ヒドロキシメチル−１１−（Ｎ−トリフェニルメチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチレン−６，ｌ
ｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン （化合物２
１−ｃ） 化合物２１−ｂ（３．８ｇ，６．４ｍｍｏｌ）をエーテ
ル（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合溶媒に
溶解し、これに、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム
（２５０ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で
１．５時間攪拌した。飽和硫酸ナトリウム水（１ｍＬ）
を加え、不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで希釈し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサン／酢酸
エチル（５／１）］で精製し、Ｅ体（２１−ｃ−Ｅ；４
０％）およびＺ体（２１−ｃ−Ｚ；４１％）をそれぞれ
無色油状物質として得た。２１−ｃ−Ｅ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）：３．３８（ｄ，Ｊ
＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｂｓ，２Ｈ）、
４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８−
７．１（ｍ，７Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，１４
Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）２１−ｃ−Ｚ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）：３．５−３．７
（ｂｒ，１Ｈ）、４．４７（ｂｓ，２Ｈ）、４．７−
４．９（ｂｒ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．
９−７．０（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、
７．２−７．４（ｍ，１４Ｈ）
【０２３６】（工程Ｄ） ３−ブロモメチル−１１−（Ｎ−トリフェニルメチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチレン−６，ｌｌ−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン （Ｅ体；化合物
２１−ｄ−Ｅ） 化合物２１−ｃ−Ｅ（１．４６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）
を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、これに、氷
冷下、２，６−ルチジン（０．６１ｍＬ）、トリフェニ
ルホスフィン（１．３７ｇ）および四臭化炭素（１．７
４ｇ）を加え、さらに１時間攪拌した。燐酸緩衝液を加
え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶
媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカ
ゲル，溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（４／１）］で
精製し、目的物（１．５１ｇ、９３％）を白色固体とし
て得た。このものは、特に精製することなく次の工程に
供した。
【０２３７】（工程Ｅ） ３−ブロモメチル−１１−（Ｎ−トリフェニルメチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチレン−６，ｌｌ−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン （Ｚ体；化合物
２１−ｄ−Ｚ） 化合物２１−ｃ−Ｚ（１．４８ｇ）を用い、上記工程Ｄ
の方法に準じて、目的物（１．３ｇ、７９％）を微黄色
固体として得た。このものは、特に精製することなく次
の工程に供した。
【０２３８】（工程Ｆ） 化合物２１−Ｅ 化合物２１−ｄ−Ｅ（１．５１ｇ）を用い、実施例１の
工程Ｄの方法に準じて、目的物（１．４３ｇ、８２％）
を油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．３２（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．６２
（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．
８０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，
２Ｈ）、６．７−７．０（ｍ，１１Ｈ）、７．１−７．
４（ｍ，１４Ｈ）
【０２３９】（工程Ｇ） 化合物２１−Ｚ 化合物２１−ｄ−Ｚ（１．３ｇ）を用い、実施例１の工
程Ｄの方法に準じて、目的物（１．１３ｇ、７６％）を
油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）：１．２３（ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．６
２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３
Ｈ）、３．４−３．６（ｂｒ，１Ｈ）、４．７−４．９
（ｂｒ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６
（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１
Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．９−７．０（ｍ，６
Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，１４Ｈ）
【０２４０】実施例２２ ３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチレン−６，ｌｌ
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン （化合物２
２） （工程Ａ） 化合物２２−Ｅの０．６水和物 化合物２１−Ｅ（１．４３ｇ）を用い、実施例６の工程
Ｂの方法に準じて、目的物（０．７７ｇ、８１％）を白
色固体として得た。 融点 １５５℃ （分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，６Ｈ）、２．７
４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝
１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、６．８−６．９
（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，
１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．
２−７．４（ｍ，４Ｈ） 元素分析 Ｃ27Ｈ25Ｎ7 ・０．６Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６６．１８ ５．４４ １９．６６ 計算値（％） ６６．１３ ５．３８ １９．９９
【０２４１】（工程Ｂ） 化合物２２−Ｚの０．６水和物 化合物２１−Ｚ（１．１３ｇ）を用い、実施例６の工程
Ｂの方法に準じて、目的物（０．６４ｇ、８４％）を白
色固体として得た。 融点 １６０℃ （分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）：１．２０（ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，６Ｈ）、２．５
６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｂｄ，Ｊ
＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｂｄ，Ｊ＝１３．
７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１
Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．
７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１
Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、
７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１−７．
２（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，３Ｈ） 元素分析 Ｃ27Ｈ25Ｎ7 ・０．６Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６６．２７ ５．４１ １９．８５ 計算値（％） ６６．１３ ５．３８ １９．９９
【０２４２】実施例２３ ［３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−６，ｌ
ｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イ
ル］酢酸 （化合物２３） （工程Ａ） ２−（３−ヒドロキシメチル−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル）マロン酸ジエ
チル （化合物２３−ａ） ３−アセトキシメチル−１１−メトキシ−６，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン（４２０ｍｇ）、
マロン酸ジエチル（０．３２ｍＬ）、ジイソプロピルエ
チルアミン（０．３７ｍＬ）およびベンゼン（５０ｍ
Ｌ）の混合物に、氷冷下、四塩化チタン（０．２ｍＬ）
を加え、さらに室温で６時間攪拌した。メタノール（５
ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下溶媒留去した。得られた精製物にメタノール（２０
ｍＬ）および５％水酸化カリウム／メタノール溶液
（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下
溶媒留去し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
［シリカゲル，溶出溶媒：クロロホルム／メタノール
（２０／１）］で精製し、目的物（３６８ｍｇ、６８
％）を無色油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．９０（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．８０（ｂｓ，１Ｈ）、３．９
０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、４．５２（ｓ，２
Ｈ）、４．４５−４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．９５およ
び５．５３（ＡＢ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７
５−７．２６（ｍ，７Ｈ）
【０２４３】（工程Ｂ） ２−［３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−イル］マロン酸ジエチル （化合物２３−ｂ） 化合物２３−ａ（３６７ｍｇ）と５，７−ジメチル−２
−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２
５０ｍｇ）を用い、実施例１の工程ＣおよびＤの方法に
準じて、目的物（１５０ｍｇ、３１％）を油状物質とし
て得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．００（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．
５５（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．７０
（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，４Ｈ）、４．４５−４．６４（ｍ，２
Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．８９および５．５０
（ＡＢ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５−７．３
２（ｍ，８Ｈ）
【０２４４】（工程Ｃ） ２−［３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−イル］マロン酸 （化合物２３−ｃ） 化合物２３−ｂ（１５０ｍｇ）を用い、実施例１の工程
Ｅの方法に準じて、目的物、および、さらに脱炭酸され
た後述の化合物２３の混合物（７０ｍｇ）を得た。生成
物は、そのまま次の工程Ｄに供した。
【０２４５】（工程Ｄ） 化合物２３ 工程Ｃで得られた生成物（７０ｍｇ）と、ピペリジン
（０．０２ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）を混合し、
２．５時間加熱還流した。減圧下溶媒留去し、水で希釈
後、４規定塩酸水溶液を用いｐＨ＝５．４に調製した。
析出物を濾取し、アセトニトリルから再結晶することに
より、目的物（４１ｍｇ、６５％）を白色固体として得
た。 融点 １９９−２０１℃ （分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．２２（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．
５１（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、２．８８−３．０４（ｍ，２Ｈ）、４．４１
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８および５．４
３（ＡＢ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，
２Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、７．１２
−７．２５（ｍ，５Ｈ） 元素分析 Ｃ27Ｈ27Ｎ3 Ｏ3 として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７３．３７ ６．１８ ９．７０ 計算値（％） ７３．４５ ６．１６ ９．５２
【０２４６】実施例２４ ３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１１−
（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）メチル−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
オキセピン （化合物２４） （工程Ａ） （３−メトキシカルボニル−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル）シアノ酢酸エチ
ル （化合物２４−ａ） １１−メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−３−カルボン酸メチル（４．９５
ｇ）、シアノ酢酸エチル（２．８ｍＬ）、ジイソプロピ
ルエチルアミン（４．６ｍＬ）およびベンゼン（４００
ｍＬ）の混合物に、氷冷下、四塩化チタン（２．３ｍ
Ｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。メタノール（５ｍ
Ｌ）を加え、酢酸エチルで希釈した。飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（３／１）］で精製し、
目的物（０．７２ｇ、１１％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．０２および１．
０６（おのおのｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，計３Ｈ）、３．９
０（ｓ，３Ｈ）、３．８−４．５（ｍ，４Ｈ）、５．０
５および５．５６（ＡＢｓｙｓｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，
２Ｈ）、６．８−７．９（ｍ，７Ｈ）
【０２４７】（工程Ｂ） １１−シアノメチル−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸メチル （化合
物２４−ｂ） 化合物２４−ａを用い、実施例２３の工程ＣおよびＤの
方法に準じて加水分解および脱炭酸反応を行い、目的物
（８５％）を油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）３．１８（ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．１６
（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２および５．４
６（ＡＢｓｙｓｔ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９
−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．６５−７．８５（ｍ，２
Ｈ）
【０２４８】（工程Ｃ） １１−（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）メチル−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸メチル （化合
物２４−ｃ） 化合物２４−ｂを用い、実施例６の工程Ａの方法に準じ
て、目的物（６０％）を油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）３．８６（ｓ，３
Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０
２および５．５２（ＡＢｓｙｓｔ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，
２Ｈ）、６．９−７．７（ｍ，２２Ｈ）
【０２４９】（工程Ｄ） 化合物２４ 化合物２４−ｃを用い、実施例２１の工程Ｃ−Ｄおよび
実施例１の工程Ｄの方法に準じて、目的物（８５％）を
油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．２５（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．５７および２．６２（おのお
のｓ，計６Ｈ）、２．６５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２
Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４
２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０および５．
５０（ＡＢｓｙｓｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．
３５（ｓ，２Ｈ）、６．７−７．４（ｍ，２３Ｈ）
【０２５０】実施例２５ ３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−６，ｌｌ−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン （化合物２
５） （工程Ａ） 化合物２５の０．２酢酸エチル・０．４水和物 化合物２４（０．９ｇ）を用い、実施例６の工程Ｂの方
法に準じて、目的物（０．４５ｇ、７７％）を固体とし
て得た。 融点 １３６−１３７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．１６（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．３７および２．５３（おのお
のｓ，計６Ｈ）、２．６７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３
８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９および５．
０１（ＡＢｓｙｓｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．
２３（ｓ，２Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．７３−
７．２７（ｍ，７Ｈ） 元素分析 Ｃ27Ｈ27Ｎ7 Ｏ・０．２Ｃ4 Ｈ8 Ｏ2 ・０．４Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６８．１８ ６．０６ ２０．１０ 計算値（％） ６８．０９ ６．０４ １９．９９
【０２５１】（工程Ｂ） 化合物２５のカリウム塩・１．７５水和物 化合物２５（３４．３ｍｇ）、カリウム ｔｅｒｔ−ブ
トキシド（７．８ｍｇ）およびイソプロパノール（１０
ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒留
去した後、残渣をエーテルで固体化させ、目的物（２
６．１ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。 融点 吸湿性のため測定不能 元素分析 Ｃ27Ｈ26Ｎ7 ＯＫ・１．７５Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６０．７２ ５．６４ １８．３２ 計算値（％） ６０．６０ ５．５６ １８．３２
【０２５２】実施例２６ ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−５−（Ｎ
−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）メチル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン （化合物２６） （工程Ａ） （２−メトキシカルボニル−５Ｈ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］シア
ノ酢酸エチル （２６−ａ） ５−ヒドロキシ−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸メチル
（６．１１ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解
し、これに、氷冷下、塩化チオニル（５ｍＬ）を加え、
室温で２時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣をＤＭ
Ｆ（５０ｍＬ）に溶解し、これを、氷冷下、シアノ酢酸
エチル（３．６ｍＬ）と水素化ナトリウム（油性６０
％、１．１ｇ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中で１時間攪拌
した溶液に滴下した。室温で一晩攪拌した後、減圧下溶
媒留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留
去した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲ
ル，溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル（２０／１）］で
精製し、目的物（５．５８ｇ、６７％）を油状物質とし
て得た。
【０２５３】該化合物は、ジアステレオマーの混合物で
あった。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．０４（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１．５Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，１．５Ｈ）、３．０−３．２（ｂｒ，２Ｈ）、３．
３−３．５（ｂｒ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、
３．９−４．０（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１
１．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１１．１
Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，
１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．５
（ｍ，１Ｈ）、７．７−７．９（ｍ，２Ｈ）
【０２５４】（工程Ｂ） 化合物２６ 化合物２６−ａを用い、実施例２４のＢ−Ｄの方法に準
じて、目的物（３９％）を油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．２５（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．６４
（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２
Ｈ）、２．９−３．１（ｂｒ，２Ｈ）、３．２−３．４
（ｂｒ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２
Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３
５（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１
Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、
６．９−７．１（ｍ，１１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，
９Ｈ）
【０２５５】実施例２７ ２−（５，７−ジメチル−２−シクロプロピル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−
５−（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）メチル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン （化合物２７） ５，７−ジメチル−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用い、実施例２６の方法に
準じて、目的物を油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．８−０．９
（ｍ，２Ｈ）、１．０−１．１（ｍ，２Ｈ）、１．７−
１．８（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．５８
（ｓ，３Ｈ）、２．９−３．１（ｂｒ，２Ｈ）、３．２
−３．４（ｂｒ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，２Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、
５．４５（ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．
９−７．１（ｍ，１１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、
７．２−７．４（ｍ，９Ｈ）
【０２５６】実施例２８ ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−５−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−５Ｈ−１０，ｌ
ｌ−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン （化
合物２８） （工程Ａ） 化合物２８の０．５水和物 化合物２６を用い、実施例６の工程Ｂの方法に準じて、
目的物（９２％）を固体として得た。 融点 １６０℃ （分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．１７（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．５３
（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２
Ｈ）、２．６−２．８（ｂｒ，２Ｈ）、２．９−３．１
（ｂｒ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２
Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３
１（ｓ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．６８
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．９−
７．１（ｍ，４Ｈ） 元素分析 Ｃ28Ｈ29Ｎ7 ・０．５Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７１．００ ６．４９ ２０．６０ 計算値（％） ７１．１６ ６．４０ ２０．７５
【０２５７】（工程Ｂ） 化合物２８のカリウム塩・１．３水和物 化合物２８を用い、実施例２５の工程Ｂの方法に準じ
て、目的物（９０％）を白色固体として得た。 融点 吸湿性のため測定不能 元素分析 Ｃ28Ｈ28Ｎ7 Ｋ・１．３Ｈ2 ０として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６４．１２ ５．９８ １８．５５ 計算値（％） ６４．０５ ５．８７ １８．６７
【０２５８】実施例２９ ２−（５，７−ジメチル−２−シクロプロピル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−
５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−５Ｈ−
１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン （化合物２９ ０．４水和物） 化合物２７を用い、実施例６の工程Ｂの方法に準じて、
目的物（３３％）を白色固体として得た。 融点 １５５℃ （分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．９−１．０
（ｍ，２Ｈ）、１．１−１．２（ｍ，２Ｈ）、１．７−
１．８（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．５２
（ｓ，３Ｈ）、２．５−２．７（ｂｒ，２Ｈ）、２．９
−３．１（ｂｒ，２Ｈ）、３．４−３．６（ｂｒ，２
Ｈ）、４．４−４．６（ｂｒ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，
Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝１６．
０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．７８
（ｓ，１Ｈ）、６．９−７．１（ｍ，６Ｈ） 元素分析 Ｃ29Ｈ29Ｎ7 ・０．４Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７２．０７ ６．４８ ２０．１８ 計算値（％） ７２．１４ ６．２２ ２０．３１
【０２５９】実施例３０ ５−シアノメチル−２−（５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３０） （製造法その１） （工程１Ａ） ２−（４−メチルピペラジノ）メチル−５Ｈ−１０，ｌ
ｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３
０−１ａ） ５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン（２５０ｇ）をジクロロエタン（６００ｍＬ）および
酢酸（６００ｍＬ）に懸濁し、これに、１−メチルピペ
ラジン（１５５ｍＬ）を滴下した。５０℃でパラホルム
アルデヒド（４２ｇ）を加え、さらに６時間攪拌した。
減圧下溶媒留去し、酢酸エチルで希釈した。飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒
留去し、目的物（９１％）を得た。このものは、特に精
製することなく次の工程に供した。
【０２６０】（工程１Ｂ） ５−ホルミル−２−（４−メチルピペラジノ）メチル−
５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン （化合物３０−１ｂ） 無水酢酸（６００ｍＬ）に、蟻酸（９９％，３００ｍ
Ｌ）を内温４５℃に保つように滴下し、さらに１時間攪
拌した。これに、氷冷下、化合物３０−１ａ（３７５
ｇ）をジクロロエタン（５００ｍＬ）に懸濁したものを
徐々に加え、室温で８時間攪拌した。冷却後、メタノー
ル（４００ｍＬ）を加え、減圧下溶媒留去した。残渣を
水で希釈し、１０規定水酸化ナトリウム水溶液を用いｐ
Ｈ＝９−１０に調整した。有機層を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー［シリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール
／トリエチルアミン（３００／２０／１）］で精製し、
目的物（１０６．８、２３％）を油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）２．２７（ｓ，３
Ｈ）、２．４５（ｂｒｓ，８Ｈ）、２．７−３．５
（ｍ，４Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、６．８−７．４
（ｍ，７Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）
【０２６１】（工程１Ｃ） ５−ホルミル−２−（５，７−ジメチル−２−エチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
アゼピン （化合物３０−１ｃ） 化合物３０−１ｂ（５０ｇ）をジクロロメタン（５００
ｍＬ）に溶解し、氷冷下、クロロ蟻酸エチル（２１．５
ｍＬ）を滴下し、室温で１．５時間攪拌した。飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶
媒留去した。残渣をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、こ
のものを５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２６．１ｇ）、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．７ｇ）およびＤＭＦ（８
０ｍＬ）よりなる混合物に滴下し、さらに室温で３０分
間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣をジクロロメタン
で希釈した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、目的物（８０ｇ）を得
た。このものは、特に精製することなく次の工程に供し
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．３２（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６および２．６１（おのお
のｓ，計６Ｈ）、２．７８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、２．８−３．６（ｍ，４Ｈ）、５．４０（ｓ，２
Ｈ）、６．６０−７．４０（ｍ，８Ｈ）、８．５０
（ｓ，１Ｈ）
【０２６２】（工程１Ｄ） ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−５Ｈ−１
０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化
合物３０−１ｄ） 粗製の化合物３０−１ｃ（８０ｇ）を２８％ナトリウム
メトキシド／メタノール溶液（５８ｍＬ）およびエタノ
ール（５００ｍＬ）と混合し、１時間加熱還流した。減
圧下溶媒留去し、残渣をメタノールで固体化することに
より、目的物（４０．１ｇ、７０％）を白色固体として
得た。 融点 １９１−１９２℃ （分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．３１（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．６０および２．６３（おのお
のｓ，計６Ｈ）、２．８１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２
Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、
６．６０−７．１０（ｍ，８Ｈ）
【０２６３】（工程１Ｅ） 化合物３０ 化合物３０−１ｄ（５５．４ｇ）を酢酸（５００ｍＬ）
に溶解し、１０℃に冷却し、ＫＣＮ（１１ｇ）、パラホ
ルムアルデヒド（４．６ｇ）を加え、室温で２４時間攪
拌した。反応液を１０規定水酸化ナトリウム水溶液（９
００ｍＬ）、氷（１Ｌ）およびジクロロメタン（１Ｌ）
の混合物にゆっくり加えた。有機層を０．１規定水酸化
ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣
をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，溶出溶媒：
ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（１０／１０
／１）］で精製し、目的物（３９ｇ、６４％）を不定形
固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．３１（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５８および２．６２（おのお
のｓ，計６Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、３．０６（ｓ，４Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、
５．３６（ｓ，２Ｈ）、６．８−７．３（ｍ，７Ｈ）
【０２６４】（製造法その２） （工程２Ａ） ５−シアノメチル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（化合物３０−２ａ） ５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン（５０ｇ）を用い、実施例３０の工程１Ｅの方法に準
じて、目的物（５９ｇ，９８％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）３．１３（ｓ，４
Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、６．８−７．３（ｍ，８
Ｈ）
【０２６５】（工程２Ｂ） ５−シアノメチル−２−（４−メチルピペラジノ）−５
Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
（化合物３０−２ｂ） 化合物３０−２ａ（５．０ｇ）を用い、実施例３０の工
程１Ａの方法に準じて、目的物（３．７ｇ、５１％）を
油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）２．２７（ｓ，３
Ｈ）、２．４４（ｂｒｓ，８Ｈ）、３．１２（ｓ，４
Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ） （工程２Ｃ） 化合物３０ 化合物３０−２ｂ（３．０ｇ）を用い、実施例３０の工
程１Ｃの方法に準じて、目的物（２．３４ｇ、６４％）
を得た。
【０２６６】実施例３１ ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−５−（Ｎ
−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）メチル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン（化合物３１） （製造法その１）化合物３０（８．６５ｇ）、塩化トリ
−ｎ−ブチルすず（２０ｍＬ）、ナトリウムアジド
（４．８ｇ）およびトルエン（２５０ｍＬ）の混合物を
１００〜１１０℃で４日間加熱還流した。氷冷後、水
（１５０ｍＬ）および１０規定水酸化ナトリウム水溶液
（２０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで洗浄し、４
規定塩酸水溶液を用いｐＨ＝５に調整した。析出物を濾
取し、乾燥することにより、粗精製の化合物３２（後
述）（７．４ｇ、７８％）を得た。このものを、実施例
６の工程Ａの方法に準じてＮ−トリフェニルメチル化
し、目的物（９．０７ｇ、８１）を不定形固体として得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．２５（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６および２．６２（おのお
のｓ，計６Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、３．００（ｓ，４Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、
５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．６−７．５（ｍ，２２Ｈ）
【０２６７】（製造法その２） （工程２Ａ） ２−ヒドロキシメチル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３１−２ａ） ５−ベンジル−２−ホルミル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（３．２９ｇ）をエタ
ノール（２００ｍＬ）に溶解し、これに、水素化ホウ素
ナトリウム（０．５ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌し
た。減圧下溶媒留去し、ジクロロメタンで希釈した。１
規定塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をエタ
ノール（３００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素
（３００ｍｇ）を加え、水素気流下で４日間攪拌した。
触媒を濾去し、濾液を減圧下溶媒濃縮した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル（２／１）］で精製し、目的物（１．０
ｇ、４２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）２．２６（ｂｓ，１
Ｈ）、２．９８（ｓ，４Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、
６．０４（ｂｓ，１Ｈ）、６．５３−７．０１（ｍ，７
Ｈ）
【０２６８】（工程２Ｂ） ２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼ
ピン （化合物３１−２ｂ） 化合物３１−２ａ（１．０ｇ）、イミダゾール（１．５
ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．
５ｇ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を室温で一晩
攪拌した。氷細片を加え攪拌した後、減圧下溶媒留去し
た。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶
媒留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲ
ル，溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）］で
精製し、目的物（１．３４ｇ、８９％）を無色油状物質
として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．１０（ｓ，６
Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、３．０６（ｓ，４Ｈ）、
４．６３（ｓ，２Ｈ）、６．６５−７．０６（ｍ，７
Ｈ）
【０２６９】（工程２Ｃ） ２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
−５−（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）メチル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３１−２ｃ） 化合物３１−２ｂ（１．３ｇ）、５−クロロメチル−Ｎ
−トリフェニルメチルテトラゾール（２．０ｇ）、ヨウ
化ナトリウム（０．６ｇ）、水素化ナトリウム（６０％
油性、０．２ｇ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を
８０℃で１５時間攪拌した。減圧下溶媒留去した後、酢
酸エチルで希釈した。有機層を飽和重曹水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリ
カゲル，溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（１０／
１）］で精製し、目的物を含む油状物質（１．０５ｇ）
を得た。このものは、不純物を含むが、さらに精製する
ことなくそのまま次の工程に供した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．０７（ｓ，６
Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、２．９９（ｓ，４Ｈ）、
４．６２（ｓ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、６．７
−７．７（ｍ，２２Ｈ）
【０２７０】（工程２Ｄ） ２−ヒドロキシメチル−５−（Ｎ−トリフェニルメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−５Ｈ−１
０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（化合
物３１−２ｄ） 工程２Ｃで得られた生成物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解
し、これに、テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨ
Ｆ溶液（１Ｍ、６ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌し
た。減圧下溶媒留去し、エーテルで希釈した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
［シリカゲル，溶出溶媒：クロロホルム／メタノール
（５０／１）］で精製し、目的物（０．２３ｇ、２６
％）を黄色油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）２．０５（ｓ，１
Ｈ）、２．９８（ｓ，４Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、
５．１３（ｓ，２Ｈ）、６．７５−７．１９（ｍ，２２
Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ；ｃｍ-1）３４００、２９２４、１７
０２、１５９８、１４９１
【０２７１】（工程２Ｅ） 化合物３１ 化合物３１−２ｄ（０．２１ｇ）と５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
（１８０ｍｇ）を用い、実施例１の工程ＣおよびＤの方
法に準じて、目的物（０．１ｇ、３８％）を得た。
【０２７２】実施例３２ ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−５−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−５Ｈ−１０，ｌ
ｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３
２） 化合物３１（４３．６ｇ）、４規定塩酸水溶液（５０ｍ
Ｌ）、水（２００ｍＬ）およびジオキサン（３００ｍ
Ｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下溶媒留
去した。水および１０規定水酸化ナトリウム水溶液で希
釈し、ｐＨ＝１２に調製した。酢酸エチルで洗浄後、水
層を４規定塩酸水溶液を用いｐＨ＝５に調整した。析出
物を濾取し、アセトンから再結晶することにより、目的
物（１８．２ｇ、６４％）を白色固体として得た。 融点 ２５０℃以上 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．１８（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，６Ｈ）、２．
６９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，４
Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、
６．７８−７．２０（ｍ，８Ｈ） 元素分析 Ｃ27Ｈ28Ｎ8 として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７０．１７ ６．２５ ２３．８０ 計算値（％） ６９．８０ ６．０８ ２４．１２
【０２７３】実施例３３ ５−カルボキシメチル−２−（５，７−ジメチル−２−
エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−
イル）メチル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３３ ０．３水和物） 化合物３０（１．０ｇ）を用い、実施例３の方法に準じ
て加水分解し、目的物（０．９８ｇ、９４％）を白色固
体として得た。 融点 １１４−１１５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．２３（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，６Ｈ）、２．
７６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｂｒ
ｓ，４Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２
Ｈ）、６．６３−７．０８（ｍ，８Ｈ） 元素分析 Ｃ27Ｈ28Ｎ4 ・０．３Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７２．９８ ６．６５ １２．５１ 計算値（％） ７２．７２ ６．４６ １２．５６
【０２７４】実施例３４ ２−（５，７−ジメチル−２−シクロプロピル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−
５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−５Ｈ−
１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
（化合物３４） （工程Ａ） 化合物３４ ５，７−ジメチル−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用い、実施例３０−３２の
方法に準じて、粗精製の目的物を固体として得た。 融点 １７２℃ （ジイソプロピルエーテル） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．００（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｂｒｓ，４Ｈ）、
２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４３および２．４８（おの
おのｓ，計６Ｈ）、３．０４（ｂｒｓ，４Ｈ）、４．８
８（ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、６．７５−
７．３０（ｍ，８Ｈ）
【０２７５】（工程Ｂ） 化合物３４のカリウム塩 化合物３４を用い、実施例２５の工程Ｂの方法に準じ
て、目的物を得た。 融点 １６７−１６９℃ （エーテル） 元素分析 Ｃ28Ｈ27Ｎ8 Ｋとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６５．１２ ５．５１ ２１．６２ 計算値（％） ６５．３４ ５．２９ ２１．７７
【０２７６】実施例３５ ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−８−メチ
ル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−５
Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
（化合物３５） （工程Ａ） ８−メチル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン （３５−ａ） 本化合物は、実施例３１の工程２Ａにおいて副生成物と
して得られる。 融点 ７２−７４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）２．１５（ｓ，３
Ｈ）、３．００（ｓ，４Ｈ）、５．８０（ｂｒｓ，１
Ｈ）、６．５０−７．２０（ｍ，７Ｈ）
【０２７７】（工程Ｂ） 化合物３５の１水和物 化合物３５−ａを用いて、実施例３０−３２の方法に準
じて、目的物を白色固体として得た。 融点 １３６−１３７℃ （エーテル） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．１９（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．
４９（ｓ，６Ｈ）、２．７２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、３．０６（ｓ，４Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、
５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．７５−７．２０（ｍ，７
Ｈ） 元素分析 Ｃ28Ｈ30Ｎ8 ・Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６９．６３ ６．５８ ２３．１８ 計算値（％） ６９．４８ ６．３７ ２３．１５
【０２７８】実施例３６ ２−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−１−イ
ル）メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メ
チル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
アゼピン （化合物３６） ５，６−ジメチルベンゾイミダゾールを用い、実施例３
０−３２の方法に準じて、目的物を白色固体として得
た。 融点 １８８−１８９℃ （アセトニトリル） 元素分析 Ｃ26Ｈ25Ｎ7 として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７１．９３ ５．９７ ２２．２３ 計算値（％） ７１．７０ ５．７９ ２２．５１
【０２７９】実施例３７ ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−５−［２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル
−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼ
ピン （化合物３７） （工程Ａ） ５−（２−シアノフェニル）メチル−５Ｈ−１０，ｌｌ
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３７
−ａ） イミノジベンジール（１０ｇ）をＴＨＦに溶解し、氷冷
下、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、３２
ｍＬ）を加え、同条件下、３０分間攪拌した。これに、
（２−シアノフェニル）ベンジルブロミドのＴＨＦ溶液
（１８０ｍＬ）を加え、さらに室温で一晩攪拌した。酢
酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラム
クロマトグラフィー［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル（９／１）］で精製し、目的物（９．９２
ｇ、６３％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）３．２４（ｓ，４
Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、６．７−７．７（ｍ，２
Ｈ）
【０２８０】（工程Ｂ） ２−ホルミル−５−（２−シアノフェニル）メチル−５
Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
（化合物３７−ｂ） オキシ塩化リン（５ｍＬ）に、冷却しながらＤＭＦ（５
ｍＬ）を滴下した。これに、化合物３７−ａ（７．０
ｇ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）を滴下し、さらに７０℃
で６時間攪拌した。反応液を氷上に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラム
クロマトグラフィー［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル（２／１）］で精製し、目的物（５．８３
ｇ、７５％）を黄色不定形固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）３．２６（ｓ，４
Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、６．９−７．７（ｍ，７
Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）
【０２８１】（工程Ｃ） ２−ヒドロキシメチル−５−（２−シアノフェニル）メ
チル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
アゼピン （化合物３７−ｃ） 化合物３７−ｂを用い、実施例３１の工程２Ａの方法に
準じて、目的物（９８％）を黄色不定形として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）３．２４（ｓ，４
Ｈ）、４．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２
Ｈ）、６．７−７．７（ｍ，１１Ｈ）
【０２８２】（工程Ｄ） ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−５−（２
−シアノフェニル）メチル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３７−ｄ） 化合物３７−ｃを用い、実施例１の工程ＣおよびＤの方
法に準じ、目的物（２７％）を油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．２５（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５７および２．６１（おのお
のｓ，計６Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、３．１５（ｓ，４Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、
５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．８５−７．６１（ｍ，１２
Ｈ）
【０２８３】（工程Ｅ） 化合物３７の０．２ジイソプロピルエーテル・０．３水
和物 化合物３７−ｄを用い、実施例３１の製造法その１およ
び実施例６の方法Ｂの方法に準じて、ジイソプロピルエ
ーテルで固体化させることにより、目的物（４８％）を
白色固体として得た。 融点 １３３−１３５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．１１（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５４および２．５６（おのお
のｓ，計６Ｈ）、２．７３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、２．９−３．１（ｍ，４Ｈ）、５．２９（ｓ，２
Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．５−７．６（ｍ，１
１Ｈ） 元素分析 Ｃ26Ｈ25Ｎ7 ・０．２Ｃ6 Ｈ14Ｏ・０．３Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７２．４０ ６．１４ １９．７３ 計算値（％） ７２．５１ ６．２９ １９．７８
【０２８４】実施例３８ ２−［［２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−
５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン−５−イル］メチル］安息香酸 （化合物３８ ０．
４ジイソプロピルエーテル・１．５水和物） 化合物３７−ｄを用い、実施例３の方法に準じて加水分
解し、ジイソプロピルエーテルで固体化させ、目的物
（５０％）を得た。 融点 １３７℃ （分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．１８（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，６Ｈ）、２．
７１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，４
Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、
６．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５
（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１
Ｈ）、６．９７−７．１４（ｍ，５Ｈ）、７．２２
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤；ｃｍ-1）１５９８、１４７７、１２
２１ 元素分析 Ｃ33Ｈ32Ｎ4 Ｏ2 ・０．４Ｃ6 Ｈ14Ｏ・１．５Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７２．８５ ６．７０ ９．３５ 計算値（％） ７２．７４ ７．００ ９．５８
【０２８５】実施例３９ ２−（７−カルボキシル−２−エチルベンゾイミダゾー
ル−１−イル）メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）メチル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３９） （工程Ａ） Ｎ−［（５−ホルミル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル）メチル］−Ｎ−
［３−（メトキシカルボニル）ニトロベンゼン−２−イ
ル］プロピオンアミド （化合物３９−ａ） Ｎ−［３−（メトキシカルボニル）ニトロベンゼン−２
−イル］プロピオンアミドを用い、実施例３０の工程１
Ｃの方法に準じて、目的物（２２％）を黄色不定形固体
として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．１３（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
２Ｈ）、２．６−３．４（ｍ，４Ｈ）、３．４４および
３．４８（おのおのｓ，計３Ｈ）、４．３４および４．
９８（ＡＢｓｙｓｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．
８−８．２（ｍ，１０Ｈ）、８．５０および８．５２
（おのおのｓ，計１Ｈ）
【０２８６】（工程Ｂ） ２−［２−エチル−７−（メトキシカルボニル）ベンゾ
イミダゾール−１−イル］メチル−５−ホルミル−５Ｈ
−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
（化合物３９−ｂ） 化合物３９−ａ（１．５ｇ）、スズ（２．９ｇ）、濃塩
酸（３ｍＬ）およびメタノールの混合物を、１．５時間
加熱還流した。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（１
０／１０／１）］で精製し、目的物（０．１２ｇ、８
％）を黄色油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．２５（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．６−３．７（ｍ，６Ｈ）、
３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、６．６−８．３
（ｍ，１０Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）
【０２８７】（工程Ｃ） 化合物３９ 化合物３９−ｂを用い、実施例３０の工程１Ｄ−１Ｅ、
実施例３１の製造法その１および実施例６の工程Ｂの方
法に準じて、目的物を固体として得た。 融点 １４５−１４６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．２６（ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．６−３．２（ｍ，６
Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、
６．７−７．９０（ｍ，１０Ｈ） 元素分析 Ｃ27Ｈ25Ｎ7 Ｏ2 として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６７．７７ ５．３３ ２０．１２ 計算値（％） ６７．６３ ５．２５ ２０．４５
【０２８８】実施例４０ Ｎ−［［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル
−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼ
ピン−２−イル］メチル］−Ｎ−バレリルバリン （化
合物４０） （工程Ａ） ５−シアノメチル−２−ホルミル−５Ｈ−１０，ｌｌ−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物４０−
ａ） 化合物３０−２ａ（１．０ｇ）を用い、実施例３７の工
程Ｂの方法に準じて、目的物（０．２７ｇ、２４％）を
油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）３．０７（ｓ，４
Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、６．８−７．７（ｍ，７
Ｈ）、９．７７（ｓ，１Ｈ）
【０２８９】（工程Ｂ） Ｎ−［（５−シアノメチル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル）メチル］バ
リン （化合物４０−ｂ） 化合物４０−ａ（１．０ｇ）、バリンメチル塩酸塩
（０．７ｇ）、モレキュラーシーブス（０．５ｇ）およ
びＴＨＦ（１５ｍＬ）からなる混合物を、室温で２日間
攪拌した。氷冷後、メタノール（３ｍＬ）を加え、さら
に水素化シアノホウ素ナトリウム（０．４ｇ）を加え、
一晩攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、ジクロ
ロメタンで希釈した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル（１／１）］で精製し、目的物（１．２
ｇ、８２％）を黄色油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．９２および０．
９４（おのおのｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，計６Ｈ）、１．７
−２．１（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ）、３．１２（ｓ，４Ｈ）、３．５０および３．７
５（ＡＢｓｙｓｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７
０（ｓ，３Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、６．８−７．
３（ｍ，７Ｈ）
【０２９０】（工程Ｃ） Ｎ−［（５−シアノメチル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル）メチル］−
Ｎ−バレリルバリン （化合物４０−ｃ） 化合物４０−ｂ（１．２ｇ）をジクロロメタン（３０ｍ
Ｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）
に溶解し、これに、氷冷下、塩化バレリル（０．４ｍ
Ｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。氷を加えしばらく
攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した。飽和重曹水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（５／
１）］で精製し、目的物（１．４ｇ、９６％）を黄色油
状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．８−２．６
（ｍ，１７Ｈ）、３．１１（ｓ，４Ｈ）、３．４５
（ｓ，３Ｈ）、４．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．２９
（ｓ，２Ｈ）、６．８−７．３（ｍ，７Ｈ）
【０２９１】（工程Ｄ） 化合物４０の０．５ジイソプロピルエーテル・０．５水
和物 化合物４０−ｃ（１．４ｇ）を用い、実施例３１の製造
法その１および実施例１の工程Ｅの方法に準じて、ジイ
ソプロピルエーテルで固体化することにより、目的物
（０．３８ｇ、２５％）を淡黄色固体として得た。 融点 ８２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．８５−１．７０
（ｍ，１５Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、２．９−３．２（ｍ，４Ｈ）、４．２４および
４．７１（ＡＢｓｙｓｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ）、
５．０８および５．１５（ＡＢｓｙｓｔ，Ｊ＝１５．１
Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５−７．１５（ｍ，７Ｈ） 元素分析 Ｃ27Ｈ34Ｎ6 Ｏ3 ・０．５Ｃ6 Ｈ14Ｏ・０．５Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６５．７７ ７．８０ １５．０９ 計算値（％） ６５．４３ ７．６９ １５．２６
【０２９２】実施例４１ Ｎ−［（５−シアノメチル−５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル）メチル］−
Ｎ−（３−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）プ
ロピルアミン （化合物４１） 化合物３０−２ｂおよびＮ−（３−エトキシカルボニル
ピリジン−２−イル）プロピルアミンを用い、実施例３
０の工程１ｃの方法に準じて、目的物を得た。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，３Ｈ）、１．２−１．８（ｍ，５Ｈ）、３．０１
（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，４
Ｈ）、３．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５
４（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８−
７．３（ｍ，７Ｈ）、８．０−８．３（ｍ，２Ｈ）
【０２９３】実施例４２ ３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−９−「２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カルバゾ
ール （化合物４２） （工程Ａ） ９−（２−シアノエチル）カルバゾール （化合物４２
−ａ） カルバゾール（８．０ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に
懸濁し、これにアクリロニトリル（４ｍＬ）を加え、さ
らにトリトンＢ（０．５ｍＬ）を加えた。反応液は、固
化するが、１時間放置した。メタノールを加え濾過する
ことにより、目的物（４．４１ｇ、４２％）を白色固体
として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）２．８４（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
２Ｈ）、７．１−７．６（ｍ，６Ｈ）、８．１０（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．１Ｈｚ，２Ｈ）
【０２９４】（工程Ｂ） ９−（２−シアノエチル）−３−ホルミルカルバゾール
（化合物４２−ｂ） 化合物４２−ａ（６．３ｇ）を用い、実施例３７の工程
Ｂの方法に準じて、目的物（５．０８、７２％）を油状
物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）２．９０（ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，
２Ｈ）、７．３−８．２（ｍ，７Ｈ）、８．６２（ｓ，
１Ｈ）
【０２９５】（工程Ｃ） ９−（２−シアノエチル）−３−ヒドロキシメチルカル
バゾール （化合物４２−ｃ） 化合物４２−ｂ（２．８ｇ）を用い、実施例３１の工程
２Ａの方法に準じて、目的物（１．８ｇ、６５％）を油
状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）２．７９（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
２Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、７．１−７．６（ｍ，
４Ｈ）、７．９−８．２（ｍ，２Ｈ）
【０２９６】（工程Ｄ） ９−（２−シアノエチル）−３−（５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
３−イル）メチルカルバゾール （化合物４２−ｃ） 化合物４２−ｃ（１．８ｇ）を用い、実施例１の工程Ｃ
およびＤの方法に準じて、目的物（０．５３ｇ、１８
％）を油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．３０（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．６２および２．６４（おのお
のｓ，計６Ｈ）、２．６−３．０（ｍ，４Ｈ）、４．６
０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．６３（ｓ，２
Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，４
Ｈ）、７．８−８．１（ｍ，２Ｈ）
【０２９７】（工程Ｅ） 化合物４２の０．７５水和物 化合物４２−ｄ（０．５３ｇ）を用い、実施例３１の製
造法その１の方法および実施例６の工程Ｂの方法に準じ
て、ジイソプロピルエーテルで固体化することにより、
目的物（０．１６ｇ、４８％）を得た。 融点 １８０−１８１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．１１（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５０および２．６１（おのお
のｓ，計６Ｈ）、２．６７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６
０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，２
Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．８５−７．３０
（ｍ，５Ｈ）、７．６３−７．６６（ｍ，２Ｈ） 元素分析 Ｃ26Ｈ26Ｎ8 ・０．７５Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６７．２５ ５．９１ ２４．１７ 計算値（％） ６７．２９ ５．９７ ２４．１５
【０２９８】実施例４３ Ｎ−［［９−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
エチル］カルバゾール−３−イル］メチル］−Ｎ−バレ
リルバリン （化合物４３ ０．１ジイソプロピルエー
テル・０．６水和物） 化合物４２−ｂを用い、実施例４０の工程Ｂ−Ｄの方法
に準じて、目的物を得た。 融点 １１１−１１２℃ （ジイソプロピルエーテル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．７５−１．８
（ｍ、１５Ｈ）、２．３０−２．７０（ｍ，３Ｈ）、
３．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７０
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．８５および４．９
５（ＡＢｓｙｓｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１
−７．５（ｍ，５Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０
２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ） 元素分析 Ｃ26Ｈ32Ｎ6 Ｏ3 ・０．１Ｃ6 Ｈ14Ｏ・０．６Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６４．０３ ６．９４ １６．７９ 計算値（％） ６４．２１ ７．０１ １６．８９
【０２９９】実施例４４ ３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１０−
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェ
ノチアジン （化合物４４ ０．２５水和物） フェノチアジンを用い、実施例４２の方法に準じ、目的
物を得た。 融点 １２１−１２２℃ （ジイソプロピルエーテル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．３１（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５９および２．６１（おのお
のｓ，計６Ｈ）、２．８４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２
７（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．８−
７．３（ｍ，８Ｈ） 元素分析 Ｃ26Ｈ26Ｎ8 Ｓ・０．２５Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６４．３０ ５．４６ ２２．０９ 計算値（％） ６４．１１ ５．４８ ２３．００
【０３００】製剤例１ 錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。 化合物３２ ５０ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ 馬鈴薯でんぷん ５０ｍｇ ポリビニルアルコール ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ タール色素 微量 製剤例２ 散剤 常法により、次の組成からなる散剤を作成する。
【０３０１】 化合物３２ ５０ｍｇ 乳糖 ２５０ｍｇ
【０３０２】
【発明の効果】本発明により、アンジオテンシンＩＩ受
容体拮抗作用を有し、高血圧、うっ血性心不全、腎不全
および緑内障などの治療薬として有用な三環式化合物が
提供される。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年３月１５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１８８】実施例１ ［３−（４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）メチル−６，ｌｌ−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン］酢酸
（化合物１） （工程Ａ） （３−カルボキシ−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−１１−イリデン）酢酸エチル （化合
物１−ａ） ＴＨＦ（３００ｍＬ）中で、ジイソプロピルアミン（１
１．９ｍＬ）とｎ−ブチルリチウム（１．６５Ｍヘキサ
ン溶液、４９ｍＬ）からＬＤＡのＴＨＦ溶液を調製し
た。この溶液に、−７８℃で（トリメチルシリル）酢酸
エチルエステル（１４ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌
した。１１−オキソ−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸（６．５ｇ）の
ＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）を同条件下滴下し、滴下終了
後、徐々に室温まで昇温した。さらに３時間攪拌した
後、氷細片を加えた。４規定塩酸水溶液を用いｐＨ＝５
に調整した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー［シリカゲル，溶出溶媒：クロロホルム／メタノー
ル（２０／１）］で精製し、目的物（７．６３ｇ、９２
％）を無色油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．１３（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，２．１Ｈ；Ｅ体）、１．１８（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，０．９Ｈ；Ｚ体）、４．１０（ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，１．４Ｈ；Ｅ体）、４．１７（ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，０．６Ｈ；Ｚ体）、５．２６（ｂｓ，２
Ｈ）、６．１０（ｓ，０．３Ｈ；Ｚ体）、６．３９
（ｓ，０．７Ｈ；Ｅ体）、７．１−７．７（ｍ，７Ｈ）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１９１】（工程Ｄ） ［３−（４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）メチル−６，ｌｌ−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン］酢酸エチ
ル （化合物１−ｄ） ４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（４６４ｍｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）とトルエン（８０
ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。これに、氷冷下、水素化
ナトリウム（６０％油性、１０６．４ｍｇ）を加え、さ
らに３０分間攪拌した。次いで、これに化合物１−ｃ
（７３２ｍｇ）を加え、さらに３時間加熱還流した。減
圧下溶媒留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル／
トリエチルアミン（２０／５／１）］で精製し、目的物
（６２９ｍｇ、６１％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．９９（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
２．１Ｈ；Ｅ体）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
０．９Ｈ；Ｚ体）、１．３７−１．８６（ｍ，２Ｈ）、
２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，２Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．４
Ｈ；Ｅ体）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．６
Ｈ；Ｚ体）、５．１６（ｂｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，
２Ｈ）、６．００（ｓ，０．３Ｈ；Ｚ体）、６．２９
（ｓ，０．７Ｈ；Ｅ体）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、６．
５３−６．５６（ｍ，１Ｈ）、６．９４−７．０９
（ｍ，３Ｈ）、７．１６−７．３７（ｍ，５Ｈ）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２０６】実施例６ ３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチレン−６，ｌｌ
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン （化合物
６） （工程Ａ） ３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１１−
（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）メ
チレン−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセ
ピン （化合物６−ａ） 化合物２（７５３ｍｇ）、アジ化ナトリウム（５８２ｍ
ｇ）、塩化アンモニウム（４８０ｍｇ）およびＤＭＦ
（５０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１昼夜攪拌した。さ
らに、ナトリウムアジド（１．７６ｇ）および塩化アン
モニウム（１．４４ｇ）を加え、同条件下、６日間攪拌
した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。１規定
水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、水層
を分液し、４規定塩酸水溶液を用いｐＨ＝５に調整し、
析出物（３５０ｍｇ）を濾取した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２１２】実施例８ ［２−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−６，ｌｌ
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリ
デン］酢酸 （化合物８Ａ）および［２−（２−ブチル
−５−クロロ−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン］酢酸 （化合
物８Ｂ）１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸と２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾー
ルを用い、実施例１の方法に準じて、化合物８Ａおよび
化合物８Ｂを得た。８Ａ 融点 １７０℃ （分解）（アセトニトリル）８Ｂ 融点 １０６℃ （分解）（ジイソプロピルエーテル）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２１３】実施例９ ［２−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
エチル−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセ
ピン−１１−イリデン］酢酸 （化合物９） １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
オキセピン−２−酢酸と２−ブチル−１Ｈ−イミダゾー
ルを用い、実施例１の方法に準じて、目的物を得た。 融点 １５６−１５７℃ （イソプロパノール）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２１４】実施例１０ ［３−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
エチル−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセ
ピン−１１−イリデン］酢酸 （化合物１０） １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
オキセピン−３−酢酸と２−ブチル−１Ｈ−イミダゾー
ルを用い、実施例１の方法に準じて、目的物を得た。 融点 ２３７−２３８℃ （イソプロパノール）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２２０】実施例１３ ３−（４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）メチル−１１−（Ｎ−トリフェニル
メチルテトラゾール−５−イル）メチレン−６，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン （化合物１
３） １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
オキセピン−３−カルボン酸メチルと４−メチル−２−
プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用い、実施例２
の方法および実施例６の工程Ａの方法に準じて、目的物
を不定形固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．００（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．７−１．９（ｍ，２Ｈ）、
２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，２Ｈ）、４．６−５．０（ｂｒ，１Ｈ）、５．２３
（ｓ，２Ｈ）、５．３−５．７（ｂｒ，１Ｈ）、６．４
８（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ）、６．９−７．２（ｍ，１２Ｈ）、７．２−７．４
（ｍ，１１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１
Ｈ）
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２２１】実施例１４ ８−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１１−
（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）メ
チレン−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセ
ピン （化合物１４） １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
オキセピン−８−カルボン酸メチルと５，７−ジメチル
−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
を用い、実施例２の方法および実施例６の工程Ａの方法
に準じて目的物を得、さらに、分取用薄層クロマトグラ
フィー［展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル／トリエチル
アミン（１０：１２．５：１）］で両幾何異性体の分離
精製を行った。１４−Ｅ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．２４（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．６５
（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、４．６−５．８（ｂｒ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，
２Ｈ）、６．７−６．８（ｍ，２Ｈ）、６．９−７．０
（ｍ，１０Ｈ）、７．０−７．１（ｍ，２Ｈ）、７．１
−７．４（ｍ，９Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ）１４−Ｚ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．３２（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．６５
（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２
Ｈ）、５．１４（ｂｓ，２Ｈ）、５．４６（ｓ，２
Ｈ）、６．５−６．６（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，
１Ｈ）、６．９−７．０（ｍ，９Ｈ）、７．０−７．２
（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，９Ｈ）、７．３８
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２２２】実施例１５ ［２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプ
テン−５−イリデン］アセトニトリル （化合物１５） ５−オキソ−５Ｈ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸メチル
と５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンを用い、実施例２の方法に準じ
て、目的物を得た。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２２４】実施例１６ ［２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１０，
ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプ
テン−５−イリデン］酢酸 （化合物１６） 化合物１５を用い、実施例３の方法に準じ加水分解し、
アセトニトリルから再結晶することにより、目的物
（０．０９ｇ、６％）を白色固体として得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２２６】実施例１７ ３−（４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）メチル−１１−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）メチレン−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン （化合物１７ １水和物） 化合物１３（１．８ｇ）を用い、実施例６の工程Ｂの方
法に準じて、目的物（Ｅ体）（０．２８ｇ、１４％）を
白色固体として得た。 融点 １５０−１５３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）０．９５（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６８−１．７９（ｍ，２
Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，２Ｈ）、５．２０（ｂｓ，２Ｈ）、５．４２
（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５−７．０６（ｍ，４
Ｈ）、７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３３−
７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ，２
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ-1）２９３４、１６３０、１５１
０、１４７１、１４３４、１３１７、１１７２、１０４
６、７５８ 元素分析 Ｃ28Ｈ26Ｎ6 Ｏ・Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７０．１０ ５．７７ １７．５９ 計算値（％） ６９．９８ ５．８７ １７．４９
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３０
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２３０】実施例２０ ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−５−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチレン−１０，ｌｌ−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
（化合物２０） 化合物１５（０．６１ｇ）を用い、実施例６の方法に準
じて、二重結合の立体化学に関しお互いに幾何異性の関
係にある二種の化合物（以下化合物２０Ａおよび化合物
２０Ｂという）を得た。２０Ａの０．２エーテル・１．２水和物 収量 ０．０１６ｇ（収率 ２．４％） 融点 １６７−１６９℃ （分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．２２（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．
７４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．１２−３．８
４（ｍ，４Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、６．７２−
７．２９（ｍ，８Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，１Ｈ） 元素分析 Ｃ28Ｈ27Ｎ7 ・０．２Ｃ4 Ｈ10Ｏ・１．２Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６９．３５ ５．９９ １９．５８ 計算値（％） ６９．４６ ６．３５ １９．６９２０Ｂの０．２ジイソプロピルエーテル・０．５水和物 収量 ０．０５ｇ（収率 ７．５％） 融点 ２１８−２２０℃ （分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．２４（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．
５１（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、３．１２−３．８４（ｍ，４Ｈ）、５．４２
（ｓ，２Ｈ）、６．７９−７．３７（ｍ，８Ｈ）、７．
３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ） 元素分析 Ｃ28Ｈ27Ｎ7 ・０．２Ｃ4 Ｈ10Ｏ・０．５Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７１．１９ ５．９９ ２０．０７ 計算値（％） ７１．２６ ６．２３ ２０．２０
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２３１】実施例２１ ３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１１−
（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）メ
チレン−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピ
ン （化合物２１） （工程Ａ） （３−メトキシカルボニル−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イリデン）アセトニトリ
ル （化合物２１−ａ） １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
チエピン−３−カルボン酸メチルを用い、実施例２の工
程Ａの方法に準じて、目的物（９７％）を微黄色固体と
して得た。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２３３】（工程Ｂ） １１−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イ
ル）メチレン−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
チエピン−３−カルボン酸メチル （化合物２１−ｂ） 化合物２１−ａを用い、実施例６の工程Ａの方法に準じ
て、目的物（４７％）を油状物質として得た。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２３５】（工程Ｃ） ３−ヒドロキシメチル−１１−（Ｎ−トリフェニルメチ
ルテトラゾール−５−イル）メチレン−６，ｌｌ−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン （化合物２１−ｃ） 化合物２１−ｂ（３．８ｇ，６．４ｍｍｏｌ）をエーテ
ル（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合溶媒に
溶解し、これに、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム
（２５０ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で
１．５時間攪拌した。飽和硫酸ナトリウム水（１ｍＬ）
を加え、不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで希釈し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサン／酢酸
エチル（５／１）］で精製し、Ｅ体（２１−ｃ−Ｅ；４
０％）およびＺ体（２１−ｃ−Ｚ；４１％）をそれぞれ
無色油状物質として得た。２１−ｃ−Ｅ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）：３．３８（ｄ，Ｊ
＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｂｓ，２Ｈ）、
４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８−
７．１（ｍ，７Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，１４
Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）２１−ｃ−Ｚ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）：３．５−３．７
（ｂｒ，１Ｈ）、４．４７（ｂｓ，２Ｈ）、４．７−
４．９（ｂｒ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．
９−７．０（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、
７．２−７．４（ｍ，１４Ｈ）
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２３６】（工程Ｄ） ３−ブロモメチル−１１−（Ｎ−トリフェニルメチルテ
トラゾール−５−イル）メチレン−６，ｌｌ−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン （Ｅ体；化合物２１−ｄ
−Ｅ） 化合物２１−ｃ−Ｅ（１．４６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）
を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、これに、氷
冷下、２，６−ルチジン（０．６１ｍＬ）、トリフェニ
ルホスフィン（１．３７ｇ）および四臭化炭素（１．７
４ｇ）を加え、さらに１時間攪拌した。燐酸緩衝液を加
え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶
媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカ
ゲル，溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（４／１）］で
精製し、目的物（１．５１ｇ、９３％）を白色固体とし
て得た。このものは、特に精製することなく次の工程に
供した。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２３７】（工程Ｅ） ３−ブロモメチル−１１−（Ｎ−トリフェニルメチルテ
トラゾール−５−イル）メチレン−６，ｌｌ−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン （Ｚ体；化合物２１−ｄ
−Ｚ） 化合物２１−ｃ−Ｚ（１．４８ｇ）を用い、上記工程Ｄ
の方法に準じて、目的物（１．３ｇ、７９％）を微黄色
固体として得た。このものは、特に精製することなく次
の工程に供した。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２４２】実施例２３ ［３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−６，ｌ
ｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イ
ル］酢酸 （化合物２３） （工程Ａ） （３−ヒドロキシメチル−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル）マロン酸ジエチル
（化合物２３−ａ） ３−アセトキシメチル−１１−メトキシ−６，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン（４２０ｍｇ）、
マロン酸ジエチル（０．３２ｍＬ）、ジイソプロピルエ
チルアミン（０．３７ｍＬ）およびベンゼン（５０ｍ
Ｌ）の混合物に、氷冷下、四塩化チタン（０．２ｍＬ）
を加え、さらに室温で６時間攪拌した。メタノール（５
ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下溶媒留去した。得られた粗精製物にメタノール（２
０ｍＬ）および５％水酸化カリウム／メタノール溶液
（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下
溶媒留去し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
［シリカゲル，溶出溶媒：クロロホルム／メタノール
（２０／１）］で精製し、目的物（３６８ｍｇ、６８
％）を無色油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．９０（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．８０（ｂｓ，１Ｈ）、３．９
０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、４．５２（ｓ，２
Ｈ）、４．４５−４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．９５およ
び５．５３（ＡＢ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７
５−７．２６（ｍ，７Ｈ）
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２４３】（工程Ｂ） ［３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−６，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イ
ル］マロン酸ジエチル （化合物２３−ｂ） 化合物２３−ａ（３６７ｍｇ）と５，７−ジメチル−２
−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２
５０ｍｇ）を用い、実施例１の工程ＣおよびＤの方法に
準じて、目的物（１５０ｍｇ、３１％）を油状物質とし
て得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．００（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．
５５（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．７０
（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，４Ｈ）、４．４５−４．６４（ｍ，２
Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．８９および５．５０
（ＡＢ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５−７．３
２（ｍ，８Ｈ）
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２４４】（工程Ｃ） ［３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−６，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イ
ル］マロン酸 （化合物２３−ｃ） 化合物２３−ｂ（１５０ｍｇ）を用い、実施例１の工程
Ｅの方法に準じて、目的物、および、さらに脱炭酸され
た後述の化合物２３の混合物（７０ｍｇ）を得た。生成
物は、そのまま次の工程Ｄに供した。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２４６】実施例２４ ３−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１１−
（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）メ
チル−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピ
ン （化合物２４） （工程Ａ） （３−メトキシカルボニル−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル）シアノ酢酸エチ
ル （化合物２４−ａ） １１−メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−３−カルボン酸メチル（４．９５
ｇ）、シアノ酢酸エチル（２．８ｍＬ）、ジイソプロピ
ルエチルアミン（４．６ｍＬ）およびベンゼン（４００
ｍＬ）の混合物に、氷冷下、四塩化チタン（２．３ｍ
Ｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。メタノール（５ｍ
Ｌ）を加え、酢酸エチルで希釈した。飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（３／１）］で精製し、
目的物（０．７２ｇ、１１％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．０２および１．
０６（おのおのｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，計３Ｈ）、３．９
０（ｓ，３Ｈ）、３．８−４．５（ｍ，４Ｈ）、５．０
５および５．５６（ＡＢｓｙｓｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，
２Ｈ）、６．８−７．９（ｍ，７Ｈ）
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２４８】（工程Ｃ） １１−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イ
ル）メチル−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オ
キセピン−３−カルボン酸メチル （化合物２４−ｃ） 化合物２４−ｂを用い、実施例６の工程Ａの方法に準じ
て、目的物（６０％）を油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）３．８６（ｓ，３
Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０
２および５．５２（ＡＢｓｙｓｔ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，
２Ｈ）、６．９−７．７（ｍ，２２Ｈ）
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２５２】実施例２６ ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−５−（Ｎ
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）メチル
−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン（化合物２６） （工程Ａ） （２−メトキシカルボニル−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］シ
アノ酢酸エチル （２６−ａ） ５−ヒドロキシ−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸メチル
（６．１１ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解
し、これに、氷冷下、塩化チオニル（５ｍＬ）を加え、
室温で２時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣をＤＭ
Ｆ（５０ｍＬ）に溶解し、これを、氷冷下、シアノ酢酸
エチル（３．６ｍＬ）と水素化ナトリウム（油性６０
％、１．１ｇ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中で１時間攪拌
した溶液に滴下した。室温で一晩攪拌した後、減圧下溶
媒留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留
去した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲ
ル，溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル（２０／１）］で
精製し、目的物（５．５８ｇ、６７％）を油状物質とし
て得た。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２５５】実施例２７ ２−（５，７−ジメチル−２−シクロプロピル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−
５−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イ
ル）メチル−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン （化合物２７） ５，７−ジメチル−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用い、実施例２６の方法に
準じて、目的物を油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．８−０．９
（ｍ，２Ｈ）、１．０−１．１（ｍ，２Ｈ）、１．７−
１．８（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．５８
（ｓ，３Ｈ）、２．９−３．１（ｂｒ，２Ｈ）、３．２
−３．４（ｂｒ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，２Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、
５．４５（ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．
９−７．１（ｍ，１１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、
７．２−７．４（ｍ，９Ｈ）
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２５６】実施例２８ ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−５−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−１０，ｌｌ−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
（化合物２８） （工程Ａ） 化合物２８の０．５水和物 化合物２６を用い、実施例６の工程Ｂの方法に準じて、
目的物（９２％）を固体として得た。 融点 １６０℃ （分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．１７（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．５３
（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２
Ｈ）、２．６−２．８（ｂｒ，２Ｈ）、２．９−３．１
（ｂｒ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２
Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３
１（ｓ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．６８
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．９−
７．１（ｍ，４Ｈ） 元素分析 Ｃ28Ｈ29Ｎ7 ・０．５Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７１．００ ６．４９ ２０．６０ 計算値（％） ７１．１６ ６．４０ ２０．７５
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２５８】実施例２９ ２−（５，７−ジメチル−２−シクロプロピル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−
５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−１０，
ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプ
テン （化合物２９ ０．４水和物） 化合物２７を用い、実施例６の工程Ｂの方法に準じて、
目的物（３３％）を白色固体として得た。 融点 １５５℃ （分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．９−１．０
（ｍ，２Ｈ）、１．１−１．２（ｍ，２Ｈ）、１．７−
１．８（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．５２
（ｓ，３Ｈ）、２．５−２．７（ｂｒ，２Ｈ）、２．９
−３．１（ｂｒ，２Ｈ）、３．４−３．６（ｂｒ，２
Ｈ）、４．４−４．６（ｂｒ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，
Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝１６．
０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．７８
（ｓ，１Ｈ）、６．９−７．１（ｍ，６Ｈ） 元素分析 Ｃ29Ｈ29Ｎ7 ・０．４Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７２．０７ ６．４８ ２０．１８ 計算値（％） ７２．１４ ６．２２ ２０．３１
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２５９】実施例３０ ５−シアノメチル−２−（５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３０） （製造法その１） （工程１Ａ） ２−（４−メチルピペラジノ）メチル−１０，ｌｌ−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物
３０−１ａ） １０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼ
ピン（２５０ｇ）をジクロロエタン（６００ｍＬ）およ
び酢酸（６００ｍＬ）に懸濁し、これに、１−メチルピ
ペラジン（１５５ｍＬ）を滴下した。５０℃でパラホル
ムアルデヒド（４２ｇ）を加え、さらに６時間攪拌し
た。減圧下溶媒留去し、酢酸エチルで希釈した。飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
溶媒留去し、目的物（９１％）を得た。このものは、特
に精製することなく次の工程に供した。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６０
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２６０】（工程１Ｂ） ５−ホルミル−２−（４−メチルピペラジノ）メチル−
１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼ
ピン （化合物３０−１ｂ） 無水酢酸（６００ｍＬ）に、蟻酸（９９％，３００ｍ
Ｌ）を内温４５℃に保つように滴下し、さらに１時間攪
拌した。これに、氷冷下、化合物３０−１ａ（３７５
ｇ）をジクロロエタン（５００ｍＬ）に懸濁したものを
徐々に加え、室温で８時間攪拌した。冷却後、メタノー
ル（４００ｍＬ）を加え、減圧下溶媒留去した。残渣を
水で希釈し、１０規定水酸化ナトリウム水溶液を用いｐ
Ｈ＝９−１０に調整した。有機層を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー［シリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール
／トリエチルアミン（３００／２０／１）］で精製し、
目的物（１０６．８、２３％）を油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）２．２７（ｓ，３
Ｈ）、２．４５（ｂｒｓ，８Ｈ）、２．７−３．５
（ｍ，４Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、６．８−７．４
（ｍ，７Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２６１】（工程１Ｃ） ５−ホルミル−２−（５，７−ジメチル−２−エチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］アゼピン （化合物３０−１ｃ） 化合物３０−１ｂ（５０ｇ）をジクロロメタン（５００
ｍＬ）に溶解し、氷冷下、クロロ蟻酸エチル（２１．５
ｍＬ）を滴下し、室温で１．５時間攪拌した。飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶
媒留去した。残渣をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、こ
のものを５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２６．１ｇ）、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．７ｇ）およびＤＭＦ（８
０ｍＬ）よりなる混合物に滴下し、さらに室温で３０分
間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣をジクロロメタン
で希釈した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、目的物（８０ｇ）を得
た。このものは、特に精製することなく次の工程に供し
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．３２（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６および２．６１（おのお
のｓ，計６Ｈ）、２．７８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、２．８−３．６（ｍ，４Ｈ）、５．４０（ｓ，２
Ｈ）、６．６０−７．４０（ｍ，８Ｈ）、８．５０
（ｓ，１Ｈ）
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２６２】（工程１Ｄ） ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１０，ｌ
ｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
（化合物３０−１ｄ） 粗製の化合物３０−１ｃ（８０ｇ）を２８％ナトリウム
メトキシド／メタノール溶液（５８ｍＬ）およびエタノ
ール（５００ｍＬ）と混合し、１時間加熱還流した。減
圧下溶媒留去し、残渣をメタノールで固体化することに
より、目的物（４０．１ｇ、７０％）を白色固体として
得た。 融点 １９１−１９２℃ （分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．３１（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．６０および２．６３（おのお
のｓ，計６Ｈ）、２．８１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２
Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、
６．６０−７．１０（ｍ，８Ｈ）
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２６４】（製造法その２） （工程２Ａ） ５−シアノメチル−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３０−２ａ） ５Ｈ−１０，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン（５０ｇ）を用い、実施例３０の工程１Ｅの方法に準
じて、目的物（５９ｇ，９８％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）３．１３（ｓ，４
Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、６．８−７．３（ｍ，８
Ｈ）
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２６５】（工程２Ｂ） ５−シアノメチル−２−（４−メチルピペラジノ）−１
０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン （化合物３０−２ｂ） 化合物３０−２ａ（５．０ｇ）を用い、実施例３０の工
程１Ａの方法に準じて、目的物（３．７ｇ、５１％）を
油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）２．２７（ｓ，３
Ｈ）、２．４４（ｂｒｓ，８Ｈ）、３．１２（ｓ，４
Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ） （工程２Ｃ） 化合物３０ 化合物３０−２ｂ（３．０ｇ）を用い、実施例３０の工
程１Ｃの方法に準じて、目的物（２．３４ｇ、６４％）
を得た。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２６６】実施例３１ ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−５−（Ｎ
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）メチル
−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ア
ゼピン （化合物３１） （製造法その１）化合物３０（８．６５ｇ）、塩化トリ
−ｎ−ブチルすず（２０ｍＬ）、ナトリウムアジド
（４．８ｇ）およびトルエン（２５０ｍＬ）の混合物を
１００〜１１０℃で４日間加熱還流した。氷冷後、水
（１５０ｍＬ）および１０規定水酸化ナトリウム水溶液
（２０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで洗浄し、４
規定塩酸水溶液を用いｐＨ＝５に調整した。析出物を濾
取し、乾燥することにより、粗精製の化合物３２（後
述）（７．４ｇ、７８％）を得た。このものを、実施例
６の工程Ａの方法に準じてＮ−トリフェニルメチル化
し、目的物（９．０７ｇ、８１％）を不定形固体として
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．２５（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６および２．６２（おのお
のｓ，計６Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、３．００（ｓ，４Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、
５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．６−７．５（ｍ，２２Ｈ）
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２６７】（製造法その２） （工程２Ａ） ２−ヒドロキシメチル−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３１−２ａ） ５−ベンジル−２−ホルミル−１０，ｌｌ−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（３．２９ｇ）をエ
タノール（２００ｍＬ）に溶解し、これに、水素化ホウ
素ナトリウム（０．５ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌
した。減圧下溶媒留去し、ジクロロメタンで希釈した。
１規定塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をエ
タノール（３００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭
素（３００ｍｇ）を加え、水素気流下で４日間攪拌し
た。触媒を濾去し、濾液を減圧下溶媒濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，溶出溶媒：ヘ
キサン／酢酸エチル（２／１）］で精製し、目的物
（１．０ｇ、４２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）２．２６（ｂｓ，１
Ｈ）、２．９８（ｓ，４Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、
６．０４（ｂｓ，１Ｈ）、６．５３−７．０１（ｍ，７
Ｈ）
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２６８】（工程２Ｂ） ２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ア
ゼピン （化合物３１−２ｂ） 化合物３１−２ａ（１．０ｇ）、イミダゾール（１．５
ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．
５ｇ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を室温で一晩
攪拌した。氷細片を加え攪拌した後、減圧下溶媒留去し
た。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶
媒留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲ
ル，溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）］で
精製し、目的物（１．３４ｇ、８９％）を無色油状物質
として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．１０（ｓ，６
Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、３．０６（ｓ，４Ｈ）、
４．６３（ｓ，２Ｈ）、６．６５−７．０６（ｍ，７
Ｈ）
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２６９】（工程２Ｃ） ２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
−５−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イ
ル）メチル−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３１−２ｃ） 化合物３１−２ｂ（１．３ｇ）、５−クロロメチル−Ｎ
−トリフェニルメチルテトラゾール（２．０ｇ）、ヨウ
化ナトリウム（０．６ｇ）、水素化ナトリウム（６０％
油性、０．２ｇ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を
８０℃で１５時間攪拌した。減圧下溶媒留去した後、酢
酸エチルで希釈した。有機層を飽和重曹水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリ
カゲル，溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（１０／
１）］で精製し、目的物を含む油状物質（１．０５ｇ）
を得た。このものは、不純物を含むが、さらに精製する
ことなくそのまま次の工程に供した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．０７（ｓ，６
Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、２．９９（ｓ，４Ｈ）、
４．６２（ｓ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、６．７
−７．７（ｍ，２２Ｈ）
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７０
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２７０】（工程２Ｄ） ２−ヒドロキシメチル−５−（Ｎ−トリフェニルメチル
テトラゾール−５−イル）メチル−１０，ｌｌ−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３１
−２ｄ） 工程２Ｃで得られた生成物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解
し、これに、テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨ
Ｆ溶液（１Ｍ、６ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌し
た。減圧下溶媒留去し、エーテルで希釈した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
［シリカゲル，溶出溶媒：クロロホルム／メタノール
（５０／１）］で精製し、目的物（０．２３ｇ、２６
％）を黄色油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）２．０５（ｓ，１
Ｈ）、２．９８（ｓ，４Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、
５．１３（ｓ，２Ｈ）、６．７５−７．１９（ｍ，２２
Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ；ｃｍ-1）３４００、２９２４、１７
０２、１５９８、１４９１
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２７２】実施例３２ ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−５−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−１０，ｌｌ−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物
３２） 化合物３１（４３．６ｇ）、４規定塩酸水溶液（５０ｍ
Ｌ）、水（２００ｍＬ）およびジオキサン（３００ｍ
Ｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下溶媒留
去した。水および１０規定水酸化ナトリウム水溶液で希
釈し、ｐＨ＝１２に調製した。酢酸エチルで洗浄後、水
層を４規定塩酸水溶液を用いｐＨ＝５に調整した。析出
物を濾取し、アセトンから再結晶することにより、目的
物（１８．２ｇ、６４％）を白色固体として得た。 融点 １７７−１７９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．１８（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，６Ｈ）、２．
６９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，４
Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、
６．７８−７．２０（ｍ，８Ｈ） 元素分析 Ｃ27Ｈ28Ｎ8 として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７０．１７ ６．２５ ２３．８０ 計算値（％） ６９．８０ ６．０８ ２４．１２
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２７３】実施例３３ ５−カルボキシメチル−２−（５，７−ジメチル−２−
エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−
イル）メチル−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３３ ０．３水和物） 化合物３０（１．０ｇ）を用い、実施例３の方法に準じ
て加水分解し、目的物（０．９８ｇ、９４％）を白色固
体として得た。 融点 １１４−１１５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．２３（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，６Ｈ）、２．
７６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｂｒ
ｓ，４Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２
Ｈ）、６．６３−７．０８（ｍ，８Ｈ） 元素分析 Ｃ27Ｈ28Ｎ4 ・０．３Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７２．９８ ６．６５ １２．５１ 計算値（％） ７２．７２ ６．４６ １２．５６
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２７４】実施例３４ ２−（５，７−ジメチル−２−シクロプロピル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−
５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−１０，
ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
（化合物３４） （工程Ａ） 化合物３４ ５，７−ジメチル−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用い、実施例３０−３２の
方法に準じて、粗精製の目的物を固体として得た。 融点 １７２℃ （ジイソプロピルエーテル） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．００（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｂｒｓ，４Ｈ）、
２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４３および２．４８（おの
おのｓ，計６Ｈ）、３．０４（ｂｒｓ，４Ｈ）、４．８
８（ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、６．７５−
７．３０（ｍ，８Ｈ）
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２７６】実施例３５ ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−８−メチ
ル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−１
０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン （化合物３５） （工程Ａ） ８−メチル−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン （３５−ａ） 本化合物は、実施例３１の工程２Ａにおいて副生成物と
して得られる。 融点 ７２−７４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）２．１５（ｓ，３
Ｈ）、３．００（ｓ，４Ｈ）、５．８０（ｂｒｓ，１
Ｈ）、６．５０−７．２０（ｍ，７Ｈ）
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２７８】実施例３６ ２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
１−イル）メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）メチル−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３６） ５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用い、
実施例３０−３２の方法に準じて、目的物を白色固体と
して得た。 融点 １８８−１８９℃ （アセトニトリル） 元素分析 Ｃ26Ｈ25Ｎ7 として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７１．９３ ５．９７ ２２．２３ 計算値（％） ７１．７０ ５．７９ ２２．５１
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２７９】実施例３７ ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−５−［２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル
−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ア
ゼピン （化合物３７） （工程Ａ） ５−（２−シアノフェニル）メチル−１０，ｌｌ−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３
７−ａ） イミノジベンジール（１０ｇ）をＴＨＦに溶解し、氷冷
下、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、３２
ｍＬ）を加え、同条件下、３０分間攪拌した。これに、
（２−シアノフェニル）ベンジルブロミドのＴＨＦ溶液
（１８０ｍＬ）を加え、さらに室温で一晩攪拌した。酢
酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラム
クロマトグラフィー［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル（９／１）］で精製し、目的物（９．９２
ｇ、６３％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）３．２４（ｓ，４
Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、６．７−７．７（ｍ，２
Ｈ）
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８０
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２８０】（工程Ｂ） ２−ホルミル−５−（２−シアノフェニル）メチル−１
０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン （化合物３７−ｂ） オキシ塩化リン（５ｍＬ）に、冷却しながらＤＭＦ（５
ｍＬ）を滴下した。これに、化合物３７−ａ（７．０
ｇ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）を滴下し、さらに７０℃
で６時間攪拌した。反応液を氷上に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラム
クロマトグラフィー［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル（２／１）］で精製し、目的物（５．８３
ｇ、７５％）を黄色不定形固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）３．２６（ｓ，４
Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、６．９−７．７（ｍ，７
Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２８１】（工程Ｃ） ２−ヒドロキシメチル−５−（２−シアノフェニル）メ
チル−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］アゼピン （化合物３７−ｃ） 化合物３７−ｂを用い、実施例３１の工程２Ａの方法に
準じて、目的物（９８％）を黄色不定形として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）３．２４（ｓ，４
Ｈ）、４．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２
Ｈ）、６．７−７．７（ｍ，１１Ｈ）
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２８２】（工程Ｄ） ２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−５−（２
−シアノフェニル）メチル−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３７−ｄ） 化合物３７−ｃを用い、実施例１の工程ＣおよびＤの方
法に準じ、目的物（２７％）を油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．２５（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５７および２．６１（おのお
のｓ，計６Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ）、３．１５（ｓ，４Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、
５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．８５−７．６１（ｍ，１２
Ｈ）
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２８４】実施例３８ ２−［［２−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−
１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼ
ピン−５−イル］メチル］安息香酸 （化合物３８
０．４ジイソプロピルエーテル・１．５水和物） 化合物３７−ｄを用い、実施例３の方法に準じて加水分
解し、ジイソプロピルエーテルで固体化させ、目的物
（５０％）を得た。 融点 １３７℃ （分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ，ｐｐｍ）１．１８（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，６Ｈ）、２．
７１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，４
Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、
６．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５
（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１
Ｈ）、６．９７−７．１４（ｍ，５Ｈ）、７．２２
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤；ｃｍ-1）１５９８、１４７７、１２
２１ 元素分析 Ｃ33Ｈ32Ｎ4 Ｏ2 ・０．４Ｃ6 Ｈ14Ｏ・１．５Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７２．８５ ６．７０ ９．３５ 計算値（％） ７２．７４ ７．００ ９．５８
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２８５】実施例３９ ２−（４−カルボキシ−２−エチル−３Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−３−イル）メチル−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）メチル−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物３９） （工程Ａ） Ｎ−［（５−ホルミル−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル）メチル］−Ｎ
−［３−（メトキシカルボニル）ニトロベンゼン−２−
イル］プロピオンアミド （化合物３９−ａ） Ｎ−［３−（メトキシカルボニル）ニトロベンゼン−２
−イル］プロピオンアミドを用い、実施例３０の工程１
Ｃの方法に準じて、目的物（２２％）を黄色不定形固体
として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．１３（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
２Ｈ）、２．６−３．４（ｍ，４Ｈ）、３．４４および
３．４８（おのおのｓ，計３Ｈ）、４．３４および４．
９８（ＡＢｓｙｓｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．
８−８．２（ｍ，１０Ｈ）、８．５０および８．５２
（おのおのｓ，計１Ｈ）
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２８６】（工程Ｂ） ２−［２−エチル−４−メトキシカルボニル−３Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−３−イル］メチル−５−ホルミル−
１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼ
ピン （化合物３９−ｂ） 化合物３９−ａ（１．５ｇ）、スズ（２．９ｇ）、濃塩
酸（３ｍＬ）およびメタノールの混合物を、１．５時間
加熱還流した。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（１
０／１０／１）］で精製し、目的物（０．１２ｇ、８
％）を黄色油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）１．２５（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．６−３．７（ｍ，６Ｈ）、
３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、６．６−８．３
（ｍ，１０Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）
【手続補正５０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２８８】実施例４０ Ｎ−［［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル
−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ア
ゼピン−２−イル］メチル］−Ｎ−バレリルバリン
（化合物４０） （工程Ａ） ５−シアノメチル−２−ホルミル−１０，ｌｌ−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物４０
−ａ） 化合物３０−２ａ（１．０ｇ）を用い、実施例３７の工
程Ｂの方法に準じて、目的物（０．２７ｇ、２４％）を
油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）３．０７（ｓ，４
Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、６．８−７．７（ｍ，７
Ｈ）、９．７７（ｓ，１Ｈ）
【手続補正５１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２８９】（工程Ｂ） Ｎ−［（５−シアノメチル−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル）メチル］
バリン （化合物４０−ｂ） 化合物４０−ａ（１．０ｇ）、バリンメチル塩酸塩
（０．７ｇ）、モレキュラーシーブス（０．５ｇ）およ
びＴＨＦ（１５ｍＬ）からなる混合物を、室温で２日間
攪拌した。氷冷後、メタノール（３ｍＬ）を加え、さら
に水素化シアノホウ素ナトリウム（０．４ｇ）を加え、
一晩攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、ジクロ
ロメタンで希釈した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル（１／１）］で精製し、目的物（１．２
ｇ、８２％）を黄色油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．９２および０．
９４（おのおのｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，計６Ｈ）、１．７
−２．１（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ）、３．１２（ｓ，４Ｈ）、３．５０および３．７
５（ＡＢｓｙｓｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７
０（ｓ，３Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、６．８−７．
３（ｍ，７Ｈ）
【手続補正５２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９０
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２９０】（工程Ｃ） Ｎ−［（５−シアノメチル−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル）メチル］
−Ｎ−バレリルバリン （化合物４０−ｃ） 化合物４０−ｂ（１．２ｇ）をジクロロメタン（３０ｍ
Ｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）
に溶解し、これに、氷冷下、塩化バレリル（０．４ｍ
Ｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。氷を加えしばらく
攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した。飽和重曹水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（５／
１）］で精製し、目的物（１．４ｇ、９６％）を黄色油
状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．８−２．６
（ｍ，１７Ｈ）、３．１１（ｓ，４Ｈ）、３．４５
（ｓ，３Ｈ）、４．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．２９
（ｓ，２Ｈ）、６．８−７．３（ｍ，７Ｈ）
【手続補正５３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２９２】実施例４１ Ｎ−［（５−シアノメチル−１０，ｌｌ−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル）メチル］
−Ｎ−（３−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）
プロピルアミン （化合物４１） 化合物３０−２ｂおよびＮ−（３−エトキシカルボニル
ピリジン−２−イル）プロピルアミンを用い、実施例３
０の工程１ｃの方法に準じて、目的物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ，ｐｐｍ）０．９９（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２−１．８（ｍ，５Ｈ）、
３．０１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４
（ｓ，４Ｈ）、３．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２
Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、
６．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１
Ｈ）、６．８−７．３（ｍ，７Ｈ）、８．０−８．３
（ｍ，２Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/395 7431−4Ｃ 31/415 ＡＣＶ 7431−4Ｃ 31/435 ＡＢＮ 7431−4Ｃ 31/44 ＡＥＱ 7431−4Ｃ 31/535 7431−4Ｃ 31/54 7431−4Ｃ 31/55 ＡＢＵ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 233/54 7106−4Ｈ 255/44 9357−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/80 223/22 233/60 １０４ 233/61 １０３ 233/68 233/84 233/88 235/06 257/04 7433−4Ｃ 265/38 267/18 279/22 281/02 281/14 311/84 9360−4Ｃ 313/12 9360−4Ｃ 333/78 335/12 337/12 405/06 7602−4Ｃ 405/14 7602−4Ｃ 409/06 7602−4Ｃ 413/06 7602−4Ｃ 417/06 9051−4Ｃ 471/04 １０７ Ｚ 7019−4Ｃ 495/04 １０１ 9165−4Ｃ １０５ Ａ 9165−4Ｃ 519/00 ３０１ 8415−4Ｃ (72)発明者 高原 志穂 神奈川県川崎市幸区鹿島田958 (72)発明者 大野 哲司 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 (72)発明者 石川 智子 静岡県駿東郡長泉町下土狩1198−１ (72)発明者 山田 耕司 静岡県裾野市佐野1309−３

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1 は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルを
    表し、Ａは、シアノ、カルボキシル、テトラゾリル、シ
    アノ置換フェニル、カルボキシル置換フェニルまたはテ
    トラゾリル置換フェニルを表し、Ｖは、−（ＣＨ2 ）m
    −（式中、ｍは、０〜２の整数を表す）を表し、Ｗは、 【化２】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、同一または異なっ
    て、水素、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、
    ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
    シ、アミノ、低級アルキルアミノ、カルボキシルまたは
    低級アルコキシカルボニルを表し、Ｑ1 −Ｑ2 −Ｑ3 −
    Ｑ4 は、Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
    ＨまたはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 を表す）、 【化３】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、前記と同意義を表
    す）、 【化４】 （式中、Ｒ5 およびＲ6 は、同一または異なって、水
    素、低級アルキルまたはシクロアルキルを表し、Ｒ
    7 は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、カル
    バモイルまたはヒドロキシメチルを表す）または 【化５】 （式中、Ｒ8 およびＲ9 は、同一または異なって、水素
    または低級アルキルを表し、Ｑは、ＮまたはＣＨを表
    す）を表し、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 は、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
    ＣＨ、Ｓ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ−Ｓを表し、Ｙ
    は、単結合、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2 Ｏ、ＯＣＨ2 、Ｃ
    Ｈ2 Ｓ、ＳＣＨ2 、ＣＨ2 ＣＨ2 またはＣＨ＝ＣＨを表
    し、Ｚ1 −Ｚ2 は、Ｃ＝ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ2 、ＣＨ−Ｃ
    Ｈ（ＣＯＯＨ）−またはＮ−（ＣＨ2 ）n −（式中、ｎ
    は、１〜３の整数を表す）を表す］で表される三環式化
    合物またはその薬理学的に許容される塩。
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