HU196200B - Process for producing diphenyl-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing diphenyl-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU196200B
HU196200B HU864167A HU416786A HU196200B HU 196200 B HU196200 B HU 196200B HU 864167 A HU864167 A HU 864167A HU 416786 A HU416786 A HU 416786A HU 196200 B HU196200 B HU 196200B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
pyridine
ethenyl
diphenyl
Prior art date
Application number
HU864167A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41768A (en
Inventor
Jr John G Mullin
Richard W Kierstead
Joseph Triscari
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT41768A publication Critical patent/HUT41768A/hu
Publication of HU196200B publication Critical patent/HU196200B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk (1) általános képletű új N-helyettesitett difenil-piperidin-származékok - a képletben
R1 jelentése ^CH-, T:C=CH- vagy ÍTCII-CH2csoport;
R2 jelentése 1-12 szénatomos alkiléncsoport vagy -C0-(CH2)n-csoport, ahol n értéke 0-11;
R3 és R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport és
Hét jelentése piridil-, pirimidinil- vagy imidazolilcsoport - és gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóik, továbbá az II) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A leírásban használt .kis szénatomszámú alkoxiesoport' kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-4 szénatomos alkoxiesoportok értendők (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, tercier butoxí-csoport). Az .alkiléncsoport kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, 1-12 - előnyösen 4-10 - szénatomos alkiléncsoportokra vonatkozik (pl. metilén-, etilén-, propilén-, butilén-, pentilén-, hexilén-, heptilén-, oktilén-, nonilén-, decilén- vagy dodeciléncsoport). A .halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm és jódatomot öleli fel. A .Hét kifejezés előnyösen 3-piridil-, 5-pirimidinil- vagy 1-imidazolil-csoportot jelöl.
Az (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatilag alkalmas szervetlen savakkal (pl. hidrogén-halogenidekkel, mint pl. sósavval, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal; illetve kénsavval, foszforsavval vagy salétromsavval) vagy szerves savakkal (pl, borkósavval, citromsavval, fumársavval, kámforszulfonsavvál, metán-szulfonsavval, toluol-szulfonsavval, szalicilsavval, aszkorbinsavval, maleinsavval, mandulasavval stb.) képezett sók lehetnek. Előnyős sók hidrogén-halogenidek - különösen a hidrokloridok - valamint a maleátok, fumarátok és metán-szulfonátok.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése ZTC=CH- csoport és/ /vagy R2 jelentése 4-10 szénatomos alkiléncsoport és/vagy R3 és R4 jelentése hidrogénatom és/vagy Hét jelentése piridilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyős fenti képviselői az alábbi származékok:
3-{7-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-heptil}-piridin-/l:l/-/E/-2-buténdioat-só-hemihidrát;
3-{6-{4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-hexil}-piridin-/l:l/-/E/-2-buténdioát-só és különösen
3-{8-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-oktilj-piridin és 3-{10-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-decil}-piridin.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
3-i.8-[4-(2,2-bisz/3-fluor-fenil/-etenil)-l-pÍperidinill-ok til}-piridin;
3-[8-|4-(2,2-bisz/2-fluor-fenil/-etenil)-l-piperidinil j-oktilj-piridin;
l-(6-[4-(2,2-bisz/4-fluor-fenil/-etenil)-l-piperid inil]-hexil}-lH-imidazol; 3-(8-[4-(2,2-bisz/2-metoxí-fenil/-etenil)-l-piperidinil]-oktil}-piridin;
l-(6-[4-(2,2-bisz/4-metoxi-fenil/-etenil)-l-piperidinil]-hexil}-lH-imidazol;
5-{6-[4-(2,2-bisz/3-fluor-fenil/-etenil)-l-piperidinil)-hexilj-pirimidin.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képeltü vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk eló, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R3, R4 és R1 jelentése a fent megadott) valamely Hal-R^-Het általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Hal) jelentése halogénatom és R2 és Hét jelentése a *ent megadott), majd kívánt esetben egy kapott, R2 helyén karbonilcsoportot magábanfoglaló csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő, R2 helyén alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálunk, kívánt esetben egy kapott, R1 helyén j^OCH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő, R1 helyén IbCH-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrogénezünk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet a szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sója alakjában izoláljuk.
A (II) általános képletű vegyület és a Hal-R^Het általános képletű halogenid reakcióját ismert módon végezhetjük el, igy pl. oldószeres közegben, bázis jelenlétében dolgos hatunk. R2 helyén karbonilcsoportot magábanfoglaló csoportot tartalmazó Het-R^Hal általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén előnyösen aprotikus oldószereket (pl. tetrahidrofuránt, benzolt vagy toluolt) és bázisként piridint vagy trietil-amint alkalmazhatunk és kb. 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 °C körül - dolgozhatunk. R2 helyén alkiléncsoportot tartalmazó Hal-R^Het általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén oldószerként előnyösen pl. dimetil-fo-mamidot, dimetil-szulfoxidot vagy egy alkanolt (pl. etanolt), mig bázisként vízmentes nátrium-karbonátot nátrium-alkanolátokat (pl. nátrium-metilátot) vagy vizes al kálifém hid roxid-oldatokat (pl. vizes nátrium-hidroxidot) alkalmazhatunk és kb. 0-100 °C-on - előnyösen kb. 50-75 °C-on - dolgozhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben foganatosítandó redukcióját ismert módszerekkel végezhetjük el, így pl. oldószeres közegben (pl. tetrahidrofuránban vagy valamely szénhidrogénben, mint pl. to3 luolban vagy xilolban) hidrid-típusú redukálószerek segítségével [pl. lítium-aluminium-hidriddel vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel], kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten előnyösen szobahőmérsékleten - dolgozhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit előnyösen oldószeres közegben (pl. etanolban, acetonban vagy acetonitrilben) a szabad bázis és a megfelelő nem-vizes sav reakciójával állíthatjuk elő.
A (II) általános képletű vegyületek al-csoportját képező (II—a) általános képletű vegyületek (mely képletben Ra jelentése 3^C=CH- vagy ^:CH-CH2- csoport és R3 és R4 jelentése a fent megadott) újak.
A (Il-a) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő valamely (III) általános képletű piridin-szárraazéknak (mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott) a megfelelő piperidin-származékká történő hidrogénezése, a kapott terméknek a megfelelő, Ra helyén>C=C11- csoportot tartalmazó (II—a) általános képletű vegyületté történő dehidratálása és kívánt esetben a kapott terméknek a megfelelő, Ra helyén ^.CHCH 2- csoportot tartalmazó (II—a) általános képletű vegyületté való hidrogénezése útján.
A (III) általános képletű vegyületek hidrogénezését oldószerben (pl. jégecetben) hidrogénező katalizátor (pl. platina-oxid) jelenlétében, hidrogénnel, kb. atmoszferikus és 6,92·105 Pa közötti nyomáson, előnyösen 3,46·105 Pa nyomáson kb. 0-100 °C-os hőmérsékleten előnyösen kb. 25-50 °C-on, hajthatjuk végre.
A kapott piperidin-származékok dehidratálását trifluor-ecetsav jelenlétében, vagy valamely savval (pl. toluol-szulfonsavval) szénhidrogén-típusú oldószerben (pl. toluolban vagy benzolban) kb. 0-50 °C-os hőmérsékleten - előnyösen kb. 25 °C-on - végezhetjük el.
A (ΙΙ-a) általános képletű vegyületek kívánt esetben foganatosítandó hidrogénezését oldószeres közegben (pl. egy alkanolban mint pl. etanolban), katalizátor (pl. 10%-os palládium-szén) jelenlétében, hidrogénnel, atmoszferikus nyomáson és 25 °C-on végezhetjük el.
Az R1 helyén 2íCH-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek, a (III) általános képletű vegyületek és a Hal-R—Het általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. igy pl. az R2 helyén alkiléncsoportot tartalmazó Hal-R2-Het általános képletű halogenideket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő alkoholokat pl. tionil-kloriddal valamely oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. metilén-kloridban; vagy szénhidrogénben pl. benzolban vagy toluolban) kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben - halogénezzűk.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik inzulinszint csökkentő hatással rendelkeznek és ezért elhizottság (obezitás) kezelésére alkalmasak. Az inzulincsökkentő hatást ismert módszerekkel (lásd pl. 4 500 540 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) határozzuk meg; a teszt-vegyület beadása előtt mért inzulin-kiválasztást összehasonlítjuk az izolált patkány hasnyálmirigynek a teszt-vegyülettel való elárasztása után nyert értékkel. Az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze; a megadott gátlási indexek nagyobbak, mint az inzulinkiválasztás visszaszorítását jelző egység.
A táblázatban a glükóz ürítési teszt adatait is ismertetjük. A teszt során a keringő (cirkuláló) glükóz-szintet Sprague-Dawley patkányokon közvetlenül glükóz-beadása előtt e.T 30, 60 és 90 perccel az után meghatározzuk. Az aktív vegyületek a kontrolihoz viszonyítva növelik a keringő glükóz szintjét. Minthogy a glükóz-szint csúcsértékét 30 perccel a glükóz beadása után éri el, a cirkuláló glükóz szintjét 30 perccel a glükóz adagolása után hasonlítjuk össze a kontroll és kezelt patkányok esetében és ezt az értéket tekintjük aktivitási indexnek. Az eredményeket a kontroll százalékában fejezzük ki. A 100%-nál szignifikáns mértékben nagyobb értékeket tekintjük aktivitásnak.
I. táblázat
Az (I) általános képletű szabad bázis, 1-25. példa Elárasztott hasnyálmirigy Glükóz ürítés (kontroll %-a)
koncent- ráció (millimól) gátlási index
1. 100 6.0 105
2. 50 7.6 99
5. 100 14.1 109
7. 100 5.3 120
8. 100 1.7 101
9. 100 0.6 113
10. 100 24.1 97
11. 100 19.1 106
12. 100 16.3 136
13. 100 10.1 101
14. 100 2.6 144
15. 50 35 118
16. 50 38 127
17. 50 2.0 125
19. 100 3.0 147
20. 100 10.4 104
21. 50 1.4 100
22. 50 2.7 107
23. 50 100
24. 50 2.5 120
25. 50 1.1 101
Az (I) általános képletű vegyületek elhizottségellenes hatását elhízott Zucker-patkanyokon, a 4 500 540 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel határozzuk meg. Az eredményeket a 16. példa szerinti szabad bázisra a II. táblázatban és a további példákban leírt szabad bázisokra a III. táblázatban foglaljuk össze.
II. táblázat
Dózis Testtömeg- Tetem Táplálék- Keringő
(mg/kg) gyarapo- lipid felvétel inzulin
dús tg) különb- (kontroll kontroll
ség (g) %-a) %-a)
9 +9 91 83
17 -16 89 76
24 -32 82 47
34 -55 83 33
28 -88 -62 81 47
III. táblázat
Példa sor- száma Dózis (mg/kg) Testtö- meg gyarapodás (g) Táplálék felvétel (kontroll %-a) Relatív testtö- meggya- rapodá- si index
16. 38 -49 73 92
16. 58 -76 70 94
21. 49 -12 100 17
22. 41 -35 82 61
23. 46 -46 91 71
Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és kompatibilis szerves vagy szervetlen, enterális (pl. orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas inért hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumi arabicumot vagy poli/ /alkilénglikolokat alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények sterilezhetők és/vagy adjuvánsokat (pl. stabilizáló-, tartósító-, nedvesítő vagy emulgeélószereket, az ozmozisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és további gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények adagolási egységenként kb. 250-500 mg (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját tartalmazhatnak. A napi orális dózis általában kb. 5-30 mg/kg. A fenti dózisok azonban csupán tájékoztató jellegűek és a ténylegesen beadagolásra kerülő hatóanyag-mennyiség az adott eset összes körülményeitől (pl. a beteg állapota és egyéni szükségletei) függően kisebb vagy nagyobb is lehet.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
A) Het-íP-Ofí általános képletű alkoholok előállítása
a) 6,40 liter 1,3-diamino-propán és 15 g litiumdrót elegyét olajfürdőn 65 °C-ra melegítjük; a lítium exoterm reakció közben feloldódik. Ezután részletekben további 153 g litiumdrótot adunk hozzá. Az oldatot 20 °C-ra hütjük és 1,56 g kélium-tercier-butilátot adunk hozzá. Az oldatot 20 °C-on 15 órán át heverjük, majd 500 g 3-oktin-l-ol és 100 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 °C-on egy éjjelen ét keverjük, majd 12 liter jegesvízbe öntjük. Ezután 8 liter jég hozzáadásával 20 °C-ra hűtjük és 1x8 liter metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 8,0 liter vízzel, 8,0 leiter 1 n sósavval és 4,0 liter nátrium-klolid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot ledesztilláljuk. Színtelen folyadék alakjában 338,2 g 7-oktin-l-olt kapunk, kitermelés 68%, fp.: 104 °C/1596 Pa.
b) 34,6 g 7-oktin-l-ol, 26,4 ml 3-bróm-piridin, 115 ml trietil-amin és 350 ml diklór-metán elegyét keverés közben argonnal átcblítjük. Az elegyhez 3,85 g bisz-trifenil-foszfin-palládium(II)kloridot és 0,365 g réz(I)jodidot adunk, majd egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet éterrel hígítjuk, a szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. A szürleteket 1 n sósavval többszőr extraháljuk, majd az egyesített vizes rétegeket fölös mennyiségű nátrium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. 51 g nyers
8-(3-piridil)-7-oktin-l-olt kapunk. A fenti terméket 1000 ml etanolban 5 g 10%-os pallácium-szén jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük. Desztilláció után 36 g 3-piridin-oktarolt kapunk, kitermelés 72%, fp.: 145-152 °C/ /39,9 Pa.
/nalizis: C13H21NO képletre számított: C%=75,32; H%=10,21; N%=6,76;
talált: C%=75,13; H%=10,21; N%=6,66.
136200
c) A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy 7-oktin-l-ol helyett 3-butin-l-olt illetve 5-hexin-l-olt és 3-bróm-piridin helyett 5-bróm-pirimidint alkalmazunk. Az alábbi vegyületeket kapjuk;
1) 5-pirimidin-butanol, fp.: 175-180 °C/ /39,9 Pa.
Analízis: C8H12N2O képletre számított: C%=63,13; H%=7,95; N%= 18,41; talált: C%=62,83; H%=7,98; N%=18,63.
2) 5-pirimidin-hexanol, fp.: 170-175 °C/ /79,8 Pa.
Analizis: C10H16N2O képletre számított: C%=66,63; H%=8,95; N%=15,54;
talált: C%=66,62; H%=9,15; N%=15,59.
B) Hal-Ifi-Het általános képletű halogenidek előállítása (lF=l-12 szénatomos alkilén)
0,03 mól, az A) bekezdés szerint előállított alkohol 40 ml metilén-kloriddal képezett oldatához 0,04 mól tionil-klorid és 10 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és telített vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves rétegeket szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat további tisztítás nélkül használjuk fel. A fenti eljárással 145,8 g 3-piridin-oktanolból 191,3 g 3-(8-klór-oktil)-piridint kapunk, olaj alakjában.
C) Hal-Ik-Itet általános képletű halogenidek előállítása Ibk^-CO-fCiliin-] ml tionil-kloridot jéggel lehűtünk és szilárd piridin-alkén-karbonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 25 °C-on 15 percen át keverjük, majd toluolból néhányszor szárazra pároljuk. A kapott nyers savklorid-hidrokloridot további tisztítás nélkül használjuk fel. A felhasznált kiindulási anyagokat és menynyiségeiket az 1., 4., 21. és 24. példa tartalmazza; az ott leírtak szerint járunk el.
D) (Ilii általános képletű vegyületek előállítása
a) 252,5 g 4-pikolin és 2,50 liter tetrahidrofurán oldatát 20 °C alá hűtjük és 15-20 °C-on 15 perc alatt 1,315 liter 1,85 mólos, 70:30 arányú ciklohexán-éter eleggyel képezett fenil-litium-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 15-20 °C-on 30 prcen át keverjük, majd -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre hütjük. Az elegyhez ezen a hőmérsékleten 494,2 g benzofenon 1,50 liter tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 1,0 liter ionmentesitett vizet és 2,0 liter tetrahidrofuránt adunk hozzá és az elegyet a szilárd anyag feloldása céljából melegítjük. A vizes fázist elválasztjuk és 2,0 liter tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az egyesitett szerves oldatokat szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A szilárd maradékot 1,60 liter hexánnal visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A szuszpenziót 4 °C-on egy éjjelen át állni hagyjuk és szűrjük. A szilárd anyagot 1,0 liter petroléterrel mossuk és szárítjuk. 699,6 g cc,oc-difenil-4-piridin-etanolt kapunk, kitermelés 94%, op,: 154-155 °C.
b) A fenti eljárással analóg módon oc,<x-biszl3-metoxi-fenil)-4-piridin-etanolt állítunk elő, op.: 134-135 °C.
El tlll) általános képletű vegyületek hidrogénezése
a) 40 g cc,oc-difenil-4-piridin-etanolt 3,46-105 Pa nyomáson 500 ml jégecetben 4,0 g platina-oxid katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Szűrés és bepárlás után a szilárd maradékot viz és toluol forró elegyében oldjuk. Fölös mennyiségű nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után a kapott elegyet lehűtjük és szűrjük. A nyers terméket toluolból átkristályositjuk. 32,5 g o:,cc-difenil-4-piperidin-etanolt kapunk, kitermelés 80%, op,: 153-154 °C. A hidroklorid só metanolos kristályosítás után 271 °C-on olvad (bomlás).
b) A fenti eljárással analóg módon ct^c-bisz(4-fluor-fenil)-4-piridin-etanolból kiindulva a:,íx-bÍ5z(-4-fluor-fenil)-4-piperidin-etanolt állítunk elö, op.: 161-163 °C.
c) A fenti eljárással analóg módon 63 g cc,cc-bisz(3-metoxi-fenil)-4-piridin-etanolt
400 ml ecetsavban 2 g platina-oxid jelenlétében hidrogénezünk. <62,5 g <x,cc-bisz(3-metoxi-fenil)-4-piperídin-etanolt kapunk, op.: 111-113 °C.
d) A a) eljárás változata szerint 260 g cc,a?-difenil-4-piridin-etanolt 3,0 liter etanolban 26 g 5%-os ródium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 190,65 g tc,oc-difenil-4-piperidin-etanolt kapunk, kitermelés 72%.
FI (II-a) általános képletű vegyületek előállítása
a) 20 g oc^c-difenil-4-piperidin-etanolt 40 ml vízmentes trifluor-ecetsavban oldunk és 15 percen át keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot toluol és 2 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk. 17,2 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidint kapunk, kitermelés 92%, op.: 98-99 °C.
b) A fenti eljárással analóg módon 25 g rc,cr-bisz(4-fluor-feníl)-4-piperidin-etanolból -511
0,25 mól metil-benzolos szolvát - 50 ml trifluor-ecetsav felhasználásával 19,6 g 4-(2,2-bisz(4-fluor-fenil)-etenil)-piperidin-hexánszolvátot állítunk elő, kitermelés 83%, op.: 84-86 °C.
c) A fenti eljárással analóg módon 15 g cc,cc-bisz(3-metoxi-fenil)-4~piperidin-etanolt ml trifluorecetsavval reagáltatra 135,5-137 °C-on olvadó 4-[2,2-bisz(3-metoxi-fenili-etenil]-piperidint állítunk elő. A hidrobromid 135,5-137 °C-on olvad.
d) 15,2 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidin 500 ml etanollal képezett oldatát 1,5 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A szűrés és bepárlás után nyert olaj állás közben alacsony olvadáspontú viasszá szilárdul meg. A hídrokloridot előállítjuk és 2-propanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 4-(2,2-difenil-etil)-piperidin-hidroklorid 178-179 °C-on olvad.
e) A fenti eljárással analóg módon 4-[ 2,2-bisz(4-fluor-fenil)-etil]-piperidint állítunk elő; a kapott színtelen olajat a következő lépésekben közvetlenül használjuk fel.
G) Az (I) Általános képletű vegyületek előállítása
1. példa
2,0 g 4-difenil-metil-piperidin, 5 ml dimetil-formamid és 4,2 ml trietil-amin elegyét 0 °C-on 2,0 g 3-piridin-butánsavból 5 ml dimetil-formamidban képezett savklorid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 15 perc múlva diklór-metánnai hígítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot toluol és 1 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk, a szerves réteget nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 3,3 g nyers olajat nyerünk, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással és 98:2 arányú etil-acetát/trietil-amin eleggyel történő eluálással tisztítunk. A kapott színtelen olajat vákuumban 70 °C-on szárítjuk. 2,8 g 4-(difenil-metil)-l-[ 1-oxo-4-(3-piridil)-butil]-piperidint kapunk, amely 0,1 mól etil-acetát szolvátot tartalmaz. Kitermelés: 86%,
Analízis: C27HaoN20 0,1 C4H8O2 képletre számított: C%=80,79; H%=7,62; N%=6,88;
talált: C%=80,91; H%=7,57; N%=6,81.
IR=1635 cm'1 (amid karbonil)
707 cm-1 (CeHs)
MS= 398 (molekula ion).
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 7,9 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidint 6,6 g 3-piridin-butánsavból képezett savkloriddal reagáltatunk. A toluolos extraktumot diklór-metán és éter elegyéből kristályosítjuk. 9,1 g 4-(2,2-difenil-etenil)-l-| 1-oxo-4-( 3-piridil )-butil]-piperidint kapunk, kitermelés 74%, op.: 90-93 °C.
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással a?ialóg módon 9,0 g 4-[2,2-bisz-(4-fluor-fenil)-etenill-piperidin - 0,15 mól hexános szolvátot és 6,6 g 3-piridin-butánsavból képezett savkloridot alkalmazunk. A toluolos extraktumok éteres kristályosítása után 8,7 g 4-[2,2- öisz (4-fluor-fenil )-etenil]-l-[ l-oxo-4-(3-piridil)-butill-piperidint kapunk, kitermelés 65%, op.: 100-102 °C.
4. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,27 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidint és 6,5 g 3-piridin-pentánsavból készített savkloridot reagáltatunk. 8,0 g nyers 4 - (2,2-difenil-etenil)-l-[ l-oxo-5- (3-piridil)-pentil]-piperidint kapunk, kitermelés 94%, op.: 82-84 °C (éteres kristályosítás után).
5. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,3 g 4-(2,2-difenil-etil)-piperidint 5,0 g 3-piridin-butánsavból készített savkloriddal reagáltatunk. 6,3 g 4-(2,2-difen il-e til)-1-[ l-oxo-4-(3-piridil)-butil]-piperidint kapunk, kitermelés 76%, op.: 98-100 °C (metilén-klorid és éter elegyéből történő kristályosítás után).
6. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 8,3 g 4-[2,2-bisz(4-fluor-fenil)-etil]-piperidint 6,1 g 3-piridin-butánsavból készített savkloriddal reagáltatunk. 10,5 g 4-[2,2-bisz-(4-fluor-fenil)-etil]-l-[l-oxo-4-{3-piridil)-butil]-piperidint kapunk, kitermelés 85%, op.: 108-110 °C (metilén-klorid és éter eiegyéböl).
7. példa
7,8 g, az 1. példa szerint előállított vegyület és 100 ml toluol oldatához keverés közben 12 ml 3,5 mólos toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyhez 30 perc múlva fölös mennyiségű 4 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk, majd toluollal extraháljuk. A szerves rétegeket nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 6,9 g (90%) olajat nyerünk.
-613
190200
5,9 g fenti nyers bázis és 50 ml forró etanol oldatához 50 ml 1,8 g maleinsavat adunk, majd az oldatot 150 ml éterrel hígítjuk. A szilárd kiváló anyagot átkristályosítjuk, 6,7 g 3-{4-[4-(difenil-metil)-l-piperidinil]-butil)-piridin-( 1:1 )-/Z/-2-buténdioát sót kapunk, kitermelés 87%, op.: 140-141 °C.
8. példa
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,0 g, a 2. péda szerint előállított terméket 7,2 ml 3,5 mólos toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumÍnium-hidrid-oldattal redukálunk. 4,4 g 3-{4-f4-(2,2-difenii-etenil-l-piperidinil]-butil}-piridint kapunk, op.: 54-56 °C. A kapott bázist 50 ml forró etanolban oldjuk és 1,28 g fumársavval reagáltatjuk, majd a sót 50 ml éterrel való hígítással kicsapjuk. 4,1 g fumarát-sót kapunk, 67%, op.: 163-165 °C.
9. példa
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,0 g, a 2. példa szerint előállított tott terméket 34 ml 3,4 mólos toluolos nátrium- bisz( 2-metoxi-etoxi (-alumínium-hidrid-oldattal redukálunk. 8,9 g olajos terméket kapunk. Ezt a szabad bázist 50 ml forró metanolban oldjuk, 2,3 g fumáreavat adunk hozzá, a metanolt ledesztilláljuk és a maradékhoz etil-acetátot adunk. A kapott szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből stkristályositjuk. 8,9 g tiszta 3—{4—14-(2,2-bisz/4-fluor-fenil/-etenil)-l-piperidinil]-butil}-piridin-/l:l/-/E/-2-buténdioátot kapunk, kitermelés 56%, op.: 183-184 °C (bomlás).
10. példa
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 7,4 g, a 4. példa szerint előállított terméket 10,0 ml 3,5 mólos toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidrid-oldattal redukálunk, 7,4 g olajos szabad bázist kapunk, amelyet a 9. példában leírt módon alakítunk sóvá. 8,4 g 3-{5-[4-(2,2-difeni)-etenil)-l-piperidinil]-pentil}-piridin-/l:l/-/E/-2-buténdioát sót kapunk, kitermelés 92%, op.: 160-161 °C (bomlás).
11. példa
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 6,1 g, az 5. példa szerint előállított terméket 9 ml 3,5 mólos toluolos natrium-bisz( 2-metoxi-etoxi )-aluminium-hidrid-oldattal redukálunk. 5,4 g 3-{4-[4-(2,2-difenil-etil)-l-piperidinil]-butil}-piridint kapunk, op.: 62-64 °C (hexános kristályosítás után), kitermelés: 90%. 5,25 g szabad bázist és
1,53 g fumársavat 30 ml forró etanolban reagáltatunk, majd az oldatot 50 ml éterrel hígítjuk és lehűtjük. 6,4 g szilárd fumarát-sót kapunk, kitermelés 96%, op.: 146-148 °C.
12. példa
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 11,6 g, 6. példa szerint előállított vegyületet 30 ml 3,4 mólos toluolos nátrium-bisz( 2-metoxi-etoxi )-alumínium-hidrid-oldattal redukálunk. Olaj alakjában 7,4 g szabad bázist kapunk, kitermelés 65%. A szabad bázist (7,4 g) és 2,0 g fumársavat 50 ml metanolban reagáltatunk, majd az oldatot etilacetáttal hígítjuk és lehűtjük. A kiváló sót szűrjük és tetrahidrofurán-éter elegyből átkristályosítjuk. 7,1 g 3-{4-[4-(2,2-bisz/4-fluor-fenil/-etil)-l-piperidinil]-butil}-piridin-/l:l/-/E/-2-buténdioát sót kapunk, kitermelés 76%, op.: 155-156 °C (bomlás).
13. példa
4,0 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidin,
4,64 g 3-(3-bróm-propil)-piridin-hidrobromid, 8,25 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml dimetil-formamid elegyét 25 °C-on 3 órán át keverjük. Az illékony komponenseket eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és 1 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (5,8 g) szilikagélen kromatografáljuk és 96:2:2 arányú etil-acetát(metanol)trietil-amin eleggyel eluáljuk. A frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Olaj alakjában
4,9 g szabad bázist kapunk, kitermelés 85%.
A fenti szabad bázist (4,9 g) metanolos oldatából a 9. példa szerint sót képezünk.
4,3 g 3-{3-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil J-propil}-piridin-/l:l-/E/-2-buténdioát-sót kapunk, kitermelés 66%, op.: 154-156 °C (bomlás).
14. példa
4,64 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidin, 3,7 g 3-(6-klór-hexil)-piridin, 2,64 g nátrium-jodid és 50 ml dimetil-formamid oldatát 50 °C-on 18 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 1 n nátrium-hidroxid-oldat és etil-acetát között megosztjuk. A kapott olajat (7,4 g) szilikagélen kromatografáljuk és 98:2 arányú etil-acetát/trietil-amin eleggyel eluáljuk. Az egyesített frakciók bepárlása után olaj alakjában 3,9 g szabad bázist kapunk, kitermelés 52%.
3,9 g fenti szabad bázis 25 ml forró metanollal képezett oldatához 1,07 g fumársavat adunk és a reakcióelegyet a 9. példa szerint dolgozzuk fel. 4,0 g 3-{6-{4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-hexil}-piridin-/l:l/-/E/-2-715
-buténdioát-sót nyerünk, kitermelés 82%, op.: 170-172 °C (bomlás).
15. példa
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,9 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidint 3,1 g 3-(7-klór-heptil)-piridinnel reagáltatunk. Olaj alakjában 4,0 g szabad bázist kapunk, kitermelés 62%. A fumarsavas só metanol és etil-acetát elegyéből történő kristályosítás után tiszta 3-(7-(4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-heptil}-pÍridin-/l:l/-/E/-buténdioát-hemihidrátot kapunk, op.: 96-99 °C (bomlás).
16. példa
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 8,64 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperídint 7,4 g 3-(8-klór-oktil)-piridinnel reagáltatunk. 11,0 g 3-(8-(4-(2,2-difenil-etenill-l-piperidinil]-oktil}-piridint kapunk, kitermelés 74%, op.: 54-55 °C (hexános átkristályosítás után). A fumarsavas só etanol-aceton elegyből végzett kristályosítás után 128-129 °C-on olvad.
17. példa
7,4 g 3-(6-klór-hexil)-piridin, 10,3 g 4-[2,2-bisz(4-fluor-fenil)-etil]-piperidin, 5,6 g nátrium-jodid és 100 ml dimetil-formamid elegyét 50 °C-on 18 órán ét, majd 100 °C-on 1 órán keresztül melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és 1 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves rétegeket szárítjuk és bepároljuk. A terméket (17,5 g) szilikagélen kromatografáljuk és 50:50:2 arányú hexán/etil-acetát/trietil-amin-eleggyel eluáljuk. A kapott frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Olaj alakjában
8,5 g szabad bázist kapunk, kitermelés 53%.
8.5 g fenti szabad bázist metanolos oldatban a 9. példában leírt módon sóvá alakítunk.
7.5 g 3-(6-(4-(2,2-bisz/4-fluor-fenil/-etil,-1-piperidinil]-hexil}-piridin-/l:l/-/E/-2-buténdioátot kapunk, kitermelés 72%, op.: 140-141 °C.
18. példa
7,3 g 3-(8-(4-(2,2~difenil-etenil)-l-piperidinil]-oktil}-piridint 100 ml etanolban 1,5 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 20-25 °C-on, atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk, 6,0 g 3-{8-[4-(2,2-difenil-etil)-l-piperidinil]-oktil}-piridint kapunk, op.: 68-70 °C, kitermelés 82%. A fumarát-só acetonos kristályosítás után 110-111 °C-on olvad.
19. példa
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 4,64 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidint 3,0 g 5-(4-klór-butil)-pirimidinnel reagáltatunk; az utóbbi vegyüietet 5-pirimidin-butanolból állítjuk elő. Olaj alakjában
3,6 g szabad bázist kapunk, kitermelés 52%. A fumarsavas só metanol és etil-acetát elegyéből történő kristályosítása után 3,0 g 5-(4-(4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-but l)-pirimidin-/l:l/-/E/-2-buténdioát sót kapunk, op.: 180-182 °C.
20. példa
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 7,4 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidint 5,9 g 5-(6-klór-hexil)-pirimidinnel reagáltatunk. 5,9 g 5-{6-[4-(2,2-difenil-eteril)-l-piperidinil]-hexil}-pirimidint kapunk, Kitermelés 50%, op.: 88-90 °C (hexános kristályosítás után).
21. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 7,9 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidint 8,24 g 3-piridin-nonánsavból készített savkloriddal reagáltatunk. 12,4 g 4-(2,2- difenil-etenil )-l-[l-oxo-9-(3-piridil)-nonil]- piperidint nyerünk, kitermelés 73,4%, op.: 82-83 °C (éteres kristályosítás után).
22. példa
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 6,5 g, a 21. példa szerint előállított vegyüietet 7,7 ml, 3,5 mólos toluolos . nétrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid oldattal reagáltatunk. A kapott 3-{9-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-nonil}-piridin hexános kristályosítás után 51-53 °C-on olvad. A hexános szűrlet bepárlása után kapott
5,9 g terméket 25 ml forró metanolban oldjuk ós 0,47 g fumársavat adunk hozzá. A metanolt ledesztilláljuk, miközben acetont adunk hozzá. A szilárd anyagot összegyűjtjük és metanol-aceton elegyből átkristályositjuk.
6,7 g 3-(9-(4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidiiil]-nonil)-piridinfumarát-sót kapunk, kitermelés 85%, op.: 125-127 °C.
23. példa
A 14. példában ismertetett eljárással inalóg módon 6,59 g 4-(2,2-difenil-etenil)-pi-817
195200 peridint 6,4 g 3-( 10-klór-decil)-piridinnel reagáltatunk. 10,4 g 3-{10-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-decil}-piridint kapunk, kitermelés 86%, op.: 63-65 °C (hexános kristályosítás után). A fumársavas só acetonos kristályosítás után 134-136 °C-on olvad.
27. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat és kapszulákat készítünk:
24. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,4 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidint 2,73 g 6-(lH-imidazol-l-il)-hexánsavból készített savkloriddal reagáltatunk. 4,7 g
4-(2,2-difenil-etenil)-l-[ l-oxo-6-( lH-imidazol-l-il)-hexil]-piperidint kapunk, op.: 98-100 °C; etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után.
25. példa
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,5 g 4-(2,2-difenil-etenil)-l-[ 1—oxo—6—(lH-imidazol-l-il)-hexil]-piperidint 3,4 ml 3,5 mólos toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-e toxi J-aluminium-hidrid dél reagáltatunk.
1,7 g l-{6-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-hexil}-lH-imidazolt kapunk, op.: 104-106 °C (éter-hexán elegyből történő kristályosítás után), kitermelés 70%.
26. példa
1,65 g 4-[2,2-bisz(3-metoxi-fenil)-etenil)-piperidin, 1,13 g 3-(8-klór-oktil)-piridin, 0,75 g nátrium-jodid és 0,53 g vízmentes nátrium-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét argon-atmoszférában 75 °C-on 16 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és 1 n nátriumhidroxid-oldat elegyében felvesszük. A vizes réteget elválasztjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, szárítjuk, aktívszénnel szlntelenítjük és bepároljuk. 2,5 g olajos terméket kapunk. Az olajat nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) tisztítjuk (34:17:1 arányú hexán/etil-acetát/trietil-amin eleggyel). Olaj alakjában Ι,η g 3-{K-[ I-(2,2-bisz/3-metoxi-fenil/-t.Lenil)-l-piperidinil]-oktil}-piridint kapunk.
1,7 g fenti szabad bázis etanolos oldatéhoz 418 mg oxálsav-dihidrátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató bűtő alkalmazása mellett forraljuk, szűrjük és 30 ml éterrel hígítjuk. Az elegyet hűtjük és a kiváló szilárd anyagot szűrjük. 2,0 g 3-{8-[4-(2,2-bisz/3-metoxi-fenil/-etenil)-l-piperidinil]-oktil)-piridin-/l:l/-etándioát-0,25 mól hidrét-sót kapunk, op.: 112-115 °C.
A. Komponens mennyiség, letta mg/tab-
3-{8-[4-(2,2-difenil- 250 500
-eteníl )-l-piperidi-
nil]-oktil)-piridin
Laktóz 100 200
Poli (vinil- pirrolidon) 10 20
Módosított keményítő 10 20
Magnénium-sztearát 3 6
B. Komponens mennyiség, letta mg/tab-
3-{8-[4-(2,2-difenil- -etenill-l-piperidi- nil]-oktii)-piridin 250 500
Laktóz 75 150
Elözselatinált keményítő 15 30
Mikrokristályos cellulóz 75 150
Magnézium-sztearát 3 6
C. Komponens < mennyiség, mg/tab- letta
3-{8-[4-(2,2-difenil- 250 500
-etenil)- 1-piperidi-
nil]-oktil)-piridin
Kukoricakeményitő 20 40
(elözselatinált)
Módosított keményítő 10 20
Talkum 10 20
Magnézium-sztearát 1 2
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (7)

1. Eljárás (I) általános képletű N-helyettesitett difenil-piperidin-származékok (mely képletben
R* 1 jelentése LsCH-, LcC=CH- vagy ZxCH-CHzcsoport;
R2 jelentése 1-12 szénatomos alkiléncsoport vagy - CO- (CH2)n- csoport, ahol n értéke 0-11;
R3 és R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport és
-919
Hét jelentése piridil-, pirimidinil- vagy imídazolilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (11) általános képletű vegyületet (mely képletben R3, R4 és R1 jelen- 5 lése a fent megadott) valamely Hal-Raliét általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Hal jelentése halogénatom és R2 és Hét jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy kapott, R2 helyén karbo- 10 nilcsoportot magábanfoglaló csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő, R2 helyén alkiléncsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületté redukálunk, kivánt esetben egy kapott, R1 helyén 2DC=CH- 15 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő, R1 helyén ~CH-CHzcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrogénezünk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet a szabad bázis 20 vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sója alakjában izoláljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 jelentése Z:C=CH- csoport 25 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 jelentése 4-10 30 szénatomos alkiléncsoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek 35 előállítására, amelyekben Π4 és R3 jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1., 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Hét jelentése piridilcsoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 3-{7-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-heptil}-piridin-/l:l/-/E/-2-buténdioát só hemihidrát;
3-{6-f4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-hexil}-piridin-/l:l/-/E/-2-buténdioát-só; 3-{5-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinilJ-pentd)-piridin-/l:l/-/E/-2-buténdioát-só és 3-{8-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-okt l)-piridin és
3 -(10-(4-( 2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-decil)-piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Eljárás gyógyászati készítmények előá'litására, azzal jellemezve, hogy valamely, az
1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R4 és Hét jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot ir.ert, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyóg/ászati készítménnyé alakítunk.
HU864167A 1985-10-07 1986-10-03 Process for producing diphenyl-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU196200B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/785,113 US4632925A (en) 1985-10-07 1985-10-07 N-substituted diphenylpiperidines and antiobesity use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41768A HUT41768A (en) 1987-05-28
HU196200B true HU196200B (en) 1988-10-28

Family

ID=25134481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864167A HU196200B (en) 1985-10-07 1986-10-03 Process for producing diphenyl-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4632925A (hu)
EP (1) EP0221376B1 (hu)
JP (1) JPH0633254B2 (hu)
KR (1) KR870003984A (hu)
AR (1) AR241422A1 (hu)
AT (1) ATE53997T1 (hu)
AU (1) AU593844B2 (hu)
CA (1) CA1281326C (hu)
DE (1) DE3672134D1 (hu)
DK (1) DK168291B1 (hu)
ES (1) ES2005074A6 (hu)
FI (1) FI85020C (hu)
GR (1) GR862513B (hu)
HU (1) HU196200B (hu)
IE (1) IE59434B1 (hu)
IL (1) IL80232A0 (hu)
MC (1) MC1769A1 (hu)
NO (1) NO166127C (hu)
NZ (1) NZ217798A (hu)
PH (1) PH24167A (hu)
PT (1) PT83495B (hu)
SG (1) SG17593G (hu)
ZA (1) ZA867375B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL78939A (en) * 1986-01-17 1990-04-29 Robins Co Inc A H Pharmaceutical compositions containing n-substituted arylalkyl-and arylalkylene-piperidines and tetrahydropyridines and certain such novel compounds
GB9000305D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Anticholinergic agents
SK31793A3 (en) * 1990-10-10 1993-09-09 Schering Corp Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines and piperazines and compositions and methods of use thereof
WO1993020063A1 (en) * 1992-03-27 1993-10-14 Schering Corporation Unbridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
US5639763A (en) * 1994-03-01 1997-06-17 Fmc Corporation Insecticidal N-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines
US6184234B1 (en) * 1994-03-01 2001-02-06 Fmc Corporation Insecticidal N-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl or pyridyl)methyl]piperidines
US6030987A (en) * 1996-05-17 2000-02-29 Fmc Corporation Insecticidal N-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl or pyridyl)methyl]piperidines
US6017931A (en) * 1994-03-01 2000-01-25 Fmc Corporation Insecticidal compositions containing n-(substituted phenylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines
AU5753696A (en) * 1995-05-19 1996-11-29 Fmc Corporation Insecticidal n-(substituted arylmethyl)-4-{bis(substituted p henyl or pyridyl)methyl}piperidines
US6407116B1 (en) 1997-09-16 2002-06-18 Takeda Chemical Industries, Inc. Nitrogenous fused-ring compounds, process for the preparation of the same, and drugs
US20100064413A1 (en) * 2008-03-14 2010-03-18 Simply Weights, LLC Exercise clothing and accessories
WO2009132978A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-dimethylaminobutyric acid derivatives
BRPI0910591A2 (pt) * 2008-04-29 2015-09-22 Hoffmann La Roche compostos de butirato de 4-trimetilamônio, processo para a sua preparação, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento terapêutico ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de cpt2 e usos dos compostos
TW201938164A (zh) 2018-01-08 2019-10-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新穎雜環化合物
CR20230115A (es) * 2020-09-03 2023-04-11 Hoffmann La Roche Compuestos heterocíclicos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4076717A (en) * 1971-12-15 1978-02-28 G. D. Searle & Co. Derivatives of 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid
US3931197A (en) * 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
US4650874A (en) * 1984-11-26 1987-03-17 G. D. Searle & Co. N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
ATE53997T1 (de) 1990-07-15
PT83495A (en) 1986-11-01
DE3672134D1 (de) 1990-07-26
JPS6287585A (ja) 1987-04-22
GR862513B (en) 1987-02-09
HUT41768A (en) 1987-05-28
NO863978D0 (no) 1986-10-06
IL80232A0 (en) 1987-01-30
NO166127C (no) 1991-06-05
KR870003984A (ko) 1987-05-06
ZA867375B (en) 1987-05-27
NO863978L (no) 1987-04-08
MC1769A1 (fr) 1987-07-17
IE59434B1 (en) 1994-02-23
AU6350186A (en) 1987-04-09
EP0221376A2 (de) 1987-05-13
FI864051A (fi) 1987-04-08
AR241422A1 (es) 1992-07-31
DK475286A (da) 1987-04-08
NO166127B (no) 1991-02-25
PT83495B (pt) 1989-05-31
EP0221376A3 (en) 1987-09-02
NZ217798A (en) 1989-10-27
PH24167A (en) 1990-03-22
FI85020B (fi) 1991-11-15
FI864051A0 (fi) 1986-10-07
IE862636L (en) 1987-04-07
SG17593G (en) 1993-05-21
ES2005074A6 (es) 1989-03-01
US4632925A (en) 1986-12-30
CA1281326C (en) 1991-03-12
FI85020C (fi) 1992-02-25
DK475286D0 (da) 1986-10-03
AU593844B2 (en) 1990-02-22
DK168291B1 (da) 1994-03-07
JPH0633254B2 (ja) 1994-05-02
EP0221376B1 (de) 1990-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU700837B2 (en) 1,4-di-substituted piperidine derivatives
US5877187A (en) Benzimidazole derivatives with antihistaminic activity
DE69300255T2 (de) 8-Chlor-11-(1-(5-methyl-3-pyridyl)methyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)-pyridin.
US4680296A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5118689A (en) Piperidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
DE69008012T2 (de) 4-Fluorbenzolderivate, Herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US5278185A (en) Piperidine, Tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US4684652A (en) Pharmaceutical compositions containing naphthalene-and azanaphthalene-carboxamide derivatives, new naphthalene-and azanaphthalene-carboxamide derivatives and process for their preparation
HU196200B (en) Process for producing diphenyl-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1998004554A1 (fr) Antagonistes de recepteurs de chemokines
WO1995006037A1 (en) New imidazole derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3 receptor
SK280812B6 (sk) 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
EP0502169A1 (en) PIPERAZINE DERIVATIVES.
US4066648A (en) Isochroman derivatives
WO1995025721A1 (de) Neue 1,4-disubstituierte piperidin-derivate als auf den glutamat-rezeptor wirkende arzneimittel
DE3522579C2 (de) Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben
US4950677A (en) Benzimidazole derivative compounds and method of making
US5118691A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US5045550A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
EP0506903A1 (en) 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist
JPH05502235A (ja) イミダゾール類
DE68913167T2 (de) Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
US5089497A (en) Substituted piperazines as central nervous system agents
IE62556B1 (en) Imidazole antiarrhytmics
US4184040A (en) Hydroxymethyl-pyridine esters and a process for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee