FI85020B

FI85020B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-substituerade difenylpiperidiner.

Info

Publication number: FI85020B
Application number: FI864051A
Authority: FI
Inventors: Richard Wightman Kierstead; Joseph Triscari; Jr John Guilfoyle Mullin
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1985-10-07
Filing date: 1986-10-07
Publication date: 1991-11-15
Also published as: FI864051A0; JPS6287585A; AU6350186A; EP0221376B1; EP0221376A2; MC1769A1; FI85020C; FI864051A; NZ217798A; DK475286D0; PH24167A; NO863978D0; HUT41768A; SG17593G; US4632925A; CA1281326C; IL80232A0; ZA867375B; EP0221376A3; KR870003984A

Description

1 85020

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-substituoitujen difenyylipiperidiinien valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien N-substituoitujen 5 difenyylipiperidiinien valmistamiseksi, joilla on seuraava kaava <0 10 R 1 /~λ 2

4 R N —R —Het I

'0^ 15 jossa R1 on CH, C=CH tai CH-CH2, R2 on alkyleeni tai C0-(CH2)n, jossa on on 0-11, R3 ja R4 ovat vety, halogeeni tai alempi alkoksi,

Het on pyridyyli, pyrimidinyyli tai imidatsolyyli, ja näi-20 den yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi.

Tässä käytettynä termillä "alempi alkoksi" tarkoitetaan suoraketjuista tai haaroittunutta radikaalia, jossa on 1-7 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metoksia, etoksia, 25 propoksia, isopropoksia, n-butoksia, t-butoksia, pentoksia ja heksyylioksia. Termi "alkyleeni" tarkoittaa edullisesti suoraketjuista tai haaroittunutta radikaalia, jossa on 1-12, erityisesti 4-10 hiiliatomia, kuten esimerkiksi mety-leeniä, etyleeniä, propyleeniä, butyleeniä, pentyleeniä, 30 heksyleeniä, heptyleeniä, oktyleeniä, nonyleeniä, dekylee-niä ja dodekyleeniä. Termillä "halogeeni" tarkoitetaan klooria, bromia, jodia ja fluoria. Termi "Het" tarkoittaa edullisesti 3-pyridyyliä, 5-pyrimidinyyliä tai 1-imidatso-lyyliä.

35 Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen esimerkkejä ovat farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten happo- 2 85020 jen kanssa muodostuneet suolat kuten suolat vetyhalogeeni-happojen kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai jodive-tyhapon kanssa, rikkihapon, fosforihapon tai typpihapon kanssa tai orgaanisten happojen kuten viinihapon, sitruu-5 nahapon, fumaarihapon, kamferi-sulfonihapon, metaanisulfo-nihapon, tolueenisulfonihapon, salisyylihapon, askorbiini-hapon, maleiinihapon ja mantelihapon kanssa. Edullisia suoloja ovat vetyhalogenidit, erityisesti hydrokloridit, ja maleaatit, fumaraatit ja metaanisulfonaatit.

10 Edullisia kaavan I yhdisteitä ovat ne, joissa R1 on C=CH ja/tai joissa R2 on C1.12, erityisesti C4_10-alkyleeni ja/tai R3 ja R4 ovat vetyjä ja/tai Het on pyridyyli.

Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä ovat: 3-[7-(4-(2,2-difenyylietyyli)-l-piperidinyyli]hep- 15 tyyli)pyridiini (1:1)-(E)-2-buteenidioaattisuola hemihyd-raatti, 3-[6-[4-(2,2-difenyylietyyli)-1-piperidinyyli]hek-syyli]pyridiini (1:1)-(E)-2-buteenidioaattisuola ja erityisesti 20 3-[8-[4-( 2,2-difenyylietenyyli )-1-piperidinyyli] - oktyyli]pyridiini ja 3-[10-[4-(2,2-difenyylietenyyli)-1-piperidinyyli]-dekyyli]pyridiini.

Esimerkkejä muista kaavan I mukaisista yhdisteistä 25 ovat: 3-[8-[4-[2,2-bis(3-fluorifenyyli)etenyyli]-1-pipe-ridinyyli]oktyyli]pyridiini, 3-[8-[4-[2,2-bis(2-fluorifenyyli)etenyyli]-1-piperidinyyli ]oktyyli]pyridiini, 30 1-[6-[4-[2,2-bis(4-fluorifenyyli)etenyyli]-1-pipe ridinyyli ]heksyyli]-lH-imidatsoli, 3-[8-[4-[2, 2-bis( 2-metoksifenyyli)etenyyli]- 1-piperidinyyli ] oktyyli ] pyridiini, 1- [6- [4- [2,2-bis( 4-metoksifenyyli )etenyyli] -1-pipe- 35 ridinyyli]-lH-imidatsoli, 3 85020 5-[6-[4-[2,2-bis(3-fluorifenyyli)etenyyli]-1-pipe-ridinyyli]heksyyli]pyrimidiini.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste, jolla 5 on kavaa (II) Αλλ

10 R —<( NH II

15 saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on kaava Hal-R2-Het, joissa kaavoissa R^R4 ja Het merkitsevät samaa kuin kaavassa I, haluttaessa pelkistetään saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 sisältää karbonyyliryhmän, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on alky-20 leeni, ja haluttaessa eristetään saatu kaavan I mukainen vapaa emäs suolan muodossa farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa.

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio halogenidin Hal-R2-Het kanssa voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla ta-25 valla liuottimessa emäksen läsnäollessa. Mikäli R2 sisältää karbonyyliryhmän, on liuotin edullisesti aproottinen esimerkiksi tetrahydrofuraani (THF), bentseeni tai tolueeni, emäs on esimerkiksi pyridiini tai trietyyliamiini ja reak-tiolämpötila on noin 0°C:sta refluksoitumislämpötilaan, 30 edullisesti noin 0°C; ja kun R2 on alkyleeni, on liuotin esimerkiksi dimetyyliformamidi (DMF), dimetyylisulfoksidi tai alkoholi kuten etanoli, emäs on esimerkiksi vedetön natriumkarbonaatti, natriumalkoksidi kuten natriummetok-sidi tai alkalimetallihydroksidin vesiliuos kuten natrium-35 hydroksidi ja reaktiolämpötila on noin 0-100°C, erityisesti noin 50-75°C.

4 85020

Mahdolinen kaavan I mukaisen yhdisteen pelkistäminen voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi liuottimessa kuten THF:ssa tai hiilivedyssä, esimerkiksi tolueenissa tai bentseenissä, hydridipelkistimellä ku-5 ten litiumalumiinihydridillä tai natrium-bis(2-metoksi-etoksi)alumiinihydridillä lämpötilassa, joka on 0°C:sta refluksoitumislämpötilaan asti, edullisesti huoneenlämpö-tilassa.

Kaavan I mukaisen yhdisteen suolat valmistetaan 10 edullisesti liuottimessa kuten etanolissa, asetonissa tai asetonitriilissä, antamalla vapaan emäksen reagoida sopivan vedettömän hapon kanssa.

Kaavan II mukaisista yhdisteistä ovat uusia ne, joilla on kaava »Q ^ jossa Ra on C=CH tai CH-CH2 ja R3 ja R4 ovat samat kuin 25 edellä. Ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla menetelmällä hydraamalla pyridiinijohdannainen, jolla on kaava

3 ^ γ OH

30 R / jossa R3 ja R4 ovat samat kuin edellä, 35 5 85020 vastaavaksi piperidiinijohdannaiseksi, dehydratoimalla tämä vastaavaksi kaavan Ha mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Ra on C=CH ja haluttaessa hydraamalla yhdisteeksi Ha, jossa Ra on CH-CH2.

5 Yhdisteen III hydraus voidaan suorittaa liuottimes- sa kuten jääetikassa hydrauskatalysaattorin, esimerkiksi platinaoksidin, läsnäollessa vedyllä paineessa, joka vaih-telee ilmakehänpaineesta n., 690 kPa:iin (100 psirhin), edullisesti paine on n. 345 kPa (50 psi) ja lämpötila on 10 alueella 0-100°C, edullisesti noin 25-50°C.

Edellä saadun piperidiinijohdannaisen dehydratointi voidaan suorittaa siten, että läsnä on trifluorietikkahap-poa tai happoa, kuten tolueenisulfonihappoa hiilivety-liuottimessa kuten tolueenissa tai bentseenissä lämpöti-15 lassa 0-50°C, edullisesti noin 25°C:ssa.

Mahdollinen yhdisteen Ha hydraus voidaan suorittaa liuottimessa esimerkiksi alkanolissa kuten etanolissa käyttäen katalyyttiä, kuten 10 % palladiumia hiilellä, vedyn läsnäollessa ilmakehänpaineessa lämpötilassa 25°C.

20 Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R1 on CH, ja kaavojen III ja Hal-R2-Het mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Siten halogenidit Hal-R2-Het, joissa R2 on alkyleeni, voidaan saada halogenoimalla vastaavia alkoholeja esim. tie-25 nyylikloridilla liuottimessa kuten halogenoidussa hiilivedyssä, esim. metyleenikloridissa tai hiilivedyssä, kuten bentseenissä tai tolueenissa, lämpötilan ollessa 0°C:sta refluksoitumislämpötilaan asti, edullisesti noin refluk-soitumislämpötilassa.

30 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farma seuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on insuliinia alentavaa vaikutusta ja siten ne soveltuvat liikalihavuuden hoitoon. Insuliinia alentava aktiivisuus voidaan osoittaa tunnetuilla menetelmillä, esim. US-patentissa 4 500 540 35 kuvatulla tavalla, vertailemalla insuliinin erittymistä ennen ja jälkeen rotan eristettyjen haimojen käsittelyä 6 85020 tutkittavilla yhdisteillä. Tulokset annetaan taulukossa I inhibitioindeksin muodossa, jolloin ykköstä suurempi indeksi merkitsee insuliinierityksen pienenemistä.

Glukoosin määrityksen tulokset annetaan myös seu-5 raavassa taulukossa. Tässä kokeessa määritetään glukoosi-tasot verenkierrossa välittömästi ennen glukoosin antamista Sprague-Dawley -rotille ja 30, 60, 90 minuuttia glukoosin antamisen jälkeen. Aktiiviset yhdisteet suurentavat glukoosin määrää verenkierrossa verrattuna vertailuyhdis-10 teisiin. Koska glukoosi tasoilla on hiuppuarvo 30 minuuttia glukoosin antamisen jälkeen, käytetään verenkierrossa olevien glukoositasojen eroja vertailueläinten ja käsiteltyjen rottien välillä 30 minuutin kuluttua aktiivisuuden indeksinä. Tulokset esitetään prosentteina vertailueläin-15 ten arvoista. Arvot, jotka ovat merkittävästi korkeampia kuin 100 %, merkitsevät aktiivisuutta.

Taulukko I

Esimerkkien 1-2 Käsitellyt haimat Glukoosin vähe- 20 kaavan I mukainen Konsentraa- Inhibitio- neminen (% ver- vapaa emäs_tio (mM)_indeksi_tailuarvoista) 1 100 6,0 105 2 50 7,6 99 5 100 14,1 109 25 7 100 5,3 120 8 100 1,7 101 9 100 0,6 113 10 100 24,1 97 11 100 19,1 106 30 12 100 16,3 136 13 100 10,1 101 14 100 2,6 144 15 50 35 118 16 50 38 127 35 17 50 2,0 125 19 100 3,0 147 20 100 10,4 104 21 50 1,4 100 22 50 2,7 107 40 23 50 100 24 50 2,5 120 25 50 1,1 101 7 85020

Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusta liikalihavuuden estoon liikalihavilla Zucker -rotilla määritettiin myös menetelmällä, joka on kuvattu US-patentissa 4 500 540. Tulokset annetaan taulukossa II esimerkin 16 5 vapaalle emäkselle ja taulukossa III muidenkin esimerkkien vapaille emäksille.

Taulukko II

Ruumiinpainon Carcass Ruoan otto Kiertävä 10 Annos lisääntyminen lipidi- (% vertai- insuliini (% mg/kg (g)_erotus (g) lusta)_vertailusta) 9 +9 91 83 17 -16 89 76 24 -32 82 47 15 34 -55 83 33 28 -88 -62 81 47

Taulukko III

20 Ruumiinpainon Ruoan otto Suhteellinen ruu-

Annos lisääntyminen (% vertai- miinpainon kasvu-

Eslm. (mg/kg)_(g)_lusta)_indeksi_ 16 38 -49 73 92 16 58 -76 70 94 25 21 49 -12 100 17 31 41 -35 82 61 32 46 -46 91 71

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat rakenteeltaan yhdisteistä, jotka tunnetaan EP-patentista 183 216, US-patentista 3 931 197 ja SE-patentista 382 455. Lisäksi mainituista julkaisuista tunnettujen yhdisteiden 5 esitetään olevan vasodilaattoreita ja bronkodilaattoreita. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä sen sijaan on osoitettu olevan insuliinia vähentävää aktiivisuutta ja 8 85020 ne ovat käyttökelpoisia liikalihavuuden (obesiitin) hoitoon. Tällaista aktiivisuutta omaavilla yhdisteillä verisuonia ja keuhkoputkia laajentavat vaikutukset olisivat haitallisia sivuvaikutuksia.

5 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääke aineina esimerkiksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät niitä yhdessä sopivien orgaanisten tai epäorgaanisten inerttien kantaja-aineiden kanssa, jotka ovat sopivia suolen kautta tapahtuvaan annosteluun, esi-10 merkiksi suun kautta, tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta tällaisia kantaja-aineita ovat esimerkiksi vesi, gelatiini, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasvisöljyt, arabikumi tai polyalkyleeniglykolit. Farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa kiinteään muotoon 15 esimerkiksi tableteiksi, rakeiksi, peräpuikoiksi tai kapseleiksi, tai nestemäiseen muotoon, esimerkiksi liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja/tai ne voivat sisältää apuaineita kuten säilöntäaineita, stabiloijia, kostuttimia tai 20 emulgaattoreita, osmoottisen paineen muunteluun tarkoitettuja suoloja tai puskureita. Ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.

Farmaseuttiset annostelumuodot voivat sisältää noin 250-500 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseut-25 tisesti hyväksyttävää happolisäyssuolaa. Suun kautta annettavat annokset voivat sisältää noin 5-30 mg/kg päivässä. Kuitenkin näitä edellä esitettyjä alueita voidaan muuntaa molempiin suuntiin lääkittävän, so. lämminverisen eläimen, tarpeiden mukaisesti.

30 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä edelleen.

A. Alkoholien Het-R2-OH valmistaminen a) Seosta, jossa oli 6,40 1 1,3-diaminopropaania ja 15 g litiumlankaa, kuumennettiin 65°C:seen öljyhautees-sa samalla kun litium liukeni eksotermisesti. Lisäksi li-35 sättiin 153 g litiumlankaa annoksittain. Liuos jäähdytet- 9 85020 tiin 20°C:seen ja lisättiin 1,56 kg kalium-t-butoksidia. Liuosta sekoitettiin 20°C:ssa 15 mihuuttia ja lisättiin 500 g 3-oktyn-l-olia 100 ml:ssa THF:a. Seosta sekoitettiin 20°C:ssa yön yli ja kaadettiin sekoittaen 12 Iraan jäävet-5 tä. Lisättiin vielä 8 1 jäätä, jotta saatiin lämpötila 20°C:seen, ja uutettiin 3x8 1:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt uutokset pestiin 8,0 1:11a vettä, 8,0 1:11a IN kloorivetyhappoa ja 4,0 1:11a suolaliuosta ja kuivattiin. Liuotin poistettiin ja tislattiin, jolloin saatiin 338,2 g 10 (68 %:n saanto) 7-oktyn-l-olia värittömänä liuoksena, kp.

104°C/12 mm.

b) Seosta, jossa oli 34,6 g 7-oktyn-l-olia, 26,4 ml 3-bromipyridiiniä, 115 ml trietyleeniamiinia ja 350 ml dikloorimetaania, sekoitettiin ja siihen johdettiin argo-15 nia. Seokseen lisättiin 3,85 g bis-trifenyylifosfiinipal-ladium(II)kloridia ja 0,365 g kupari(I)jodidia ja sitten seosta refluksoitiin yön yli. Jäähdytetty reaktioseos laimennettiin eetterillä ja kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin eetterillä. Suodokset uutettiin uudestaan IN kloo-20 rivetyhapolla ja yhdistetyt vesifaasit tehtiin voimakkaasti emäksisiksi natriumhydroksidin ylimäärällä. Seos uutettiin dikloorimetaanilla, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 51 g (91 %) raakaa 8-(3-pyridyyli)-7-oktyn- l-olia. Katalyyttisesti hydraamalla 1000 ml:ssa etanolia 25 käyttämällä 5 g 10-%:ista palladium hiilellä -katalyyttiä saatiin tislauksen jälkeen 36 g (72 %) 3-pyridiinioktano-lia, kp. 145-152°C (0,3 mm).

Analyysi laskettu C13H21NO:lie: C 75,32; H 10,21; N 6,76 Havaittu: C 75,13; H 10,21; N 6,66.

30 c) Käyttämällä 3-butyn-l-olia ja 5-heksyn-l-olia 7- oktyyni-l-olin sijasta saatiin: 1) 5-pyrimidiinibutanoli, kp. 175-180°C (0,3 mm). Analyysi, laskettu C8H12N20: lie: C 63,13; H 7,95; N 18,41 Havaittu: C 62,83; H 7,98; N 18,63.

ίο 85020 2) 5-pyrimidiiniheksanoli, kp. 170-175°C (0,6 mm). Analyysi, laskettu C10H16N2O: C 66,63; H 8,95; N 15,54 Havaittu: C 66,62; H 9,15; N 15,59.

B. Halogenidien Hal-Rz-Het (R2=alkyleeni) valmista- 5 minen

Liuosta, jossa oli 0,03 mol vaiheessa A saatua alkoholia 40 ml:ssa metyleenikloridia, käsiteltiin tipoit-tain liuoksella, jossa oli 0,04 mol tionyylikloridia 10 ml:ssa metyleenikloridia. Saatua liuosta refluksoitiin 1 10 tunti, jäähdytettiin ja pestiin kyllästetyllä kaliumkarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaniset kerrokset kuivattiin ja haihdutettiin 25°C:ssa. Saatu öljy käytettiin ilman lisä-puhdistamista .

145,8 g:sta 3-pyridiinioktanolia saatiin näin 15 191,3 g 3-(8-kloorioktyyli)pyridiiniä öljynä.

C. Halogenidien Hal-R2-het valmistaminen (R2=C0-(CH7)„)

Tionyylikloridia (20 ml) jäähdytettiin jäässä ja lisättiin kiinteää pyridiinikarboksyylihappoa. Seosta se-20 koitettiin 25°C:ssa 15 minuuttia ja sitten haihdutettiin kuiviin useita kertoja tolueenista. Saatua raakaa happo-kloridivetykloridia käytettiin ilman lisäpuhdistamista.

D. Kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistaminen a) Liuos, jossa oli 252,5 g 4-pikoliinia ja 2,50 1 25 THF:a, jäähdytettiin alle 20°C:seen ja pidettiin 15-20°C:s-sa 15 minuuttia, jona aikana lisättiin 1,315 1 1,85M fe-nyylilitiumia 70:30 sykloheksaani:eetteriliuoksessa. Seosta sekoitettiin 15-20°C:ssa 30 minuuttia ja jäähdytettiin sitten -5-0°C:seen. Lämpötila pidettiin tällä alueella, kun 30 lisättiin liuos, jossa oli 494,2 g bentsofenonia 1,50 l:s-sa THF. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Lisättiin 1,0 1 deionisoitua vettä ja 2,0 1 THF:a, minkä jälkeen seos lämmitettiin kiinteiden aineiden liuottamiseksi. Vesifaasi erotettiin ja sitä 35 uutettiin 2,0 1:11a THF:a. Yhdistetyt orgaaniset faasit 11 85020 kuivattiin. Liuotin haihdutettiin. Saatu kiinteä aine tri-turoitiin refluksoitumislämpötilassa 1,60 1:11a heksaania. Suspensiota säilytettiin 4°C:ssa yön yli ja suodatettiin. Kiinteät aineet pestiin 1,0 1:11a petrolieetteriä ja kui-5 vattiin, jolloin saatiin 699,9 g (94 %:n saanto) α,α-dife-nyyli-4-pyridiinietanolia, sp. 154-155°C.

b) Samalla tavalla valmistettiin a,a-bis(3-metoksi-fenyyli)-4-pyridiinietanoli, sp. 134-135°C.

E. Kaavan III muakisten yhdisteiden hydraus 10 a) 40 g a,α-difenyylipyridiinietanolia hydrattiin 345 kPa:n (50 psi:n) paineessa 500 ml:ssa jääetikkahappoa käyttäen 4,0 g platinaoksidia katalyyttinä. Suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen liuotettiin kiinteä jäännös kuumaan veden ja tolueenin seokseen. Tämän jälkeen lisättiin 15 ylimäärin natriumhydroksidiliuosta ja saatu seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Raakatuote uudelleenkiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 32,5 g (80 %) a,a-difenyyli- 4-piperidiinietanolia, sp. 153-154°C. Vetykloridisuola kiteytettiin metanolista, sp. 271°C (haj.).

20 b) Samalla tavalla lähtien a,a-bis-(4-fluorifenyy- li)-4-pyridiinietanolista saatiin a,a-bis-(4-fluorifenyy-li)-4-piperidiinietanoli, sp. 161-163°C.

c) Samalla tavalla hydrattiin liuos, jossa oli 63 g a,a-bis-(3-metoksifenyyli)-4-pyridiinietanolia 400 ml:ssa 25 etikkahappoa, käyttäen 2 g platinaoksidia, jolloin saatiin 62,5 g a,a-bis-(3-metoksifenyyli)-4-piperidiinietanolia, sp. 111-113°C.

d) Menetelmän a) muunnelmassa hydrattiin 260 g α,α-difenyylipyridiinietanolia 3,0 l:ssa etanolia, jolloin 30 saatiin 190,65 g (72 %) a,a-difenyyli-4-piperidiinietano-lia, kun katalyyttinä oli 26 g 5-%:sta rodiumhiilellä -katalyyttiä.

F. Kaavan Ha mukaisten yhdisteiden valmistaminen a) 20 g a,a-difenyyli-4-piperidiinietanolia liuo- 35 tettiin 40 ml:aan vedetöntä trifluorietikkahappoa ja se- i2 85020 koitettiin 15 minuuttia. Haihtuvat aineet poistettiin va-kuumissa ja jäännös ositettiin tolueenin ja 2N natriumhyd-roksidiliuoksen kesken. Orgaaniset kerrokset kuivattiin, haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin heksaanista, jolloin 5 saatiin 17,2 g (92 %) 4-(2,2-difenyylietenyyli)piperidii-niä, sp. 98-99°C.

b) Samalla tavalla lähtien 25 g:sta a,a-bis(4-fluo-rifenyyli)-4-piperidiinietanolin, 0,25-molaarisesta metyy-libentseenisolvaatista ja 50 ml:sta trifluorietikkahappoa 10 saatiin 19,6 g (83 %) 4-[2,2-bis(4-fluorifenyyli)etenyy-li]piperidiinin heksaanisolvaattia, sp. 84-86°C.

c) Samalla tavalla liuos, jossa oli 15 g 4-piperi-diinietanolia 30 mlrssa trifluorietikkahappoa, muutettiin 4-[2,2-bis(3-metoksifenyyli)etenyyli]piperidiiniksi,vety- 15 bromidin sulamispiste 135,5-137°C.

d) 15,2 g 4-(2,2-difenyylietenyyli)piperidiiniä 500 ml:ssa etyylialkoholia hydrattiin käyttämällä 1,5 g 10-%:ista palladium hiilellä -katalyyttiä. Suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen muodostunut öljy kiteytyi al- 20 haalla sulavaksi vahaksi. Valmistettiin vetykloridisuola, joka uudelleenkiteytettiin 2-propaholi/eetteristä, jolloin saatiin 4-(2,2-difenyylietyyli)piperidiinivetykloridi, sp. 178-179°C.

e) Samalla tavalla saatiin 4-[2,2-bis(4-fluorife- 25 nyyli)etyyli]piperidiini värittömänä öljynä, jota käytet tiin suoraan seuraavissa vaiheissa.

G. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistaminen

Esimerkki 1

Seosta, jossa oli 2,0 g 4-difenyylimetyylipiperi- 30 diiniä 5 ml:ssa DMF:a ja 4,2 ml:ssa trietyyliamiinia, käsiteltiin 0°C:ssa liuoksella, jossa oli 5 ml DMF:a ja hap-pokloridi, joka oli valmistettu 2,0 g:sta 3-pyridiinibu-taanihappoa. 15 minuutin kuluttua seos laimennettiin di-kloorimetaanilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.

35 Jäännös ositettiin tolueenin ja IN natriumhydroksidin kes- i3 85020 ken ja orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,3 g raakatuotetta öljynä. Puhdistaminen suoritettiin kromatografisesti sili-kageelillä, eluoitiin 98:2 etyyliasetaattitrietyyliamii-5 nilla. Saatu väritön öljy kuivattiin vakuumissa 70°C:ssa, jolloin saatiin 2,8 g (86 %) 4-difenyylimetyyli-l-[1-okso- 4-(3-pyridyyli)butyyli]piperidiiniä 0,1 molaarisena etyy-liasetaattisolvaattina.

Analyysi, laskettuna C27H30N20.0.1 C4H802:lle: 10 C 80,79; H 7,62; N 6,88

Havaittu: C 80,91; H 7,57; N 6,81.

Esimerkki 2

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 lähtemällä 7,9 g:sta 4-(2,2-difenyylietenyyli)piperidiiniä ja happoklori-15 distä, joka oli valmistettu 6,6 g:sta 3-pyridiinibutaani-happoa, ja kiteyttämällä tolueeniuutteet dikloorimetaani/ eetteristä saatiin 9,1 g (74 %) 4-(2,2-difenyylietenyyli- l-[l-okso-4-(3-pyridyyli)butyyli]piperidiiniä, sp. 91-93°C.

20 Esimerkki 3

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 lähtemällä 9,0 g:sta 4-[2,2-bis(4-fluorifenyyli)etenyyli]piperidiinin, 0,15-molaarista heksaanisolvaattia ja happokloridista, joka oli valmistettu 6,6 g:sta 3-pyridiinibutaanihappoa, 25 ja kiteyttämällä tolueeniuutteet eetteristä saatiin 8,7 g (65 %) 4-[2,2-bis[4-fluorifenyylietenyyli]-1-[l-okso-4- (3-pyridyyli)butyyli]piperidiiniä, sp. 100-102°C.

Esimerkki 4

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 lähtemällä 5,27 30 g:sta 4-(2,2-difenyylietenyyli)piperidiiniä ja happoklori dista, joka oli valmistettu 6,5 g:sta 3-pyridiinipentaani-happoa, saatiin 8,0 g (94 %) raakaa 4-(2,2-difenyyliete-nyy1i)-l-[l-okso-5-(3-pyridyyli)pentyy1i]piperidi iniä, sp. 82-84°C eetteristä kiteyttämisen jälkeen.

35 14 85020

Esimerkki 5

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 lähtemällä 5,3 g:sta 4-(2,2-difenyylietyyli)piperidiiniä ja happoklori-dista, joka oli valmistettu 5,0 g:sta 3-pyridiinibutaani-5 happoa, saatiin 6,3 g (76 %) 4-(2,2-difenyylietyyli)-l-[l-okso-4-(3-pyridyyli)butyyli]piperidiiniä, sp. 98-100°C metyleenikloridi/eetteristä tapahtuneen kiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki 6 10 Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 lähtemällä 8,3 g:sta 4-(2,2-bis(4-fluorifenyyli)etyylipiperidiiniä ja happokloridistä, joka oli valmistettu 6,1 g:sta 3-pyridii-nibutaanihappoa, saatiin 10,5 g (85 %) 4-[2,2-bis(4-fluorifenyyli )etyyli] -l-[l-okso-4-(3-pyridyyli )butyyli]piperi-15 diiniä, sp. 108-110°C metyleenikloridi/eetteristä tapahtuneen kiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki 7

Liuosta, jossa oli 7,8 g esimerkin 1 yhdistettä 100 mlrssa tolueenia, sekoitettiin ja käsiteltiin tipoit-20 tain lisätyllä 12 ml:11a 3,5 M natrium-bis(2-metoksietok-si)alumiinihydridin tolueeniliuoksella. 30 minuutin kuluttua seos käsiteltiin tipoittain ylimäärin lisätyllä 4N natriumhydroksidilla ja uutettiin tolueenilla. Orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdu-25 tettiin, jolloin saatiin 6,9 g (90 %) öljyä. Liuosta, jossa oli 5,9 g raakaa vapaata emästä 50 ml:ssa kuumaa etanolia, käsiteltiin 1,8 g:11a maleiinihappoa ja liuos laimennettiin sitten 150 ml:11a eetteriä. Saatu kiinteä aine uudelleenkiteytettiin kuten edellä, jolloin saatiin 6,7 g 30 (87 %) 3-[4-[4-(difenyylimetyyli)-l-piperidinyyli]butyy- li]pyridiinin (1:1)-(Z)-2-buteenidioaattisuolaa, sp. 140-141°C.

Esimerkki 8

Esimerkissä 7 esitetyllä tavalla saatiin lähtemäl-35 lä 5,0 g:sta esimerkin 2 tuotetta ja 7,2 ml:sta 3,5 M nat-rium-bis( 2-metoksietoksi)alumiinihydridin tolueeniliuosta is 8 5 020 4,4 g 3-[4-[4-(2,2-difenyylietenyyli)-l-piperidinyyli]bu-tyyli]piperldiiniä, sp. 54-56°C, joka liuotettiin 50 ml:aan kuumaa etanolia ja käsiteltiin 1,28 g:lla fumaari-happoa. Laimentamalla 50 ml:11a eetteriä saatiin 4,1 g (67 5 %) suolaa, sp. 163-165°C.

Esimerkki 9

Samalla tavalla kuin esimerkissä 7 saatiin lähtemällä 13,0 g:sta esimerkin 3 tuotetta ja 34 ml:sta 3,4M natrium-bis( 2-metoksietoksi )alumiinihydridin liuosta tolu-10 eenissa 8,9 g vapaata emästä öljynä. Tätä vapaata emästä 50 ml:ssa kuumaa metanolia käsiteltiin 2,3 g:11a fumaari-happoa ja metanoli poistettiin tislaamalla, samalla lisäten etyyliasetaattia. Saadut kiintoaineet uudelleenkitey-tettiin metanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin 8,9 g 15 (56 %) puhdasta 3-[4-[4-[2,2-bis(4-fluorifenyyli)etenyy- li]-l-piperidinyyli]butyyli]pyridiinin (1:1)-(E)-2-butee-nidioaattisuolaa, sp. 183-184°C (haj.).

Esimerkki 10

Samalla tavalla kuin esimerkissä 7 saatiin lähte-20 mällä 7,4 g:sta esimerkin 4 tuotetta ja 10,0 ml:sta 3,5M natrium-bis(2-metoksietoksi)alumiinihydridin tolueeni-liuosta 7,4 g vapaata emästä öljynä. Tätä vapaata emästä käsiteltiin esimerkin 9 mukaisesti, jolloin saatiin 8,4 g (92 %) 3-[5-[4-(2,2-difenyylietenyyli)-l-piperidinyyli]-25 pentyyli]pyridiinin (1:1)-(E)-2-buteenidioaattisuolaa, sp. 160-161°C (haj.).

Esimerkki 11

Esimerkissä 7 esitetyllä tavalla saatiin lähtemällä 6,1 g:sta esimerkin 5 tuotetta ja 9 ml:sta 3,5 M nat-30 rium-bis-(2-metoksietoksi)alumiinihydridin tolueeniliuos-ta 5,4 g (90 %) vapaata emästä 3-[4-[4—(2,2-difenyylietyy-li)-l-piperidinyyli]butyyli)pyridiiniä, sp. 62-64°C heksaa-nista kiteyttämisen jälkeen. Liuos, jossa oli 5,25 g vapaata emästä ja 1,53 g fumaarihappoa 30 mlrssa kuumaa eta-35 nolla, laimennettiin 50 ml:11a eetteriä ja jäähdytettiin.

i6 85020

Tuloksena saatiin 6,4 g (96 %) kiinteää ainetta fumaraat-tisuolana, sp. 146-148°C.

Esimerkki 12

Esimerkissä 7 esitetyllä tavalla saatiin lähtemällä 5 11,6 g:sta esimerkin 6 tuotetta ja 30 ml:sta 3,4 M nat- rium-bis(2-metoksietoksi)alumiinihydridin tolueeniliuosta 7,4 g (65 %) vapaata emästä öljynä. Liuos, jossa oli 7,4 g vapaata emästä ja 2,0 g fumaarihappoa 50 ml:ssa metanolia, laimennettiin etyyliasetaatilla ja jäähdytettiin. Suoda- 10 tettiin ja uudelleenkiteytettiin THF/eetteristä, jolloin saatiin 7,1 g (76 %) 3-[4-[4-[2,2-bis(4-fluorifenyyli)- etyyli]-1-piperidinyyli]butyyli]pyridiinin (l:l)-(E)-2-buteenidioaattisuolaa, sp. 155-156°C (haj.).

Esimerkki 13 15 Seosta, jossa oli 4,0 g 4-(2,2-difenyylietenyyli)- piperidiiniä, 4,64 g 3-(3-bromipropyyli)-pyridiinivety-bromidia, 8,25 ml 4N natriumhydroksidia ja 50 ml DMF, sekoitettiin 25°C:ssa 3 tuntia. Haihtuvat aineet poistettiin ja jäännös ositettiin etyyliasetaatin ja IN natriumhydrok- 20 sidin välille. Orgaaniset kerrokset kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös (5,8 g) kromatografoitiin silikageelil-lä eluoiden 96:2:2 etyyliasetaatti-metanoli-trietyyliamii-niseoksella. Saadut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4,9 g (85 %) vapaata emästä öljynä.

25 Liuosta, jossa oli 4,9 g vapaata emästä metanolissa, käsiteltiin kuten esimerkissä 9, jolloin saatiin 4,3 g (66 %) 3- [3- [4-(2,2-difenyylietenyyli) -1-piperidinyyli ] propyyli ] -pyridiinin (1:1)-(E)-2-buteenidioaattisuolaa, sp. 154-156°C (haj . ).

30 Esimerkki 14

Seosta, jossa oli 4,64 g 4-(2,2-difenyylietenyyli)-piperidiiniä, 3,7 g 3-(6-klooriheksyyli)pyridiiniä, 2,64 g natriumjodidia ja 50 ml DMF:a, sekoitettiin 50°C:ssa 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös ositettiin IN

i7 8 5 020 natriumhydroksidin ja etyyliasetaatin kesken. Saatu öljy (7,4 g) kromatografoitiin silikageelillä, eluoitiin 98:2 etyyliasetaatti-trietyyliamiiniseoksella. Haihduttamalla saadut fraktiot saatiin 3,9 g (52 %) vapaata emästä öljy-5 nä. Liuosta, jossa oli 3,9 g vapaata emästä 25 ml:ssa kuumaa metanolia, käsiteltiin 1,07 g :11a fumaarihappoa samoin kuin esimerkissä 9, jolloin saatiin 4,0 g (82 %) 3-[6-[4-( 2,2-difenyylietenyyli)-1-piperidinyyli]heksyyli]pyridii-nin (1:1)-(E)-2-buteenidioaattisuolaa, sp. 170-172°C 10 (haj.).

Esimerkki 15

Samalla tavalla kuin esimerkissä 14 saatiin lähtemällä 3,9 g:sta 4-(2,2-difenyylietenyyli)piperidiiniä ja 3,1 g:sta 3-(7-klooriheptyyli)pyridiiniä 4,0 g (62 %) va-15 paata emästä öljynä. Kiteyttämällä fumaarihapposuola meta- noli/etyyliasetaattiseoksesta, saatiin puhdas 3-[7-[4-(2, 2-difenyylietenyyli)-l-piperidinyyli]heptyyli]pyridii-nin (1:1)-(E)-2-buteenidioaattisuolan hemihydraatti, sp. 96-99°C (haj . ).

20 Esimerkki 16

Samalla tavalla kuin esimerkissä 14 lähtien 8,64 g:sta 4-(2,2-difenyylietenyyli)piperidiiniä ja 7,4 g:sta 3-(8-kloorioktyyli)pyridiiniä, saatiin 11,0 g (74 %) 3-[8-[4-(2,2-difenyylietenyyli)-l-piperidinyyli]oktyyli]-25 pyridiiniä, sp. 54-55°C heksaanista uudelleenkoteyttämisen jälkeen. Fumaarihapposuola kiteytettiin etanoli/asetoni-seoksesta, sp. 128-129°C.

Esimerkki 17

Seosta, jossa oli 7,4 g 3-(6-klooriheksyyli)pyri-30 diiniä, 10,3 g 4-[2,2-bis(4-fluorifenyyli)etyyli]piperi-diiniä, 5,6 g natriumjodidia ja 100 ml DMF:a, sekoitettiin ja kuumennettiin 50°C:ssa 18 tuntia ja 100°C:ssa 1 tunti. Liuotin haihdutettiin ja jäännös ositettiin etyyliasetaatin ja IN natriumhydroksidin kesken. Orgaaniset kerrokset 35 kuivattiin ja haihdutettiin ja tuote (17,5 g) kromatogra- ie 8 5 020 foitiin silikageelillä eluoiden 50:50:2 heksaanietyyliase-taatti-trietyyliamiiniseoksella. Saadut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 8,5 g (53 %) vapaata emästä öljynä. Liuosta, jossa oli 8,5 g vapaata 5 emästä metanolissa, käsiteltiin kuten esimerkissä 9, jolloin saatiin 7,5 g (72 %) 3-[6-[4-[2,2-bis(4-fluorifenyy-li)etyyli]-l-piperidinyyli]heksyyli]pyridiinin (1:1)—(E)— 2-buteenidioaattisuolaa, sp. 140-141°C.

Esimerkki 18 10 7,3 g 3-[8-[4-(2,2-difenyylietyyli)-l-piperidinyy- li]oktyyli]pyridiiniä hydrattiin ympäristön olosuhteissa käyttäen 100 ml etanolia ja 1,5 g 10-%:ista palladium hiilellä -katalyyttiä. Suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 6,0 g (82 %) 15 3- [8— [4— (2, 2-difenyylietyyli )-l-piperidinyylioktyyli]pyri- diiniä, sp. 68-70°C. Fumaraattisuola kiteytettiin asetonista, sp. 110-111°C.

Esimerkki 19

Samalla tavalla kuin esimerkissä 14 lähtien 4,64 20 g:sta 4-(2,2-difenyylietenyyli)piperidiiniä ja 3,0 g:sta 5-(4-klooributyyli)pyrimidiiniä (valmistettu 5-pyrimidii-nibutanolista) saatiin 3,6 g (52 %) vapaata emästä öljynä. Fumaarihapposuola kiteytettiin metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta, jolloin saatiin 3,0 g 5-[4-[4-(2,2-difenyyli-25 etenyyli)-l-piperidinyyli]butyyli]pyrimidiinin (1:1)—(E)— 2-buteenidioaattisuolaa, sp. 181-182°C.

Esimerkki 20

Samalla tavalla kuin esimerkissä 14 lähtemällä 7,4 g:sta 4-(2,2-difenyylietenyyli)piperidiiniä ja 5,9 g:sta 30 5-(6-klooriheksyyliJpyrimidiiniä saatiin 5,9 g (50 %) 5- [ 6— [4— (2,2-difenyylietenyyli )-l-piperidinyyli]heksyyli]py-rimidiiniä, sp. 88-90°C heksaanista kiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki 21

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 lähtemällä 7,9 35 g:sta 4-(2,2-difenyylietenyyli)piperidiiniä ja happoklori- i9 8 5020 dista, joka oli valmistettu 8,24 g:sta 3-pyridiininonaani-happoa, saatiin 12,4 g (73,7 %) 4-(2,2-difenyylietenyyli)-l-[l-okso-9-(3-pyridyyli)nonyyli]piperidiiniä, sp. 82-83°C eetteristä kiteyttämisen jälkeen.

5 Esimerkki 22

Esimerkissä 7 esitetyllä tavalla lähtemällä 6,5 g:sta esimerkin 21 tuotetta ja 7,7 mlrsta 3,5 M natrium-bis(2-metoksietoksi)alumiinihydridin tolueeniliuosta saatiin 3-[9-[4-(2,2-difenyylietenyyli)-l-piperidinyyli]no-10 nyyli]pyridiiniä, sp. 51-53°C heksaanista kiteyttämisen jälkeen. Haihduttamalla heksaanisuodokset saatiin 5,9 g tuotetta, joka liuotettiin 25 ml:aan kuumaa metanolia ja käsiteltiin 1,47 g:11a fumaarihappoa. Metanoli poistettiin tislaamalla samalla kun lisättiin asetonia, ja saadut 15 kiinteät aineet otettiin talteen ja uudelleenkiteytettiin metanoli/asetoniseoksesta, jolloin saatiin 6,7 g (85 %) 3-[9 — C4— (2,2-difenyylietenyyli )-l-piperidinyylinonyyli]pyri-diiniä, sp. 125-127°C.

Esimerkki 23 20 Esimerkissä 14 esitetyllä tavalla lähtemällä 4- (2,2-difenyylietenyyli)piperidiinistä ja 6,4 g:sta 3-(10-klooridekyyli)pyridiiniä saatiin 10,4 g (86 %) 3-[10-[4-(2,2-difenyylietenyyli )-l-piperidinyyli]dekyyli]pyridii-niä, sp. 63-65°C heksaanista kiteyttämisen jälkeen. Fumaa-25 rihapposuola saatiin asetonista, sp. 134-136°C.

Esimerkki 24

Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla lähtemällä 3,4 g:sta 4-(2,2-difenyylietenyyli)piperidiiniä ja happoklori-dista, joka oli valmistettu 2,73 g:sta 6-(lH-imidatsol-1-30 yyli)heksaanihappoa, saatiin 4,7 g (84 %) 4-(2,2-difenyy-lietenyyli )-l-[l-okso-6-( lH-imidatso-l-yyli )heksyyli]pipe-ridiiniä, sp. 98-100°C etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta kiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki 25 35 Esimerkissä 7 esitetyllä tavalla lähtemällä 2,5 g:sta 4-(2,2-difenyylietenyyli)-1-[l-okso-6-(lH-imidat- 20 85020 sol-l-yyli)heksyyli]piperidiiniä ja 3,4 ml:sta 3,5 M nat-riumbis(2-metoksietoksi)alumiinihydridin tolueeniliuosta saatiin 1,7 g (70 %) 1-[6-[4-(2,2-difenyylietenyyli)-l-piperidinyyli]heksyyli]-lH-imidatsolia, sp. 104-106°C eet-5 teri/heksaaniseoksesta kiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki 26

Seosta, jossa oli 1,65 g 4-[2,2-bis(3-metoksifenyy-li)etenyyli]piperidiiniä, 1,13 g 3-(8-kloorioktyyli)pyri-diiniä, 0,75 g natriumjodidia ja 0,53 g vedetöntä natrium-10 karbonaattia 10 ml:ssa DMF, sekoitettiin argon-ilmakehässä 75°C:ssa 16 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös otettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia ja IN natriumhydroksidiliuosta. Erotettua vesikerrosta uutettiin uudelleen kolmella annoksella etyyliasetaattia. Orgaaniset 15 kerrokset pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, yhdistettiin, kuivattiin, poistettiin väri hiilellä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,5 g tuotetta öljynä. Öljy puhdistettiin HPLC:lla (heksaani: etyyliasetaatti:tri- etyyliamiini, 34:17:1), jolloin saatiin 1,8 g 3-[8-[4-20 [2,2-bis( 3-metoksifenyyli Jetenyyli] -1 -piperidinyyli]oktyy- li]pyridiiniä öljynä.

Liuosta, jossa oli 1,7 g edellä saatua vapaata emästä etanolissa, käsiteltiin 418 mg:11a oksaalihappodi-hydraattia. Tämän jälkeen seos kuumennettiin refluksoitu-25 mislämpötilaan kiinteän aineksen liuottamiseksi, suodatet tiin ja laimennettiin 30 ml:11a eetteriä. Seos jäähdytettiin ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 2,0 g 3-[8-[4-[2,2-bis(3-metoksifenyyli)etenyyli]-l-piperidinyyli]oktyyli]pyridiinin (1:1) etaanidioaatti-30 suolan, 0,25-molaarista hydraattia, sp. 112-115°C.

Claims

21 85020

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-substi-tuoitujen difenyylipiperidiinien valmistamiseksi, joilla 5 on kaava (I) R^—\ 1.Λ 2 \j 15 jossa R1 on CH, C=CH tai CH-CH2, Rz on alkyleeni tai C0-(CH2)n, jossa no on 0 - 11, R3 ja R4 ovat vety, halogeeni tai alempi alkoksi, Het on pyridyyli, pyrimidyyli tai imidatsolyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa 20 muodostamien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä että yhdiste, jolla on kaava (II)

25 R3^—^ XJ \ N R1—/ nh II 'tr" 30 saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on kaava Hal-R2-Het, joissa kaavoissa R1 - R4 ja Het ovat edellä määritellyt, ja haluttaessa pelkistetään saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 sisältää karbonyyliryhmän, vastaa- 35 vaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on alkylee- 22 85020 ni, ja haluttaessa eristetään saatu kaavan I mukainen vapaa emäs suolan muodossa farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon avulla.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan 3- [7 — [4— (2,2-difenyylietenyyli ) -1-piperidinyyli] -heptyyli]pyridiinin (1:1)-(E)-2-buteenidioaattisuolan he-mihydraatti, 3-[6-[4-(2,2-difenyylietenyyli )-1-piperidinyyli] -10 heksyyli]-pyridiinin (1:1)-(E)-2-buteenidioaattisuola, 3-[5-[4-(2, 2-difenyylietenyyli ) -1-piperidinyyli ] -pentyyli]pyridiinin (1:1)—(E)-2-buteenidioaattisuola tai erityisesti 3-[8-[4-( 2,2-difenyylietenyyli )-l-piperidinyyli] -15 oktyyli]pyridiini, 3- [10-[4-(2,2-difenyylietenyyli)-1-piperidinyyli]-oktyyli]pyridiini tai 4- (2,2-difenyylietenyyli )-1- [l-okso-9-( 3-pyridyy-li Jnonyyli]piperidiini. 23 8 5 0 2 0