CN101952243B - 4-二甲氨基丁酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型4-二甲氨基丁酸衍生物及其药用盐，其中A1、A2、R1、m和n如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物抑制肉碱棕榈酰转移酶(CPT)活性，特别是CPT2活性，并且可以用作药物。

Description

4-二甲氨基丁酸衍生物
本发明涉及新型的4-二甲氨基丁酸衍生物，用于制备这些化合物的方法，含有这种化合物的药物制剂以及这些化合物用于制备药物的用途。
更具体地，本发明涉及式I化合物
其中
A1是NH或键，
A2选自由键，O，O(CH2)2O，S，SO2，CF2和NR2组成的组，其中R2是氢或低级烷基，
m选自2，3，4，5，6，7，8，9，10和11，
n选自0，1，2，3，4和5，
R1是选自苯基和萘基的芳基，所述芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个基团取代的，所述基团选自由低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基和苯基组成的组，或者
选自由吡啶基，噻吩基和噻唑基组成的组的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述基团选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基和苯基，
及其药用盐。
游离脂肪酸(FFA)的升高的血浆水平造成急性和长期的外周和肝胰岛素抗性。升高的血浆FFA水平和增加FFA氧化与2型糖尿病有关。过夜禁食后的高血糖是糖尿病的主要特点和重要的诊断标准，并且过量的糖异生主要为糖尿病患者中的吸收后(postabsorptive)高血糖负责。高水平的游离脂肪酸(FFA)造成肝线粒体β-氧化的升高，其导致升高的乙酰基CoA浓度。这为糖异生提供升高的能量(ATP)和还原力(NADH)。升高的乙酰基CoA水平还通过丙酮酸羧化酶的别构活化刺激糖异生。从而，过量肝β-氧化(其对于驱动有效糖异生是至关紧要的)的减少将导致糖尿病患者中禁食高血糖的降低。长链FFA的线粒体氧化要求两种膜-结合的肉碱-依赖性棕榈酰转移酶(CPT)的介入。CPT1，外部线粒体膜酶，催化长链酰基肉碱的形成。肝(L-CPT1)和肌肉(M-CPT1)CPT1同工型由两个不同的基因编码，并且被丙二酰-CoA抑制。L-CPT1的N-端结构域赋予其对于丙二酰CoA的较低灵敏性。CPT2，内部线粒体膜酶，将长链酰基肉碱再转化成长链酰基CoA酯。然后将长链酰基-CoAβ-氧化成乙酰基-CoA，其激活丙酮酸羧化酶和糖异生。根据上述作用机理，通过抑制CPT而抑制长链FFA的转运的药物活性物质降低肝β-氧化，从而抑制糖异生并因此抵制高血糖。
本发明涉及抑制肉碱棕榈酰转移酶(CPT)活性，特别是/优选CPT2活性的新化合物。本发明的化合物可用作药物活性剂，该药物活性剂可用于预防和/或治疗由CPT抑制剂，特别是/优选CPT2抑制剂调节的疾病，特别是与高血糖和/或葡萄糖耐量病症有关的疾病。这样的疾病包括例如糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病(也称作II型糖尿病)，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。
本发明的新化合物胜过本领域已知的化合物，因为它们特别地或优先地抑制CPT2活性。因此预期它们与本领域已知的化合物相比具有提高的治疗潜力。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来指由1至7个、优选1至4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。
单独或与其它基团组合的术语“烷基”是指1至20个碳原子、优选1至16个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语″C1-10-烷基″是指1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1，1，3，3-四甲基-丁基等。如下所述的低级烷基也是优选的烷基。
单独或与其它基团组合的术语“低级烷基”或“C1-C7-烷基”，是指1至7个碳原子、优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等这样的基团。
术语“低级卤代烷基”或“卤代-C1-C7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子，优选氟或氯，最优选氟代替。在优选的低级卤代烷基中有三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基。
术语“烷氧基”或“低级烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有先前给出的含义。低级烷氧基的实例是例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。
式(I)化合物可以形成药用盐。式(I)化合物可以与碱形成盐。这种盐的实例为碱金属、碱土金属和铵盐，例如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。式I化合物还可以形成药用酸加成盐。这种药用盐的实例为式(I)化合物与生理上相容的无机酸如盐酸，硫酸或磷酸；或与有机酸如甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，乳酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸的盐。术语″药用盐″指所有这些盐。
具体而言，本发明涉及式I化合物
其中
A1是NH或键，
A2选自由键，O，O(CH2)2O，S，SO2，CF2和NR2组成的组，其中R2是氢或低级烷基，
m选自2，3，4，5，6，7，8，9，10和11，
n选自0，1，2，3，4和5，
R1是选自苯基和萘基的芳基，所述芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个基团取代的，所述基团选自由低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基和苯基组成的组，或者
选自由吡啶基，噻吩基和噻唑基组成的组的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述基团选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基和苯基，
及其药用盐。
式I化合物是单独优选的，并且其药用盐是单独优选的，其中特别优选式I化合物。
优选的还是根据本发明的式I化合物，其中A1是键。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中A2选自由键，O，O(CH2)2O，S，SO2和NR2组成的组，其中R2是氢或低级烷基。
更优选地，A2选自由键，O和O(CH2)2O组成的组。
一组更优选的式I化合物是那些化合物，其中A2是O或O(CH2)2O，其中特别优选那些式I化合物，其中A2是O(氧)。
另一组优选的式I化合物是那些化合物，其中A2是键。
优选的还是根据本发明的式I化合物，其中m选自6，7，8，9，10和11。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中n选自0，1，2和3，更优选那些化合物，其中n选自0或1，并且最优选其中n是1的那些化合物。
特别优选的是式I化合物，其中m和n之和选自8，9和10。
一组优选的根据本发明的式(I)化合物还是那些化合物，其中R1是选自苯基和萘基的芳基，所述芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个基团取代的，所述基团选自由低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基和苯基组成的组。
特别优选的是根据本发明的式I化合物，其中R1是被1、2、3、4或5个基团取代的苯基，所述基团选自由低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基和苯基组成的组。更优选的是那些式I化合物，其中R1是被1、2、3、4或5个基团取代的苯基，所述基团选自由低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基和苯基组成的组，条件是取代基中的至少一个是卤素或低级卤代烷基。特别优选R1是被1、2、3、4或5个选自卤素和低级卤代烷基的基团取代的苯基。
另一组优选的根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中R1是选自由吡啶基，噻吩基和噻唑基组成的组的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述基团选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基和苯基。
特别优选的是本发明的式I化合物，其中R1是选自由吡啶基，噻吩基和噻唑基组成的组的杂芳基。
此外，特别优选具有(R)-构型的式I化合物，即这些是具有式I-A的化合物
优选的式I化合物是选自由以下化合物组成的组的那些：
(R)-3-[8-(3，4-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-3-[8-(2，5-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-3-[8-(2，4-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2，3，4-三氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(8-五氟苯基甲氧基-辛酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(4-三氟甲基-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(3-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(4-甲氧基-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-3-[8-(联苯-4-基甲氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2，3，5，6-四氟-4-甲氧基-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(萘-1-基甲氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2-氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(3-氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(4-氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-3-[8-(2，3-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-3-(8-苄氧基-辛酰基氨基)-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(2-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(3-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(4-氟-苯氧基)-壬酰基氨基1-丁酸，
(R)-3-[9-(2，3-二氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-3-[9-(2，4-二氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-3-[9-(3，4-二氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(2，3，4-三氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-3-[9-(联苯-4-基氧基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-3-[9-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(4-三氟甲基-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(4-甲氧基-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(萘-1-基氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(11-苯氧基-十一烷酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(9-苯氧基-壬酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(10-苯基-癸酰基氨基)-丁酸，
(S)-4-二甲氨基-3-(10-苯基-癸酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(4-氟-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2-氟-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2，5-二甲基-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2，6-二甲基-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(4-甲氧基-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(10-萘-1-基-癸酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(4-三氟甲基-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(3-氟-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-3-[10-(2，3-二氟-苯基)-癸酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(10-噻吩-3-基-癸酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(10-噻唑-5-基-癸酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(6-苯基-己酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(7-苯基-庚酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(8-苯基-辛酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(9-苯基-壬酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(9-吡啶-3-基-壬酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(11-苯基-十一烷酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(12-苯基-十二烷酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[4-(5-苯基-戊氧基)-丁酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[6-(3-苯基-丙氧基)-己酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(9-苯乙基氧基-壬酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(3-苯基-丙氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2-苯氧基-乙氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-3-(10-苄氧基-癸酰基氨基)-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[7-(2-苯基-乙磺酰基)-庚酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(8-(苯基甲磺酰基)-辛酰基氨基)-丁酸，
(R)-3-(9-苯磺酰基-壬酰基氨基)-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-3-{7-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙氧基]-庚酰基氨基}-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-3-{3-[6-(2，3-二氟-苄氧基)-己基]-脲基}-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[3-(9-苯基-壬基)-脲基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(甲基-苯乙基-氨基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(9-苯乙基氨基-壬酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(甲基-苯基-氨基)-壬酰基氨基]-丁酸，
及其药用盐。
特别优选的式I化合物是选自由以下化合物组成的组的那些：
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(4-三氟甲基-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-3-[8-(联苯-4-基甲氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(3-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(4-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-3-[9-(3，4-二氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(2，3，4-三氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(萘-1-基氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(10-苯基-癸酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2-氟-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(10-萘-1-基-癸酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(4-三氟甲基-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-3-[10-(2，3-二氟-苯基)-癸酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(10-噻吩-3-基-癸酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(9-苯乙基氧基-壬酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2-苯氧基-乙氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
及其药用盐。
特别优选的是式I化合物，其是
(R)-4-二甲氨基-3-(10-苯基-癸酰基氨基)-丁酸。
应当理解，本发明中通式I化合物可以在官能团处衍生化，提供在体内能够转化回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及用于制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括：
a)使式II的胺
其中Rp是甲基，乙基或苄基，与式III的羧酸
其中A1是键并且A2，m，n和R1如本文中之前定义，
在碱和缩合剂存在下缩合，以获得式IV化合物
并且通过酯水解或氢化将式IV化合物转变成式I化合物，其中A1是键，或者
b)使式II的胺
其中Rp是甲基，乙基或苄基，与式V的异氰酸酯
O＝C＝N-(CH2)m-A2-(CH2)n-R1    V，
其中A2，m，n和R1如本文中之前定义，
在碱存在下缩合，以获得式VI化合物
并且通过酯水解或氢化将式VI化合物转变成式I化合物，其中A1是NH，或者
c)使式II的胺
其中Rp是苄基，与式VII的羧酸
其中m和R1如本文中之前定义，
在碱和缩合剂存在下缩合，以获得式VIII化合物
并且通过氢化将式VIII化合物转变成式I化合物，其中A2是键并且n是2。
酯水解是指使用试剂如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，在溶剂如水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，或其混合物中，在0℃至100℃之间的温度的碱-催化的水解。氢化通常在1至10巴的氢压下，使用合适的催化剂如在活性炭上的钯，在溶剂如甲醇或乙醇中，在0℃至50℃之间的温度进行，但是氢化也可以表示：在惰性溶剂如甲苯或二氯甲烷中使用三乙基硅烷和三氟乙酸还原双键，接着进行如上所述的酯水解。
由于具有(R)-构型的式I化合物是优选的，所以优选将式II-A的3-氨基-4-二甲氨基丁酸酯
用于本发明的方法中。
本发明还涉及用如上所述的方法制备的如上定义的式I化合物。
更具体地，式I化合物是由相应的酯1(Rp＝甲基，乙基，苄基)使用本领域已知的方法合成的。特别优选的是其中Rp＝苄基的化合物1，该化合物可以通过以下方法转化成1：在1-10巴的压力，使用合适的催化剂例如在活性炭上的钯，在溶剂如甲醇或乙醇中，在0至50℃氢化。备选地，酯1可以通过在以下条件下的碱-催化水解转化成式I化合物：使用试剂如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，在溶剂如水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，或其混合物中，在0℃至100℃之间的温度。
备选地，其中A2是键并且n是2的式I化合物还可以由酯2(在Rp是苄基的情况下)通过如上所述的氢化合成，从而作为所用合成草案(见下)的结果最终与R1相邻的双键也被还原。在其中Rp是甲基，乙基，或苄基的情况下，2向式I化合物的转化也可以如下以两步完成：在第一步中，在惰性溶剂如甲苯或二氯甲烷中使用三乙基硅烷和三氟乙酸还原上述双键。在第二步中，使用试剂如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，在溶剂如水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，或其混合物中，在0℃至100℃之间的温度水解酯基团。
其中A1是NH的式1化合物可以由3-氨基-4-二甲氨基丁酸酯3
和异氰酸酯4合成。
O＝C＝N-(CH2)m-A2-(CH2)n-R1    4
反应优选在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，任选在碱例如三乙胺或4-甲基吗啉存在下完成。
其中A1是键的式1化合物由3-氨基-4-二甲氨基丁酸酯3和羧酸5合成。
这可以在本领域技术人员熟知的条件下进行。这种反应可以便利地通过例如以下方式进行：将羧酸5与胺3在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃至60℃之间的温度，在存在或不存在碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺以及缩合剂的情况下混合。合适的缩合剂可以是例如O-(7-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-四氟硼酸盐(TBTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-六氟磷酸盐(HATU)，N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐，溴-三-吡咯烷基(pyrrolidino)-六氟磷酸盐或本领域技术人员熟知的其它缩合剂。
备选地，这种反应可以分两步进行，包括首先形成5的酰卤衍生物和随后在碱存在下与胺3的偶联反应。典型采用的用于形成酰氯的试剂是亚硫酰二氯，五氯化磷，草酰氯或氰尿酰氯，并且反应通常在不存在溶剂或在存在非质子溶剂如二氯甲烷，甲苯或丙酮的情况下下进行。可以任选添加碱例如吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或4-甲基吗啉。获得的酰氯可以被分离，或者原样与胺3在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃或丙酮中，在碱存在下反应。典型的碱是三乙胺，4-甲基吗啉，吡啶，N，N-二异丙基乙基-胺或二甲基氨基吡啶或其混合物。
备选地，这种反应可以分两步进行，包括首先形成通过与试剂如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯，或乙酸酐反应获得的5的混合酸酐衍生物，随后如上所述与胺3反应。
类似于1，式2化合物由3-氨基-4-二甲氨基丁酸酯3和羧酸6合成。
3-氨基-4-二甲氨基丁酸酯3的合成阐述(highlight)于方案1中，并且始于可商购的N-保护的天冬氨酸单酯7。Rp是甲基，乙基，或苄基，特别优选苄基。
方案1
在方案1的步骤a中，采用如对于羧酸5与胺3的反应所述的试剂和方法，使羧酸7与二甲胺反应，形成N，N-二甲基酰胺衍生物8。在方案1步骤b中，通过还原和随后除去叔丁氧羰基保护基，将N，N-二甲基酰胺8转化成二甲胺衍生物3。用于还原的优选试剂是硼烷-四氢呋喃复合物或硼烷-二甲基硫醚复合物，在非质子溶剂如四氢呋喃中，在-20℃至80℃之间的温度。叔丁氧羰基的移除是在酸性环境中，使用盐酸或硫酸，在溶剂如乙醇，甲醇，水或其混合物中，在0℃至20℃之间的温度完成的。
如方案2中所示由羧酸5合成异氰酸酯4。该转化是通过本领域中熟知的方法例如Curtius重排实现的。典型的程序始于5向其酰卤衍生物的转化。典型采用的用于形成酰氯的试剂是亚硫酰二氯，五氯化磷，草酰氯，氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯，或氰尿酰氯，并且反应通常在没有溶剂的情况下或在非质子溶剂如二氯甲烷或甲苯存在下进行。可以任选添加碱，例如吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺或4-甲基吗啉。获得的酰氯可以被分离或者原样与叠氮化钠反应，得到5的酰基叠氮化物衍生物，不将其分离而是加热到＞60℃，于是其在消除氮气的情况下重排成异氰酸酯4。
方案2
备选地，5至4的转化可以在下列条件下一步完成：使用叠氮化磷酸二苯酯作为叠氮化物源，任选在碱例如三乙胺存在下，在0℃至110℃之间的温度，优选在甲苯中。
羧酸5或者是可商购的或者可以如方案3至10中所述制备。
当R1如上所述，A2是O，O(CH2)2O，S或SO2时，可以如方案3中所述制备羧酸5，其中X是离去基团如溴，碘，或甲磺酰氧基并且PG是任选的保护基，例如，四氢吡喃-2-基。
方案3
在方案3步骤a中，化合物10被任选保护的ω-卤代或ω-磺酰氧基醇9烷基化，得到11。反应在以下条件下进行：在溶剂如乙醇，乙腈，或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱例如碳酸钾，氢氧化钠，叔丁醇钾，或氢化钠存在下，在0℃至100℃之间的温度。
在任选的步骤b中(即，在其中PG≠H的情况下)，除去11的保护基，得到醇12。在PG＝四氢吡喃-2-基的情况下，该反应是使用酸催化剂如盐酸，甲苯-4-磺酸，或甲苯-4-磺酸吡啶在溶剂如水，甲醇，或乙醇中，在0℃至100℃之间的温度实现的。
在方案3步骤c中，将醇12氧化成羧酸5。典型采用的用于氧化醇12的试剂和条件包括重铬酸吡啶氧化铬(VI)，或高锰酸钾。这种12至5的氧化对于其中A2是键的醇12也是可能的。
备选地，醇12可以如方案4中所示合成。A2是氧，硫，或SO2，R1，m和n如上定义。在此路径中，二元醇13和化合物14在Mitsunobu条件下反应：使用膦例如三苯膦，和偶氮二羧酸二酯例如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯，在溶剂如四氢呋喃，二氯甲烷，或甲苯中，在0℃至50℃之间的温度，得到12。
方案4
备选地，醇12可以如方案5中所示合成。在此情况下，A2是O，S或SO2，R1，m和n如上定义，并且X是离去基团如溴，碘，或甲磺酰氧基。由此，将化合物15用卤化物或磺酸酯16烷基化。反应在以下条件下进行：在溶剂如乙醇，乙腈，或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱例如碳酸钾，氢氧化钠，叔丁醇钾，或氢化钠的存在下，在0℃至100℃之间的温度。
方案5
酸5也可以如方案6中所示合成。在此情况下，A2是O，S或SO2，R1，m和n如上定义，X是离去基团如溴，碘，或甲磺酰氧基。羧酸17用卤化物或磺酸酯16的烷基化以与16和17的反应(方案5)类似的方式进行。
方案6
酸5，其中A2是N(R2)，被表示为式18化合物。式18化合物可以如方案7中所示合成。R1，R2，m和n如上定义。
方案7
在方案7步骤a中，使用本领域中已知的试剂，例如，硼烷-四氢呋喃复合物，在溶剂如四氢呋喃中，在0℃至50℃之间的温度，将二羧酸单酯19还原成ω-羟基酯20。
在方案7步骤b中，将20的羟基氧化成甲酰基，得到21。合适的试剂是例如，次氯酸钠，在溴化钾，2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基和碳酸氢钠存在下，在水和二氯甲烷的两相混合物中，在约0℃。备选地可以采用二甲亚砜-基的试剂，如二甲亚砜-草酰氯，或二甲亚砜-三氟乙酸酐，在溶剂如二氯甲烷中，在低于0℃的温度，典型地在-78℃。
在方案7步骤c中，在还原剂存在下使醛21与胺22反应，得到氨基酯23。典型使用的试剂是硼氢化钠(任选在异丙氧基钛(IV)存在下)，氰基硼氢化钠，或三乙酰氧基硼氢化钠，在溶剂如甲醇，乙酸，四氢呋喃，1，2-二氯乙烷，或其混合物中，在0℃至100℃之间的温度。
在方案7步骤d中，通过碱-催化的水解，使用试剂如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，在溶剂如水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，或其混合物中，在0℃至100℃之间的温度，将氨基酯23转化成酸18。
备选地，氨基酯23可以如方案8中所示得到。R1，R2和m如上定义，Ra是低级烷基，例如，甲基或乙基。
方案8
在方案8步骤a中，采用如对于羧酸5与胺3的反应所述的试剂和方法，由酸19，通过用胺22处理，获得酰胺24。
在方案8步骤b中，使用试剂如二硼烷，硼烷-二甲基硫醚复合物或硼烷-四氢呋喃复合物，在溶剂如四氢呋喃中，在0℃至100℃之间的温度，通过酰胺24的还原获得氨基酯23。
可以如方案9中所示合成通式6的不饱和酸。R1和m如上定义，Ra是低级烷基，例如，甲基或乙基。
方案9
在方案9步骤a中，不饱和酯25以烯烃交叉置换反应方式与苯乙烯衍生物26反应，得到27。该反应在惰性溶剂如二氯甲烷或甲苯中进行，并且需要合适的催化剂，例如，二氯(1，3-二基-4，5-二氢咪唑-2-亚基)(苯基亚甲基)(三环己基-膦)合钌，在20℃至100℃之间的温度。
在方案9步骤b中，类似于方案7，步骤d，通过碱-催化的水解将酯27转化成酸6。
备选地，式6的不饱和酸可以如方案10中所示合成。R1和m如上定义。
方案10
在方案10步骤a中，ω-溴代酸28与三苯膦反应，得到盐29。该反应在惰性溶剂如甲苯中，在20℃至110℃之间的温度进行。
在方案10步骤b中，盐29与醛30反应，得到6。该反应在碱例如，氢化钠，正丁基锂，或叔丁醇钾存在下，在溶剂如二乙醚或四氢呋喃中，在-20℃至50℃之间的温度进行。
如上所述，已经发现本发明的新型式I化合物抑制肉碱棕榈酰转移酶2(CPT2)活性。本发明的化合物因此可以用于治疗和/或预防由CPT2抑制剂调节的疾病，特别是与高血糖和/或葡萄糖耐量病症有关的疾病。这样的疾病包括例如糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。
本发明因此还涉及包含如上定义的式I化合物以及药用载体和/或辅剂的药物组合物。
本发明同样包括如上所述的式I化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防由CPT2抑制剂调节的疾病的治疗活性物质，具体地，用作治疗和/或预防高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭的治疗活性物质。
在另一优选实施方案中，本发明涉及一种用于治疗性和/或预防性治疗由CPT2抑制剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗性和/或预防性治疗高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭的方法，该方法包括向人或动物给药如上定义的式I化合物。
本发明还涉及如上所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗由CPT2抑制剂调节的疾病，特别是用于治疗性和/或预防性治疗高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。这样的药物包含如上所述的式I化合物。
高血糖和非胰岛素依赖性糖尿病的预防和/或治疗是优选的用途。
进行以下的试验的目的是确定本发明化合物的活性。所进行的分析的背景信息可参见：Jackson等，1999，生化杂志(Biochem.J.)341，483-489和Jackson等，2000，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)275，19560-19566。
在pGAPZB或pGAPZA中分别亚克隆人和大鼠CPT2 cDNA和肝CPT1cDNA，以及人肌肉CPT1 cDNA。在制备电感受态细胞后，经由电穿孔，将这些质粒用于转化P.pastoris菌株X-33。在需要时使用0.5或1mg/mlZeocin选择高拷贝数克隆。将用于活性测量的培养物在YPD培养基(1％酵母抽提物，2％蛋白胨，2％葡萄糖)中诱导16h。根据发酵罐的大小，用玻璃珠或法国压力机(French Press)破裂细胞，制备粗制细胞提取物。在离心后，将无细胞提取物在蛋白酶抑制剂混合物的存在下再悬浮在细胞破碎缓冲液(50mM Tris，pH7.4，100mM KCl，1mM EDTA)中，然后分成等分试样并且在-20℃冷冻。
CPT活性是采用分光光度分析，使用也称作Ellman试剂的5，5’-二硫代-双-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)测量的。由肉碱(500μM)和棕榈酰基-CoA(80μM)形成酰基肉碱时释放的HS-CoA将DTNB(300μM)还原，形成5-巯基-2-硝基苯甲酸，后者在410nm有吸收，摩尔消光系数为13600 M-1.cm-1。分析缓冲液含有120mM KCl，25mM Tris，pH 7.4，1mM EDTA。该分析用于鉴定相对于肝和肌肉CPT1同工型的CPT抑制剂，特别是/优选是CPT2选择性抑制剂。
根据式I的化合物优选具有低于10μM、优选1nM至10μM、更优选1nM至1μM的IC50值(CPT2)。下表显示了一些实施例的数据。
式I化合物和/或它们的药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。例如，它们可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或悬浮液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行，将所述式I化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它有治疗价值的物质，与适当的非毒性、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为，例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体材料为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体材料为，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体材料为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的适当的载体材料为甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
式I化合物的剂量可以在宽限度内变化，这取决于要控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1至2000mg，特别是约1至500mg的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1至3个剂量单位给药。
药物制剂便利地含有约1至500mg，优选1至200mg的式I化合物。
下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例
缩写：
HPLC＝高压液相色谱，m/e＝通过质谱(MS)测量的质荷比。
实施例1
(R)-3-[8-(3，4-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸
步骤1：将1，8-辛二醇(300mg，2.05mmol)在四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺2∶1(3mL)中的溶液在0℃滴加到氢化钠(60％在矿物油中的分散体，90mg，2.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的悬浮液中，然后在2h后，加入3，4-二氟苄基溴(445mg，2.15mmol)。4h后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，和蒸发。色谱(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)提供8-(3，4-二氟-苄氧基)-辛-1-醇(258mg，46％)。无色油状物，m/e＝273.3([M+H]+)。
步骤2：将重铬酸吡啶(1.23g，3.27mmol)于0℃加入到8-(3，4-二氟-苄氧基)-辛-1-醇(254mg，0.93mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(2mL)中的溶液中。使反应混合物在16h内达到室温，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，和蒸发。色谱(SiO2，庚烷-[乙酸乙酯/甲酸100∶1]梯度)提供8-(3，4-二氟-苄氧基)-辛酸(162mg，61％)。无色油状物，m/e＝285.1([M-H]-)。
步骤3：将8-(3，4-二氟-苄氧基)-辛酸(153mg，0.53mmol)，N，N-二异丙基乙胺(414mg，3.21mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-六氟磷酸盐(244mg，0,64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在室温搅拌1h，然后加入(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐(198mg，0.64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16h，然后蒸发。色谱(SiO2，二氯甲烷-[二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液110∶10∶1]梯度)得到(R)-3-[8-(3，4-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯(136mg，50％)。淡黄色油状物，m/e＝505.4([M+H]+)。
步骤4：将(R)-3-[8-(3，4-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯(125mg，0.25mmol)的溶液在钯(10％，在活性炭上，30mg)存在下在大气压下氢化。30min后，滤出催化剂，并且将滤液浓缩和干燥，提供(R)-3-[8-(3，4-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸(96mg，89％)。淡黄色油状物，m/e＝413.2([M-H]-)。
(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐的制备
a)将三乙胺(2.8mL，20.0mmol)于0℃加入到Boc-D-天冬氨酸4-苄酯(5.00g，15.0mmol)在二氯甲烷中的溶液中，然后滴加氯甲酸乙酯(1.91mL，20.0mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1h，然后滴加二甲胺盐酸盐(2.65g，32.0mmol)和三乙胺(4.53mL，32.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。使反应混合物在16h内达到室温，然后用盐水洗涤，并且浓缩。色谱(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)得到(R)-3-叔丁氧羰基氨基-N，N-二甲基-琥珀酰胺酸苄酯(3.77g，70％)。无色油状物，m/e＝351.4([M+H]+)。
b)在0℃将硼烷-二甲基硫醚复合物(1.57mL，3.14mmol)滴加到(R)-3-叔丁氧羰基氨基-N，N-二甲基-琥珀酰胺酸苄酯(500mg，1.43mmol)的溶液中。将反应混合物温热到室温并且在回流下加热3小时，然后冷却到0℃并且滴加6M盐酸水溶液(0.68mL，4.1mmol)进行处理。使反应混合物温热到室温并且在真空中浓缩。使残余的水与甲苯共沸，并且在高真空下浓缩，提供(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐(384mg，87％)。白色固体，m/e＝237.4([M+H]+)。
实施例2
(R)-3-[8-(2，5-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸
与实施例1，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝413.3([M-H]-)。因此，在步骤1中用2，5-二氟苄基溴将1，8-辛二醇烷基化，得到8-(2，5-二氟-苄氧基)-辛-1-醇，其在步骤2中被氧化成8-(2，5-二氟-苄氧基)-辛酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-[8-(2，5-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例3
(R)-3-[8-(2，4-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸
与实施例1，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝413.1([M-H]-)。因此，在步骤1中用2，4-二氟苄基溴将1，8-辛二醇烷基化，得到8-(2，4-二氟-苄氧基)-辛-1-醇，其在步骤2中被氧化成8-(2，4-二氟-苄氧基)-辛酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-[8-(2，4-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例4
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2，3，4-三氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸
与实施例1，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝432.5([M+H]+)。因此，在步骤1中用2，3，4-三氟苄基溴将1，8-辛二醇烷基化，得到8-(2，3，4-三氟-苄氧基)-辛-1-醇，其在步骤2中被氧化成8-(2，3，4-三氟-苄氧基)-辛酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-[8-(2，3，4-三氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例5
(R)-4-二甲氨基-3-(8-五氟苯基甲氧基-辛酰基氨基)-丁酸
与实施例1，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝467.5([M-H]-)。因此，在步骤1中用五氟苄基溴将1，8-辛二醇烷基化，得到8-(五氟-苄氧基)-辛-1-醇，其在步骤2中被氧化成8-(五氟-苄氧基)-辛酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-[8-(五氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例6
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(4-三氟甲基-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸
与实施例1，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝445.6([M-H]-)。因此，在步骤1中用4-三氟甲基-苄基溴将1，8-辛二醇烷基化，得到8-(4-三氟甲基-苄氧基)-辛-1-醇，其在步骤2中被氧化成8-(4-三氟甲基-苄氧基)-辛酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-[8-(4-三氟甲基-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例7
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(3-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸
与实施例1，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝463.5([M-H]-)。因此，在步骤1中用3-氟-4-三氟甲基-苄基溴将1，8-辛二醇烷基化，得到8-(3-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-辛-1-醇，其在步骤2中被氧化成8-(3-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-辛酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-[8-(3-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例8
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(4-甲氧基-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸
与实施例1，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝407.6([M-H]-)。因此，在步骤1中用4-甲氧基-苄基溴将1，8-辛二醇烷基化，得到8-(4-甲氧基-苄氧基)-辛-1-醇，其在步骤2中被氧化成8-(4-甲氧基-苄氧基)-辛酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-[8-(4-甲氧基-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例9
(R)-3-[8-(联苯-4-基甲氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸
与实施例1，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝455.3([M+H]+)。因此，在步骤1中用4-(溴甲基)-联苯将1，8-辛二醇烷基化，得到8-(联苯-4-基甲氧基)-辛-1-醇，其在步骤2中被氧化成8-(联苯-4-基甲氧基)-辛酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-[8-(联苯-4-基甲氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例10
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸
与实施例1，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝463.1([M-H]-)。因此，在步骤1中用2-氟-4-三氟甲基-苄基溴将1，8-辛二醇烷基化，得到8-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-辛-1-醇，其在步骤2中被氧化成8-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-辛酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-[8-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例11
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2，3，5，6-四氟-4-甲氧基-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸
与实施例1，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝479.4([M-H]-)。因此，在步骤1中用2，3，5，6-四氟-4-甲氧基-苄基溴将1，8-辛二醇烷基化，得到8-(2，3，5，6-四氟-4-甲氧基-苄氧基)-辛-1-醇，其在步骤2中被氧化成8-(2，3，5，6-四氟-4-甲氧基-苄氧基)-辛酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-[8-(2，3，5，6-四氟-4-甲氧基-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例12
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(萘-1-基甲氧基)-辛酰基氨基]-丁酸
与实施例1，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝427.1([M-H]-)。因此，在步骤1中用1-溴甲基-萘将1，8-辛二醇烷基化，得到8-(萘-1-基甲氧基)-辛-1-醇，其在步骤2中被氧化成8-(萘-1-基甲氧基)-辛酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-[8-(萘-1-基甲氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例13
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2-氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸
与实施例1，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝397.4([M+H]+)。因此，在步骤1中用2-氟苄基溴将1，8-辛二醇烷基化，得到8-(2-氟-苄氧基)-辛-1-醇，其在步骤2中被氧化成8-(2-氟-苄氧基)-辛酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-[8-(2-氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例14
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(3-氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸
与实施例1，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝397.4([M+H]+)。因此，在步骤1中用3-氟苄基溴将1，8-辛二醇烷基化，得到8-(3-氟-苄氧基)-辛-1-醇，其在步骤2中被氧化成8-(3-氟-苄氧基)-辛酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-[8-(3-氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例15
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(4-氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸
与实施例1，步骤1-4类似地制备标题化合物，m/e＝397.4([M+H]+)。因此，在步骤1中用4-氟苄基溴将1，8-辛二醇烷基化，得到8-(4-氟-苄氧基)-辛-1-醇，其在步骤2中被氧化成8-(4-氟-苄氧基)-辛酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-[8-(4-氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例16
(R)-3-[8-(2，3-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸
与实施例1，步骤1-4类似地制备标题化合物，m/e＝415.5([M+H]+)。因此，在步骤1中用2，3-二氟苄基溴将1，8-辛二醇烷基化，得到8-(2，3-二氟-苄氧基)-辛-1-醇，其在步骤2中被氧化成8-(2，3-二氟-苄氧基)-辛酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-[8-(2，3-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例17
(R)-3-(8-苄氧基-辛酰基氨基)-4-二甲氨基-丁酸
与实施例1，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝377.6([M-H]-)。因此，在步骤1中用苄基溴将1，8-辛二醇烷基化，得到8-苄氧基-辛-1-醇，其在步骤2中被氧化成8-苄氧基-辛酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-[8-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例18
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(2-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸
步骤1：将碳酸钾(2.59g，18.7mmol)和9-溴-1-壬醇(1.39g，6.24mmol)在室温加入到2-氟苯酚(700mg，6.24mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中，然后在40h后，通过过滤除去不溶物。蒸发滤液，并且将残余物置于二氯甲烷中，用1M氢氧化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，和蒸发，提供9-(2-氟-苯氧基)-壬-1-醇(1.7g)，其直接用于下一步中。
步骤2：类似于实施例1，步骤2，氧化9-(2-氟-苯氧基)-壬-1-醇，得到9-(2-氟-苯氧基)-壬酸。
步骤3：类似于实施例1，步骤3，9-(2-氟-苯氧基)-壬酸与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐的酰胺偶联得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(2-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸苄酯。
步骤4：类似于实施例1，步骤4，(R)-4-二甲氨基-3-[9-(2-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸苄酯的氢化得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(2-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸。白色固体，m/e＝395.5([M-H]-)。
实施例19
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(3-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸
与实施例18，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝397.4([M+H]+)。因此，将3-氟苯酚在步骤1中用9-溴-1-壬醇烷基化，得到9-(3-氟-苯氧基)-壬-1-醇，其在步骤2中被氧化成9-(3-氟-苯氧基)-壬酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(3-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例20
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(4-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸
与实施例18，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝395.5([M-H]-)。因此，将4-氟苯酚在步骤1中用9-溴-1-壬醇烷基化，得到9-(4-氟-苯氧基)-壬-1-醇，其在步骤2中被氧化成9-(4-氟-苯氧基)-壬酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(4-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例21
(R)-3-[9-(2，3-二氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸
与实施例18，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝415.5([M+H]+)。因此，将2，3-二氟苯酚在步骤1中用9-溴-1-壬醇烷基化，得到9-(2，3-二氟-苯氧基)-壬-1-醇，其在步骤2中被氧化成9-(2，3-二氟-苯氧基)-壬酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(2，3-二氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例22
(R)-3-[9-(2，4-二氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸
与实施例18，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝413.6([M-H]-)。因此，将2，4-二氟苯酚在步骤1中用9-溴-1-壬醇烷基化，得到9-(2，4-二氟-苯氧基)-壬-1-醇，其在步骤2中被氧化成9-(2，4-二氟-苯氧基)-壬酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(2，4-二氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例23
(R)-3-[9-(3，4-二氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸
与实施例18，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝413.6([M-H]-)。因此，将3，4-二氟苯酚在步骤1中用9-溴-1-壬醇烷基化，得到9-(3，4-二氟-苯氧基)-壬-1-醇，其在步骤2中被氧化成9-(3，4-二氟-苯氧基)-壬酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(3，4-二氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例24
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(2，3，4-三氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸
与实施例18，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝433.5([M+H]+)。因此，将2，3，4-三氟苯酚在步骤1中用9-溴-1-壬醇烷基化，得到9-(2，3，4-三氟-苯氧基)-壬-1-醇，其在步骤2中被氧化成9-(2，3，4-三氟-苯氧基)-壬酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(2，3，4-三氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例25
(R)-3-[9-(联苯-4-基氧基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸
与实施例18，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝455.3([M+H]+)。因此，将联苯-4-醇在步骤1中用9-溴-1-壬醇烷基化，得到9-(联苯-4-基氧基)-壬-1-醇，其在步骤2中被氧化成9-(联苯-4-基氧基)-壬酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(联苯-4-基氧基)-壬酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例26
(R)-3-[9-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸
与实施例18，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝439.4([M+H]+)。因此，将3，4-二甲氧基苯酚在步骤1中用9-溴-1-壬醇烷基化，得到9-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-壬-1-醇，其在步骤2中被氧化成9-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-壬酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例27
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(4-三氟甲基-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸
与实施例18，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝447.4([M+H]+)。因此，将4-三氟甲基-苯酚在步骤1中用9-溴-1-壬醇烷基化，得到9-(4-三氟甲基-苯氧基)-壬-1-醇，其在步骤2中被氧化成9-(4-三氟甲基-苯氧基)-壬酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(4-三氟甲基-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例28
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(4-甲氧基-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸
与实施例18，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝409.5([M+H]+)。因此，将4-甲氧基-苯酚在步骤1中用9-溴-1-壬醇烷基化，得到9-(4-甲氧基-苯氧基)-壬-1-醇，其在步骤2中被氧化成9-(4-甲氧基-苯氧基)-壬酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(4-甲氧基-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例29
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(萘-1-基氧基)-壬酰基氨基]-丁酸
与实施例18，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝429.5([M+H]+)。因此，将萘-1-醇在步骤1中用9-溴-1-壬醇烷基化，得到9-(萘-1-基氧基)-壬-1-醇，其在步骤2中被氧化成9-(萘-1-基氧基)-壬酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(萘-1-基氧基)-壬酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例30
(R)-4-二甲氨基-3-(11-苯氧基-十一烷酰基氨基)-丁酸
与实施例18，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝405.7([M-H]-)。因此，将苯酚在步骤1中用11-溴-1-十一烷醇烷基化，得到11-苯氧基-十一烷-1-醇，其在步骤2中被氧化成11-苯氧基-十一烷酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[11-苯氧基-十一烷酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例31
(R)-4-二甲氨基-3-(9-苯氧基-壬酰基氨基)-丁酸
与实施例18，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝379.4([M+H]+)。因此，将苯酚在步骤1中用9-溴-1-壬醇烷基化，得到9-苯氧基-壬-1-醇，其在步骤2中被氧化成9-苯氧基-壬酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-苯氧基-壬酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例32
(R)-4-二甲氨基-3-(10-苯基-癸酰基氨基)-丁酸
与实施例1，步骤3和4类似地制备标题化合物，m/e＝377.3([M+H]+)。因此，将商购的10-苯基癸酸在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-(10-苯基-癸酰基氨基)-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例33
(S)-4-二甲氨基-3-(10-苯基-癸酰基氨基)-丁酸
与实施例1，步骤3和4类似地制备标题化合物，m/e＝377.5([M+H]+)。因此，将商购的10-苯基癸酸在步骤3中与(S)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(S)-4-二甲氨基-3-(10-苯基-癸酰基氨基)-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
类似于(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐(实施例1)，由Boc-L-天冬氨酸4-苄酯开始制备(S)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐。
实施例34
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(4-氟-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸
步骤1：向9-溴-壬酸(7.00g，29.5mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入三苯膦(7.74g，29.5mmol)。将该溶液在氮气下密封于压力管中并且在110℃加热18小时。在反应完成时，观察到两相。从用甲苯洗涤的粗制产物中滗出甲苯顶层。获得溴化(8-羧基-辛基)-三苯基-(14.9g)，其直接用于下一步中。白色半固体，m/e＝419.3([M+H]+)。
步骤2：在室温将氢化钠(60％在矿物油中的分散体；0.65g，16mmol)分批加入到室温下的溴化(8-羧基-辛基)-三苯基-(2.8g，5.6mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌着的溶液中，然后在1小时后，将4-氟苯甲醛(700mg，5.64mmol)分批加入到反应混合物中并且将溶液在室温搅拌2天。反应完成后，加入水(10ml)，并且用浓盐酸将溶液酸化至pH 3。用乙酸乙酯萃取产物，将有机层用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。色谱(SiO2，庚烷-乙酸乙酯4∶1)提供10-(4-氟-苯基)-癸-9-烯酸(280mg，19％)，为无色油状物。
步骤3：将10-(4-氟-苯基)-癸-9-烯酸(230mg，0.87mmol)，草酰氯(0.11mL，1.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(一滴)在二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温搅拌2小时，然后通过蒸馏除去挥发物，提供10-(4-氟-苯基)-癸-9-烯酰氯。将该物质再溶解在二氯甲烷中，然后滴加N，N-二异丙基乙胺(140mg，1.04mmol)，接着加入(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐。将反应混合物在室温搅拌16h，然后用水洗涤。蒸发有机层，残余物用制备型HPLC纯化，提供(R)-4-二甲氨基-3-[10-(4-氟-苯基)-癸-9-烯酰基氨基]-丁酸苄酯(100mg，24％)，m/e＝483.4([M+H]+)。
步骤4：类似于实施例1，步骤4，(R)-4-二甲氨基-3-[10-(4-氟-苯基)-癸-9-烯酰基氨基]-丁酸苄酯的氢化提供(R)-4-二甲氨基-3-[10-(4-氟-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，m/e＝395.2([M+H]+)。
实施例35
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2-氟-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸
步骤1：向9-癸烯酸乙酯(Tetrahedron 2003，59，7973；500mg，2.53mmol)和2-氟苯乙烯(617mg，5.05mmol)在二氯甲烷(12.5mL)中的溶液中加入二氯(1，3-二基-4，5-二氢咪唑-2-亚基)(苯基亚甲基)(三环己基膦)合钌(107mg，0.13mmol)。将混合物用氮气吹扫并且密封在压力管中，然后在40℃加热18h。在冷却和蒸发溶剂后，用色谱(SiO2，庚烷-二氯甲烷3∶1)纯化产物，提供10-(2-氟-苯基)-癸-9-烯酸乙酯(420mg，57％)。
步骤2：向10-(2-氟-苯基)-癸-9-烯酸乙酯(420mg，1.44mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入2M氢氧化锂水溶液(2mL，4mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，然后在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，和蒸发，提供10-(2-氟-苯基)-癸-9-烯酸(250mg，66％)。
步骤3：类似于实施例34，步骤3，将10-(2-氟-苯基)-癸-9-烯酸转化成10-(2-氟-苯基)-癸-9-烯酰氯，然后与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐反应，得到(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2-氟-苯基)-癸-9-烯酰基氨基]-丁酸苄酯。
步骤4：类似于实施例1，步骤4，(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2-氟-苯基)-癸-9-烯酰基氨基]-丁酸苄酯的氢化得到(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2-氟-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，m/e＝395.2([M+H]+)。
实施例36
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2，5-二甲基-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸
与实施例35，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝405.4([M+H]+)。因此，使9-癸烯酸乙酯在步骤1中与2，5-二甲基苯乙烯反应，得到10-(2，5-二甲基-苯基)-癸-9-烯酸乙酯，其在步骤2中被水解成10-(2，5-二甲基-苯基)-癸-9-烯酸。在步骤3中，该化合物被转化成10-(2，5-二甲基-苯基)-癸-9-烯酰氯，然后与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐反应，得到(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2，5-二甲基-苯基)-癸-9-烯酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例37
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2，6-二甲基-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸
与实施例34，步骤2至4类似地制备标题化合物，m/e＝405.3([M+H]+)。因此，使2，6-二甲基苯甲醛在步骤2中与溴化(8-羧基-辛基)-三苯基-反应，得到10-(2，6-二甲基-苯基)-癸-9-烯酸。在步骤3中，该化合物被转化成10-(2，6-二甲基-苯基)-癸-9-烯酰氯，然后与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐反应，得到(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2，6-二甲基-苯基)-癸-9-烯酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例38
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(4-甲氧基-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸
与实施例35，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝407.3([M+H]+)。因此，使9-癸烯酸乙酯在步骤1中与4-甲氧基苯乙烯反应，得到10-(4-甲氧基-苯基)-癸-9-烯酸乙酯，其在步骤2中被水解成10-(4-甲氧基-苯基)-癸-9-烯酸。在步骤3中，该化合物被转化成10-(4-甲氧基-苯基)-癸-9-烯酰氯，然后与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐反应，得到(R)-4-二甲氨基-3-[10-(4-甲氧基-苯基)-癸-9-烯酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例39
(R)-4-二甲氨基-3-(10-萘-1-基-癸酰基氨基)-丁酸
与实施例35，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝427.4([M+H]+)。因此，使9-癸烯酸乙酯在步骤1中与1-乙烯基萘反应，得到10-(萘-1-基)-癸-9-烯酸乙酯，其在步骤2中被水解成10-(萘-1-基)-癸-9-烯酸。在步骤3中，该化合物被转化成10-(萘-1-基)-癸-9-烯酰氯，然后与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐反应，得到(R)-4-二甲氨基-3-[10-(萘-1-基)-癸-9-烯酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例40
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(4-三氟甲基-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸
与实施例35，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝445.1([M+H]+)。因此，使9-癸烯酸乙酯在步骤1中与4-三氟甲基苯乙烯反应，得到10-(4-三氟甲基-苯基)-癸-9-烯酸乙酯，其在步骤2中被水解成10-(4-三氟甲基-苯基)-癸-9-烯酸。在步骤3中，该化合物被转化成10-(4-三氟甲基-苯基)-癸-9-烯酰氯，然后与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐反应，得到(R)-4-二甲氨基-3-[10-(4-三氟甲基-苯基)-癸-9-烯酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例41
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(3-氟-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸
与实施例35，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝395.3([M+H]+)。因此，使9-癸烯酸乙酯在步骤1中与3-氟苯乙烯反应，得到10-(3-氟-苯基)-癸-9-烯酸乙酯，其在步骤2中被水解成10-(3-氟-苯基)-癸-9-烯酸。在步骤3中，该化合物被转化成10-(3-氟-苯基)-癸-9-烯酰氯，然后与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐反应，得到(R)-4-二甲氨基-3-[10-(3-氟-苯基)-癸-9-烯酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例42
(R)-3-[10-(2，3-二氟-苯基)-癸酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸
与实施例34，步骤2至4类似地制备标题化合物，m/e＝413.3([M+H]+)。因此，使2，3-二氟苯甲醛在步骤2中与溴化(8-羧基-辛基)-三苯基-反应，得到10-(2，3-二氟-苯基)-癸-9-烯酸。在步骤3中，该化合物被转化成10-(2，3-二氟-苯基)-癸-9-烯酰氯，然后与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐反应，得到(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2，3-二氟-苯基)-癸-9-烯酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例43
(R)-4-二甲氨基-3-(10-噻吩-3-基-癸酰基氨基)-丁酸
步骤1：与实施例34，步骤2类似，3-噻吩甲醛与溴化(8-羧基-辛基)-三苯基-的反应，得到10-(噻吩-3-基)-癸-9-烯酸。
步骤2：类似于实施例34，步骤3，将10-(噻吩-3-基)-癸-9-烯酸转化成10-(噻吩-3-基)-癸-9-烯酰氯，然后与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐反应，得到(R)-4-二甲氨基-3-[10-(噻吩-3-基)-癸-9-烯酰基氨基]-丁酸苄酯。
步骤3：将三乙基硅烷(0.23mL，1.43mmol)和三氟乙酸(0.21mL，2.9mmol)加入到4-二甲氨基-3-(10-噻吩-3-基-癸-9-烯酰基氨基)-丁酸苄酯(67mg，0.14mmol)在甲苯(8mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌12小时，之后将溶液加入到冷的饱和碳酸氢钠水溶液中。分离水相，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩，提供4-二甲氨基-3-(10-噻吩-3-基-癸酰基氨基)-丁酸苄酯(74mg)，m/e＝473.3([M+H]+)。
步骤4：与实施例35，步骤2类似，4-二甲氨基-3-(10-噻吩-3-基-癸酰基氨基)-丁酸苄酯的水解提供(R)-4-二甲氨基-3-(10-噻吩-3-基-癸酰基氨基)-丁酸，m/e＝383.1([M+H]+)。
实施例44
(R)-4-二甲氨基-3-(10-噻唑-5-基-癸酰基氨基)-丁酸
与实施例43，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝384.3([M+H]+)。因此，使噻唑-5-甲醛在步骤1中与溴化(8-羧基-辛基)-三苯基-反应，得到10-(噻唑-5-基)-癸-9-烯酸。在步骤2中，该化合物被转化成10-(噻唑-5-基)-癸-9-烯酰氯，然后与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐反应，得到(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2，3-二氟-苯基)-癸-9-烯酰基氨基]-丁酸苄酯。在步骤3中，(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2，3-二氟-苯基)-癸-9-烯酰基氨基]-丁酸苄酯与三乙基硅烷-三氟乙酸的反应得到4-二甲氨基-3-(10-噻唑-5-基-癸酰基氨基)-丁酸苄酯，其在步骤4中被水解。
实施例45
(R)-4-二甲氨基-3-(6-苯基-己酰基氨基)-丁酸
与实施例1，步骤3和4类似地制备标题化合物，m/e＝321.3([M+H]+)。因此，使商购的6-苯基己酸在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-(6-苯基-己酰基氨基)-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例46
(R)-4-二甲氨基-3-(7-苯基-庚酰基氨基)-丁酸
与实施例1，步骤3和4类似地制备标题化合物，m/e＝335.4([M+H]+)。因此，使商购的7-苯基庚酸在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-(7-苯基-庚酰基氨基)-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例47
(R)-4-二甲氨基-3-(8-苯基-辛酰基氨基)-丁酸
与实施例1，步骤3和4类似地制备标题化合物，m/e＝347.4([M-H]-)。因此，使商购的8-苯基辛酸在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-(8-苯基-辛酰基氨基)-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例48
(R)-4-二甲氨基-3-(9-苯基-壬酰基氨基)-丁酸
与实施例1，步骤3和4类似地制备标题化合物，m/e＝361.5([M-H]-)。因此，使商购的9-苯基壬酸在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-(9-苯基-壬酰基氨基)-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例49
(R)-4-二甲氨基-3-(9-吡啶-3-基-壬酰基氨基)-丁酸
与实施例1，步骤3和4类似地制备标题化合物，m/e＝362.3([M-H]-)。因此，使3-吡啶壬酸(US专利4632925)在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-(9-吡啶-3-基-壬酰基氨基)-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例50
(R)-4-二甲氨基-3-(11-苯基-十一烷酰基氨基)-丁酸
与实施例1，步骤3和4类似地制备标题化合物，m/e＝391.5([M+H]+)。因此，使商购的11-苯基十一烷酸在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-(11-苯基-十一烷酰基氨基)-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例51
(R)-4-二甲氨基-3-(12-苯基-十二烷酰基氨基)-丁酸
与实施例1，步骤3和4类似地制备标题化合物，m/e＝403.6([M-H]-)。因此，使商购的12-苯基十二烷酸在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-(12-苯基-十二烷酰基氨基)-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例52
(R)-4-二甲氨基-3-[4-(5-苯基-戊氧基)-丁酰基氨基]-丁酸
步骤1：将氢化钠(60％在矿物油中的分散体，228mg，5.7mmol)加入到4-羟基丁酸钠(600mg，4.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将反应物在60℃加热1h，然后加入(5-溴戊基)-苯(1.15g，5.08mmol)，然后在3周后，加入1M盐酸水溶液，并且将反应混合物蒸发。色谱(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)得到4-(5-苯基-戊氧基)-丁酸(32mg，3％)，为无色油状物。
步骤2：类似于实施例1，步骤3，4-(5-苯基-戊氧基)-丁酸与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐的酰胺偶联得到(R)-4-二甲氨基-3-[4-(5-苯基-戊氧基)-丁酰基氨基]-丁酸苄酯。
步骤3：似于实施例1，步骤4，(R)-4-二甲氨基-3-[4-(5-苯基-戊氧基)-丁酰基氨基]-丁酸苄酯类的氢化得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(2-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸。白色固体，m/e＝379.5([M+H]+)。
实施例53
(R)-4-二甲氨基-3-[6-(3-苯基-丙氧基)-己酰基氨基]-丁酸
与实施例1，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝379.4([M+H]+)。因此，将1，6-己二醇在步骤1中用1-溴-3-苯基丙烷烷基化，得到6-(3-苯基-丙氧基)-己-1-醇，其在步骤2中被氧化成6-(3-苯基-丙氧基)-己酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[6-(3-苯基-丙氧基)-己酰基氨基]-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例54
(R)-4-二甲氨基-3-(9-苯乙基氧基-壬酰基氨基)-丁酸
步骤1：将9-溴-1-壬醇(2.00g，8.96mmol)，3，4-二氢-2H-吡喃(792mg，9.41mmol)和甲苯-4-磺酸吡啶(1.08g，4.30mmol)在二氯甲烷(34mL)中的溶液在室温搅拌16h，然后用2M碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，和蒸发。色谱(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)提供2-(9-溴-壬基氧基)-四氢-吡喃(2.45g，89％)。无色油状物，m/e＝324.1([M+NH4]+)。
步骤2：将氢化钠(60％在矿物油中的分散体，264mg，6.6mmol)于0℃加入到2-苯基乙醇(807mg，6.61mmol)在四氢呋喃(8.6mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3.4mL)中的溶液中，然后在1h后，滴加2-(9-溴-壬基氧基)-四氢-吡喃(2.44g，7.93mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液。使溶液在16h内达到室温，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，和蒸发。色谱(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)提供2-(9-苯乙基氧基-壬基氧基)-四氢-吡喃(898mg，39％)。无色油状物，m/e＝366.2([M+NH4]+)。
步骤3：将2-(9-苯乙基氧基-壬基氧基)-四氢-吡喃(890mg，2.55mmol)在乙酸/四氢呋喃/水4∶2∶1(23mL)中的溶液在45℃搅拌4h。在蒸发后，用色谱(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到9-苯乙基氧基-壬-1-醇(513mg，76％)。无色油状物，m/e＝265.3([M+H]+)。
步骤4：类似于实施例1，步骤2，9-苯乙基氧基-壬-1-醇的氧化得到9-苯乙基氧基-壬酸。白色固体，m/e＝277.4([M-H]-)。
步骤5：类似于实施例1，步骤3，9-苯乙基氧基-壬酸与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐的酰胺偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-(9-苯乙基氧基-壬酰基氨基)-丁酸苄酯。淡黄色油状物，m/e＝497.5([M+H]+)。
步骤6：类似于实施例1，步骤4，(R)-4-二甲氨基-3-(9-苯乙基氧基-壬酰基氨基)-丁酸苄酯的氢化得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(2-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸。白色固体，m/e＝405.6([M-H]-)。
实施例55
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(3-苯基-丙氧基)-辛酰基氨基]-丁酸
与实施例54，步骤1至6类似地制备标题化合物，m/e＝405.7([M-H]-)。因此，将8-溴-1-辛醇在步骤1中保护，得到2-(8-溴-辛基氧基)-四氢-吡喃，使该化合物在步骤2中与3-苯氧基丙醇反应，得到2-(8-(3-苯基-丙氧基)-辛基氧基)-四氢-吡喃，其在步骤3中脱保护之后得到8-(3-苯基-丙氧基)-辛-1-醇。将该醇在步骤4中氧化成8-(3-苯基-丙氧基)-辛酸，其在步骤5中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[8-(3-苯基-丙氧基)-辛酰基氨基]-丁酸苄酯，该化合物在步骤6中被氢化。
实施例56
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2-苯氧基-乙氧基)-辛酰基氨基]-丁酸
与实施例54，步骤1至6类似地制备标题化合物，m/e＝407.6([M-H]-)。因此，将8-溴-1-辛醇在步骤1中保护，得到2-(8-溴-辛基氧基)-四氢-吡喃，使该化合物在步骤2中与2-苯氧基乙醇反应，得到2-(8-(2-苯氧基-乙氧基)-辛基氧基)-四氢-吡喃，其在步骤3中脱保护之后得到8-(2-苯氧基-乙氧基)-辛-1-醇。将该醇在步骤4中氧化成8-(2-苯氧基-乙氧基)-辛酸，其在步骤5中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2-苯氧基-乙氧基)-辛酰基氨基]-丁酸苄酯，该化合物在步骤6中被氢化。
实施例57
(R)-3-(10-苄氧基-癸酰基氨基)-4-二甲氨基-丁酸
与实施例1，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝405.6([M-H]-)。因此，将1，10-癸二醇在步骤1中用苄基溴烷基化，得到10-苄氧基-癸-1-醇，其在步骤2中被氧化成10-苄氧基癸酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-(10-苄氧基-癸酰基氨基)-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例58
(R)-4-二甲氨基-3-[7-(2-苯基-乙磺酰基)-庚酰基氨基]-丁酸
步骤1：类似于实施例18，步骤1，将2-苯基乙硫醇用7-溴-1-庚醇烷基化，得到7-苯乙硫基-庚-1-醇。
步骤2：将(3.3g，5.5mmol)加入到7-苯乙硫基-庚-1-醇(930mg，3.68mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中，然后在16h后，通过过滤除去不溶物并且蒸发滤液，得到7-(2-苯基-乙磺酰基)-庚-1-醇(1.6g)，将其直接用于下一步骤中。
步骤3：类似于实施例1，步骤2，7-(2-苯基-乙磺酰基)-庚-1-醇的氧化得到7-(2-苯基-乙磺酰基)-庚酸。
步骤4：类似于实施例1，步骤3，7-(2-苯基-乙磺酰基)-庚酸与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐的酰胺偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[7-(2-苯基-乙磺酰基)-庚酰基氨基]-丁酸苄酯。
步骤5：类似于实施例1，步骤4，(R)-4-二甲氨基-3-[7-(2-苯基-乙磺酰基)-庚酰基氨基]-丁酸苄酯的氢化得到(R)-4-二甲氨基-3-[7-(2-苯基-乙磺酰基)-庚酰基氨基]-丁酸。白色固体，m/e＝427.3([M+H]+)。
实施例59
(R)-4-二甲氨基-3-(8-(苯基甲磺酰基)-辛酰基氨基)-丁酸
与实施例59，步骤1至5类似地制备标题化合物，m/e＝427.4([M+H]+)。因此，将苯基-甲硫醇在步骤1中用8-溴-1-辛醇烷基化，得到8-苄硫基-辛-1-醇，其在步骤2中被氧化成8-苯基甲磺酰基-辛-1-醇。将该醇在步骤3中氧化成8-苯基甲磺酰基-辛酸，然后在步骤4中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-(8-(苯基甲磺酰基)-辛酰基氨基)-丁酸苄酯，其在步骤5中被氢化。
实施例60
(R)-3-(9-苯磺酰基-壬酰基氨基)-4-二甲氨基-丁酸
与实施例18，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝427.5([M+H]+)。因此，将苯亚磺酸钠盐在步骤1中用9-溴-1-壬醇烷基化，得到9-苯磺酰基-壬-1-醇，其在步骤2中被氧化成9-苯磺酰基-壬酸。该化合物在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-(9-苯磺酰基-壬酰基氨基)-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例61
(R)-3-{7-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙氧基]-庚酰基氨基}-4-二甲氨基-丁酸
与实施例54，步骤1至6类似地制备标题化合物，m/e＝413.5([M-H]-)。因此，将7-溴-1-庚醇在步骤1中保护，得到2-(7-溴-庚基氧基)-四氢-吡喃，该化合物在步骤2中与2-(2，3-二氟苯氧基)-乙醇反应，得到2-(7-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙氧基]-庚基氧基)-四氢-吡喃，其在步骤3中脱保护之后得到7-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙氧基]-庚-1-醇。该醇在步骤4中氧化成7-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙氧基]-庚酸，其在步骤5中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-{7-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙氧基]-庚酰基氨基}-4-二甲氨基-丁酸苄酯，该化合物在步骤6中被氢化。
实施例62
(R)-3-{3-[6-(2，3-二氟-苄氧基)-己基]-脲基}-4-二甲氨基-丁酸
步骤1：将氯甲酸乙酯(414mg，3.82mmol)于0℃加入到7-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙氧基]-庚酸(800mg，2.94mmol)和三乙胺(387mg，3.82mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，然后在2h后，通过蒸馏除去挥发物，提供7-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙氧基]-庚酰氯(855mg)。将其再溶解在丙酮(2mL)中并且于0℃用叠氮化钠(268mg，4.12mmol)在水(4mL)中的溶液在剧烈搅拌下处理。将反应混合物在10℃搅拌1h，然后在甲苯和盐水之间分配。将有机层分离并且在65℃加热90min，然后在真空中浓缩，得到[6-(2，3-二氟-苄氧基)-己基]-异氰酸酯(486mg，61％)，为黄色油状物。
步骤2：将[6-(2，3-二氟-苄氧基)-己基]-异氰酸酯(224mg，0.83mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液于0℃加入到(R)-3-氨基-4-二甲氨基丁酸苄酯二盐酸盐(255mg，0.83mmol)在二氯甲烷(4mL)中的悬浮液中，然后在25min内滴加三乙胺(167mg，1.65mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物保持在＜5℃ 1h，然后使其在1h内达到室温。通过过滤除去不溶物并且蒸发滤液。用制备型HPLC纯化残余物，提供(R)-3-{3-[6-(2，3-二氟-苄氧基)-己基]-脲基}-4-二甲氨基-丁酸苄酯(56mg，13％)，为无色油状物。
步骤3：类似于实施例1，步骤4，(R)-3-{3-[6-(2，3-二氟-苄氧基)-己基]-脲基}-4-二甲氨基-丁酸苄酯的氢化提供(R)-3-{3-[6-(2，3-二氟-苄氧基)-己基]-脲基}-4-二甲氨基-丁酸。无色油状物，m/e＝414.4([M+H]+)。
实施例63
(R)-4-二甲氨基-3-[3-(9-苯基-壬基)-脲基]-丁酸
与实施例62，步骤1至3类似地制备标题化合物，m/e＝392.4([M+H]+)。因此，将10-苯基癸酸在步骤1中精制成9-苯基-壬基-异氰酸酯。该化合物在步骤2中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-4-二甲氨基-3-[3-(9-苯基-壬基)-脲基]-丁酸苄酯，其在步骤3中被氢化。
实施例64
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(甲基-苯乙基-氨基)-壬酰基氨基]-丁酸
步骤1：向9-氧代壬酸甲酯(J.Org.Chem.2007，72，9471；303mg，1.63mmol)和N-甲基-2-苯基乙胺(220mg，1.63mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中在室温加入浓硫酸(5滴)，然后在40h后，将溶液在回流下加热2h。在冷却后，加入硼氢化钠(123mg，3.25mmol)，然后在1h后，将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，和蒸发，提供9-(甲基-苯乙基-氨基)-壬酸甲酯，为淡黄色液体。
步骤2：将9-(甲基-苯乙基-氨基)-壬酸甲酯类似于实施例35，步骤2水解，得到9-(甲基-苯乙基-氨基)-壬酸。
步骤3：类似于实施例1，步骤3，9-(甲基-苯乙基-氨基)-壬酸与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐的酰胺偶联得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(甲基-苯乙基-氨基)-壬酰基氨基]-丁酸苄酯。
步骤4：类似于实施例1，步骤4，(R)-4-二甲氨基-3-[9-(甲基-苯乙基-氨基)-壬酰基氨基]-丁酸苄酯的氢化得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(甲基-苯乙基-氨基)-壬酰基氨基]-丁酸。无色液体，m/e＝420.3([M+H]+)。
实施例65
(R)-4-二甲氨基-3-(9-苯乙基氨基-壬酰基氨基)-丁酸
与实施例64，步骤1至4类似地制备标题化合物，m/e＝406.6([M+H]+)。因此，使9-氧代壬酸甲酯在步骤1中与N-苄基-2-苯基乙胺反应，得到9-(苄基-苯乙基-氨基)-壬酸甲酯，其在步骤2中水解得到9-(苄基-苯乙基-氨基)-壬酸。该酸在步骤3中与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐偶联，得到(R)-3-[9-(苄基-苯乙基-氨基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸苄酯，其在步骤4中被氢化。
实施例66
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(甲基-苯基-氨基)-壬酰基氨基]-丁酸
步骤1：类似于实施例1，步骤3，使壬二酸单甲酯与N-甲基苯胺偶联，得到8-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-辛酸甲酯。
步骤2：将硼烷-四氢呋喃复合物(1M的四氢呋喃溶液，3.09mL，3.09mmol)于0℃加入到8-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-辛酸甲酯(300mg，1.03mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入再一等份的硼烷-四氢呋喃复合物(2.1mL，2.1mmol)并且将反应混合物在室温搅拌3.5小时。加入甲醇(60mL)，接着加入浓硫酸。将反应混合物在80℃回流2小时。在冷却到室温后，加入饱和碳酸钠，并且将反应混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且在真空下除去溶剂。用色谱(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化粗制产物，提供9-(甲基-苯基-氨基)-壬酸甲酯(89mg，31％)。
步骤3：将9-(甲基-苯基-氨基)-壬酸甲酯类似于实施例35，步骤2水解，得到9-(甲基-苯基-氨基)-壬酸。
步骤4：类似于实施例1，步骤3，9-(甲基-苯基-氨基)-壬酸与(R)-3-氨基-4-二甲氨基-丁酸苄酯二盐酸盐的酰胺偶联得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(甲基-苯基-氨基)-壬酰基氨基]-丁酸苄酯。
步骤5：类似于实施例1，步骤4，(R)-4-二甲氨基-3-[9-(甲基-苯基-氨基)-壬酰基氨基]-丁酸苄酯的氢化得到(R)-4-二甲氨基-3-[9-(甲基-苯乙基-氨基)-壬酰基氨基]-丁酸。白色固体，m/e＝392.3([M+H]+)。
实施例A
可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分                      每片
核：
式(I)化合物               10.0mg    200.0mg
微晶纤维素                23.5mg    43.5mg
乳糖水合物                60.0mg    70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30         12.5mg    15.0mg
羟乙酸淀粉钠              12.5mg    17.0mg
硬脂酸镁                  1.5mg     4.5mg
(核重)                    120.0mg   350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素          3.5mg     7.0mg
聚乙二醇6000              0.8mg     1.6mg
滑石                      1.3mg     2.6mg
氧化铁(黄)                0.8mg     1.6mg
二氧化钛                  0.8mg     1.6mg
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压制，得到分别重120或350 mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分                       每个胶囊
式(I)化合物                25.0mg
乳糖                       150.0mg
玉米淀粉                   20.0mg
滑石                       5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)化合物                3.0mg
聚乙二醇400                150.0mg
乙酸                       适量至pH 5.0
注射液用水                 补足1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将该溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物         5.0mg
黄蜡                8.0mg
氢化大豆油          8.0mg
部分氢化的植物油    34.0mg
大豆油              110.0mg
胶囊内容物重量      165.0mg
明胶胶囊
明胶                75.0mg
甘油85％            32.0mg
Karion 83           8.0mg(干物质)
二氧化钛            0.4mg
氧化铁黄            1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并且将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊：
式(I)化合物                           50.0mg
乳糖，细粉                            1015.0mg
微晶纤维素(阿维塞尔(AVICEL)PH 102)    1400.0mg
羧甲基纤维素钠                        14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                     10.0mg
硬脂酸镁                              10.0mg
香味添加剂                            1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (19)

1.式I化合物
其中
A1是NH或键，
A2选自由键，O和S组成的组，
m选自6，7，8，9，10和11，
n选自0，1，2和3，
R1是选自苯基和萘基的芳基，所述芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个基团取代的，所述基团选自由C1-7烷基，卤素，C1-7卤代烷基，C1-7烷氧基和苯基组成的组，或
选自由吡啶基，噻吩基和噻唑基组成的组的杂芳基，
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中A1是键。
3.根据权利要求1至2中任一项的式I化合物，其中A2选自由键和O组成的组。
4.根据权利要求1至2中任一项的式I化合物，其中A2是O。
5.根据权利要求1至2中任一项的式I化合物，其中A2是键。
6.根据权利要求1至2中任一项的式I化合物，其中n选自0或1。
7.根据权利要求1至2中任一项的式I化合物，其中R1是选自苯基和萘基的芳基，所述芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个基团取代的，所述基团选自由C1-7烷基，卤素，C1-7卤代烷基，C1-7烷氧基和苯基组成的组。
8.根据权利要求1至2中任一项的式I化合物，其中R1是被1、2、3、4或5个基团取代的苯基，所述基团选自由C1-7烷基，卤素，C1-7卤代烷基，C1-7烷氧基和苯基组成的组，条件是所述取代基中的至少一个是卤素或C1-7卤代烷基。
9.根据权利要求1至2中任一项的式I化合物，其中R1是选自由吡啶基，噻吩基和噻唑基组成的组的杂芳基。
10.根据权利要求1至2中任一项的式I化合物，其具有下式
11.化合物，其选自由以下化合物组成的组：
(R)-3-[8-(3，4-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-3-[8-(2，5-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-3-[8-(2，4-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2，3，4-三氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(8-五氟苯基甲氧基-辛酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(4-三氟甲基-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(3-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(4-甲氧基-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-3-[8-(联苯-4-基甲氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2，3，5，6-四氟-4-甲氧基-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(萘-1-基甲氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2-氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(3-氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(4-氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-3-[8-(2，3-二氟-苄氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-3-(8-苄氧基-辛酰基氨基)-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(2-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(3-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(4-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-3-[9-(2，3-二氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-3-[9-(2，4-二氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-3-[9-(3，4-二氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(2，3，4-三氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-3-[9-(联苯-4-基氧基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-3-[9-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(4-三氟甲基-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(4-甲氧基-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(萘-1-基氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(11-苯氧基-十一烷酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(9-苯氧基-壬酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(10-苯基-癸酰基氨基)-丁酸，
(S)-4-二甲氨基-3-(10-苯基-癸酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(4-氟-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2-氟-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2，5-二甲基-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2，6-二甲基-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(4-甲氧基-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(10-萘-1-基-癸酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(4-三氟甲基-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(3-氟-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-3-[10-(2，3-二氟-苯基)-癸酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(10-噻吩-3-基-癸酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(10-噻唑-5-基-癸酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(6-苯基-己酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(7-苯基-庚酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(8-苯基-辛酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(9-苯基-壬酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(9-吡啶-3-基-壬酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(11-苯基-十一烷酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(12-苯基-十二烷酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[4-(5-苯基-戊氧基)-丁酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[6-(3-苯基-丙氧基)-己酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(9-苯乙基氧基-壬酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(3-苯基-丙氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2-苯氧基-乙氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-3-(10-苄氧基-癸酰基氨基)-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[7-(2-苯基-乙磺酰基)-庚酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(8-(苯基甲磺酰基)-辛酰基氨基)-丁酸，
(R)-3-(9-苯磺酰基-壬酰基氨基)-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-3-{7-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙氧基]-庚酰基氨基}-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-3-{3-[6-(2，3-二氟-苄氧基)-己基]-脲基}-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[3-(9-苯基-壬基)-脲基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(甲基-苯乙基-氨基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(9-苯乙基氨基-壬酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(甲基-苯基-氨基)-壬酰基氨基]-丁酸，
及其药用盐。
12.化合物，其选自由以下化合物组成的组：
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(4-三氟甲基-苄氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
(R)-3-[8-(联苯-4-基甲氧基)-辛酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(3-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(4-氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-3-[9-(3，4-二氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(2，3，4-三氟-苯氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[9-(萘-1-基氧基)-壬酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(10-苯基-癸酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(2-氟-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(10-萘-1-基-癸酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[10-(4-三氟甲基-苯基)-癸酰基氨基]-丁酸，
(R)-3-[10-(2，3-二氟-苯基)-癸酰基氨基]-4-二甲氨基-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(10-噻吩-3-基-癸酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-(9-苯乙基氧基-壬酰基氨基)-丁酸，
(R)-4-二甲氨基-3-[8-(2-苯氧基-乙氧基)-辛酰基氨基]-丁酸，
及其药用盐。
13.根据权利要求1的式I化合物，其是
(R)-4-二甲氨基-3-(10-苯基-癸酰基氨基)-丁酸。
14.一种用于制备如权利要求1所定义的式I化合物的方法，所述方法包括：
a)使式II的胺
其中Rp是甲基，乙基或苄基，与式III的羧酸
其中A1是键并且A2，m，n和R1如权利要求1中所定义，
在碱和缩合剂存在下缩合，以获得式IV化合物
并且通过酯水解或氢化将式IV化合物转变成式I化合物，其中A1是键，或者
b)使式II的胺
其中Rp是甲基，乙基或苄基，与式V的异氰酸酯
其中A2，m，n和R1如权利要求1中所定义，
在碱存在下缩合，以获得式VI化合物
并且通过酯水解或氢化将式VI化合物转变成式I化合物，其中A1是NH，或者
c)使式II的胺
其中Rp是苄基，与式VII的羧酸
其中m和R1如权利要求1中所定义，
在碱和缩合剂存在下缩合，以获得式VIII化合物
并且通过氢化将式VIII化合物转变成式I化合物，其中A2是键并且n是2。
15.药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
16.根据权利要求1至13中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性或预防性治疗由CPT2抑制剂调节的疾病。
17.根据权利要求1至13中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。
18.根据权利要求17所述的用途，其用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗高血糖和非胰岛素依赖性糖尿病。
19.根据权利要求1至13中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗非胰岛素依赖性糖尿病。
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