CN111386257A - 使用新中间体制备恩杂鲁胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供的使用新中间体来制备恩杂鲁胺的方法是一种用于制备新[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的方法及其在制备恩杂鲁胺中的用途，该方法由于具有更高的产率、杂质减少的更高HPLC纯度而具有成本效益。

Description

使用新中间体制备恩杂鲁胺的方法
技术领域
本发明涉及一种新[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯，更具体地，本发明涉及一种用于制备[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯的方法及该化合物在制备恩杂鲁胺中的用途。
背景技术
睾丸激素和其他男性性激素(统称为雄激素)可以促进前列腺癌细胞的生长。雄激素通过结合并激活在前列腺癌细胞中表达的雄激素受体而对前列腺癌细胞发挥作用。当癌症从前列腺和周围组织扩散到远处的器官和组织时，其称为转移性前列腺癌。转移性前列腺癌最初对激素敏感，因此对激素疗法有反应。然而，实际上，所有激素敏感性转移性前列腺癌都会发生变化，在激素疗法开始后的18至24个月内会转变为去势抵抗状态。这种状态下的前列腺癌称为去势抵抗性前列腺癌。
恩杂鲁胺在化学上称为4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，其是一种非甾体雄激素受体拮抗剂，用于治疗患有转移性去势抵抗性前列腺癌患者。它还在某些类型的乳腺癌的治疗中有效。它可以在结构上表示为式(I)。
Figure BDA0002507645190000011
恩杂鲁胺首先在专利US 7,709,517中公开，在该专利中公开了包括二芳基硫代乙内酰脲在内的各种二芳基乙内酰脲及其合成方法。专利US 7,709,517中公开的用于合成恩杂鲁胺的方法在以下方案1中描述。该专利还公开了恩杂鲁胺以无色晶体存在，并且其随后在一件PCT申请WO2015054804中被指定为形式1。
Figure BDA0002507645190000021
在所述方法中，异硫氰酸酯中间体的制备是需要有害试剂(诸如硫光气)的重要步骤，该步骤会产生大量有毒的光气气体。因此，在更大规模的生产中使用该中间体是困难的并且需要更多劳动和高度小心。此外，所述方法涉及微波照射以用于环化，并且产率还非常低，因此所述方法在商业规模上是不可行的，因为它需要专门的技术。此外，所引用的方法涉及使用丙酮氰醇，已知丙酮氰醇是有毒有害的，不建议用于商业制造。此外，所引用的方法涉及繁琐的色谱纯化，这影响了恩杂鲁胺的产率和纯度。这也使该方法不适用于大规模制造。
另一个PCT申请WO2016/015423公开了一种使4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈与异硫氰酸酯化合物源反应，然后脱保护得到[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲的方法。
Figure BDA0002507645190000022
所引用的方法还涉及对4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲进行加热，产生4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。因此，所引用的方法避免了使用硫光气。然而，所述方法的实施例公开了在该方法中形成了下述二聚体杂质，其需要通过对4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈进行纯化来除去。
Figure BDA0002507645190000031
所引用的方法不能除去，因为所述杂质甚至在纯化后也不能被完全除去，并且在制备恩杂鲁胺中进一步积累。
一件专利申请CN 104610111要求保护通过使4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈与1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和二硫化碳反应得到[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的DABCO盐来制备4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。通过与双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)(即三光气)反应，将该盐进一步分解并转化为4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。该方案如下所示。
Figure BDA0002507645190000032
尽管在所述方法的反应中避免了使用硫光气，但是它涉及使用三光气，这在处理过程中也需要额外的预防措施。因此，所述方法的反应需要用于大规模生产中处理三光气的特殊技术。
一件专利US 9701641报道了用于制备恩杂鲁胺形式R1的方法，其中，将恩杂鲁胺溶解在选自以下各项的单一溶剂中：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸、四氢呋喃、甲苯、甲基异丙基酮、二甲基亚砜、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮；并分离出结晶的恩杂鲁胺形式R1。
PCT申请WO 2014041487公开了一种用于制备无定形形式的恩杂鲁胺方法，该方法包括提供恩杂鲁胺在溶剂中的溶液；并分离出无定形形式的恩杂鲁胺。
因此，需要提供一种使用新中间体[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯来制备恩杂鲁胺的改进方法，该方法避免了使用昂贵且有害的化学物并减少了最终产物中的杂质，还具有成本效益，并提供更好的产率和更高的纯度。
发明内容
发明目的
本发明的一个目的是提供使用新中间体来制备恩杂鲁胺的方法，该方法具有更高的产率和更好的纯度。
本发明的另一个目的是提供一种用于恩杂鲁胺的方法，该方法可避免使用有害的试剂，诸如三光气、硫光气和丙酮氰醇。
本发明的另一个目的是提供一种适于工业生产的用于制备恩杂鲁胺的方法。
本发明的又一个目的是提供一种用于制备结晶形式1的恩杂鲁胺的方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于制备无定形形式的恩杂鲁胺的方法。
发明内容
一方面，本文描述了一种用于制备式(I)的恩杂鲁胺的方法，
Figure BDA0002507645190000041
其中，所述用于制备式(I)的恩杂鲁胺的方法包括：
Figure BDA0002507645190000042
在预定温度下，在预定溶剂中，在预定叔胺碱存在下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，生成式(I)的恩杂鲁胺，
Figure BDA0002507645190000051
在式(II)中，R1是(1-4C)烷基；被乙酸乙酯或乙酸苄基酯取代的(1-4C)烷基；苄基；或在邻位或对位被卤素、NO2或CN取代的苄基。
Figure BDA0002507645190000052
在这个实施方式中，式(II)的化合物是[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯或苄基酯，其中R1是(1-4C)烷基；被乙酸乙酯或乙酸苄基酯取代的(1-4C)烷基；苄基；或在邻位或对位被卤素、NO2或CN取代的苄基，并且式(III)的化合物为2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯胺基]-2-甲基-丙酸。反应在60℃至140℃，优选在90℃至130℃，更优选在110℃下进行。此外，该反应在叔胺碱的存在下，在选自甲苯、二甲苯、环己烷、氯苯、二氯苯的溶剂中，优选在甲苯中进行。叔胺碱选自二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、三甲胺、吡啶，优选二异丙基乙胺。此外，预定叔胺碱与溶剂的比例为0.15(wt/v)至0.25(wt/v)。在该实施方式中，式(I)的恩杂鲁胺具有约93％至97％的HPLC纯度，约60％至80％的产率。
在另一方面，本文描述了一种用于制备式(II)的化合物的方法；
Figure BDA0002507645190000061
其中，所述制备式(II)化合物的方法包括：
1)在预定温度下，在预定脒类碱存在下，或在室温下，在1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或DABCO衍生物和预定溶剂的存在下，使式(A)的化合物与二硫化碳反应，生成式(IIA)的化合物；以及
Figure BDA0002507645190000062
2)在室温下，在预定溶剂存在下，使式(IIA)的化合物与预定烷基化剂反应，生成式(II)的化合物。
Figure BDA0002507645190000063
其中，式(II)的化合物是[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯或苄基酯；
其中，R1是(1-4C)烷基；被乙酸乙酯或乙酸苄基酯取代的(1-4C)烷基；苄基；或在邻位或对位被卤素、NO2或CN取代的苄基。
在该实施方式中，式(A)的化合物是4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈。反应在脒类碱或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或DABCO衍生物的存在下进行。脒类碱选自以下组：乙脒、苯甲脒、二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和咪唑啉等。脒类碱优选为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1,8DBU)。
在另一个实施方式中，式(IIA)的化合物被分离为脒类碱复合物或(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)DABCO盐作为式(IV)的化合物。
Figure BDA0002507645190000071
式(IV)的化合物为[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的脒盐或DABCO盐。该反应优选在选自丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮的酮溶剂中，优选在丙酮中进行。该反应在室温下进行。此外，脒类碱或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或DABCO衍生物与溶剂的比例为1至2。
在另一个实施方式中，式(A)的化合物与二硫化碳(CS2)的反应在1,8-DBU的存在下进行，以与式(IIA)的化合物形成式(V)的1,8-DBU复合物。
Figure BDA0002507645190000072
式(V)的化合物是[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的1,8-DBU复合物。
在又一个实施方式中，式(A)的化合物与二硫化碳的反应在1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下进行，以与式(IIA)的化合物形成式(VI)的DABCO盐。
Figure BDA0002507645190000081
在该实施方式中，式(VI)的化合物是[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的DABCO盐。式(IIA)的化合物与预定烷基化剂的反应在室温下，在预定溶剂存在下进行。烷基化剂选自(1-4C)烷基卤化物、苄基卤化物、邻硝基苄基卤化物、对硝基苄基卤化物、邻氰基苄基卤化物、对氰基苄基卤化物、氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、碘乙酸乙酯、氯乙酸苄酯、溴乙酸苄酯和碘乙酸苄酯。该反应在室温下进行。该溶剂选自酮溶剂、极性非质子溶剂或醚溶剂。在该实施方式的上下文中，酮溶剂选自丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮。在该实施方式中，极性非质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙腈或DMSO。在该实施方式中，醚溶剂选自二叔丁基醚、二丁基醚、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、1,4-二噁烷、甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、THF和2-甲基THF。烷基化剂与溶剂的比例为0.15至0.3。在该实施方式中，式(II)的化合物具有约91％至98％的HPLC纯度，约50％至70％的产率。
在另一方面，本文描述了一种用于制备式(III)的化合物的方法；其中，所述用于制备式(III)的化合物的方法包括：
Figure BDA0002507645190000082
i)在预定温度下，在预定酮溶剂和预定极性非质子溶剂的混合物的存在下，使式(B)的化合物与预定氯化剂反应，生成式(C)的化合物；
Figure BDA0002507645190000091
ii)在室温下，在预定溶剂存在下，使式(C)的化合物与式(1)的化合物反应，生成式(D)的化合物；以及
Figure BDA0002507645190000092
iii)在预定温度下，在预定溶剂、预定催化剂、预定碱和预定配体的存在下，使式(D)的化合物与式(2)的化合物反应，生成式(III)的化合物。
Figure BDA0002507645190000093
在该实施方式中，式(B)的化合物是4-溴-2-氟苯甲酸。式(C)的化合物是4-溴-2-氟苯甲酰氯。氯化剂是亚硫酰氯。该反应优选在选自甲苯的酮溶剂中和在选自二甲基甲酰胺的极性非质子溶剂的存在下，在范围为60℃至85℃，优选70℃至75℃的预定温度下进行。式(C)的化合物无需分离即可直接用于下一反应。式(1)的化合物是单甲胺，式(D)的化合物是4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。进一步，优选使用40％的单甲胺溶液。反应在室温下在甲苯中进行。式(2)的化合物是2-氨基异丁酸，并与式(D)的化合物反应。该反应在溶剂和催化剂、碱和配体中进行。溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、DMSO、乙腈、N-甲基吡咯烷酮。催化剂为选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜的经选择的卤化亚铜，优选氯化亚铜。所用的碱是选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸钙的碱金属碳酸盐。所述配体选自N,N-二甲基苯胺及其衍生物、3-(二甲基氨基)环己-2-烯-1-酮、N,N-二甲基-4-(苯基甲基)苯甲胺、2-(4-N,N-二甲基氨基苯基)萘、N,N-二甲基氨基-4-环己基苯、1-(4-N,N-二甲基氨基苯基)萘、2-(N,N-二甲基氨基)-1,4-苯醌。N,N-二甲基苯胺衍生物选自邻-卤代-N,N-二甲基苯胺、间-卤代-N,N-二甲基苯胺、对-卤代-N,N-二甲基苯胺、间-三氟甲基-N,N-二甲基苯胺、对-三氟甲基-N,N-二甲基苯胺、邻-三氟甲基-N,N-二甲基苯胺、4-二苯甲基-N,N-二甲基苯胺，其中，卤素选自Cl、Br、I和F。
本文所述的另一方面是用于对式(I)的恩杂鲁胺进行纯化的方法，其中，用于制备纯的式(I)的恩杂鲁胺的方法包括纯化过程，所述纯化过程包括：
I)将粗制的式(I)的恩杂鲁胺溶解在预定醇溶剂中并加热至预定温度以形成澄清溶液；以及
II)在预定温度下冷却溶液以分离纯的恩杂鲁胺。
在该实施方式中，醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇。加热在选自55℃至65℃的预定温度下进行，溶液在选自0℃至10℃的预定温度下冷却。纯的恩杂鲁胺具有约99.7％至99.95％的HPLC纯度，约50％至60％的产率。
在又一方面，本文描述了一种用于制备结晶形式1的恩杂鲁胺的方法，其中该方法包括：
a)制备纯的恩杂鲁胺在预定溶剂混合物中的溶液；以及
b)分离出结晶形式1的恩杂鲁胺。
在该实施方式中，步骤a)中使用的溶剂混合物选自二氯甲烷(MDC)、甲苯、丙酮和甲醇。甲苯∶MDC的比例为1v/v至3v/v。丙酮∶MDC的比例为50v/v至70v/v，以及MDC∶甲醇的比例为11v/v至15v/v。步骤a)中使用的甲醇的预定体积/体积百分比范围为0.1v/v至0.3v/v，优选0.3v/v。
在一个实施方式中，在步骤b)中通过在范围为室温至-25℃至-30℃的温度下骤冷或突然冷却来分离出结晶形式1的恩杂鲁胺。所获得的结晶形式1的恩杂鲁胺具有99.7％至99.95％HPLC纯度的纯度，90％至99％的产率(基于wt/wt)。
在另一个实施方式中，在步骤b)中通过将步骤a)中形成的溶液加入到选自正庚烷和水的冰冷的或预冷却的预定反溶剂中来分离出结晶形式1的恩杂鲁胺。所沉淀出的结晶形式1的恩杂鲁胺具有99.7％至99.95％HPLC纯度的纯度，90％至99％的产率(基于wt/wt)。将步骤a)的溶液加入到预冷却的正庚烷中是在-25℃至-30℃的温度下进行的。将步骤a)中的溶液加入到预冷却的水中是在0℃至5℃的温度下进行的。在步骤b)中使用的反溶剂正庚烷的预定体积的范围为15V至50V，并且水的预定体积的范围为15V至50V。
在又一个实施方式中，在步骤b)中通过在40℃至55℃的预定温度下，在非真空下蒸发溶剂至获得油状物来分离出结晶形式1的恩杂鲁胺。进一步对在蒸发后获得的油状物施加在600mmHg至750mmHg范围内的真空度，得到结晶形式1的恩杂鲁胺，其具有99.7％至99.95％HPLC纯度的纯度，90％至99％的产率(基于wt/wt)。
在又一方面，本文描述了用于制备无定形形式的恩杂鲁胺的方法，其中该方法包括：
A)制备纯的恩杂鲁胺在预定体积的预定溶剂混合物中的溶液；以及
B)分离出无定形形式的恩杂鲁胺。
在该实施方式中，步骤A)中的预定溶剂选自二氯甲烷和甲醇。溶剂混合物的比例为7v/v至9v/v的溶剂比例。在步骤A)中使用的甲醇的预定体积/体积百分比为0.5v/v至2v/v。步骤B)中的二氯甲烷层在范围为50℃至55℃的温度下蒸发。观察到无定形形式的恩杂鲁胺的突然沉淀，得到无定形形式的恩杂鲁胺，其具有99.7％至99.95％HPLC纯度的纯度，90％至99％的产率(基于wt/wt)。
附图说明
图1是通过本发明的方法获得的结晶形式1的恩杂鲁胺的XRD图。
图2是通过本发明的方法获得的无定形形式的恩杂鲁胺的XRD图。
具体实施方式
如以下在优选实施方式中所描述的，通过本发明实现了本发明的前述目的，并且克服了与现有技术、工艺和方法相关的问题和缺点。
本文使用的所有材料均如本文所述通过商业购买或如本文所述由商业购买的材料制备。
尽管为了清楚起见，在下面的描述中使用了特定术语，但是这些术语旨在仅指代本发明的被选择用于在附图中进行图示说明的特定结构，而不旨在限定或限制本发明的范围。
说明书中对“优选实施方式”的提及是指详细描述的特定特征、结构、特性或功能，从而省略了用于清楚描述本发明的已知构造和功能。
在一个优选的实施方式中，公开了一种用于制备式(I)的恩杂鲁胺的方法。
该方法包括：
Figure BDA0002507645190000121
在预定温度下，在预定溶剂中，在预定叔胺碱存在下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，生成式(I)的恩杂鲁胺，
Figure BDA0002507645190000131
在式(II)中，R1是(1-4C)烷基、被乙酸乙酯或乙酸苄基酯取代的(1-4C)烷基；苄基；或在邻位或对位被卤素、NO2或CN取代的苄基。
Figure BDA0002507645190000132
在这个实施方式中，式(II)的化合物是[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯或苄基酯，其中R1是(1-4C)烷基；被乙酸乙酯或乙酸苄基酯取代的(1-4C)烷基；苄基；或在邻位或对位被卤素、NO2或CN取代的苄基，并且式(III)的化合物为2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯胺基]-2-甲基-丙酸。反应在60℃至140℃，优选在90℃至130℃，更优选在110℃下进行。此外，该反应在叔胺碱的存在下，在选自甲苯、二甲苯、环己烷、氯苯、二氯苯的溶剂中，优选在甲苯中进行。
叔胺碱选自二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、三甲胺、吡啶，优选二异丙基乙胺。此外，预定叔胺碱与溶剂的比例为0.15(wt/v)至0.25(wt/v)。
在该实施方式中，式(I)的恩杂鲁胺具有约93％至97％的HPLC纯度，约60％至80％的产率。
在另一个实施方式中，本文描述了一种用于制备式(II)的化合物的方法；
Figure BDA0002507645190000141
其中，所述制备式(II)化合物的方法包括：
1)在室温下，在预定溶剂的存在下，在预定脒类碱或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或DABCO衍生物的存在下，在预定温度下，使式(A)的化合物与二硫化碳反应，生成式(IIA)的化合物；以及
Figure BDA0002507645190000142
2)在室温下，在预定溶剂存在下，使式(IIA)的化合物与预定烷基化剂反应，生成式(II)的化合物。
Figure BDA0002507645190000143
其中，式(II)的化合物是[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯或苄基酯；
其中，R1是(1-4C)烷基；被乙酸乙酯或乙酸苄基酯取代的(1-4C)烷基；苄基；或在邻位或对位被卤素、NO2或CN取代的苄基。
在该实施方式中，式(A)的化合物是4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈。反应在脒类碱或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或DABCO衍生物的存在下进行。脒类碱选自以下组：乙脒、苯甲眯、二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和咪唑啉等。脒类碱优选为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1,8DBU)。
在另一个实施方式中，式(IIA)的化合物作为脒类碱复合物或(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)DABCO盐作为式(IV)的化合物被分离。
Figure BDA0002507645190000151
式(IV)的化合物为[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的脒盐或DABCO盐。
该反应优选在选自丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮的溶剂中，优选在丙酮中进行。该反应在室温下进行。
此外，脒类碱或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或DABCO衍生物与溶剂的比例为1至2。
在另一个实施方式中，式(A)的化合物与二硫化碳(CS2)的反应在1,8-DBU的存在下进行，以与式(IIA)的化合物形成式(V)的1,8-DBU复合物。
Figure BDA0002507645190000152
式(V)的化合物是[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的1,8-DBU复合物。
在又一个实施方式中，式(A)的化合物与二硫化碳的反应在1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下进行，以与式(IIA)的化合物形成式(VI)的DABCO盐。
Figure BDA0002507645190000161
式(VI)的化合物是[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的DABCO盐。
在该实施方式中，式(IIA)的化合物与预定烷基化剂的反应在室温下，在预定溶剂存在下进行。该烷基化剂选自(1-4C)烷基卤化物、苄基卤化物、邻硝基苄基卤化物、对硝基苄基卤化物、邻氰基苄基卤化物、对氰基苄基卤化物、氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、碘乙酸乙酯、氯乙酸苄酯、溴乙酸苄酯和碘乙酸苄酯。在该实施方式中，该反应在室温下进行。在该实施方式的上下文中，该溶剂选自酮溶剂、极性非质子溶剂或醚溶剂。在该实施方式的上下文中，酮溶剂选自丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮。在该实施方式中，极性非质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙腈或DMSO。在该实施方式中，醚溶剂选自二叔丁基醚、二丁基醚、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、1,4-二噁烷、甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、THF和2-甲基THF。
此外，在该实施方式中，烷基化剂与溶剂的比例为0.15至0.3。
在该实施方式中，式(II)的化合物具有约91％至98％的HPLC纯度，约50％至70％的产率。
在另一个实施方式中，公开了一种用于制备式(III)的化合物的方法；
其中，所述用于制备式(III)的化合物的方法包括：
Figure BDA0002507645190000171
i)在预定温度下，在预定酮溶剂和预定极性非质子溶剂的混合物的存在下，使式(B)的化合物与预定氯化剂反应，生成式(C)的化合物；
Figure BDA0002507645190000172
ii)在室温下，在预定溶剂存在下，使式(C)的化合物与式(1)的化合物反应，生成式(D)的化合物；以及
Figure BDA0002507645190000173
iii)在预定温度下，在预定溶剂、预定催化剂、预定碱和预定配体的存在下，使式(D)的化合物与式(2)的化合物反应，生成式(III)的化合物。
Figure BDA0002507645190000174
Figure BDA0002507645190000181
在该实施方式中，式(B)的化合物是4-溴-2-氟苯甲酸。式(C)的化合物是4-溴-2-氟苯甲酰氯。氯化剂是亚硫酰氯。该反应优选在选自甲苯的酮溶剂中和在选自二甲基甲酰胺的极性非质子溶剂的存在下，在范围为60℃至85℃，优选70℃至75℃的预定温度下进行。
在该实施方案中，式(C)的化合物不经分离直接用于下一反应。式(1)的化合物是单甲胺，式(D)的化合物是4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。进一步，优选使用40％的单甲胺溶液。反应在室温下在甲苯中进行。
在该实施方式中，式(2)的化合物是2-氨基异丁酸，并与式(D)的化合物反应。该反应在溶剂和催化剂、碱和配体中进行。溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、DMSO、乙腈、N-甲基吡咯烷酮。催化剂为选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜的经选择的卤化亚铜，优选氯化亚铜。所用的碱是选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸钙的碱金属碳酸盐。所述配体选自N,N-二甲基苯胺及其衍生物、3-(二甲基氨基)环己-2-烯-1-酮、N,N-二甲基-4-(苯基甲基)苯甲胺、2-(4-N,N-二甲基氨基苯基)萘、N,N-二甲基氨基-4-环己基苯、1-(4-N,N-二甲基氨基苯基)萘、2-(N,N-二甲基氨基)-1,4-苯醌。N,N-二甲基苯胺衍生物选自邻-卤代-N,N-二甲基苯胺、间-卤代-N,N-二甲基苯胺、对-卤代-N,N-二甲基苯胺、间-三氟甲基-N,N-二甲基苯胺、对-三氟甲基-N,N-二甲基苯胺、邻-三氟甲基-N,N-二甲基苯胺、4-二苯甲基-N,N-二甲基苯胺，其中，卤素选自Cl、Br、I和F。
在另一个实施方式中，公开了一种用于对式(I)的恩杂鲁胺进行纯化的方法，其中用于制备纯的式(I)的恩杂鲁胺的方法包括纯化过程，所述纯化过程包括：
I)将粗制的式(I)的恩杂鲁胺溶解在预定醇溶剂中并加热至预定温度以形成澄清溶液；以及
II)在预定温度下冷却溶液以分离出纯的恩杂鲁胺。
在该实施方式中，醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇。加热在选自55℃至65℃的预定温度下进行，溶液在选自0℃至10℃的预定温度下冷却。
在该实施方式中，纯的恩杂鲁胺具有约99.7％至99.95％的HPLC纯度，约50％至60％的产率。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种用于制备结晶形式1的恩杂鲁胺的方法，该结晶形式1的恩杂鲁胺由基本上如图1所示的PXRD图进行表征。
该方法包括以下步骤：
a)制备纯的恩杂鲁胺在预定溶剂混合物中的溶液；以及
b)分离出结晶形式1的恩杂鲁胺。
在该实施方式中，步骤a)中使用的溶剂混合物选自二氯甲烷(MDC)、甲苯、丙酮和甲醇。甲苯∶MDC的比例为1v/v至3v/v。丙酮∶MDC的比例为50v/v至70v/v，以及MDC∶甲醇的比例为11v/v至15v/v。
步骤a)中使用的甲醇的预定体积/体积百分比范围为0.1v/v至0.3v/v，优选0.3v/v。
在一个实施方式中，在步骤b)中通过在范围为室温至-25℃至-30℃的温度下骤冷或突然冷却来分离出结晶形式1的恩杂鲁胺。所获得的结晶形式1的恩杂鲁胺具有99.7％至99.95％HPLC纯度的纯度，90％至99％的产率(基于wt/wt)。
在另一个实施方式中，在步骤b)中通过将步骤a)中形成的溶液加入到选自正庚烷和水的冰冷的或预冷却的预定反溶剂中来分离出结晶形式1的恩杂鲁胺。所沉淀出的结晶形式1的恩杂鲁胺具有99.7％至99.95％HPLC纯度的纯度，90％至99％的产率(基于wt/wt)。将步骤a)的溶液加入到预冷却的正庚烷中是在-25℃至-30℃的温度下进行的。将步骤a)中的溶液加入到预冷却的水中是在0℃至5℃的温度下进行的。在步骤b)中使用的反溶剂正庚烷的预定体积的范围为15V至50V，并且水的预定体积的范围为15V至50V。
在又一个实施方式中，在步骤b)中通过在40℃至55℃的预定温度下，在非真空下蒸发溶剂至获得油状物来分离出结晶形式1的恩杂鲁胺。进一步对在蒸发后获得的油状物施加在600mmHg至750mmHg范围内的真空度，得到结晶形式1的恩杂鲁胺，其具有99.7％至99.95％HPLC纯度的纯度，90％至99％的产率(基于wt/wt)。
在该实施方式中，通过本发明方法获得的恩杂鲁胺结晶形式I由如图1所示的X射线粉末衍射图(XRD)以及热技术，诸如熔点和差示扫描量热法(DSC)分析来进行表征。如图1所示，由XRD图表征的结晶形式1的恩杂鲁胺在12.39、13.21、15.07、17.53度2-θ处显示出一个或多个峰。此外，恩杂鲁胺结晶形式1的XRD图在9.90、13.58、14.42、16.79、18.94、21.26、21.91、22.88、24.48度2-θ处具有一个或多个额外的峰。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种用于制备无定形形式的恩杂鲁胺的方法，该无定形形式的恩杂鲁胺由基本上如图2所示的PXRD图进行表征。
该方法包括以下步骤：
A)制备纯的恩杂鲁胺在预定体积的预定溶剂混合物中的溶液；以及
B)分离出无定形形式的恩杂鲁胺。
在该实施方式中，步骤A)中的预定溶剂选自二氯甲烷和甲醇。溶剂混合物的比例为7至9的溶剂比例。在步骤A)中使用的甲醇的预定体积/体积百分比为0.5v/v至2v/v。步骤B)中的二氯甲烷层在范围为50℃至55℃的温度下蒸发。观察到无定形形式的恩杂鲁胺的突然沉淀，得到无定形形式的恩杂鲁胺，其具有的纯度为99.7％至99.95％的HPLC纯度，产率为90％至99％的产率(基于wt/wt)。
在该实施方式中，通过本发明方法获得的无定形形式的恩杂鲁胺由如图2所示的X射线粉末衍射图(XRD)以及热技术，诸如熔点和差示扫描量热法(DSC)分析来进行表征。如图2所示，由XRD图进行表征的无定形形式的恩杂鲁胺在约6.5±0.2、15.86±0.2和17.34±0.2度2-θ处具有一个或多个峰。
实施例
仅公开了一些实施例和实施方式。可以基于所公开的内容对所描述的实施例和实施方式以及其他实施方式进行变型、修改和增强。
在下文阐述了实施例，并且举例说明了可用于实践本公开的不同量和类型的反应物以及反应条件。然而，将显而易见的是，可以用除了实施例中所使用的反应物和反应条件之外的其他的量和类型的反应物和反应条件来实践本公开，并且所获得的装置具有根据本公开的以上以及如下文中指出的各种不同的性质和用途。
实施例1
4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(式D)的制备
在约30℃至35℃的温度下，在搅拌下，将二甲基甲酰胺(1ml)加入到4-溴-2-氟苯甲酸(100g)和甲苯(200ml)的混合物中。将反应混合物的温度升高至65℃至70℃。在65℃至70℃下，将亚硫酰氯(100g)缓慢加入到物料中。将物料搅拌1小时至2小时以获得澄清溶液。将物料冷却至10℃至15℃。将该物料缓慢加入到预先冷却至15℃的40％的单甲胺溶液(281ml)中。将混合物在10℃至15℃下搅拌1小时。将该物料在50托至60托的真空下过滤。反应物料用甲苯(50ml)洗涤，然后用水(100ml)洗涤。将产物在热风炉中在约60℃至约65℃的温度下干燥，以得到干重(100g)，纯度为99.44％。
实施例2
2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯胺基]-2-甲基-丙酸(式III)的制备
在75℃至80℃下于氩气气氛下将氯化铜(12.8gm)加入到N,N′-二甲基甲酰胺(600ml)中。将实施例1中获得的4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(100g)加入混合物中，然后加入N,N-二甲基苯胺(8.35gm)。将反应混合物搅拌15分钟至20分钟。加入2-氨基异丁酸(67gm)，再次将混合物在75℃至80℃下搅拌15分钟至20分钟。加入粉状碳酸钾(148gm)并搅拌15分钟。加入水(10ml)，将物料的温度升高至110℃，并将物料搅拌4小时至5小时。将物料冷却至30℃至35℃并过滤。将物料过滤并用二甲基甲酰胺洗涤。在真空下蒸馏出二甲基甲酰胺，并将物料冷却。将水(700ml)加入到物料中，并使用10％的氢氧化钠溶液将pH调节至13.5至14。将MDC(300ml)加入到反应物料中并搅拌。分离各层，水性层用MDC(300ml)萃取。分离MDC层，并用水(300ml)洗涤。合并所有水性层，并通过HCl将pH调节至2.5至3以沉淀出产物。搅拌物料并在真空下过滤。沉淀物用水(100ml)洗涤，并充分吸干。将该材料在55℃至60℃下真空干燥。
分离出干燥的产物2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯胺基]-2-甲基-丙酸(135g)。此后，测试产物的HPLC纯度，观察到其为99.4％。
实施例3
通过[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸,1,8-BDU复合物制备N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸甲酯
I)[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸,1,8-BDU复合物(式V)的制备
在25℃至30℃下将4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈(100g)加入到丙酮(200ml)中。将反应混合物冷却至15℃至20℃。在约15℃至约20℃的温度下将1,8-DBU(245g)缓慢加入到反应物料中，并在约15℃至约20℃的温度下在30分钟内滴加二硫化碳(211gm)。将反应物料在25℃至30℃下保持3小时至4小时，沉淀出产物，沉淀后将混合物搅拌1小时，将反应物料在DM水(3L)中淬灭。将物料在约25℃至约30℃的温度下保持30分钟。将反应物料在真空下过滤，并用DM水(100ml)洗涤湿滤饼，将滤饼吸干并进一步在40℃下真空干燥以分离出作为1,8-DBU复合物的4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸(210g)。之后，测试产物的HPLC纯度和LCMS纯度，观察到HPLC纯度为57.84％，LCMS纯度为60.15％，[M+1]＝415。
II)N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸甲酯(式II)的制备
将上述步骤(I)中制备的[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的1,8-DBU复合物(100g)在约25℃至约30℃的温度下加入DMF(200ml)中。将反应混合物冷却至10℃至15℃。将碘甲烷(48.58g)滴加到反应混合物中。将物料在约15℃至约20℃的温度下搅拌30分钟。将水(3L)加入到反应物料中，并搅拌20分钟至30分钟。通过在真空下过滤来分离产物N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸甲酯，并用DM水(100ml)洗涤。将产物吸干，并进一步在50℃至约55℃的温度下在真空中干燥以分离出干重(62gm)。此后，测试产物的HPLC纯度，观察到为80％。
实施例4
通过[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸,乙脒复合物制备N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸甲酯
i)[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸,乙脒复合物的制备
在25℃至30℃下将4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈(20g)加入到丙酮(40ml)中。将反应混合物在30℃下充分搅拌。将盐酸乙脒(31g)和三乙胺(32.64g)加入到混合物中。将混合物冷却至20℃，并历时半小时滴加二硫化碳(43g)，将物料搅拌8小时至9小时，将得到的沉淀过滤并用丙酮洗涤，并吸干。分离出[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸,乙脒复合物(30gm)。
ii)N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸甲酯(式II)的制备
在室温下，将[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸,乙脒复合物(30gm)加入到DMF(60ml)中。将反应混合物冷却至10℃，并将碘甲烷(17.3g)滴加到混合物中。将混合物保持1小时至2小时。在室温下将该物料在水(750ml)中淬灭。将该物料在连续搅拌下保持1小时至2小时，并加入MDC(100ml)。将物料搅拌0.5小时并分离各层。将水性层加入到MDC(100ml)中并搅拌15分钟。分离各层，并用硫酸钠合并干燥MDC层。分离出N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸甲酯。
实施例5
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸甲酯(式II)的纯化
在约25℃至约30℃的温度下，将2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯胺基]-2-甲基-丙酸(100g)加入到甲苯(390ml)和甲醇(10ml)的混合物中，形成浆液。将反应物料的温度升高至70℃至75℃，直到反应物料变得澄清为止。将物料过滤并用甲苯(25ml)洗涤。将反应物料在10℃至15℃下冷却并搅拌1小时。将物料过滤并用冷甲苯(25ml)洗涤。将沉淀物吸干并在真空下于55℃至60℃下进一步干燥6小时至7小时。冷却至35℃以下后，得到纯的N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸甲酯(61gm)。
HPLC纯度：95.05％。
实施例6
恩杂鲁胺(式I)的制备
在约30℃至约35℃的温度下，将2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯胺基]-2-甲基-丙酸(100g)加入到甲苯(500ml)中。将二异丙基乙胺(101.6g)加入到反应混合物中。在30℃至35℃下，将N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸甲酯(163g)加入到反应物料中，然后加入苯酚(111g)。将反应物料加热至108℃至112℃，并与水共沸蒸馏。反应完成后，将物料冷却至约55℃至约60℃的温度。在真空下蒸馏甲苯。将物料冷却至30℃至35℃。将MDC(600ml)加入到反应物料中，并搅拌30分钟至40分钟。将10％氢氧化钠溶液加入到物料中，并搅拌30分钟至35分钟。将物料过滤并将10％氢氧化钠(200ml)加入有机层中。分离有机层，加入10％氢氧化钠(100ml)并搅拌15分钟至20分钟。分离各层，并加入10％HCl(300ml)并搅拌15分钟至20分钟。分离各层，并将水(250ml)加入到有机层中，并搅拌15分钟至20分钟。在55℃至60℃下蒸馏出MDC层。加入IPA(100ml)，并在真空下于55℃至60℃下蒸馏。将油状物冷却至30℃至35℃，并加入IPA(500ml)。将固体物料在30℃至35℃下搅拌60分钟至70分钟。将固体物料过滤，并用IPA洗涤。将沉淀物吸干并在真空下于50℃至60℃下进一步干燥6小时至7小时。将该材料冷却，并取出恩杂鲁胺(125g)。
HPLC纯度：97.11％。
实施例7
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸(2-氟苯基)酯的制备
将4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(3.3g)加入到二氯甲烷(10ml)和2-氟噻吩(2g)的混合物中，并将该反应混合物在28℃下搅拌2小时。将乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)加入到反应物料中，并搅拌15分钟。分离有机层，并用硫酸钠干燥。将层过滤并在真空下浓缩以获得油状物。将该物料在室温下保持12小时，得到为黄色粉末的N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸(2-氟苯基)酯(3.9gm)。
实施例8
恩杂鲁胺(式I)的制备
将N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸(2-氟苯基)酯(3.9gm)加入到在28℃下冷却的甲苯(10ml)中。在28℃下将二异丙基乙胺(2.03gm)和2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯胺基]-2-甲基-丙酸(2gm)加入到反应混合物中。在28℃下加入苯酚(2.2gm)。将温度升高至110℃并保持4小时。将反应物料逐渐冷却至室温，并进一步冷却至10℃至15℃。将二氯甲烷(50ml)加入到反应物料中。加入5％NaOH溶液(25ml)，将物料充分搅拌10分钟。分离有机层，并用5％NaOH(25ml)洗涤。用10％盐酸反萃取有机层25分钟。分离各层，用水洗涤，并用硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上将有机层在55℃至60℃下浓缩。加入IPA(5ml)，并将获得的浆液搅拌30分钟。将浆液过滤并充分干燥，得到恩杂鲁胺(1.8gm)。
实施例9
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸(4-氟苯基)酯的制备
将4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(8.8g)加入到二氯甲烷(25ml)中，然后加入4-氟噻吩(4.1g)，并将反应混合物在25℃下搅拌7小时。将二氯甲烷(25ml)加入到反应物料中，并搅拌10分钟。加入10％NaOH溶液(25ml)并搅拌5分钟。分离有机层，用硫酸钠干燥、过滤，并在真空下于50℃至55℃下浓缩1小时，得到为黄色粉末的N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸(4-氟苯基)酯(12gm)。
分离有机层，并用硫酸钠干燥。将层过滤并在真空下浓缩以获得油状物。将该油状物在室温下保持12小时，得到为黄色粉末的N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸(4-氟苯基)酯(3.9gm)。
实施例10
恩杂鲁胺(式I)的制备
将2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯胺基]-2-甲基-丙酸(3.9gm)加入到预先冷却至28℃的甲苯(15ml)中。在28℃下将二异丙基乙胺(2.03gm)和N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸(4-氟苯基)酯(5.8gm)加入到反应混合物中。在28℃下加入苯酚(3.3gm)。将温度升高至110℃并保持2小时。
将反应物料逐渐冷却至室温。蒸馏出甲苯，并将二氯甲烷(30ml)加入反应物料中。加入10％NaOH溶液(30ml)，并将物料充分搅拌30分钟。分离有机层，并加入10％HCl(30ml)并搅拌15分钟。分离各层，用水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层在旋转蒸发仪上浓缩，并在真空下于在55℃至60℃下脱气。加入IPA(15ml)，并将获得的浆液搅拌30分钟。将浆液过滤并充分干燥得到恩杂鲁胺(3.1gm)。
实施例11
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸苯基酯(式II)
在25℃至30℃下将2-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(3.55g)和MDC(10ml)加入到硫代苯酚(1.7gm)中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在室温下将乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)加入反应混合物中。分离有机层，并用硫酸钠干燥有机层。将该层在50℃至55℃下真空浓缩，得到N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸苯基酯(4.6gm)。
实施例12
恩杂鲁胺(式I)的制备
将2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯胺基]-2-甲基-丙酸(3.9gm)加入到预先冷却至28℃的甲苯(15ml)中。在28℃下将二异丙基乙胺(2.33gm)和N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸氟苯基酯(5.1gm)加入到反应混合物中。在28℃下加入苯酚(2.77gm)。将温度升高至110℃并保持3.5小时。
将反应物料逐渐冷却至室温。蒸馏出甲苯，并将二氯甲烷(25ml)加入到反应物料中。加入5％NaOH溶液(25ml)，并将物料充分搅拌10分钟。分离有机层，并将5％NaOH溶液(25ml)加入到有机层中并搅拌10分钟。分离有机层，并将10％HCl(25ml)加入甲苯层中，并搅拌10分钟。分离有机层，并在50℃至55℃下真空浓缩。将油状物与IPA(5ml)制成浆液，过滤并吸干。
将沉淀物在50℃下干燥以分离出恩杂鲁胺(2gm)。
实施例13-对比实施例(针对二聚体杂质)
恩杂鲁胺的合成
将4-[[2-(二甲基氨基)-1,1-二甲基-2-氧代-乙基]氨基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(25gm)加入DMSO(25ml)中。将乙酸乙酯(55ml)加入到反应混合物中。将4-[[2-(二甲基氨基)-1,1-二甲基-2-氧代-乙基]氨基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(45.5gm)加入到混合物中。将混合物逐渐加热至80℃。将反应在80℃下保持20小时至22小时。反应完成后，将物料送去进行分析。
发现类似杂质为21.18％，二聚体杂质为1.67％。
将水(250ml)加入到反应物料中。用MDC(100ml×2)萃取该物料两次。分离有机层，并用硫酸钠干燥。将MDC层过滤并在真空下蒸馏出。对获得的油状物进行IPA反萃取(100ml×2)。过滤获得的固体，并用IPA洗涤。分离出粗制的恩杂鲁胺(湿重28gm)，干燥后得到27gm恩杂鲁胺(产率：62.3％)。
发现类似杂质为15.80％，二聚体杂质为0.15％。
实施例14
恩杂鲁胺的纯化
在室温下，将由以上任何实施例获得的粗制的恩杂鲁胺(100gm)加入到甲醇(1000ml)中。将混合物的温度升高至55℃至65℃。将活性炭(5gm)加入到澄清溶液中，在55℃至65℃下通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将物料冷却至0℃至10℃并搅拌1小时。将物料过滤并用冷甲醇洗涤。干燥后分离出纯的恩杂鲁胺(55gm)。
实施例15
恩杂鲁胺多晶形式1的制备
将实施例10中获得的纯恩杂鲁胺(100gm)加入到丙酮(150ml)中。在25℃至30℃下将MDC(2.5ml)加入到反应混合物中。将温度升高至35℃至40℃。将该混合物缓慢加入到预先冷却至-25℃至-30℃的正庚烷(2500ml)中。将物料在-25℃至-30℃下搅拌1小时。将物料的温度缓慢升高至25℃至30℃，并在25℃至30℃下搅拌2小时。将物料过滤并用正庚烷洗涤。将获得的结晶恩杂鲁胺在50℃至60℃下真空干燥6小时。将其冷却至室温，得到多晶形式1(90gm)。
产量：96克。
HPLC纯度：99.90％。
实施例16
恩杂鲁胺多晶形式1的制备
将实施例10中获得的纯的恩杂鲁胺(10gm)加入到丙酮(150ml)中。在25℃至30℃下将MDC(2.5ml)加入到反应混合物中。将温度升高至35℃至40℃。将该混合物缓慢加入到预先冷却至0℃至5℃的DM水(250ml)中。将物料在0℃至5℃下搅拌2小时。将物料过滤并用DM水洗涤。将获得的结晶恩杂鲁胺在50℃至60℃下真空干燥6小时。将其冷却至室温，得到多晶形式1(90gm)。
产量：4gm。
在以上实施例15中获得的恩杂鲁胺多晶形式1的粉末X射线衍射(PXRD)图与图1一致。
实施例17
恩杂鲁胺多晶形式1的制备
将恩杂鲁胺(50gm)加入到MDC(200ml)中，然后加入甲醇(15ml)。在非真空下于51℃下蒸馏出溶剂，得到油状物。施加真空直到出现固体。将该化合物在50℃至55℃下真空干燥，得到形式1(49gm)。(产率98％)。
在以上实施例16中获得的恩杂鲁胺多晶形式1的粉末X射线衍射(PXRD)图与图1一致。
实施例18
恩杂鲁胺多晶形式1的制备
将恩杂鲁胺(100gm)加入到MDC(200ml)中并搅拌以得到澄清溶液。
加入甲苯(300ml)，并将温度升高至60℃至65℃。在大气压下于60℃至65℃下蒸馏出MDC。将物料冷却至20℃至25℃，搅拌并过滤。在25℃至30℃下用甲苯(50ml)洗涤沉淀物，吸干并在55℃至60℃下真空干燥6小时至7小时。分离出得到的恩杂鲁胺形式1(95gm)。
在以上实施例17中获得的恩杂鲁胺多晶形式1的粉末X射线衍射(PXRD)图与图1一致。
实施例19
恩杂鲁胺无定形形式的制备
在室温下，将恩杂鲁胺(5gm)加入到MDC(20mL)中。在室温下将甲醇(2.5ml)加入到混合物中。在非真空的情况下在50℃至55℃下蒸发MDC层。对在51℃下获得的油状液体施加真空。将获得的蓬松固体在50-55℃下真空干燥，得到4.7gm无定形恩杂鲁胺(产率：94％)。
在以上实施例18中获得的恩杂鲁胺无定形形式的粉末X射线衍射(PXRD)图与图2一致。
在本发明的上下文中，本发明的方法是生态友好的和成本有效的方法。本发明的方法有利地避免了使用有害试剂，如三光气、硫光气和丙酮氰醇。本发明的方法使本发明得终产物具有高产率和最高的HPLC纯度。本发明的方法是可重现的，并且可以在较大规模上扩展，这始终提供高纯度的纯的结晶形式I的恩杂鲁胺和无定形形式的恩杂鲁胺。
为了说明和描述的目的，已经给出了本发明的特定实施方式的前述描述。它们并非旨在穷举或将本发明限制为所公开的精确形式，并且显然，根据以上教导，许多修改和变型是可能的。
选择和描述实施方式是为了最好地解释本发明的原理及其实际应用，从而使其他人员，本领域的技术人员能够最好地利用本发明以及具有适用于预期的特定用途的各种修改的各种实施方式。
应当理解，可以设想各种省略和等同替换，因为这种情况可以暗示或提供权宜之计，但是在不脱离本发明的精神或范围的前提下，这旨在覆盖本申请或实施方式。

Claims (64)

1.一种用于制备式(I)的恩杂鲁胺的方法，所述方法包括：
Figure FDA0002507645180000011
在预定温度下，在预定溶剂中，在预定叔胺碱存在下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，生成式(I)的恩杂鲁胺，
Figure FDA0002507645180000012
在所述式(II)中，R1是(1-4C)烷基；被乙酸乙酯或乙酸苄基酯取代的(1-4C)烷基；苄基；或在邻位或对位被卤素、NO2或CN取代的苄基；
Figure FDA0002507645180000013
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在预定温度下使所述式(II)的化合物与所述式(III)的化合物反应为60℃至140℃。
3.根据权利要求1和2所述的方法，其中，所述预定温度优选为90℃至130℃。
4.根据权利要求1、2和3所述的方法，其中，所述预定温度更优选为110℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述预定叔胺碱选自由二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、三甲胺、吡啶组成的组。
6.根据权利要求1和5所述的方法，其中，所述预定叔胺碱优选为二异丙基乙胺。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述预定溶剂选自甲苯、二甲苯、环己烷、氯苯、二氯苯。
8.根据权利要求1和7所述的方法，其中，所述预定溶剂优选为甲苯。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述预定叔胺碱与所述溶剂的比例为0.15至0.25(wt/v)。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述式(I)的恩杂鲁胺具有约93％至97％的HPLC纯度，约60％至80％的产率。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，制备所述式(II)的化合物的方法包括：
1)在室温下，在预定溶剂的存在下，在预定脒类碱或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或DABCO衍生物的存在下，在预定温度下，使式(A)的化合物与二硫化碳反应，生成式(IIA)的化合物；以及
Figure FDA0002507645180000021
2)在室温下，在预定溶剂存在下，使式(IIA)的化合物与预定烷基化剂反应，生成式(II)的化合物，
Figure FDA0002507645180000022
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述预定脒类碱选自由乙脒、苯甲脒、DBU、DBN和咪唑啉组成的组。
13.根据权利要求11和12所述的方法，其中，所述预定脒类碱优选为1,8DBU。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤1)中使用的所述预定溶剂是选自丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮的酮溶剂。
15.根据权利要求11和14所述的方法，其中，所述酮溶剂优选为丙酮。
16.根据权利要求11所述的方法，其中，所述预定脒类碱或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或DABCO衍生物与所述溶剂的比例为1至2。
17.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤1)中形成的式(IIA)的化合物被分离为脒类碱复合物或(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)DABCO盐作为式(IV)的化合物，
Figure FDA0002507645180000031
18.根据权利要求11所述的方法，其中，所述预定烷基化剂选自(1-4C)烷基卤化物、苄基卤化物、邻硝基苄基卤化物、对硝基苄基卤化物、邻氰基苄基卤化物、对氰基苄基卤化物、氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、碘乙酸乙酯、氯乙酸苄酯、溴乙酸苄酯和碘乙酸苄酯。
19.根据权利要求11所述的方法，其中，步骤2)中使用的所述预定溶剂选自酮溶剂、极性非质子溶剂或醚溶剂。
20.根据权利要求11和19所述的方法，其中，所述预定酮溶剂选自丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮。
21.根据权利要求11和19所述的方法，其中，所述预定极性非质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙腈或二甲基亚砜(DMSO)。
22.根据权利要求11和19所述的方法，其中，所述预定醚溶剂选自二叔丁基醚、二丁基醚、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、1,4-二噁烷、甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)和2-甲基THF。
23.根据权利要求11所述的方法，其中，所述预定烷基化剂与所述预定溶剂的比例为0.15至0.3。
24.根据权利要求11所述的方法，其中，所述式(II)的化合物具有约91％至98％的HPLC纯度，约50％至70％的产率。
25.根据权利要求1和11所述的式(II)的化合物，其中，所述式(II)的化合物是[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯或苄基酯，
Figure FDA0002507645180000041
其中，R1是(1-4C)烷基；被乙酸乙酯或乙酸苄基酯取代的(1-4C)烷基；苄基；或在邻位或对位被卤素、NO2或CN取代的苄基。
26.根据权利要求1所述的方法，其中，用于制备所述式(III)的化合物的方法包括：
Figure FDA0002507645180000042
i)在预定温度下，在预定酮溶剂和预定极性非质子溶剂的混合物的存在下，使式(B)的化合物与预定氯化剂反应，生成式(C)的化合物；
Figure FDA0002507645180000051
ii)在室温下，在预定溶剂存在下，使式(C)的化合物与式(1)的化合物反应，生成式(D)的化合物；以及
Figure FDA0002507645180000052
iii)在预定温度下，在预定溶剂、预定催化剂、预定碱和预定配体的存在下，使式(D)的化合物与式(2)的化合物反应，生成式(III)的化合物
Figure FDA0002507645180000053
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述预定氯化剂是亚硫酰氯。
28.根据权利要求26所述的方法，其中，在步骤i)中使用的所述预定酮溶剂和极性非质子溶剂分别是甲苯和二甲基甲酰胺。
29.根据权利要求26所述的方法，其中，在步骤i)中的所述预定温度为60℃至85℃。
30.根据权利要求26和29所述的方法，其中，在步骤i)中的所述预定温度优选为70℃至75℃。
31.根据权利要求26所述的方法，其中，在步骤ii)中的所述预定溶剂是甲苯。
32.根据权利要求26所述的方法，其中，所述预定催化剂为选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的经选择的卤化亚铜，优选氯化亚铜。
33.根据权利要求26所述的方法，其中，所使用的所述预定碱是选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸钙中的碱金属碳酸盐。
34.根据权利要求26所述的方法，其中，所述预定配体选自N,N-二甲基苯胺及其衍生物、3-(二甲基氨基)环己-2-烯-1-酮、N,N-二甲基-4-(苯基甲基)苯甲胺、2-(4-N,N-二甲基氨基苯基)萘、N,N-二甲基氨基-4-环己基苯、1-(4-N,N-二甲基氨基苯基)萘、2-(N,N-二甲基氨基)-1,4-苯醌。
35.根据权利要求26和34所述的方法，其中，N,N-二甲基苯胺衍生物选自邻-卤代-N,N-二甲基苯胺、间-卤代-N,N-二甲基苯胺、对-卤代-N,N-二甲基苯胺、间-三氟甲基-N,N-二甲基苯胺、对-三氟甲基-N,N-二甲基苯胺、邻-三氟甲基-N,N-二甲基苯胺、4-二苯甲基-N,N-二甲基苯胺，其中，卤素选自氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)和氟(F)的组中。
36.根据权利要求26所述的方法，其中，在步骤iii)中的所述预定溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、DMSO、乙腈、N-甲基吡咯烷酮。
37.根据权利要求26所述的方法，其中，在步骤iii)中的反应在二甲基甲酰胺存在下并且在氯化亚铜、碳酸钾和N,N-二甲基苯胺存在下进行。
38.根据权利要求1所述的方法，其中，用于制备纯的式(I)的恩杂鲁胺的方法包括纯化过程，所述纯化过程包括：
I)将粗制的式(I)的恩杂鲁胺溶解在预定醇溶剂中并加热至预定温度以形成澄清溶液；以及
II)在预定温度下将所述溶液冷却以分离出纯的恩杂鲁胺。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述预定醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇。
40.根据权利要求38所述的方法，其中，步骤I)的所述预定温度为55℃至65℃。
41.根据权利要求38所述的方法，其中，用于冷却的所述预定温度为0℃至10℃。
42.根据权利要求38所述的方法，其中，所述纯的恩杂鲁胺具有约99.7％至99.95％的HPLC纯度，约50％至60％的产率。
43.一种由根据权利要求38所述的纯的恩杂鲁胺制备结晶形式1的恩杂鲁胺的方法，所述方法包括：
a)制备所述纯的恩杂鲁胺在预定溶剂混合物中的溶液；以及
b)分离出所述结晶形式1的恩杂鲁胺。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，在步骤a)中的所述预定溶剂混合物选自二氯甲烷(MDC)、丙酮、甲苯和甲醇。
45.根据权利要求43和44所述的方法，其中，甲苯与MDC的比例为1v/v至3v/v；丙酮与MDC的比例为50v/v至70v/v；以及MDC与甲醇的比例为11v/v至15v/v。
46.根据权利要求43所述的方法，其中，在步骤a)中使用的甲醇的预定体积/体积百分比范围为0.1v/v至0.3v/v，优选为0.3v/v。
47.根据权利要求43所述的方法，其中，步骤b)中的所述结晶形式1的恩杂鲁胺的分离通过在预定温度下进行骤冷或突然冷却来进行。
48.根据权利要求43和47所述的方法，其中，所述预定温度的范围为室温至-25℃至-30℃。
49.根据权利要求43、47和48所述的方法，其中，分离出的所述结晶形式1的恩杂鲁胺具有99.7％至99.95％HPLC纯度的纯度，90％至99％的产率。
50.根据权利要求43所述的方法，其中，通过将步骤a)中形成的溶液加入到冰冷的或预冷却的预定反溶剂的混合物中来完成步骤b)中的所述结晶形式1的恩杂鲁胺的分离。
51.根据权利要求43和50所述的方法，其中，所述预定反溶剂选自正庚烷和水。
52.根据权利要求43、50和51所述的方法，其中，将步骤a)的溶液加入到冰冷的或预冷却的正庚烷中是在-25℃至-30℃的温度下进行的。
53.根据权利要求43、50和51所述的方法，其中，将步骤a)的溶液加入到冰冷的或预冷却的水中是在0℃至5℃的温度下进行的。
54.根据权利要求43、50、51、52和53所述的方法，其中，分离出的所述结晶形式1的恩杂鲁胺具有99.7％至99.95％HPLC纯度的纯度，90％至99％的产率。
55.根据权利要求43所述的方法，其中，步骤b)中所述结晶形式1的恩杂鲁胺的分离还通过在非真空下蒸发溶剂以及施加预定真空度来进行。
56.根据权利要求43和55所述的方法，其中，所述预定真空度在600mmHg至750mmHg的范围内。
57.根据权利要求55所述的方法，其中，分离出的所述结晶形式1的恩杂鲁胺具有的纯度为99.7％至99.95％的HPLC纯度，产率为90％至99％。
58.一种由根据权利要求38所述的纯的恩杂鲁胺制备无定形形式的恩杂鲁胺的方法，所述方法包括：
A)制备所述纯的恩杂鲁胺在预定体积的预定溶剂混合物中的溶液；以及
B)分离出无定形形式的恩杂鲁胺。
59.根据权利要求58所述的方法，其中，步骤A)中的所述预定溶剂混合物选自二氯甲烷和甲醇。
60.根据权利要求58和59所述的方法，其中，所述溶剂的比例为7至9。
61.根据权利要求58和59所述的方法，其中，在步骤A)中使用的甲醇的预定体积/体积为0.5v/v至2v/v。
62.根据权利要求58所述的方法，其中，通过在范围为50℃至55℃的温度下蒸发预定的二氯甲烷层并施加预定真空度来分离出所述无定形形式的恩杂鲁胺。
63.根据权利要求58和62所述的方法，其中，所述预定真空度在600mmHg至750mmHg范围内。
64.根据权利要求58和62所述的方法，其中，分离出的所述无定形形式的恩杂鲁胺具有的纯度为99.7％至99.95％的HPLC纯度，产率为90％至99％。
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