ES2831863T3 - Nuevas formas cristalinas de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético y procesos de preparación de las mismas - Google Patents
Nuevas formas cristalinas de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético y procesos de preparación de las mismasInfo
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Abstract
Una forma cristalina CS1 de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, en la que el patrón de difracción de rayos X en polvo muestra picos característicos a valores 2-theta de 13,9º ± 0,2º, 15,3º ± 0,2º, 15,6º ± 0,2º y 26,8º ± 0,2º utilizando radiación CuKα.
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevas formas cristalinas de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético y procesos de preparación de las mismas
Campo técnico
La presente divulgación se refiere al campo técnico del cristal farmacéutico, en particular se refiere a nuevas formas cristalinas de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, a procesos de preparación de las mismas y al uso de las mismas, pertenecientes al campo de la medicina.
Antecedentes
La anemia puede ser crónica (por ejemplo, anemia debida a enfermedad renal crónica, anemia debida a insuficiencia cardiaca crónica, anemia idiopática del envejecimiento, anemia de enfermedad crónica, tal como enfermedad intestinal inflamatoria o artritis reumatoide, síndrome mielodisplásico, fibrosis de la médula ósea y otras anemias aplásticas o displásicas), subaguda (por ejemplo, anemia inducida por quimioterapia, tal como quimioterapia para el tratamiento del cáncer, hepatitis C u otra enfermedad crónica que reduce la producción de médula ósea), aguda (por ejemplo, pérdida de sangre por lesión o cirugía), relacionada con la nutrición (por ejemplo, deficiencia de hierro o deficiencia de vitamina B12) o hemoglobinopatías (por ejemplo, enfermedad de células falciformes, talasemia, etc.). El inhibidor de prolil-hidroxilasa del factor inducible por hipoxia (HIF) es un fármaco novedoso para el tratamiento de la anemia. Estos fármacos actúan estabilizando los compuestos de HIF y estimulando la eritropoyetina endógena.
El ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, conocido como vadadustat, está desarrollado por Akebia. El vadadustat es un inhibidor de prolil-hidroxilasa de HIF y tiene la función de tratar o prevenir la anemia. El ensayo clínico de vadadustat para el tratamiento de la anemia por enfermedad renal crónica se encuentra en la fase III. Su estructura se muestra en la fórmula (I).
Las diferentes formas cristalinas de fármacos químicos sólidos pueden dar lugar a diferencias en su solubilidad, estabilidad, fluidez y compresibilidad, lo que afecta a la seguridad y la eficacia de los productos farmacéuticos que contienen los compuestos (véase K. Knapman, Modern Drug Discovery, 3, 53-54,57, 2000), lo que tiene como consecuencia diferencias en la eficacia clínica. El descubrimiento de nuevas formas cristalinas (incluidos anhidratos, hidratos, solvatos, etc.) de los ingredientes farmacéuticos activos puede proporcionar al fármaco ventajas de procesamiento y mejores propiedades físicas y químicas, tales como mejor biodisponibilidad, mejor estabilidad en almacenamiento, facilidad de procesamiento y facilidad de purificación. Algunas formas cristalinas novedosas pueden servir como formas cristalinas intermedias para facilitar la transformación al estado sólido de las formas deseadas. Los polimorfos de materias primas novedosos pueden mejorar el rendimiento del fármaco y proporcionar más estados sólidos en la formulación, como mejorar la disolución y la vida útil, y facilitar su procesamiento.
La forma cristalina A, la forma cristalina B y la forma cristalina C de vadadustat se divulgan en el documento WO2015073779. Tal como se divulga en la memoria descriptiva, la forma B es metaestable y puede convertirse en la forma A en suspensión a alta temperatura. Los inventores de la presente divulgación han descubierto que la repetibilidad de la preparación de la forma C es deficiente. El documento WO2015073779 también divulga que la forma A es adecuada para la preparación de formulaciones farmacéuticas. Sin embargo, no se mencionaron otras propiedades importantes tales como la estabilidad y la solubilidad en medios biológicos. Por lo tanto, sigue siendo necesario desarrollar sistemáticamente diferentes formas cristalinas de vadadustat, encontrar nuevas formas cristalinas más adecuadas para el desarrollo de fármacos y promover la preparación de mejores formulaciones farmacéuticas de los ingredientes farmacéuticos activos.
La presente divulgación proporciona la forma cristalina CS1, la forma cristalina CS2 y la forma cristalina CS8. Las formas cristalinas de la presente divulgación se pueden producir fácilmente y tienen ventajas en estabilidad, higroscopicidad, solubilidad, estabilidad mecánica, estabilidad a la presión, estabilidad en la formulación y rendimiento del procesamiento, lo que proporciona nuevas y mejores opciones para la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen vadadustat y es de gran importancia para el desarrollo de fármacos.
Sumario
El principal objetivo de la presente divulgación es proporcionar formas cristalinas novedosas de vadadustat, procesos para su preparación y su uso.
De acuerdo con el objetivo de la presente divulgación, se proporciona la forma cristalina CS1 de vadadustat (en lo sucesivo denominada forma CS1). La forma CS1 es un anhidrato.
El patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma CS1 muestra picos característicos a valores de 2 theta de 13,9° ± 0,2°, 15,3° ± 0,2°, 15,6° ± 0,2° y 26,8° ± 0,2° utilizando radiación CuKa.
Además, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma CS1 muestra uno o más picos característicos a valores de 2 theta de 17,0° ± 0,2°, 19,1° ± 0,2°, 23,5° ± 0,2° y 25,6° ± 0,2°.
Además, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma CS1 muestra picos característicos a valores de 2 theta de 17,0° ± 0,2°, 19,1° ± 0,2°, 23,5° ± 0,2° y 25,6° ± 0,2°.
En una forma de realización preferida, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma CS1 muestra picos característicos a valores de 2 theta de 13,9° ± 0,2°, 15,3° ± 0,2°, 15,6° ± 0,2, 17,0° ± 0,2°, 19,1° ± 0,2°, 23,5° ± 0,2°, 25,6° ± 0,2° y 26,8° ± 0,2° utilizando radiación CuKa.
Sin que implique ninguna limitación, en una forma de realización específica, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma CS1 es sustancialmente tal como se muestra en la figura 1.
Sin que implique ninguna limitación, en una forma de realización específica, la curva de TGA de la forma CS1 es sustancialmente tal como se muestra en la figura 2, que muestra aproximadamente el 1,3% de pérdida de peso cuando se calienta a 168 °C. Sin que implique ninguna limitación, en una forma de realización específica, el espectro de RMN de 1H de la forma CS1 es sustancialmente tal como se muestra en la figura 3.
De acuerdo con el objetivo de la presente divulgación, se proporciona el procedimiento de preparación de la forma CS1 de vadadustat, y dicho procedimiento es 1) o 2):
1) Disolver vadadustat en un único disolvente de éteres y después evaporar a temperatura ambiente para obtener sólidos; o
2) Disolver vadadustat en tetrahidrofurano y después añadir agua a la solución o añadir la solución a agua lentamente. Agitar a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo. Filtrar y secar para obtener sólidos.
En el que dicho éter es metil-terc-butil-éter, siendo dicho periodo de tiempo de agitación de 1 a 48 h, preferentemente de 24 h.
La forma CS1 de la presente divulgación tiene las ventajas siguientes:
Alta solubilidad. La forma CS1 se suspendió en SGF (fluidos gástricos simulados) para obtener soluciones saturadas. Después de equilibrarse durante 1 h, 4 h y 24 h, las concentraciones de las soluciones saturadas son todas más altas que las de la forma A del documento WO2015073779. Los fármacos con baja solubilidad a menudo requieren altas dosis para alcanzar la concentración terapéutica en plasma después de su administración oral. El aumento de la solubilidad de la forma cristalina CS1 puede reducir la dosis del fármaco al tiempo que garantiza la eficacia del fármaco, reduciendo así los efectos secundarios del fármaco y mejorando la seguridad del fármaco. Al mismo tiempo, la mejora de la solubilidad de la forma CS1 reduce la dificultad de preparación de la formulación, lo que favorece la producción industrial.
Buena estabilidad. La forma CS1 es estable durante al menos 1 mes cuando se almacena en condiciones de 25 °C/60% de HR y 40 °C/75% de HR. La mejor estabilidad de la forma CS1 puede reducir el riesgo de cambio en las tasas de disolución del fármaco y en su biodisponibilidad debido al cambio de formas cristalinas, lo que es de gran importancia para garantizar la eficacia y la seguridad de los fármacos y prevenir reacciones adversas a los fármacos. La forma CS1 con mejor estabilidad puede controlarse durante el proceso de cristalización y no es fácil que se produzcan cristales mixtos. Paralelamente, durante los procesos de formulación y almacenamiento, la forma cristalina con mejor estabilidad es difícil de convertir en otras formas cristalinas. Como resultado, se puede garantizar una calidad del producto constante y controlable, y el perfil de disolución no cambiará con el tiempo de almacenamiento.
La presente memoria descriptiva divulga además una forma cristalina CS2 de vadadustat que no se encuentra dentro de las reivindicaciones (en lo sucesivo denominada forma CS2). La forma CS2 es un hidrato.
El patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma CS2 muestra picos característicos a valores de 2 theta de 14,1° ± 0,2°, 15,0° ± 0,2° y 18,3° ± 0,2° utilizando radiación CuKa.
Además, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma CS2 muestra uno o dos o tres picos característicos a valores 2 theta de 12,6° ± 0,2°, 13,4° ± 0,2° y 22,0° ± 0,2°.
Preferentemente, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma CS2 muestra picos característicos a valores de 2 theta de 12,6° ± 0,2°, 13,4° ± 0,2° y 22,0° ± 0,2°.
Además, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma CS2 muestra uno o dos o tres picos característicos a valores 2 theta de 10,9° ± 0,2°, 16,1° ± 0,2° y 20,1° ± 0,2°.
Preferentemente, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma CS2 muestra picos característicos a valores de 2 theta de 10,9° ± 0,2°, 16,1° ± 0,2° y 20,1° ± 0,2°.
En una forma de realización preferida, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma CS2 muestra picos característicos a valores de 2 theta de 10,9° ± 0,2°, 12,6° ± 0,2°, 13,4° ± 0,2°, 14,1° ± 0,2°, 15,0° ± 0,2°, 16,1° ± 0,2°, 18,3° ± 0,2°, 20,1° ± 0,2° y 22,0° ± 0,2° utilizando radiación CuKa.
Sin que implique ninguna limitación, en una forma de realización específica, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma CS2 es sustancialmente tal como se muestra en la figura 4.
Sin que implique ninguna limitación, en una forma de realización específica, la curva de DSC de la forma CS2 es sustancialmente tal como se muestra en la figura 5, que muestra un pico endotérmico cuando se calienta a aproximadamente 85 °C.
Sin que implique ninguna limitación, en una forma de realización específica, la curva de TGA de la forma CS2 es sustancialmente tal como se muestra en la figura 6, que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 5,5% cuando se calienta a 111 °C.
Sin que implique ninguna limitación, en una forma de realización específica, el espectro de RMN de H1 de la forma CS2 es sustancialmente tal como se muestra en la figura 7.
La presente memoria descriptiva divulga además un procedimiento de preparación de la forma CS2 de vadadustat, y dicho procedimiento es:
Disolver vadadustat en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en cetonas, 1,4-dioxano y dimetilsulfóxido (DMSO) y después añadir agua a la solución lentamente o añadir la solución a agua. Agitar a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo. Filtrar y secar para obtener sólidos.
Preferentemente, dicha cetona es acetona; preferentemente, dicho tiempo de agitación es de 1 a 48 h, de forma más preferida 24 h.
La forma CS2 de la presente divulgación tiene las ventajas siguientes:
Buena estabilidad. La forma CS2 tiene mejor estabilidad que la forma A del documento WO2015073779 en agua. La forma CS2 es estable durante al menos 1 mes cuando se almacena en condiciones de 25 °C/60% de HR, 40 °C/75% y 60 °C/75% de HR. La estructura cristalina de la forma CS2 no cambia después de una trituración manual. La mejor estabilidad de la forma CS2 puede reducir el riesgo de cambio en las tasas de disolución del fármaco y en su biodisponibilidad debido al cambio de formas cristalinas. Es de gran importancia garantizar la eficacia y la seguridad de los fármacos y prevenir la aparición de reacciones adversas a los fármacos. La forma CS2 con mejor estabilidad puede controlarse durante el proceso de cristalización y no es fácil que se produzcan cristales mixtos. Paralelamente, durante los procesos de formulación y de almacenamiento, la forma cristalina con mejor estabilidad es difícil de convertir en otras formas cristalinas. Como resultado, se puede garantizar una calidad del producto constante y controlable, y el perfil de disolución no cambiará con el tiempo de almacenamiento. Paralelamente, la forma CS2 tiene una mejor estabilidad mecánica. El fármaco cristalino con mejor estabilidad mecánica tiene pocos requerimientos con respecto el equipo de cristalización y no se requieren condiciones especiales posteriores al tratamiento. Es más estable en el proceso de formulación, puede reducir significativamente el coste de desarrollo de los productos farmacológicos, mejora la calidad del fármaco y tiene un gran valor económico.
Higroscopicidad baja. La forma CS2 tiene baja higroscopicidad. La ganancia de peso de la forma CS2 del 40% de HR al 80% de HR es del 0,11%. Los productos farmacéuticos de la forma CS2 con baja higroscopicidad no requieren
condiciones especiales de envasado y almacenamiento, lo que favorece el almacenamiento a largo plazo de los fármacos y reducirá significativamente el coste del envasado, el almacenamiento y el control de calidad. La forma cristalina con baja higroscopicidad no requiere condiciones especiales de secado durante el proceso de preparación, lo que simplifica el proceso de preparación y el postratamiento del fármaco, es fácil de producir industrialmente y reduce el coste de investigación y el desarrollo de fármacos.
Buena estabilidad a la presión. La forma CS2 es estable después de la formación de comprimidos a 3 kN, 7 kN, 14 kN. Desde la perspectiva de la calidad del producto, el fallo en el ensayo de dureza/friabilidad y el problema de agrietamiento del comprimido se pueden evitar en el proceso de formación de comprimidos debido a una mejor estabilidad a la presión de la forma CS2 y se reducen los requerimientos para el proceso de pretratamiento (tales como el control del tamaño de partículas en el molido de la materia prima, el control del contenido de agua durante el proceso de secado, el tamaño de partícula y el control de distribución del tamaño de partícula). La buena estabilidad a la presión simplifica el proceso de preparación y mejora el aspecto y la calidad del producto. Desde la perspectiva de la eficacia y el costo de la producción, una buena estabilidad a la presión de la forma CS2 puede mejorar la velocidad de formación de comprimidos y la eficacia de la producción. No es necesario utilizar algunos excipientes especiales costosos en el proceso para mejorar la estabilidad a la presión, lo que reduce el coste de los excipientes. Además, se incrementa la viabilidad de la preparación directa de comprimidos de la forma CS2, lo que simplifica enormemente el proceso de preparación y reduce el coste del desarrollo y la producción. Desde la perspectiva del cumplimiento por parte del paciente, la forma CS2 tiene una buena estabilidad de presión y puede convertirse en comprimidos. En comparación con otras formas de dosificación, los comprimidos tienen un volumen más pequeño y son más cómodos de llevar y de tomar, lo que puede mejorar el cumplimiento por parte del paciente.
Buena estabilidad del fármaco. La forma CS2 en comprimidos se mantiene durante al menos 3 meses a 30 °C/60% de HR (humedad relativa). El producto farmacéutico de la forma CS2 tiene una buena estabilidad, por lo que no se necesitan requerimientos estrictos para el envasado y el almacenamiento, lo que es beneficioso para el almacenamiento a largo plazo. El coste del almacenamiento y del control de calidad se reducirá considerablemente. El producto farmacéutico de la forma CS2 puede mantenerse físicamente y químicamente estable durante el proceso de preparación de la formulación, lo que es beneficioso para la producción, el envasado, el almacenamiento y el transporte de fármacos, y también puede garantizar la calidad del producto y es adecuado para la producción industrial. La presente memoria descriptiva describe además una forma cristalina CS8 de vadadustat que no se encuentra dentro de las reivindicaciones (en lo sucesivo denominada forma CS8). La forma CS8 es anhidra.
El patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma CS8 muestra picos característicos a valores de 2 theta de 21,2° ± 0,2°, 22,6° ± 0,2° y 26,8° ± 0,2° utilizando radiación CuKa.
Además, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma CS8 muestra uno o más picos característicos a valores de 2 theta de 13,5° ± 0,2°, 13,9° ± 0,2°, 15,8° ± 0,2°, 21,9° ± 0,2° y 28,7° ± 0,2°.
Preferentemente, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma CS8 muestra picos característicos a valores de 2 theta de 13,5° ± 0,2°, 13,9° ± 0,2°, 15,8° ± 0,2°, 21,9° ± 0,2° y 28,7° ± 0,2°.
En una forma de realización preferida, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma CS8 muestra picos característicos a valores de 2 theta de 13,5° ± 0,2°, 13,9° ± 0,2°, 15,8° ± 0,2°, 21,2° ± 0,2°, 21,9° ± 0,2°, 22,6° ± 0,2°, 26,8° ± 0,2° y 28,7° ± 0,2° utilizando radiación CuKa.
Sin que implique ninguna limitación, en una forma de realización específica, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma CS8 es sustancialmente tal como se muestra en la figura 8.
Sin que implique ninguna limitación, en una forma de realización específica, la curva de DSC de la forma CS8 es sustancialmente tal como se muestra en la figura 9.
La presente especificación describe además un procedimiento de preparación de la forma CS8 de vadadustat, y dicho procedimiento consiste en:
Disolver vadadustat en una mezcla de agua y cetonas a una temperatura de 40-56 °C. Disponer la solución transparente a 5 °C y agitar durante un tiempo. Filtrar y secar para obtener sólidos.
Además, dicha temperatura de disolución es de 50 °C;
Además, dicha cetona es acetona;
Además, dicha relación en volumen de acetona y agua es 1:3-2:1, preferentemente 6:7;
Además, dicho tiempo de agitación es de 8 a 48 h, preferentemente de 16 h.
La forma CS8 de la presente divulgación tiene las ventajas siguientes:
Alta solubilidad. La forma CS8 se suspendió en SGF (fluidos gástricos simulados) y agua para obtener soluciones saturadas. Las concentraciones de las soluciones saturadas son todas más altas que las de la forma A del documento WO2015073779. Los fármacos con baja solubilidad a menudo requieren altas dosis para alcanzar la concentración terapéutica en plasma después de su administración oral. El aumento de la solubilidad de la forma CS8 nos permite reducir la dosis del fármaco mientras aseguramos la eficacia del fármaco, reduciendo así los efectos secundarios del fármaco y mejorando la seguridad del fármaco. Al mismo tiempo, la mejora de la solubilidad de la forma CS8 reduce la dificultad de preparación de la formulación, lo que es adecuado para la producción industrial.
Buena estabilidad. La forma CS8 es estable durante al menos 20 días cuando se almacena en condiciones de 25 °C/60% de HR, 40 °C/75% de HR y 60 °C/75% de HR. Una mejor estabilidad de la forma CS8 puede reducir el riesgo de cambios en las tasas de disolución del fármaco y la biodisponibilidad debido a los cambios de formas cristalinas. Es de gran importancia garantizar la eficacia y la seguridad de los medicamentos y prevenir reacciones farmacológicas adversas. La forma CS8 con mejor estabilidad puede controlarse durante el proceso de cristalización y no es fácil que se produzcan cristales mixtos. Mientras tanto, durante los procesos de formulación y almacenamiento, la forma cristalina con mejor estabilidad es difícil de convertir en otras formas cristalinas. Como resultado, se puede garantizar una calidad del producto constante y controlable.
Higroscopicidad baja. La ganancia de peso de la forma CS8 al 80% de HR es del 0,06% y al 90% de HR es del 0,08%. La forma CS8 no es higroscópica o casi no es higroscópica. La forma CS8 tiene baja higroscopicidad y sus productos farmacéuticos no requieren condiciones estrictas de envasado y de almacenamiento, lo que favorece el almacenamiento a largo plazo de fármacos y reducirá significativamente el coste del envasado, el almacenamiento y el control de calidad del material. La baja higroscopicidad de la forma CS8 no requiere condiciones especiales de secado en la preparación de productos farmacológicos, simplifica el proceso de preparación y postratamiento de los fármacos, facilita la producción industrial y reduce el coste de investigación y de desarrollo de fármacos.
En el procedimiento de preparación de la forma CS1, la forma CS2 y la forma CS8 de la presente divulgación:
Dicha "temperatura ambiente" se refiere a 10-30 °C.
Dicha "evaporación" se realiza utilizando un procedimiento convencional en el campo, tal como evaporación lenta o evaporación rápida. La evaporación rápida comprende disolver el compuesto en un sistema específico, filtrar y evaporar rápidamente en un recipiente abierto. La evaporación lenta comprende disolver el compuesto en un sistema específico, filtrar, cubrir la abertura del recipiente con una película sellante y hacer varios agujeros en la película con una aguja y evaporar lentamente.
Dicha "agitación" se realiza utilizando un procedimiento convencional en el campo tal como agitación magnética o agitación mecánica y la velocidad de agitación es de 50 a 1800 rpm, siendo preferentemente la velocidad de agitación de 300 a 900 rpm.
A menos que se especifique lo contrario, dicho "secado" se realiza a temperatura ambiente o a una temperatura más elevada. La temperatura de secado es desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 60 °C, o hasta 50 °C, o hasta 40 °C. El tiempo de secado puede ser de 2 a 48 horas o durante la noche. El secado se realiza en una campana extractora, un horno de convección de aire forzado o un horno de vacío.
En la presente divulgación, "cristal" o "forma cristalina" se refiere al cristal o a la forma cristalina que se identifica mediante el patrón de difracción de rayos X mostrado en el presente documento. Los expertos en la técnica son capaces de entender que se pueden caracterizar las propiedades fisicoquímicas descritas en el presente documento. Los errores experimentales dependen de las condiciones del instrumento, los procesos de muestreo y la pureza de las muestras. En particular, los expertos en la técnica generalmente saben que el patrón de difracción de rayos X varía típicamente con las condiciones experimentales. Es necesario señalar que la intensidad relativa de los picos de difracción en el patrón de difracción de rayos X también puede variar con las condiciones experimentales; por lo tanto, el orden de las intensidades de los picos de difracción no puede considerarse como el único factor decisivo. De hecho, la intensidad relativa de los picos de difracción en el patrón de difracción de rayos X en polvo está relacionada con la orientación preferida de los cristales, y las intensidades de los picos de difracción mostradas en el presente documento son ilustrativas y no se requieren intensidades de pico de difracción idénticas. Además, el error experimental de la posición del pico de difracción suele ser del 5% o inferior, y el error de estas posiciones también deberá tenerse en cuenta. Normalmente se permite un error de ±0,2°. Además, debido a factores experimentales tales como el espesor de la muestra, se produce el desplazamiento general del pico de difracción y, por lo general, se permite un determinado desplazamiento. Por lo tanto, los expertos en la técnica entenderán que una forma cristalina de la presente divulgación no debe tener necesariamente exactamente el mismo patrón de difracción de rayos X que el ejemplo que se muestra en el presente documento. Tal como se utiliza en el presente documento, "el mismo patrón de XRPD" no significa absolutamente el mismo, las mismas posiciones de los picos pueden diferir en ±0,2° y la intensidad del pico permite una determinada variabilidad. Cualquier forma cristalina cuyos patrones de difracción de rayos X tengan picos característicos iguales o similares debería encontrarse dentro del alcance de la presente descripción. Los expertos en
la técnica pueden comparar los patrones mostrados en la presente divulgación con los de una forma cristalina desconocida para identificar si estos dos grupos de patrones reflejan formas cristalinas iguales o diferentes.
En algunas formas de realización, la forma CS1, la forma CS2 y la forma CS8 de la presente divulgación son puras y están sustancialmente exentas de cualquier otra forma cristalina. En la presente divulgación, el término "sustancialmente exenta", cuando se utiliza para describir una nueva forma cristalina, significa que el contenido de otras formas cristalinas en la nueva forma cristalina es inferior al 20% (p/p), específicamente inferior al 10% (p/p), más específicamente inferior al 5% (p/p) y aún más específicamente inferior al 1% (p/p).
Cabe señalar que el número y el intervalo de números no deben entenderse solo como el número o el intervalo de números en sí mismos. Los expertos en la técnica deben entender que el número específico se puede desplazar en un entorno técnico específico sin apartarse del principio de la presente divulgación. En la presente divulgación, el número de intervalos de desplazamiento esperados por un experto en la técnica está representado por el término "aproximadamente".
Además, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica, dicha composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente eficaz de una o más formas seleccionadas de la forma CS1, la forma CS2 y la forma CS8, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Además, la forma CS1, la forma CS2 y la forma CS8 de la presente divulgación pueden utilizarse para preparar fármacos para el tratamiento de la anemia.
Además, la forma CS1, la forma CS2 y la forma CS8 de la presente divulgación pueden utilizarse para preparar fármacos para el tratamiento de la anemia causada por una enfermedad renal crónica.
Breve descripción de los dibujos (las figuras 4-9, 11A-11C y 12-15 son figuras de referencia)
La figura 1 muestra un patrón de XRPD de la forma CS1 según el ejemplo 1 de la presente divulgación.
La figura 2 muestra una curva de TGA de la forma CS1 según el ejemplo 1 de la presente divulgación.
La figura 3 muestra un espectro de RMN de 1H de la forma CS1 según el ejemplo 1 de la presente divulgación. La figura 4 muestra un patrón de XRPD de la forma CS2 según el ejemplo 4 de la presente divulgación.
La figura 5 muestra una curva de DSC de la forma CS2 según el ejemplo 4 de la presente divulgación.
La figura 6 muestra una curva de TGA de la forma CS2 según el ejemplo 4 de la presente divulgación.
La figura 7 muestra un espectro de RMN de 1H de la forma CS2 según el ejemplo 4 de la presente divulgación. La figura 8 muestra un patrón de XRPD de la forma CS8 según el ejemplo 8 de la presente divulgación.
La figura 9 muestra una curva de DSC de la forma CS8 según el ejemplo 8 de la presente divulgación.
La figura 10A muestra la superposición de los patrones de XRPD de la forma CS1 de la presente divulgación antes y después de almacenarse a 25 °C/60% de HR durante un mes (arriba: patrón de XRPD antes del almacenamiento, abajo: patrón de XRPD después del almacenamiento).
La figura 10B muestra la superposición de los patrones de XRPD de la forma CS1 de la presente divulgación antes y después de almacenarse a 40 °C/75% de HR durante un mes (arriba: patrón de XRPD antes del almacenamiento, abajo: patrón de XRPD después del almacenamiento).
La figura 11A muestra la superposición de los patrones de XRPD de la forma CS2 de la presente divulgación antes y después de almacenarse a 25 °C/60% de HR durante un mes (arriba: patrón de XRPD antes del almacenamiento, abajo: patrón de XRPD después del almacenamiento).
La figura 11B muestra la superposición de los patrones de XRPD de la forma CS2 de la presente divulgación antes y después de almacenarse a 40 °C/75% de HR durante un mes (arriba: patrón de XRPD antes del almacenamiento, abajo: patrón de XRPD después del almacenamiento).
La figura 11C muestra la superposición de los patrones de XRPD de la forma CS2 de la presente divulgación antes y después de almacenarse a 60 °C/75% de HR durante un mes (arriba: patrón de XRPD antes del almacenamiento, abajo: patrón de XRPD después del almacenamiento).
La figura 12 muestra la superposición de los patrones de XRPD de la forma CS2 antes y después de triturarla (arriba: patrón de XRPD antes del almacenamiento, abajo: patrón de XRPD después de la trituración).
La figura 13 muestra la superposición de los patrones de XRPD de la forma CS2 y la forma A del documento WO2015073779 en suspensión.
La figura 14 muestra un gráfico DVS de la forma CS8.
La figura 15 muestra la superposición de los patrones de XRPD de la forma CS2 de estabilidad de la presión (de arriba a abajo: patrón de XRPD antes de la formación de comprimidos, patrón de XRPD después de la formación de comprimidos a presiones de 3 kN, patrón de XRPD después de la formación de comprimidos a presiones de 7 kN, patrón de XRPD después de la formación de comprimidos a presiones de 14 kN).
Descripción detallada
La presente divulgación se ilustra adicionalmente mediante los ejemplos siguientes que describen la preparación y el uso de las formas cristalinas de la presente divulgación en detalle. Es obvio para los expertos en la técnica que se pueden realizar muchos cambios en los materiales y los procedimientos sin apartarse del alcance de la presente divulgación.
Instrumentos y procedimientos para la adquisición de datos:
Los patrones de difracción de rayos X en polvo de la presente divulgación se adquirieron mediante un difractómetro de rayos X en polvo Bruker D2 PHASER.
Los parámetros del procedimiento de difracción de rayos X en polvo de la presente divulgación fueron los siguientes: Reflexión de rayos X: Cu, Ka
Ka1 (Á): 1,54060; Ka2 (Á): 1,54439
Relación de intensidad Ka2/Ka1: 0,50
Voltaje: 30 (kV)
Corriente: 10 (mA)
Intervalo de barrido: de 3,0 grados a 40,0 grados
Los datos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) en la presente divulgación se adquirieron por medio de un aparato TA Q2000. Los parámetros del procedimiento de DSC de la presente divulgación fueron los siguientes: Velocidad de calentamiento: 10 °C/min
Gas de purga: nitrógeno
Los datos del análisis gravimétrico térmico (TGA) en la presente divulgación se adquirieron por medio de un aparato TA Q5000. Los parámetros del procedimiento de TGA de la presente divulgación fueron los siguientes:
Velocidad de calentamiento: 10 °C/min
Gas de purga: nitrógeno
La sorción dinámica de vapor (DVS) se midió mediante un instrumento DVS intrínseco SMS (Surface Measurement Systems Ltd.). Su software de control es el software de control intrínseco DVS, y su software de análisis es el software de análisis intrínseco DVS. Los parámetros típicos para el análisis por DVS son los siguientes:
Temperatura: 25 °C
Gas y caudal: N2 , 200 ml/min
dm/dt: 0,002 %/min
Intervalo de HR: del 0% de HR al 95% de HR
Los datos del espectro de resonancia magnética nuclear de protones (RMN de 1H) se recogieron de un espectrómetro Bruker Avance II DMX 400M HZ NMR. Se pesaron 1-5 mg de muestra y se disolvieron en 0,5 ml de dimetilsulfóxido deuterado para obtener una solución con una concentración de 2-10 mg/ml. A menos que se especifique lo contrario, los ejemplos siguientes se realizaron a temperatura ambiente.
Ejemplo 1: Preparación de la forma CS1
Se pesaron 11,3 mg de vadadustat en un vial de vidrio de 1,5 ml y se añadieron 0,5 ml de metil-terc-butil-éter (MTBE) al vial para formar una solución transparente. Se obtuvo un sólido después de la evaporación a temperatura ambiente durante dos días.
Según los resultados del análsisi, se confirmó que el sólido obtenido en el ejemplo 1 era la forma CS1. Los datos de XRPD se enumeran en la tabla 1 y el patrón de XRPD se muestra en la figura 1.
La curva de TGA de la forma CS1 muestra aproximadamente el 1,3% de pérdida de peso cuando se calienta a 168 °C, lo que se representa en la figura 2.
El espectro de RMN de 1H de la forma CS1 se muestra en la figura 3, y los datos correspondientes son: RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 512,82 (s, 1 H), 12,38 (s, 1 H), 9,38 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,85 - 7,74 (m, 2 H), 7,60 - 7,49 (m, 2 H), 4,01 (d, J = 6,2 Hz, 2 H).
Tabla 1
Ejemplo 2: Preparación de la forma CS1
Se pesaron 8,7 mg de vadadustat en un vial de vidrio de 1,5 ml y se añadieron 0,1 ml de tetrahidrofurano (THF) al vial para formar una solución transparente. La solución transparente se añadió lentamente a 1,5 ml de agua con agitación magnética y después el sistema se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Se obtuvo un sólido después de filtrar y secar.
Según los resultados del análisis, se confirmó que el sólido obtenido en el ejemplo 2 era la forma CS1. Los datos de XRPD se enumeran en la tabla 2.
Tabla 2
Ejemplo 3: Solubilidad de la forma CS1
Se pesaron en viales una determinada cantidad de la forma CS1 de la presente divulgación y de la forma A del documento WO2015073779 y se suspendieron en SGF (fluidos gástricos simulados). Los sistemas se hicieron girar en el rotador a una velocidad de 25 rpm. Después de equilibrar durante 1 h, 4 h y 24 h, la suspensión se separó a través de un filtro centrífugo de PTFE de 0,45 gm y se recogió el filtrado. La concentración de los filtrados se midió mediante HPLC. Los resultados se enumeran en la tabla 3.
Tabla 3
Los resultados muestran que la solubilidad de la forma CS1 en SGF a 1 h, 4 h y 24 h es superior a la de la forma A del documento WO2015073779.
Ejemplo 4: Estabilidad de la forma CS1
La forma CS1 de la presente divulgación se almacenó a 252C/60% de HR y 40 °C/75% de HR durante 1 mes. El patrón de XRPD se recogió antes y después del almacenamiento, y la superposición de los patrones de XRPD se muestra en la figura 10.
Los resultados se muestran en la tabla 4.
Tabla 4
Los resultados muestran que la forma CS1 se mantiene estable durante al menos 1 mes en condiciones de 25 °C/60% de HR y 40 °C/75% de HR. Puede observarse que la forma CS1 de la presente divulgación tiene buena estabilidad.
Ejemplo 5: Preparación de la forma CS2 (ejemplo de referencia)
Se pesaron 118,5 mg de vadadustat en un vial de vidrio de 3 ml y se añadió 1 ml de acetona al vial para formar una solución transparente. La solución transparente se añadió lentamente a 15 ml de agua con agitación magnética y después la solución se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se obtuvo un sólido después de filtrar y secar. Según los resultados del análisis, se confirmó que el sólido obtenido en el ejemplo 5 era la forma CS2. Los datos de XRPD se enumeran en la tabla 5 y el patrón de XRPD se muestra en la figura 4.
La curva de DSC de la forma CS2 se muestra en la figura 5. El pico endotérmico a aproximadamente 85 °C corresponde a la pérdida de agua. La forma CS2 es un hidrato.
La curva de TGA de la forma CS2 muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 5,5% cuando se calienta a 111 °C, lo que se representa en la figura 6. Según el resultado de la TGA, un mol de la forma CS2 contiene aproximadamente un mol de agua.
El espectro de RMN de 1H de la forma CS2 se representa en la figura 7, y los datos correspondientes son: RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 512,84 (s, 1 H), 12,39 (s, 1 H), 9,39 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,85 - 7,75 (m, 2 H), 7,60 - 7,49 (m, 2 H), 4,01 (d, J = 6,2 Hz, 2 H).
Tabla 5
Ejemplo 6: Preparación de la forma CS2 (ejemplo de referencia)
Se pesaron 8,5 mg de vadadustat en un vial de vidrio de 1,5 ml y se añadieron 0,075 ml de acetona al vial para formar una solución transparente. La solución transparente se añadió lentamente a 1,5 ml de agua con agitación magnética y después el sistema se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Se obtuvo un sólido después de filtrar y secar.
Según los resultados del análisis, se confirmó que el sólido obtenido en el ejemplo 6 era la forma CS2. Los datos de XRPD se enumeran en la tabla 6.
Tabla 6
Ejemplo 7: Preparación de la forma CS2 (ejemplo de referencia)
Se pesaron 9,2 mg de vadadustat en un vial de vidrio de 1,5 ml y se añadieron 0,1 ml de 1,4-dioxano al vial para formar una solución transparente. Se añadieron lentamente 1,5 ml de agua a la solución transparente con agitación magnética, y después se agitó el sistema durante 24 h a temperatura ambiente. Se obtuvo un sólido después de filtrar y secar.
Según los resultados del análisis, se confirmó que el sólido obtenido en el ejemplo 7 era la forma CS2. Los datos de XRPD se enumeran en la tabla 7.
Tabla 7
Ejemplo 8: Preparación de la forma CS2 (ejemplo de referencia)
Se pesaron 8,2 mg de vadadustat en un vial de vidrio de 1,5 ml y se añadieron 0,05 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) al vial para formar una solución transparente. Se añadieron lentamente 1,5 ml de agua a la solución transparente con agitación magnética, y después se agitó el sistema durante 24 h a temperatura ambiente. Se obtuvo un sólido después de filtrar y secar.
Según los resultados del análisis, se confirmó que el sólido obtenido en el ejemplo 8 era la forma CS2. Los datos de XRPD se enumeran en la tabla 8.
Tabla 8
Ejemplo 9: Estabilidad de la forma CS2 (ejemplo de referencia)
Experimento de comparación de estabilidad: se pesaron aproximadamente 4 mg de la forma CS2 y de la forma A del documento WO2015073779 en un vial de vidrio de 1,5 ml y se añadió al vial 1,0 ml de agua. Se analizó la forma sólida de la muestra inicial. Después de agitar a una velocidad de 500 rpm a temperatura ambiente durante aproximadamente 40 días, se analizó de nuevo la forma sólida de la muestra. La superposición de los patrones de XRPD se muestra en la figura 13. El resultado muestra que la forma A del documento WO2015073779 se convirtió casi completamente en la forma CS2 después de 40 días de suspensión, lo que significa que la forma CS2 es más estable que la forma A del documento WO2015073779 en agua.
Experimento acelerado: la forma CS2 se almacenó a 252C/60% de HR, 40 °C/75% de HR y 60 °C/75% de HR durante 1 mes. El patrón de XRPD se recogió antes y después del almacenamiento, y la superposición de los mismos se muestra en la figura 11. Los resultados se muestran en la tabla 9. Los resultados muestran que la forma CS2 se mantiene estable durante al menos 1 mes en condiciones de 25 °C/60% de HR, 40 °C/75% de HR y 60 °C/75% de HR.
Tabla 9
Experimento de estabilidad mecánica: la forma CS2 se molió manualmente durante 5 minutos en un mortero. El patrón de XRPD recogido antes y después del molido se muestra en la figura 12.
Ejemplo 10: Higroscopicidad de la forma CS2 (ejemplo de referencia)
Se aplicó absorción dinámica de vapor (DVS) para analizar la higroscopicidad de la forma CS2 con 10 mg de muestra. La ganancia de peso de la forma CS2 desde el 40% de HR hasta el 80% de HR es del 0,11%, lo que significa que la forma CS2 es poco higroscópica.
Ejemplo 11: Estabilidad a la presión de la forma CS2 (ejemplo de referencia)
La forma CS2 se comprimió utilizando una prensa para comprimidos manual ENERPAC a una presión de 3 KN, 7 KN y 14 KN con herramientas redondas de ^ 6 mm (para asegurar la isotropía del comprimido). Los patrones de XRPD superpuestos representados en la figura 15 se recogieron con un difractómetro de rayos X Bruker Panalytical Empyrean antes y después de la formación de comprimidos. No hubo ningún cambio de forma después de la formación de comprimidos, lo que significa que la forma CS2 tiene una buena estabilidad a la presión.
Ejemplo 12: Preparación del producto farmacológico de la forma CS2 (ejemplo de referencia)
La forma CS2 y los excipientes se mezclaron según la formulación de la tabla 10 y el comprimido se comprimió utilizando una prensa para comprimidos manual ENERPAC a una presión de 10 kN con herramientas redondas de ^ 6 mm.
Los comprimidos se almacenaron en frascos de HDPE a 30 °C/65% de HR durante 3 meses para evaluar la estabilidad del comprimido. La forma cristalina de la muestra se analizó al cabo de 3 meses y el resultado muestra que el producto farmacológico de la forma CS2 se mantiene estable durante al menos 3 meses en condiciones de 30 °C/65% de HR.
Tabla 10
Ejemplo 13: Preparación de la forma CS8 (ejemplo de referencia)
Se pesaron 8,3 mg de vadadustat en un vial de vidrio de 1,5 ml y se añadieron 0,65 ml de una mezcla de disolvente de acetona y agua (6:7, v/v) al vial para formar una solución transparente a 50 °C. Después, la solución transparente se transfirió a 5 °C y se agitó durante la noche, y se observó una precipitación de sólidos. Según los resultados del análisis, se confirmó que el sólido obtenido en el ejemplo 13 era la forma CS8.
Los datos de XRPD se enumeran en la tabla 11, y el patrón de XRPD se representa en la figura 8. La curva de DSC de la forma CS8 se muestra en la figura 9.
Tabla 11
Ejemplo 14: Solubilidad dinámica de la forma CS8 (ejemplo de referencia)
Se pesó en viales una determinada cantidad de la forma CS8 de la presente divulgación y de la forma A del documento WO2015073779 y después se suspendió en SGF (fluidos gástricos simulados) y agua. Los sistemas se hicieron girar en el rotador a una velocidad de 25 rpm. Después de equilibrar durante 1 h, 4 h y 24 h, la suspensión se separó a través de un filtro centrífugo de PTFE de 0,45 pm y se recogió el filtrado. La concentración de los filtrados se midió mediante HPLC. Los resultados se enumeran en las tablas 12 y13.
Tabla 12
Tabla 13
Los resultados muestran que la solubilidad de la forma CS8 en la presente divulgación en SGF y agua a 1 h, 4 h y 24 h es superior a la de la forma A del documento WO2015073779.
Ejemplo 15: Estabilidad de la forma CS8 (ejemplo de referencia)
La forma CS8 de la presente divulgación se almacenó a 252C/60% de HR, 40 °C/75% de HR y 60 °C/75% de HR durante 20 días. El patrón de XRPD se recogió antes y después del almacenamiento, y los resultados se muestran en la tabla 14.
Tabla 14
Los resultados muestran que la forma CS8 se mantiene estable durante al menos 20 días en condiciones de 25 °C/60% de HR, 40 °C/75% de HR y 60 °C/75% de HR. Puede verse que la forma CS8 de la presente divulgación tiene una buena estabilidad.
Ejemplo 16: Higroscopicidad de la forma CS8 (ejemplo de referencia)
Se aplicó la absorción dinámica de vapor (DVS) para analizar la higroscopicidad de la forma CS8 con 10 mg de muestra y la curva de DVS se muestra en la figura 14. La ganancia de peso de la forma CS8 al 80% de HR es del 0,06%, lo que significa que la forma CS8 es no higroscópica o casi no higroscópica.
Descripción y definición de higroscopicidad en el principio general 9103 de la Farmacopea china:
- delicuescente: se absorbe suficiente agua como para formar un líquido;
- muy higroscópico: el aumento de masa es igual o superior al 15 por ciento;
- higroscópico: el aumento de masa es inferior al 15 por ciento e igual o superior al 2 por ciento;
- ligeramente higroscópico: el aumento de masa es inferior al 2 por ciento e igual o superior al 0,2 por ciento; - no higroscópico o casi no higroscópico: el aumento de masa es inferior al 0,2%.
Los ejemplos descritos anteriormente son solo para ilustrar los conceptos técnicos y las características de la presente divulgación, y pretenden hacer que los expertos en la técnica puedan comprender la presente divulgación y, por lo tanto, implementarla, y no se debe concluir que limitan el alcance protector de la presente divulgación.
Claims (6)
1. Una forma cristalina CS1 de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, en la que el patrón de difracción de rayos X en polvo muestra picos característicos a valores 2-theta de 13,9° ± 0,2°, 15,3° ± 0,2°, 15,6° ± 0,2° y 26,8° ± 0,2° utilizando radiación CuKa.
2. La forma cristalina CS1 según la reivindicación 1, en la que el patrón de difracción de rayos X en polvo muestra uno o más picos característicos a valores de 2-theta de 17,0° ± 0,2°, 19,1° ± 0,2°, 23,5° ± 0,2° y 25,6° ± 0,2° utilizando radiación CuKa.
3. Un proceso para preparar la forma cristalina CS1 según la reivindicación 1, en el que la forma cristalina CS1 se puede obtener a partir de cualquiera de los procedimientos siguientes:
1) Disolver ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético en metil-terc-butil-éter y después evaporar a temperatura ambiente para obtener sólidos; o
2) Disolver ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético en tetrahidrofurano y después añadir agua lentamente a la solución o añadir la solución en agua; agitar a temperatura ambiente durante 1-48 h; filtrar y secar para obtener sólidos.
4. Una composición farmacéutica, en la que dicha composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina CS1 según la reivindicación 1, y vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
5. Forma cristalina CS1 según la reivindicación 1 para su uso en la preparación de fármacos para el tratamiento de la anemia.
6. Forma cristalina CS1 según la reivindicación 1 para su uso en la preparación de fármacos para el tratamiento de la anemia causada por enfermedad renal crónica.
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