CN104356068A - 恩杂鲁胺新晶型及其制备方法 - Google Patents

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杜焕达
罗瑾
叶鑫杰
王万青
刘艳华
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin

Abstract

本发明提供一种化学式（Ⅰ）所示的恩杂鲁胺的新晶型及其制备方法，具体而言，本发明公开了一种B1晶型恩杂鲁胺及其制备方法。本发明所制备的恩杂鲁胺晶型稳定，溶解性好，适合药物开发；所用制备方法安全简便、可操作性强。

Description

恩杂鲁胺新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种恩杂鲁胺的新晶型及其制备方法。
背景技术
恩杂鲁胺，一种新型口服雄激素受体抑制剂，2012年首次在美国上市，适用于治疗晚期转移性或复发的去势抵抗性前列腺癌患者，和为了减少睾酮已进行了药物或手术治疗的患者。因具有疗效好、安全、副作用少的特点，已广泛应用于临床。恩杂鲁胺化学名为4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，结构式如式（I）所示：
目前，已有公开的恩杂鲁胺晶型专利文献是专利WO2014/041487，其公开了恩杂鲁胺的A2晶型。但尚未有文献提及B1晶型恩杂鲁胺及其制备方法，更未提及有关B1晶型恩杂鲁胺的光谱特性。
本发明提供了一种恩杂鲁胺的新晶型（B1晶型）及其制备方法，此方法所得的B1晶型恩杂鲁胺性质稳定、溶解性好、适合药物开发；且所用制备方法安全简便、可操作性强、易于实施。
发明内容
本发明的目的在于提供一种B1晶型恩杂鲁胺，其特征在于：
（1）其粉末X-射线衍射图谱在2θ=4.52±0.2°、4.80±0.2°、7.38±0.2°、9.02±0.2°、9.64±0.2°、10.74±0.2°、11.28±0.2°、13.56±0.2°、13.82±0.2°、14.76±0.2°、15.64±0.2°、16.20±0.2°、16.92±0.2°、18.12±0.2°、18.42±0.2°、18.96±0.2°、20.86±0.2°、23.30±0.2°、24.34±0.2°、25.14±0.2°、25.60±0.2°、26.26±0.2°、27.20±0.2°以及28.06±0.2°处有特征峰，如图1所示（其中“±0.2°”为允许的测量误差范围）；
（2）差热分析图谱（DSC）在195-205℃处有熔化吸热峰，优选在198-200℃处有熔化吸热峰（加热速率为10.00℃/min），如图2所示。
     本发明的另一个目的在于提供了上述B1晶型恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将恩杂鲁胺固体加入到混合溶剂中，加热搅拌溶解后稍稍冷却；
（2）向步骤（1）所得的溶液中加入适量的溶剂稀释，继续冷却至室温，洗涤，干燥，过滤得澄清滤液，滤液加热减压回收溶剂，得油状物；
（3）向步骤（2）中获得的油状物中加入适量的有机溶剂，于室温或加热条件下搅拌打浆或溶解后降温搅拌析晶，得分散均匀的悬浊液；
（4）过滤分离从步骤（3）中分散的固体，室温空气中晾置24小时后，加热干燥，得B1晶型恩杂鲁胺。 
    所述方法步骤（1）中的混合溶剂为DMSO与选自1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、乙苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯中的一种，按1:1~1:4的体积比混合而得；混合溶剂用量为恩杂鲁胺投料量的3~6倍当量。
    所述方法步骤（1）中的加热搅拌温度为70~90℃，冷却温度为50~60℃。
    所述方法步骤（2）中的稀释溶剂可选自1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、乙苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯；稀释溶剂总使用量为恩杂鲁胺投料量的4~8倍当量。
    所述方法步骤（2）中洗涤所用的洗涤剂为水、20%异丙醇水溶液或饱和食盐水；洗涤剂的每次用量为恩杂鲁胺的投料量的4~6倍当量，洗涤次数为2~3次。
所述方法步骤（2）中的干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁；加热减压回收温度为45~60℃。
 所述方法步骤（3）中的有机溶剂选自异丙醇或异丙醇与甲苯、二甲苯、乙苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、DMF或DMSO中的一种组成的混合溶剂，优选为异丙醇；溶剂用量为恩杂鲁胺投料量的4~10倍当量；加热温度为40~80℃。
所述方法步骤（4）中，过滤分离从步骤（3）中分散的固体，于室温空气中晾置24小时后，在60~70℃下真空干燥，得到B1晶型恩杂鲁胺。
本发明提供的B1 晶型恩杂鲁胺性质稳定、溶解性好，适合药物开发。
附图说明
图1为B1晶型恩杂鲁胺的X-射线粉末衍射图谱。
图2为B1晶型恩杂鲁胺的DSC图谱。
具体实施方式
通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地理解本发明，但下述实施例不是对本发明的限定。
    实施例1
取2.0g恩杂鲁胺固体，加6ml混合溶剂（DMSO:甲苯=1:2）加热至90℃加热溶解后，冷却至50℃，用8ml乙酸异丙酯稀释，稀释液经8ml饱和食盐水洗涤两次，再由无水硫酸钠干燥后过滤，滤液50℃旋干，油状物用20ml异丙醇打浆16小时后过滤，滤饼在室温条件下置于空气中晾置24小时后60℃真空干燥，得B1晶型恩杂鲁胺1.91g，收率95.5%。
 实施例2
取1.2g恩杂鲁胺固体，加6ml混合溶剂（DMSO:1,4-二氧六环=1:2）加热至90℃加热溶解后，冷却至60℃，用4ml 1,4-二氧六环与6ml乙酸乙酯稀释后，稀释液经6ml水洗涤三次，再由无水硫酸钠干燥后过滤，滤液60℃旋干，油状物用6ml混合溶剂（异丙醇:DMSO=10:1）于75℃下加热溶解后，冷却至室温，过滤，滤饼在室温条件下于空气中晾置24小时后60℃真空干燥，得B1晶型恩杂鲁胺1.02g，收率85%。
    实施例3
取2.0g恩杂鲁胺固体，加10ml混合溶剂（DMSO:乙酸异丙酯=1:4）加热至80℃加热溶解后，冷却至50℃，用12ml乙酸异丙酯稀释，经12ml食盐水洗涤两次，再由无水硫酸钠干燥后过滤，滤液60℃旋干，油状物用20ml异丙醇打浆16小时后过滤，滤饼在室温条件下置于空气中晾置24小时后60℃真空干燥，得B1晶型恩杂鲁胺1.86g，收率93%。

Claims (10)

1.一种具有如下理化性质的恩杂鲁胺晶型（以下称B1晶型恩杂鲁胺）：
（1）其粉末X-射线衍射图谱在2θ=4.52±0.2°、4.80±0.2°、7.38±0.2°、9.02±0.2°、9.64±0.2°、10.74±0.2°、11.28±0.2°、13.56±0.2°、13.82±0.2°、14.76±0.2°、15.64±0.2°、16.20±0.2°、16.92±0.2°、18.12±0.2°、18.42±0.2°、18.96±0.2°、20.86±0.2°、23.30±0.2°、24.34±0.2°、25.14±0.2°、25.60±0.2°、26.26±0.2°、27.20±0.2°以及28.06±0.2°处有特征峰；
（2）差热分析图谱（DSC）在195-205℃处有熔化吸热峰，优选在198-200℃处有熔化吸热峰（加热速率为10.00℃/min）。
2.制备如权利要求1所述的B1晶型恩杂鲁胺的方法，包括以下步骤：
（1）将恩杂鲁胺固体加入到混合溶剂中，加热搅拌溶解后稍稍冷却；
（2）向步骤（1）所得的溶液中加入适量的溶剂稀释，继续冷却至室温，洗涤，干燥，过滤得澄清滤液，滤液加热减压回收溶剂，得油状物；
（3）向步骤（2）获得的油状物中加入适量的有机溶剂，于室温或加热条件下搅拌打浆或溶解后降温搅拌析晶，得分散均匀的悬浊液；
（4）过滤分离从步骤（3）中分散的固体，室温空气中晾置24小时后，加热干燥，得B1晶型恩杂鲁胺。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：方法步骤（1）中的混合溶剂为DMSO与选自1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、乙苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯中的一种，按1:1~1:4的体积比混合而得。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：方法步骤（1）中的混合溶剂用量为恩杂鲁胺投料量的3~6倍当量；加热搅拌温度为70~90℃，冷却温度为50~60℃。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：方法步骤（2）中的稀释溶剂可选自1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、乙苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯；稀释溶剂总使用量为恩杂鲁胺投料量的4~8倍当量。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：方法步骤（2）中洗涤所用的洗涤剂为水、20%异丙醇水溶液或饱和食盐水；洗涤剂的每次用量为恩杂鲁胺的投料量的4~6倍当量，洗涤次数为2~3次。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：方法步骤（2）中干燥所用的干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：方法步骤（2）中的加热减压回收温度为45~60℃。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：方法步骤（3）中的有机溶剂选自异丙醇或异丙醇与甲苯、二甲苯、乙苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、DMF或DMSO中的一种组成的混合溶剂，优选为异丙醇；有机溶剂用量为恩杂鲁胺投料量的4~10倍当量；加热温度为40~80℃。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：方法步骤（4）中，过滤分离从步骤（3）中分散的固体，于室温空气中晾置24小时后，在60~70℃下真空干燥，得到B1晶型恩杂鲁胺。
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