CN106518952B - 醋酸曲安奈德晶型b、其制备方法、包含所述晶型b的药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了醋酸曲安奈德新晶型B、其制备方法、包含所述晶型B的药物组合物和用途。采用XRD、IR、DSC、TGA、SEM等手段对新的晶型进行了全面表征。该晶型B使用Cu Kα的X‑射线粉末衍射方法得到的粉末衍射图在如下2θ角有衍射峰：6.81°±0.2°,8.80°±0.2°,9.34°±0.2°,11.52°±0.2°,12.15°±0.2°,13.40°±0.2°,14.13°±0.2°,14.57°±0.2°,15.43°±0.2°,16.72°±0.2°,17.70°±0.2°,18.70°±0.2°,19.08°±0.2°。本发明涉及的醋酸曲安奈德新晶型颗粒小且分布均匀，不易结块，更有利于其混悬注射剂的制备和储存，具有更加优良的物理化学和成药性能。
Description
技术领域
本发明属药物固体化学技术领域，具体涉及醋酸曲安奈德的新晶型B及其制备方法。
背景技术
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
醋酸曲安奈德(Triamcinolone Acetonide Acetate)的化学名为：16α，17-[(甲基亚乙基)双(氧)]-11β,21-二羟基-9-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，其化学结构式如下：
醋酸曲安奈德为含氟中长效肾上腺皮质激素类药物。具有抗炎、抗过敏和免疫抑制等多种药理作用，适用于各种皮肤病、关节痛、支气管哮喘、类风湿性关节炎等。药典收载的剂型为膏剂和混悬注射液。尤其是混悬注射液在储存过程中容易结块导致产品不合格，使患者在注射过程中产生严重的疼痛感。不同的晶型对混悬注射液的产品质量和货架期有显著的差异，而醋酸曲安奈德的固体化学鲜有报道，仅有一个晶体结构的文献报道(ActaCrystallogr E,2011,67,o360)，命名为晶型A。
发明内容
发明人在综合采用新的结晶成核方式和结晶条件的基础上，发现了醋酸曲安奈德新的晶型B。研究发现，新晶型B的结晶度高、吸湿性小，并形成规整的晶体型态。与已知晶型A相比，颗粒更加微小，在水溶液中不会发生转晶或结块的现象，因而有利于其混悬注射液的工艺处理和产品的储存，提高了产品质量。
本发明旨在提供一种稳定的醋酸曲安奈德新晶型B。
醋酸曲安奈德的晶型B，其特征在于，使用Cu Kα的X-射线粉末衍射方法得到的粉末衍射图在如下2θ角有衍射峰：6.81°±0.2°,8.80°±0.2°,9.34°±0.2°,11.52°±0.2°,12.15°±0.2°,13.40°±0.2°,14.13°±0.2°,14.57°±0.2°,15.43°±0.2°,16.72°±0.2°,17.70°±0.2°,18.70°±0.2°,19.08°±0.2°。
所述的醋酸曲安奈德的晶型B，还进一步包括在如下2θ角有衍射峰：3.42°±0.2°,6.81°±0.2°,7.07°±0.2°,8.80°±0.2°,9.34°±0.2°,11.52°±0.2°,12.15°±0.2°,13.40°±0.2°,14.13°±0.2°,14.57°±0.2°,15.21°±0.2°,15.43°±0.2°,16.72°±0.2°,17.38°±0.2°,17.70°±0.2°,18.70°±0.2°,19.08°±0.2°,20.27°±0.2°,20.99°±0.2°,21.29°±0.2°,22.01°±0.2°,23.15°±0.2°,23.62°±0.2°,24.04°±0.2°,24.84°±0.2°,31.13°±0.2°,34.32°±0.2°。
更进一步的，所述的醋酸曲安奈德的晶型B具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
该晶型B为单斜晶系，空间群为C2，晶胞参数为： α＝γ＝90°，β＝117.596(6)°,晶胞体积为
该晶型B的差示扫描量热分析分别在240-250℃和265-280℃有特征吸热峰。
本发明还提供了一种醋酸曲安奈德的晶型B的制备方法，其选自如下方法：
(1)冷却结晶法：在20-90℃温度范围内，用溶剂将醋酸曲安奈德溶解至接近饱和，然后冷却至0-19℃，除去溶剂得到所述醋酸曲安奈德的晶型B；
(2)缓慢挥发法：将醋酸曲安奈德与溶剂搅拌至溶解，并在25-90℃温度条件下将溶剂挥干，得到所述醋酸曲安奈德的晶型B。
其中方法(1)和(2)中所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、异戊醇、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、正庚烷中的一种或多种。
本发明也提供了所述的醋酸曲安奈德的晶型B在制备糖皮质激素类药物中的用途，所述糖皮质激素类药物用于治疗皮肤病、过敏性鼻炎、关节痛、支气管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、滑膜炎、急性扭伤和类风湿性关节炎等病症。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含所述醋酸曲安奈德的晶型B以及药学上可接受的载体。所述的药学上可接受的载体是指在药学领域常规的药物载体，其包括：稀释剂、赋形剂如水等；助悬剂如纤维素衍生物、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等；湿润剂如聚山梨酯80等；另外还可以在该药物组合物中加入其他辅助剂如电解质等。该药物组合物的活性成分是治疗有效量的上述的本发明的醋酸曲安奈德的晶型B。该药物组合物可以采用药学领域常规的方法，将所述的醋酸曲安奈德的晶型B与药学可接受的载体制备成各种剂型，优选为混悬注射剂，可以是单方或复方。
本发明涉及的制备方法操作简单，重现性好，可以稳定获得目标晶型。制备过程中可有效控制晶体形态及大小，结晶粒径分布均匀且基本在10微米以下。所制备的醋酸曲安奈德混悬注射液剂在长期储存过程中，如图6所示放置1年无结块和晶体生长现象，而市售醋酸曲安奈德晶型易聚集并伴随大颗粒晶体出现。
附图说明
图1.实施例1的醋酸曲安奈德的晶型B的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2.实施例1的醋酸曲安奈德的晶型B的热失重分析(TG)图。
图3.实施例1的醋酸曲安奈德的晶型B的差示扫描量热分析(DSC)图。
图4.实施例1的醋酸曲安奈德的晶型B的红外光谱(IR)图。
图5.市售醋酸曲安奈德晶型与实施例1的醋酸曲安奈德晶型B的X-射线粉末衍射(XRPD)对照图。
图6.实施例1的醋酸曲安奈德的晶型B的扫描电镜(SEM)图。
图7.实施例1的醋酸曲安奈德的晶型B在水中混悬放置1年的扫描电镜(SEM)图。
图8.市售醋酸曲安奈德晶型在水中混悬放置1年的扫描电镜(SEM)图。
具体实施方式
为了更详细的介绍本发明，给出下述制备实例。但本发明的范围不局限于此。
在本发明的实验中涉及的实验条件如下：
本发明涉及醋酸曲安奈德的晶型B，经X-射线粉末衍射(XRPD)、热失重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、红外光谱(IR)、扫描电镜(SEM)等固态方法表征。
XRPD分析：其采用德国布鲁克仪器有限公司BrukerD8advance型的衍射仪于室温进行检测，采用Cu Kα射线2θ角扫描从3度到40度，扫描速度为0.1°/s。
在样品粉末X-射线粉末衍射图谱中，由特定晶型得到的衍射谱图往往是特征性的。因为结晶条件、粒径、混合物的相对含量和其它测试条件的差异，衍射谱图可能会产生择优取向效果，从而导致谱图中某些谱带(尤其是在低角度)的相对强度发生变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的位置而不是它们的相对强度。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的“d-I/I1”数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
DSC分析：其采用美国铂金埃尔默公司的DSC 8500型差示扫描量热仪进行检测，气氛为氮气，加热速度为10℃/min。
TG分析：其采用德国耐驰公司的Netzsch TG 209F3型热重分析仪检测，温度范围：30-400℃，扫描速率：10℃/min，吹扫气：25mL/min。
SEM分析：本专利所有SEM谱图由安捷伦科技有限公司的Agilent 8500FE-SEM于室温条件下拍摄，灯电流：2250mA，灯电压：1000V。
IR分析：其采用美国尼高力公司的Nicolet-Magna FT-IR 750红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为4000-350cm-1波数。
实施例1
将醋酸曲安奈德12g于500mL甲醇中混匀，加入磁力搅拌子搅拌，转速为200rpm，在50℃条件下可以完全溶解。继续搅拌冷却至5℃，得混悬液，过滤，于室温减压干燥。得到晶型B为白色结晶结晶性粉末11.4g，产率为95％。
实施例1的醋酸曲安奈德的晶型B的X-射线粉末衍射(XRPD)图见图1；热失重分析(TG)图见图2；差示扫描量热分析(DSC)图见图3；红外光谱(IR)图见图4；市售的醋酸曲安奈德晶型与本发明晶型B的对比图如图5所示。扫描电镜(SEM)图见图6；将该晶型B在水中混悬，于玻璃瓶中室温下密封放置1年后的扫描电镜(SEM)图见图7。市售的醋酸曲安奈德晶型在水中混悬放置1年的扫描电镜(SEM)图见图8所示。
根据图7和图8可以看出，本公开的醋酸曲安奈德的晶型B在长期储存过程中无结块和晶体生长现象，而上市的醋酸曲安奈德的晶型在储存过程中容易聚集并伴随大颗粒晶体出现。
实施例2
将醋酸曲安奈德10g于500mL乙醇中混匀，加入磁力搅拌子搅拌，转速为200rpm，加热至60℃完全溶解。继续搅拌冷却至5℃，得混悬液，过滤，于室温减压干燥。得到白色结晶为晶型B 9.4g，产率为94％。
实施例3
将醋酸曲安奈德15g于500mL甲乙酮中混匀，加入磁力搅拌子搅拌，转速为200rpm，加热至70℃完全溶解。继续搅拌冷却至5℃，得混悬液，过滤，于室温减压干燥。得到晶型B为白色结晶结晶性粉末12.4g，产率为83％。
实施例4
将醋酸曲安奈德25g于500mL丙酮中混匀，加入磁力搅拌子搅拌，转速为200rpm，在50℃条件下可以完全溶解。停止搅拌保持在冷却至50℃挥干，过滤，得到晶型B为白色结晶结晶性粉末24.9g，产率为99％。
实施例5
将醋酸曲安奈德25g于500mL二氯甲烷中混匀，加入磁力搅拌子搅拌，转速为200rpm，在50℃条件下可以完全溶解。停止搅拌保持在冷却至50℃挥干，过滤，得到晶型B为类白色结晶结晶性粉末24.5g，产率为98％。
实施例6
将醋酸曲安奈德25g于500mL四氢呋喃中混匀，加入磁力搅拌子搅拌，转速为200rpm，在50℃条件下可以完全溶解。停止搅拌保持在冷却至50℃挥干，过滤，得到晶型B为类白色结晶结晶性粉末24.0g，产率为96％。
Claims (9)
1.一种醋酸曲安奈德的晶型B，其特征在于，使用Cu Kα的X-射线粉末衍射方法得到的粉末衍射图在如下2θ角有衍射峰：6.81°±0.2°,8.80°±0.2°,9.34°±0.2°,11.52°±0.2°,12.15°±0.2°,13.40°±0.2°,14.13°±0.2°,14.57°±0.2°,15.43°±0.2°,16.72°±0.2°,17.70°±0.2°,18.70°±0.2°,19.08°±0.2°。
2.根据权利要求1所述的醋酸曲安奈德的晶型B，还进一步包括在如下2θ角有衍射峰：3.42°±0.2°,6.81°±0.2°,7.07°±0.2°,8.80°±0.2°,9.34°±0.2°,11.52°±0.2°,12.15°±0.2°,13.40°±0.2°,14.13°±0.2°,14.57°±0.2°,15.21°±0.2°,15.43°±0.2°,16.72°±0.2°,17.38°±0.2°,17.70°±0.2°,18.70°±0.2°,19.08°±0.2°,20.27°±0.2°,20.99°±0.2°,21.29°±0.2°,22.01°±0.2°,23.15°±0.2°,23.62°±0.2°,24.04°±0.2°,24.84°±0.2°,31.13°±0.2°,34.32°±0.2°。
3.根据权利要求1所述的醋酸曲安奈德的晶型B，其特征在于，所述晶型B为单斜晶系，空间群为C2，晶胞参数为： α＝γ＝90°，β＝117.596(6)°，晶胞体积为。
4.根据权利要求1所述的醋酸曲安奈德的晶型B，其特征在于，所述晶型B的差示扫描量热分析分别在240-250℃和265-280℃有特征吸热峰。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的醋酸曲安奈德的晶型B的制备方法，其特征在于，所述制备方法选自如下两种方法：
(1)冷却结晶法：在20-90℃温度范围内，用溶剂将醋酸曲安奈德溶解至接近饱和，然后冷却至0-19℃，除去溶剂得到所述醋酸曲安奈德的晶型B；
(2)缓慢挥发法：将醋酸曲安奈德与溶剂搅拌至溶解，并在25-90℃温度条件下将溶剂挥干，得到所述醋酸曲安奈德的晶型B。
6.根据权利要求5所述的醋酸曲安奈德的制备方法，其特征在于：方法(1)和(2)中所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异戊醇、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、正庚烷中的一种或多种。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的醋酸曲安奈德的晶型B在制备糖皮质激素类药物中的用途，所述糖皮质激素类药物用于治疗皮肤病、过敏性鼻炎、关节痛、支气管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、滑膜炎、急性扭伤和类风湿性关节炎。
8.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1-4中任一项所述的醋酸曲安奈德的晶型B和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为单方或复方的醋酸曲安奈德混悬注射剂。
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