CN112569236A - 一种达沙替尼甲醇溶剂合物及其制备方法 - Google Patents
一种达沙替尼甲醇溶剂合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112569236A CN112569236A CN201910928231.1A CN201910928231A CN112569236A CN 112569236 A CN112569236 A CN 112569236A CN 201910928231 A CN201910928231 A CN 201910928231A CN 112569236 A CN112569236 A CN 112569236A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dasatinib
- methanol solvate
- methanol
- degrees
- solvate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及晶型药物分子技术领域,具体公开一种达沙替尼甲醇溶剂合物及其制备方法和应用。本发明达沙替尼甲醇溶剂合物,使用Cu‑Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图至少在4.8±0.2°,6.7±0.2°,9.7±0.2°,13.0±0.2°,13.5±0.2°有特征峰。本发明制备的达沙替尼甲醇溶剂合物纯度高于99.9%,固体状态经光照、高温、高湿试验后,纯度稳定,产品稳定性好,溶出度高。本发明制备工艺简单,具有较好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及晶型药物分子技术领域,特别涉及一种达沙替尼甲醇溶剂合物晶型,具体指达沙替尼晶体、制备方法和应用。
背景技术
达沙替尼(Dasatinib),商品名扑瑞赛(Sprycel),是美国施贵宝公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂。化学名为:N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺,分子式为C22H26ClN7O2S,分子量为488.00600,其化学结构式如下:
达沙替尼主要用于治疗对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病所有病期的成人患者。也可用于治疗对以往治疗药物耐药或不能耐受的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病成年患者。
布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司在中国申请的专利(公开号CN1980909B)记载了达沙替尼的五种晶态形式,包括:一水合物、丁醇溶剂合物、乙醇溶剂合物、纯形式的N-6以及纯形式的T1H1-7。专利WO2007035874公开了达沙替尼的各种盐(比如甲磺酸盐、氢溴酸盐、水杨酸盐等)的结晶形式,以及WO2009053854公开了达沙替尼的多种晶型(包括异丙醇溶剂合物、异丙醇-二甲亚砜溶剂合物、甲醇溶剂合物等晶型)。
由于达沙替尼溶解性差,所以其制剂生物利用度较低,药物的吸收速率又取决于溶出速率。鉴于达沙替尼的药学价值,虽然各种晶型已有报道,但仍然迫切需要一种理化性能优异,性质稳定的易于工业化生产的达沙替尼化合物晶体。
中国专利CN101891738A公开了一种含一分子结晶水且不含其它有机溶剂的达沙替尼多晶型物Ⅰ和不含结晶水的达沙替尼有机溶媒化物多晶型物Ⅱ;中国专利CN102086195A公开了一种含一分子结晶水且不含其它有机溶剂的达沙替尼多晶型物Ⅲ;中国专利CN103709156A公开了一种达沙替尼晶体Ⅳ;中国专利CN10550385A公开了达沙替尼无水合物新晶型;中国专利CN107033137A公开了一种达沙替尼晶型。现有的达沙替尼通过制备为溶剂化合物或改变晶型改善达沙替尼的溶解性及稳定性,为了拓宽达沙替尼的其他形态来改善其溶解、稳定性、溶出度等性质,本发明提供了一种新的达沙替尼溶剂化物。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种达沙替尼溶剂合物,该溶剂合物制备工艺简便、化学稳定性优良,溶出度好,更适于工业化生产。
本发明的具体技术内容如下:
本发明第一方面,提供了一种达沙替尼甲醇溶剂合物,所述溶剂合物中达沙替尼与甲醇的摩尔比为1:3。
所述达沙替尼甲醇溶剂合物,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在4.8±0.2°,6.7±0.2°,9.7±0.2°,13.0±0.2°,13.5±0.2°处有特征峰。
优选地,所述的达沙替尼甲醇溶剂合物,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在4.8±0.2°,6.7±0.2°,9.7±0.2°,12.2±0.2°,13.0±0.2°,13.5±0.2°,16.6±0.2°,24.8±0.2°处有特征峰。
进一步优选地,所述的达沙替尼甲醇溶剂合物,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在4.8±0.2°,6.7±0.2°,9.7±0.2°,12.2±0.2°,13.0±0.2°,13.5±0.2°,16.6±0.2°,17.0±0.2°,18.3±0.2°,19.7±0.2°,21.6±0.2°,21.9±0.2°,24.2±0.2°,24.8±0.2°,27.6±0.2°处有特征峰。
优选地,所述的达沙替尼甲醇溶剂合物,使用Cu-Kα辐射,其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
优选地,所述的达沙替尼甲醇溶剂合物存在如图2所示的DSC-TGA图谱,在288.52℃出现一个吸热熔融峰。
优选地,所述的达沙替尼甲醇溶剂合物,其晶体学参数是:monoclinic晶系,空间群为P21/n;晶胞参数为:a=17.6151(3),b=8.5484(2),c=21.5472(4),α=90°,β=109.744(2),γ=90°,z=4,晶胞体积
本发明第二方面,提供一种达沙替尼甲醇溶剂合物的制备方法,具体制备步骤包括:将达沙替尼加入到溶解溶剂中,超声,加热搅拌至固体完全溶解;降温析晶,过滤烘干得达沙替尼甲醇溶剂合物。
优选地,所述溶解溶剂选自甲醇或甲醇与其他有机溶剂的混合溶剂。
进一步优选地,所述的其他有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇和二氯甲烷中的一种或几种。
再进一步优选地,所述含有甲醇与其他有机溶剂的混合溶剂中,甲醇与其他有机溶剂的体积比为1:1~3。
优选地,所述超声的频率为30~40kHz。
优选地,所述的加热温度为40~75℃,更加优选为50~65℃。
优选地,所述达沙替尼与溶解溶剂的质量体积比为4~16:1,更加优选为4~10:1;其中质量以mg计,体积以ml计。
优选地,所述降温析晶温度为20~30℃,更优选为20~25℃
优选地,析晶时间为0.5~24h,更优选为5~20h。
本申请的第三方面提供一种药物组合物,该组合物含本发明所述的达沙替尼甲醇溶剂合物,并包含其它药学上可接受的辅料组分。
优选地,本发明的药物组合物制备如下:使用标准和常规的技术,使本发明达沙替尼甲醇溶剂合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
优选地,所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、赋形剂、填充剂等。
优选地,所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉针剂、液体注射剂等。
本申请的第四方面提供一种达沙替尼甲醇溶剂合物作为活性成分制备治疗慢性髓细胞样白血病、费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病药物中的应用。
晶体结构确认:
本发明提供的达沙替尼甲醇溶剂合物,其进一步X-射线单晶衍射测试分析。测试条件为:理学XtaLAB Synergy X-射线单晶衍射仪;光源铜靶,温度293K,电压50kv,电流1mA,以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构,差值傅里叶法找出全部非氢原子,所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到,采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明达沙替尼甲醇溶剂合物所得晶体学数据见表1,其晶体学参数是:monoclinic晶系,空间群为P21/n;晶胞参数为:a=17.6151(3),b=8.5484(2),c=21.5472(4),α=90°,β=109.744(2),γ=90°,z=4,晶胞体积本发明的达沙替尼甲醇溶剂合物晶体的ORTEP图(如图3)表明,一分子的达沙替尼共用三个甲醇分子,可确认此晶型为达沙替尼甲醇溶剂合物。
表1达沙替尼甲醇溶剂合物主要晶体学数据
本发明中X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件:X-射线粉末衍射仪:PANalyticalEmprem;Cu-Kα;样品台:平板;入射光路:BBHD;衍射光路:PLXCEL;电压45kv,电流40mA;发散狭缝:1/4;防散射狭缝:1;索拉狭缝:0.04rad;步长:0.5s;扫描范围:3~50°。
依据晶体学数据,其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表2。
表2达沙替尼甲醇溶剂合物晶体主要的XRD峰
实施例中所制备的所有样品都符合上述晶体学参数及图1所示的X射线粉末衍射谱图。
本发明中TGA/DSC热分析测试仪及测试条件:TGA/DSC热分析仪:METTLER TOLEDOTGA/DSC3+;动态温度段:30~350℃;加热速率:10℃/min;程序段气体N2;气体流量:50mL/min;坩埚:铝坩埚40μl。
本发明所述方法制备的达沙替尼甲醇溶剂合物晶体的TGA/DSC测试结果如图2所示,根据TGA检测结果可以看出存在一个失重台阶,DSC检测结果在288.52℃左右出现一个尖锐的吸热熔融峰。
本发明所述方法制备的达沙替尼甲醇溶剂合物相对于现有技术具有以下优势:
(1)纯度高。本申请制备的达沙替尼甲醇溶剂合物HPLC纯度大于99.9%,最大单杂小于0.05%,满足制剂需求。
(2)稳定性好。达沙替尼甲醇溶剂合物经光照、高温、高湿试验后,HPLC纯度仍大于99.9%,总杂小于0.1%,适合做成制剂和常温存放。
(3)溶出度高。达沙替尼甲醇溶剂合物的溶出度10min达到88.76%,45min达到99.86%。
附图说明
图1:本发明达沙替尼甲醇溶剂合物的X射线粉末衍射图谱。
图2:本发明达沙替尼甲醇溶剂合物的DSC-TGA图。
图3:本发明达沙替尼甲醇溶剂合物的ORTEP图。
图4:本发明达沙替尼甲醇溶剂合物堆积图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明,应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的基础上进行显而易见的改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
将72mg达沙替尼加入到9ml甲醇中,35kHz超声下,加热到55℃,搅拌至完全溶解;降温至22℃,控温析晶18h,过滤,40℃真空干燥得达沙替尼甲醇溶剂合物,收率97.16%,HPLC纯度99.99%。
实施例2
将72mg达沙替尼加入到混合溶剂(3ml甲醇和4ml乙醇)中,40kHz超声下,加热到60℃,搅拌至完全溶解;降温至25℃,控温析晶20h,过滤,35℃真空干燥得达沙替尼甲醇溶剂合物,收率97.07%,HPLC纯度99.98%。
实施例3
将72mg达沙替尼加入到混合溶剂(4.5ml甲醇和13.5ml丙酮)中,30kHz超声下,加热到50℃,搅拌至完全溶解;降温至20℃,控温析晶5h,过滤,45℃真空干燥得达沙替尼甲醇溶剂合物,收率96.87%,HPLC纯度99.97%。
实施例4
将72mg达沙替尼加入到混合溶剂(1.5ml甲醇和3ml乙腈)中,40kHz超声下,加热回流到75℃,搅拌至完全溶解;降温至30℃,控温析晶24h,过滤,30℃真空干燥得达沙替尼甲醇溶剂合物,收率96.25%,HPLC纯度99.97%。
实施例5
将72mg达沙替尼加入到混合溶剂(2ml甲醇和1.5ml异丙醇)中,35kHz超声下,加热到40℃,搅拌至完全溶解;降温至35℃,控温析晶0.5h,过滤,30℃真空干燥得达沙替尼甲醇溶剂合物,收率91.83%,HPLC纯度99.97%。
实施例6
将72mg达沙替尼加入到混合溶剂(6ml甲醇和30ml二氯甲烷)中,30kHz超声下,加热至35℃,搅拌至完全溶解;降温至15℃,控温析晶0.5h,过滤,30℃真空干燥得达沙替尼甲醇溶剂合物,收率85.56%,HPLC纯度99.96%。
对比例1
将48g达沙替尼加入反应器中,然后向反应器中加入1056mL(22mL/g)乙醇与144mL水的混合溶液,搅拌得悬浮液,将悬浮液加热到75℃使其溶解,然后在75℃下通过预热过滤器转移到接收器中。用43mL乙醇和5mL水的混合溶液冲洗反应器、过滤器和转移管道,回收加入到接收器中。将接收器中的物质加热到75-80℃并在75-80℃下保持以获得完全的溶解,向接收器中加入约384mL水,水的加入速度使物料温度保持在75-80℃之间。冷却至75℃,并任选地加入一水合物晶种(晶种不是必须的,但可以更好的控制结晶),然后冷却至70℃并在70℃保持约1小时。然后在2小时内从70℃冷却至5℃,并在0至5℃的温度下保持2小时。过滤该结晶淤浆得滤饼,用96mL乙醇和96mL水的混合溶液洗涤滤饼。在不高于50℃下减压干燥滤饼,直到通过KF测得的水含量为3.4至4.1%为止,得到39.60g达沙替尼一水合物,收率82.50%,HPLC纯度:99.90%。
对比例2
向100mL圆底烧瓶中加入4.00g(10.1mmol)的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和6.60g(50.7mmol)的N-(2-羟乙基)哌嗪,80mL正丁醇和2.61g(20.2mmol)的DIPEA。将所得淤浆加热至120℃并在120℃保持4.5小时,然后冷却至20℃,并搅拌过夜。将所得结晶过滤。湿滤饼用正丁醇(2x10 mL)洗涤,得到白色结晶产物。
将所得湿滤饼加入到100mL反应器中,向反应器中加入56mL(l2 mL/g)的200度乙醇。加热到80℃,再加入25mL乙醇。向比混合物中加入10mL水,这将引起快速溶解。降温至75-77℃观察结晶。将结晶淤浆进一步冷却至20℃接着过滤。湿滤饼用10mL的1:1乙醇:水洗涤一次,接着用10mL正庚洗洗涤一次。该湿滤饼含1.0%水(由KF测定)和8.10%挥发物(由LOD测定)。该物质在60℃/30in Hg下干燥17小时,得到3.30g,含0.19%水(由KF测定)的物质,得到白色固体达沙替尼乙醇溶剂合物,收率65.00%,HPLC纯度:99.85%。
对比例3
将达沙替尼粗品12kg和无水甲醇360L加入至反应器中,室温搅拌加热至65℃,养晶1小时,自然降至室温。抽滤,滤饼用无水甲醇洗涤并抽干,在45~55℃,真空度≤-0.090MPa条件下减压干燥。得白色的达沙替尼无水合物晶型8.60kg,收率71.67%,HPLC纯度:99.94%。
对比例4
在30L反应瓶中加入1.68kg达沙替尼粗品,8.4LDMF,加热溶解,过滤,浓缩至大量固体析出,加入16.8L乙醇回流搅拌1h,冷却至室温,过滤,滤饼用乙醇洗涤。将滤饼加入30L反应瓶中,再向反应瓶中加入16.8L乙醇、1.68L DMF,搅拌下加热回流1小时,冷却至室温,过滤,滤饼用乙醇洗涤,用16.8L乙醇热回流1h,冷却至室温后过滤,105℃减压干燥12小时,得1.57kg白色结晶,收率93.45%,HPLC纯度:99.65%。
对比例5
将4.00g达沙替尼溶于16mL二甲基亚砜中,45℃搅拌0.5h,加入48mL乙醇/水(体积比1:1)溶液,搅拌1h,过滤,干燥得白色固体3.36g,收率84.00%,HPLC纯度:99.97%。
对比例6
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(1.58g,4mmol)和N-(2-羟乙基)哌嗪(1.56g,12mmol)在DMSO(4ml)中于70℃搅拌3小时。在相同温度下加入i-PrOH(12ml)以沉淀产物。将混合物在30分钟内冷却至室温并在室温下搅拌1小时。过滤产物,用i-PrOH(2x)洗涤并干燥,得1.35g达沙替尼晶型A21,收率69.16%。
将40mg达沙替尼晶型A21在1ml MeOH中浆化,并以0.1℃/min速率从25℃加热到65℃,直至完全溶解。在65℃恒温保持1小时,然后以0.1℃/min冷却至5℃,然后过滤,用5mlMeOH洗涤,干燥得30.12mg达沙替尼晶型AE,收率75.30%,HPLC纯度:99.87%。
稳定性试验
将本发明实施例1制备的达沙替尼甲醇溶剂合物与对比例1-6制得的晶型进行对比试验。具体的稳定性试验方法参照中国药典2015版第四部有关稳定性考察的指导方法进行,纯度检测用HPLC法进行检测,具体的试验结果见表3-7。
1、温湿度及光照试验
表3在光照4500lx±500lx条件下的稳定性试验结果
表4在高温60℃条件下的稳定性试验结果
表5在高湿25℃,92.5%RH条件下的稳定性试验结果
由以上各表试验数据可以看出,在高温、高湿和强光照射下对比例2晶型和对比例晶型6的含水量、最大单杂、纯度均具有较明显的变化,对比例1晶型最大单杂和纯度有明显变化;对比例4晶型在高湿条件下含水量有明显变化,纯度低;对比例3晶型和对比例5晶型相对来说含水量、纯度变化不大。本发明实施例1晶型的最大单杂明显低于对比例1-6晶型,纯度高于对比例1-6晶型,而且无明显变化,说明本发明实施例1晶型稳定性明显优于对比例1-6晶型。
2、加速试验
表6加速试验结果
3、长期试验
表7长期试验结果
由上述加速试验数据和长期试验数据可以看出,对比例1-6晶型的含水量、最大单杂、纯度均有不同程度的变化,特别是长期试验数据中变化较明显,虽然对比例4晶型的变化小,但其最大单杂量较大,纯度较低。本发明实施例1晶型的最大单杂明显低于对比例1-6晶型,纯度高于对比例1-6晶型,而且无明显变化,说明本发明实施例1晶型稳定性明显优于对比例1-6晶型。
溶出度试验
将本发明实施例1制备的达沙替尼甲醇溶剂合物和对比例1-6制备的晶型作为活性成分制成片剂,用于测量溶出度。
处方:每片含有活性成分17.5mg、一水乳糖28mg、微晶纤维素19.6mg、羟丙基纤维素1.75mg、交联羧甲基纤维素钠2.8mg、硬脂酸镁0.35mg。
制备方法:将上述晶型物与一水乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠在湿法制粒机中混合均匀,加入适量的纯化水制颗粒;沸腾床干燥湿颗粒,再加入硬脂酸镁并混合均匀,旋转压片机压片;按照常规方法配制薄膜包衣液,在高效包衣机中包覆薄膜衣。
任意选取每个处方的10片上述片剂,测量溶出,计算平均值表示溶出度。数据如表8。
表8片剂溶出度
上述溶出度试验数据表明,本发明达沙替尼甲醇溶剂合物的溶出度10min达到88.76%,45min达到99.86%,明显优于对比例1-6晶型。
经试验,本发明实施例2-6制备得到的达沙替尼甲醇溶剂合物晶型均可达到与实施例1制备得到的达沙替尼甲醇溶剂合物晶型相近的稳定性和溶出度效果。
Claims (10)
1.一种达沙替尼甲醇溶剂合物,其特征在于:使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在4.8±0.2,°6.7±0.2,°9.7±0.2,°13.0±0.2,°13.5±0.2°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的达沙替尼甲醇溶剂合物,其特征在于:使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在4.8±0.2,°6.7±0.2,°9.7±0.2,°12.2±0.2,°13.0±0.2°,13.5±0.2,°16.6±0.2,°24.8±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求2所述的达沙替尼甲醇溶剂合物,其特征在于:使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在4.8±0.2,°6.7±0.2,°9.7±0.2,°12.2±0.2,°13.0±0.2°,13.5±0.2,°16.6±0.2,°17.0±0.2,°18.3±0.2,°19.7±0.2,°21.6±0.2,°21.9±0.2°,24.2±0.2,°24.8±0.2,°27.6±0.2°处有特征峰。
4.如权利要求1所述的达沙替尼甲醇溶剂合物,其特征在于:使用Cu-Kα辐射,其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
5.如权利要求1所述的达沙替尼甲醇溶剂合物,其特征在于:所述的达沙替尼甲醇溶剂合物在差示扫描量热曲线中,在288.52℃出现一个吸热熔融峰。
7.一种如权利要求1-4任一项所述的达沙替尼甲醇溶剂合物的制备方法,其特征在于,具体制备步骤包括:将达沙替尼加入到溶解溶剂中,超声,加热搅拌至固体完全溶解;降温析晶,过滤烘干得达沙替尼甲醇溶剂合物。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述溶解溶剂选自甲醇或甲醇与其他有机溶剂的混合溶剂。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于:所述含有甲醇与其他有机溶剂的混合溶剂中,甲醇与其他有机溶剂的体积比为1:1~3。
10.一种药物组合物,该组合物含权利要求1-4任一所述的达沙替尼甲醇溶剂合物,并包含其它药学上可接受的辅料组分。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910928231.1A CN112569236A (zh) | 2019-09-28 | 2019-09-28 | 一种达沙替尼甲醇溶剂合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910928231.1A CN112569236A (zh) | 2019-09-28 | 2019-09-28 | 一种达沙替尼甲醇溶剂合物及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112569236A true CN112569236A (zh) | 2021-03-30 |
Family
ID=75110169
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910928231.1A Pending CN112569236A (zh) | 2019-09-28 | 2019-09-28 | 一种达沙替尼甲醇溶剂合物及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112569236A (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090118297A1 (en) * | 2007-10-23 | 2009-05-07 | Ondrej Simo | Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof |
CN103664929A (zh) * | 2012-08-30 | 2014-03-26 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 达沙替尼多晶型药物及制备方法 |
WO2014086326A1 (en) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Zentiva, K.S. | A method for the preparation and purification of new and known polymorphs and solvates of dasatinib |
CN105503854A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-04-20 | 哈药集团技术中心 | 一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法 |
-
2019
- 2019-09-28 CN CN201910928231.1A patent/CN112569236A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090118297A1 (en) * | 2007-10-23 | 2009-05-07 | Ondrej Simo | Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof |
CN103664929A (zh) * | 2012-08-30 | 2014-03-26 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 达沙替尼多晶型药物及制备方法 |
WO2014086326A1 (en) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Zentiva, K.S. | A method for the preparation and purification of new and known polymorphs and solvates of dasatinib |
CN105503854A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-04-20 | 哈药集团技术中心 | 一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2362873B1 (en) | New crystal form of sunitinib malate | |
EP3248983B1 (en) | Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor | |
CA2803559A1 (en) | Nilotinib salts and crystalline forms thereof | |
CN112142679B (zh) | 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法 | |
TW201402563A (zh) | 一種酪胺酸激酶抑制劑的二馬來酸鹽的第i型結晶及製備方法 | |
KR20180131572A (ko) | Egfr 억제제 유리 염기 또는 산 염 다결정질형, 이의 제조방법 및 응용 | |
EP3089976A1 (en) | Crystalline forms of afatinib di-maleate | |
KR102516745B1 (ko) | C-Met 억제제의 결정질 유리 염기 또는 이의 결정질 산 염, 및 이들의 제조방법 및 용도 | |
EP3430004B1 (en) | Solid state forms of nilotinib salts | |
AU2015342444A1 (en) | Crystalline form of JAK kinase inhibitor bisulfate and a preparation method thereof | |
WO2012090221A1 (en) | Novel salts of imatinib | |
CN112569236A (zh) | 一种达沙替尼甲醇溶剂合物及其制备方法 | |
WO2016172333A1 (en) | A solid state form of perampanel | |
CN116768856A (zh) | 一种取代的氨基六元氮杂环类化合物的盐及其晶型、制备方法和应用 | |
WO2023272701A1 (en) | Crystalline forms of 3-{4-[(2r)-2-aminopropoxy]phenyl}-n-[(1r)- 1-(3-fluorophenyl) ethyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine and salts thereof | |
CN113372331A (zh) | 一种奥希替尼一水合物新晶型 | |
EP3941472A1 (en) | <smallcaps/>? ? ?n? ? ? ? ?crystalline and amorphous forms of-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2 <ns1:i>h</ns1:i>?-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof | |
TW201008935A (en) | Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method | |
WO2013030374A1 (en) | Novel crystal form | |
CN113929630B (zh) | 一种吉非替尼药物共晶体 | |
CN111689894B (zh) | 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶型 | |
WO2015107545A1 (en) | Water soluble salts of dasatinib hydrate | |
EP1768969B1 (en) | Crystalline mycophenolate sodium | |
CN115803329A (zh) | 八氢噻吩并喹啉化合物的琥珀酸盐及其晶体 | |
WO2020222189A1 (en) | Crystalline form of 6-[4-[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]-1,4-diazepan-1-yl]-n-(pyrdin-4-yl)pyridine-2-carboxamide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |