ES2959954T3 - Proceso para la preparación de enzalutamida utilizando un nuevo intermedio - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de enzalutamida utilizando un nuevo intermedio. En el presente documento se proporciona un proceso para la preparación de un nuevo ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico y su uso en la preparación de enzalutamida es rentable con mayor rendimiento y mayor pureza por HPLC. con impurezas reducidas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de enzalutamida utilizando un nuevo intermedio
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo éster alquílico de ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico, más particularmente, la invención se refiere a un proceso para la preparación de éster alquílico del ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico y a su uso en la preparación de enzalutamida.
Antecedentes de la invención
La testosterona y otras hormonas sexuales masculinas, conocidas colectivamente como andrógenos, pueden impulsar el crecimiento de células cancerosas de próstata. Los andrógenos ejercen sus efectos sobre las células del cáncer de próstata uniéndose y activando el receptor de andrógenos, que se expresa en las células del cáncer de próstata. Cuando el cáncer se propaga más allá de la próstata y los tejidos circundantes hacia órganos y tejidos distantes, se conoce como cáncer de próstata metastásico. El cáncer de próstata metastásico es inicialmente sensible a las hormonas y, por tanto, responde a las terapias hormonales. Sin embargo, prácticamente todos los cánceres de próstata metastásicos sensibles a hormonas sufren cambios que los convierten al estado resistente a la castración dentro de los 18-24 meses posteriores al inicio de la terapia hormonal. El cáncer de próstata en este estado se conoce como cáncer de próstata resistente a la castración.
La enzalutamida, químicamente conocida como 4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida no es una -antagonista del receptor de andrógenos esteroides utilizado en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. También es eficaz en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de mama. Se puede representar estructuralmente como fórmula (I)
La enzalutamida se divulga por primera vez en la patente US 7.709.517, en la que se divulgan diversas diarilhidantoínas, incluidas diariltiohidantoínas, y métodos para sintetizarlas. El proceso para la síntesis de enzalutamida divulgado en la patente US 7.709.517 se establece en el esquema 1 a continuación. La patente también divulga la existencia de enzalutamida como un cristal incoloro y luego se designa como Forma 1 en una de las solicitudes PCT WO2015054804.
En dicho proceso, la preparación del intermedio de isotiocianato es una etapa esencial que requiere reactivos nocivos como el tiofosgeno, lo que genera una gran cantidad de gas fosgeno venenoso. Por lo tanto, el uso de este intermediario en una producción a mayor escala es difícil y requiere más mano de obra y cuidado extremo. Adicionalmente, dicho proceso implica irradiación con microondas para la ciclación y también produce rendimientos muy bajos, por lo que dicho proceso no es factible a escala comercial, ya que requiere tecnología especializada. Es más, el proceso citado implica el uso de acetonacianhidrina, que se sabe que es tóxica y peligrosa y no se recomienda para la fabricación comercial. Adicionalmente, el proceso citado implica una tediosa purificación cromatográfica que afecta al rendimiento y la pureza de la enzalutamida. Esto también hace que el proceso no sea viable para la fabricación a gran escala.
Otra solicitud PCT WO2016/015423 divulga un proceso de reacción de 4-amino-2-trifluorometilbenzonitrilo con una fuente de compuesto de isotiocianato seguido de desprotección que produce [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]tiourea.
[4-ciano-3-(triflu rometil) 4-isotiocianato-2
4-ammo-2-(trifluorometil) o
zomtrilo femlltiourea trifluorometilibenzomtrilo ben
El proceso citado implica además calentar 4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]tiourea, que da como resultado 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrilo. Por consiguiente, el proceso citado evita el uso de tiofosgeno. No obstante, los ejemplos de dicho proceso divulgan que las impurezas diméricas mencionadas a continuación se forman en el proceso, que deben eliminarse mediante purificación de 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrilo.
El proceso citado es incompetente para eliminar, ya que dichas impurezas no se eliminan por completo incluso después de la purificación y se llevan a cabo en la preparación de enzalutamida.
Una de las solicitudes de patente CN 104610111 reivindica la preparación de 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrilo haciendo reaccionar 4-amino-2-trifluorometil benzonitrilo con 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y disulfuro de carbono para producir sal DABCO de ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico. La sal se rompe aún más y se convierte en 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrilo haciendo reaccionar con carbonato de bis(triclorometilo) (BTC), es decir, trifosgeno. El esquema se representa como se muestra a continuación.
4-amino-2- Acido [4-ciano-3- 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzoni (trifluorometil)fenil]carbamoditioioco (trifluorometil)
Sal DABCO benzonitrilo
Aunque, la reacción en dicho proceso evita el uso de tiofosgeno, implica el uso de trifosgeno, que también requiere precauciones adicionales durante su manipulación. Por lo tanto, la reacción de dicho proceso requiere tecnología especial para el manejo de trifosgeno en una producción a gran escala.
Una de las patentes US 9701641 informa sobre proceso para la preparación de enzalutamida, forma R1, en donde la solución de enzalutamida en un único disolvente seleccionado entre metanol, etanol, alcohol isopropílico, n-butanol, ácido acético, tetrahidrofurano, tolueno, metil isopropil cetona, dimetil sulfóxido, metil etil cetona, acetonitrilo, acetato de etilo, xileno, N, N-dimetilformamida y N-metil-2-pirrolidona; y aislar la forma 1 de enzalutamida cristalina.
La solicitud PCT WO 2014041487 divulga un proceso para preparar la forma amorfa de enzalutamida que comprende proporcionar una solución de enzalutamida en un disolvente; y aislar la forma amorfa de enzalutamida.
Los documentos WO2016/005875 A1 y US2015/210649 A1 divulgan un proceso para preparar enzalutamida utilizando un compuesto intermedio de 2-(trifluorometil)-4-isotiocianato-benzonitrilo.
El documento WO2015/092617 A1 divulga un proceso para preparar enzalutamida utilizando un derivado de carbamotioato de O-fenilo de fórmula general (IV).
N. K. Katari et al, ADVANCES IN APPLIED SCIENCE RESEARCH, (2014), vol. 5, n.° 3, páginas 349 - 355, divulga la síntesis de ésteres de ácido arilditiocarbámico con arilaminas y CS.2 en medios acuosos.
Por consiguiente, existe la necesidad de proporcionar un proceso mejorado para la preparación de enzalutamida utilizando un nuevo éster alquílico intermedio del ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico, lo que evita el uso de productos químicos costosos y peligrosos y reduce las impurezas en el producto final, y además es rentable y proporciona un mejor rendimiento y una mayor pureza.
Objetos de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de enzalutamida utilizando un nuevo intermedio que proporcione mayor rendimiento y mejor pureza.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para enzalutamida que evite el uso de reactivos peligrosos como trifosgeno, tiofosgeno y acetona cianhidrina.
Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de enzalutamida adecuado para la producción industrial.
Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de la forma 1 cristalina de enzalutamida.
Sumario de la invención
En un aspecto, en el presente documento se describe un proceso de preparación del compuesto de Fórmula (I),
en donde el proceso para la preparación de enzalutamida de fórmula (I), comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
en donde R1 es alquilo (C1-4), alquilo (C1-4) sustituido con acetato de etilo o acetato de bencilo, bencilo o bencilo sustituido en posiciones orto o para por halo, NO2 o CN;
con un compuesto de fórmula (111)
a una temperatura de 60 °C a 140 °C en presencia de una base de amina terciaria en un disolvente para formar enzalutamida de fórmula (I).
En esta realización, el compuesto de fórmula (II) es éster alquílico o bencílico de ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico en donde R1 es alquilo (C1-4), alquilo (C1-4) sustituido con acetato de etilo o acetato de bencilo, bencilo o bencilo sustituido en posiciones orto o para por halo, NO2 o CN y el compuesto de fórmula (III) es ácido 2-[3-fluoro-4-(metilcarbamoil)anilino]-2-metil-propanoico. La reacción se lleva a cabo entre 60 °C y 140 °C, preferentemente de 90 °C a 130 °C y, más preferentemente, a 110 °C. Además, la reacción transcurre en presencia de una base de amina terciaria en un disolvente seleccionado entre tolueno, xileno, ciclohexano, clorobenceno, diclorobenceno y preferentemente tolueno. La base de amina terciaria se selecciona entre diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina, trimetilamina, piridina, preferentemente diisopropiletilamina. Además, la relación predefinida de base de amina terciaria a disolvente es de 0,15 (peso/v) a 0,25 (peso/v). En esta realización, la enzalutamida de fórmula (I) tiene de aproximadamente 93 % a 97 % de pureza mediante HPLC con aproximadamente de 60 % a 80 % de rendimiento.
En otro aspecto, en el presente documento se describe un proceso de preparación del compuesto de fórmula (II);
en donde el proceso de preparación del compuesto de fórmula (II) comprende;
1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (A)
con disulfuro de carbono a una temperatura predefinida de 15 °C a 20 °C en presencia de una base de amidina o un 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (<d>A<b>CO) o un derivado de DABCO y un disolvente a temperatura ambiente para formar un compuesto de fórmula (IIA), en donde el disolvente utilizado es un disolvente cetónico seleccionado entre acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona; y
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIA) con un agente alquilante en presencia de un disolvente a temperatura ambiente para formar el compuesto de fórmula (II), en donde el disolvente utilizado es un disolvente cetónico, un disolvente aprótico polar o un disolvente etéreo.
en donde el compuesto de fórmula (II) es un éster alquílico o bencílico de ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico;
en donde R1 es alquilo (C1-4), alquilo (C1-4) sustituido con acetato de etilo o acetato de bencilo, bencilo o bencilo sustituido en posiciones orto o para por halo, NO2 o CN.
En esta realización, el compuesto de fórmula (A) es 4-amino-2-(trifluorometil)benzonitrilo. La reacción transcurre en presencia de una base de amidina o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o derivado de DABCO. La base de amidina se selecciona entre el grupo de acetamidina, benzamidina, diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (D<b>N) e imidazolidina, etc. La base de amidina es preferentemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,8 DBU).
En otra realización, el compuesto de fórmula (IIA) se aísla como un complejo de base de amidina o sal de (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano)DABCO como compuesto de fórmula (IV).
El compuesto de fórmula (IV) es una sal de amidina o sal DABCO del ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente cetónico seleccionado entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, preferentemente acetona. La reacción transcurre a temperatura ambiente. Además, la relación entre la base de amidina o un 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o un derivado de DABCO y el disolvente es de 1 a 2.
En otra realización, la reacción del compuesto de fórmula (A) con disulfuro de carbono (CS<2>) se lleva a cabo en presencia de 1,8-DBU para formar un complejo de 1,8-DBU con el compuesto de fórmula (IIA) de fórmula (V).
El compuesto de fórmula (V) es un complejo 1,8-DBU de ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico.
En otra realización más, la reacción del compuesto de fórmula (A) con disulfuro de carbono se lleva a cabo en presencia de 1,4-diazabicido[2.2.2]octano (DABCO) para formar sal de DABCO con el compuesto de fórmula (IIA) de fórmula (VI).
En esta realización, el compuesto de fórmula (VI) es la sal DABCO de ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico. La reacción del compuesto de fórmula (IIA) con un agente alquilante predefinido se realiza en presencia de un disolvente predefinido a temperatura ambiente. El agente alquilante se selecciona entre haluro de alquilo (C1-4), haluro de bencilo, haluro de o-nitrobencilo, haluro de p-nitrobencilo, haluro de o-cianobencilo, haluro de p-cianobencilo cloroacetato de etilo, acetato de bromoetilo, acetato de yodoetilo, acetato de clorobencilo, acetato de bromobencilo y acetato de yodobencilo. La reacción se realiza a una temperatura ambiente. El disolvente se selecciona entre disolvente cetónico, disolvente aprótico polar o disolvente etéreo. En el contexto de la presente realización, el disolvente cetónico se selecciona entre acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona. En esta realización, el disolvente aprótico polar se selecciona entre N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida, acetonitrilo o DMSO. En esta realización, el disolvente etéreo se selecciona entre éter di-fercbutílico, éter dibutílico, éter dietílico, éter diisopropílico, dimetoxietano, dimetoximetano, 1,4-dioxano, metoxietano, éter ferc-butilmetílico, THF y 2-metil THF. La relación entre agente alquilante y disolvente es de 0,15 a 0,3. En esta realización, el compuesto de fórmula (II) tiene de aproximadamente 91 % a 98 % de pureza mediante HPLC con un rendimiento de aproximadamente 50 % a 70 %.
También se describe en el presente documento un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III); en donde el proceso de preparación del compuesto de fórmula (III) comprende:
i). hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B)
con un agente de cloración predefinido en presencia de una mezcla de un disolvente cetónico predefinido y un disolvente aprótico polar predefinido a una temperatura predefinida para formar el compuesto de fórmula (C);
ii). hacer reaccionar el compuesto de fórmula (C) con el compuesto de fórmula (1) en presencia de un disolvente predefinido a temperatura ambiente para formar el compuesto de fórmula (D); y
iii). hacer reaccionar el compuesto de fórmula (D) con el compuesto de fórmula (2) en presencia de un disolvente predefinido, un catalizador predefinido, una base predefinida y un ligando predefinido a una temperatura predefinida para formar el compuesto de fórmula (III).
En este ejemplo, el compuesto de fórmula (B) es ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico. El compuesto de fórmula (C) es cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoílo. El agente de cloración es cloruro de tionilo. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente cetónico seleccionado entre tolueno y en presencia de un aprótico polar seleccionado entre dimetilformamida a una temperatura predefinida que oscila entre 60 °C y 85 °C, preferentemente entre 70 °C y 75 °C. El compuesto de fórmula (C) se toma tal cual en la siguiente reacción sin aislamiento. El compuesto de fórmula (1) es monometilamina y el compuesto de fórmula (D) es 4-bromo-2-fluoro-N-metilbenzamida. Preferentemente se utiliza además una solución al 40 % de monometilamina. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente en tolueno. El compuesto de fórmula (2) es ácido 2-aminoisobutírico y se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (D). La reacción se lleva a cabo en un disolvente y un catalizador, una base y un ligando. El disolvente se selecciona entre dimetilformamida, dimetilacetamida, DMSO, acetonitrilo, N-metilpirrolidona. El catalizador es haluro cuproso seleccionado entre cloruro cuproso, bromuro cuproso, yoduro cuproso, preferentemente cloruro cuproso. La base utilizada es carbonato de metal alcalino seleccionado entre carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de calcio. El ligando se selecciona entre N,N-dimetilanilina y sus derivados, 3-(dimetilamino)ciclohex-2-en-1-ona, N,N-dimetil-4-(fenilmetil)bencenamina, 2-(4-N,N-dimetilaminofenil)naftaleno, N,N-dimetilamino-4-ciclohexilbenceno, 1-(4-N,N-dimetilaminofenil)naftaleno, 2-(N,N-dimetilamino)-1,4-benzoquinona. El derivado de N,N-dimetilanilina se selecciona entreO-haloN,N-dimetilanilina, m-halo-N,N-dimetilanilina, p-halo-N,N-dimetilanilina, m-trifluorometil-N,N-dimetilanilina, p-trifluorometil-N,N-dimetilanilina, o-trifluorometil-N,N-dimetilanilina, 4-bencidril-N,N-dimetilanilina, en donde halo se selecciona entre Cl, Br, I y F.
También se describe en el presente documento un proceso para la purificación de una enzalutamida de fórmula (I) en donde el proceso para una preparación de enzalutamida pura de fórmula (I) que comprende un proceso de purificación comprende:
I) disolver enzalutamida cruda de fórmula (I) en un disolvente alcohólico predefinido y calentar a una temperatura predefinida para formar una solución transparente; y
II) enfriar la solución a una temperatura predefinida para aislar la enzalutamida pura. En este ejemplo, el disolvente alcohólico se selecciona entre metanol, etanol, isopropanol, butanol. El calentamiento se realiza a una temperatura predefinida seleccionada entre 55 °C y 65 °C y la solución se enfría a una temperatura predefinida seleccionada entre 0 °C y 10 °C. La enzalutamida pura tiene aproximadamente entre un 99,7%y un 99,95%de pureza mediante HPLC con un rendimiento de aproximadamente 50 % a 60 %.
El proceso de la presente invención puede comprender adicionalmente las etapas de:
a) preparar una solución de enzalutamida en una mezcla de disolvente seleccionado entre dicloruro de metileno (MDC), acetona, tolueno y metanol; opcionalmente en donde la relación de tolueno a MDC es de 1 a 3 v/v, la relación de acetona a MDC es de 50 a 70 v/v; y la relación de MDC a metanol es de 11 a 15 v/v; y
b) aislar la forma cristalina 1 de enzalutamida mediante:
i. adición de la solución formada en la etapa a) a una mezcla de disolvente enfriado o preenfriado, opcionalmente n-heptano de -25 a -30 °C; o
ii. evaporación del disolvente sin vacío y aplicación de un vacío predefinido; opcionalmente en donde el vacío predefinido está en el intervalo de 600-750 mm Hg.
El volumen/porcentaje en volumen predefinido de metanol utilizado en la etapa a) oscila entre 0,1 v/v y 0,3 v/v, preferentemente 0,3 v/v.
En el presente documento se describe más detalladamente el proceso para la preparación de la forma amorfa de enzalutamida, en donde el proceso comprende:
A) preparar una solución de enzalutamida pura en un volumen predefinido de una mezcla predefinida de disolvente; y
B) aislar la forma amorfa de enzalutamida.
En este ejemplo, los disolventes predefinidos en la etapa A) se seleccionan entre dicloruro de metileno y metanol. La proporción de la mezcla de disolventes es de 7 a 9 v/v. El volumen/porcentaje en volumen predefinido de metanol usado en la etapa A) es de 0,5 v/v a 2 v/v. La capa de dicloruro de metileno en la etapa B) se evapora a una temperatura que oscila entre 50 °C y 55 °C. Se observa que la precipitación repentina de la forma amorfa de enzalutamida produce una forma amorfa de enzalutamida que tiene una pureza de 99,7 % a 99,95 % de pureza mediante HPLC con un rendimiento de 90 % a 99 % (en peso/peso).
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un patrón de XRD de la forma cristalina 1 de enzalutamida obtenida mediante el proceso de la presente invención.
La figura 2 es un patrón de XRD de la forma amorfa de enzalutamida obtenida mediante el proceso descrito en el presente documento.
Descripción detallada de la invención
Se logran los objetivos anteriores de la presente invención y se eliminan los problemas y deficiencias asociados con la técnica anterior, las técnicas y enfoques se superan con la presente invención como se describe a continuación en las realizaciones preferidas.
Todos los materiales utilizados en el presente documento se adquirieron comercialmente como se describe en el presente documento o se prepararon a partir de materiales adquiridos comercialmente como se describe en el presente documento.
Aunque se usan términos específicos en la siguiente descripción en aras de la claridad, se pretende que estos términos se refieran solo a la estructura concreta de la invención seleccionados para ilustración en los dibujos, y no se pretende que definan o limiten el alcance de la invención.
Las referencias en la memoria descriptiva a "realización preferida" significan que una característica particular, estructura, característica o función descrita con detalle omitiendo así construcciones y funciones conocidas para una descripción clara de la presente invención.
En una realización preferida, se divulga un proceso para la preparación de enzalutamida de fórmula (I). El proceso comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
en donde R1 es alquilo (C1-4), alquilo (C1-4) sustituido con acetato de etilo o acetato de bencilo, bencilo o bencilo sustituido en posiciones orto o para por halo, NO<2>o CN;
con un compuesto de fórmula (III)
a una temperatura predefinida en presencia de una base de amina terciaria predefinida en un disolvente predefinido para formar enzalutamida de Fórmula (I).
En esta realización, el compuesto de fórmula (II) es éster alquílico o bencílico de ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico en donde R1 es alquilo (C1-4), alquilo (C1-4) sustituido con acetato de etilo o acetato de bencilo, bencilo o bencilo sustituido en posiciones orto o para por halo, NO2 o CN y el compuesto de fórmula (III) es ácido 2-[3-fluoro-4-(metilcarbamoil)anilino]-2-metil-propanoico. La reacción se lleva a cabo entre 60 °C y 140 °C, preferentemente de 90 °C a 130 °C y, más preferentemente, a 110 °C. Además, la reacción transcurre en presencia de una base de amina terciaria en un disolvente seleccionado entre tolueno, xileno, ciclohexano, clorobenceno, diclorobenceno y preferentemente tolueno.
La base de amina terciaria se selecciona entre diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina, trimetilamina, piridina, preferentemente diisopropiletilamina. Además, la relación entre base de amina terciaria y disolvente predefinida es de 0,15 a 0,25 (peso/v).
En esta realización, la enzalutamida de fórmula (I) tiene de aproximadamente 93 % a 97 % de pureza mediante HPLC con aproximadamente de 60 % a 80 % de rendimiento.
En otra realización, en el presente documento se describe un proceso de preparación del compuesto de fórmula (II);
en donde el proceso de preparación del compuesto de fórmula (II) comprende;
1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (A)
derivado y un disolvente predefinido a temperatura ambiente para formar un compuesto de fórmula (IIA); y
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIA) con un agente alquilante predefinido en presencia de un disolvente predefinido a temperatura ambiente para formar el compuesto de fórmula (II).
en donde el compuesto de fórmula (II) es un éster alquílico o bencílico de ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico;
en donde R1 es alquilo (C1-4), alquilo (C1-4) sustituido con acetato de etilo o acetato de bencilo, bencilo o bencilo sustituido en posiciones orto o para por halo, NO2 o CN.
En esta realización, el compuesto de fórmula (A) es 4-amino-2-(trifluorometil)benzonitrilo. La reacción transcurre en presencia de una base de amidina o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o derivado de DABCO. La base de amidina se selecciona en esta realización, el compuesto de fórmula (A) es 4-amino-2-(trifluorometil)benzonitrilo. La reacción transcurre en presencia de una base de amidina o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o derivado de DABCO. La base de amidina se selecciona entre el grupo de acetamidina, benzamidina, diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e imidazolidina, etc. La base de amidina es preferentemente 1,8-<diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,8>D<b>U).
En otra realización, el compuesto de fórmula (IIA) se aísla como un complejo de base de amidina o sal de (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano)DABCO como compuesto de fórmula (IV).
El compuesto de fórmula (IV) es una sal de amidina o sal DABCO del ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente cetónico seleccionado entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, preferentemente acetona. La reacción transcurre a temperatura ambiente.
En otra realización, la reacción del compuesto de fórmula (A) con disulfuro de carbono se lleva a cabo en presencia de 1,8-DBU para formar un complejo de 1,8-DBU con el compuesto de fórmula (IIA) de fórmula (V).
El compuesto de fórmula (V) es un complejo 1,8-DBU de ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico.
En otra realización más, la reacción del compuesto de fórmula (A) con disulfuro de carbono se lleva a cabo en presencia de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) para formar sal de DABCO con el compuesto de fórmula (IIA) de fórmula (VI).
El compuesto de fórmula (VI) es la sal DABCO de ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico.
El compuesto de fórmula (VI) es la sal DABCO de ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico.
En esta realización, en donde la reacción del compuesto de fórmula (IIA) con un agente alquilante predefinido se realiza en presencia de un disolvente predefinido a temperatura ambiente. El agente alquilante se selecciona entre haluro de alquilo (C1-4), haluro de bencilo, haluro de o-nitrobencilo, haluro de p-nitrobencilo, haluro de o-cianobencilo, haluro de p-cianobencilo cloroacetato de etilo, acetato de bromoetilo, acetato de yodoetilo, acetato de clorobencilo, acetato de bromobencilo y acetato de yodobencilo. En esta realización, la reacción se realiza a una temperatura ambiente. En el contexto de la presente realización, el disolvente se selecciona entre disolvente cetónico, disolvente aprótico polar o disolvente etéreo. En el contexto de la presente realización, el disolvente cetónico se selecciona entre acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona. En esta realización, el disolvente aprótico polar se selecciona entre N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida, acetonitrilo o DMSO. En esta realización, el disolvente etéreo se selecciona entre éter di-ferc-butílico, éter dibutílico, éter dietílico, éter diisopropílico, dimetoxietano, dimetoximetano, 1,4-dioxano, metoxietano, éter ferc-butilmetílico, THF y 2-metil THF.
Además en esta realización, la relación entre agente alquilante y disolvente es de 0,15 a 0,3.
En esta realización, el compuesto de fórmula (II) tiene de aproximadamente 91 % a 98 % de pureza mediante HPLC con un rendimiento de aproximadamente 50 % a 70 %.
En otra realización, se describe un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III), en donde el proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III) comprende:
i). hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B)
con un agente de cloración predefinido en presencia de una mezcla de un disolvente cetónico predefinido y un disolvente aprótico polar predefinido a una temperatura predefinida para formar el compuesto de fórmula (C);
ii). hacer reaccionar el compuesto de fórmula (C) con el compuesto de fórmula (1) en presencia de un disolvente predefinido a temperatura ambiente para formar el compuesto de fórmula (D); y
iii). hacer reaccionar el compuesto de fórmula (D) con el compuesto de fórmula (2) en presencia de un disolvente predefinido, un catalizador predefinido, una base predefinida y un ligando predefinido a una temperatura predefinida para formar el compuesto de fórmula (III).
En esta realización, el compuesto de fórmula (B) es ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico. El compuesto de fórmula (C) es cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoílo. El agente de cloración es cloruro de tionilo. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente cetónico seleccionado entre tolueno y en presencia de un aprótico polar seleccionado entre dimetilformamida a una temperatura predefinida que oscila entre 60 °C y 85 °C, preferentemente entre 70 °C y 75 °C.
En esta realización, el compuesto de fórmula (C) se toma tal cual en la siguiente reacción sin aislamiento. El compuesto de fórmula (1) es monometilamina y el compuesto de fórmula (D) es 4-bromo-2-fluoro-N-metilbenzamida. Preferentemente se utiliza además una solución al 40 % de monometilamina. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente en tolueno.
En esta realización, el compuesto de fórmula (2) es ácido 2-aminoisobutírico y se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (D). La reacción se lleva a cabo en un disolvente y un catalizador, una base y un ligando. El disolvente se selecciona entre dimetilformamida, dimetilacetamida, DMSO, acetonitrilo, N-metilpirrolidona. El catalizador es haluro cuproso seleccionado entre cloruro cuproso, bromuro cuproso, yoduro cuproso, preferentemente cloruro cuproso. La base utilizada es carbonato de metal alcalino seleccionado entre carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de calcio. El ligando se selecciona entre N,N-dimetilanilina y sus derivados, 3-(dimetilamino)ciclohex-2-en-1-ona, N,N-dimetil-4-(fenilmetil)bencenamina, 2-(4-N,N-dimetilaminofenil)naftaleno, N,N-dimetilamino-4-ciclohexilbenceno, 1-(4-N,N-dimetilaminofenil)naftaleno, 2-(N,N-dimetilamino)-1,4-benzoquinona. El derivado de N,N-dimetilanilina se selecciona entreO-haloN,N-dimetilanilina, m-halo-N,N-dimetilanilina, p-halo-N,N-dimetilanilina, m-trifluorometil-N,N-dimetilanilina, p-trifluorometil-N,N-dimetilanilina, o-trifluorometil-N,N-dimetilanilina, 4-bencidril-N,N-dimetilanilina, en donde halo se selecciona entre Cl, Br, I y F.
En otra realización, se divulga un proceso para la purificación de enzalutamida de fórmula (I), en donde el proceso para una preparación de enzalutamida pura de fórmula (I) que comprende un proceso de purificación comprende:
I) disolver enzalutamida cruda de fórmula (I) en un disolvente alcohólico predefinido y calentar a una temperatura predefinida para formar una solución transparente; y
II) enfriar la solución a una temperatura predefinida para aislar la enzalutamida pura.
En esta realización, el disolvente alcohólico se selecciona entre metanol, etanol, isopropanol, butanol. El calentamiento se realiza a una temperatura predefinida seleccionada entre 55 °C y 65 °C y la solución se enfría a una temperatura predefinida seleccionada entre 0 °C y 10 °C
En esta realización, la enzalutamida pura tiene de aproximadamente 99,7 % a 99,95 % de pureza mediante HPLC con un rendimiento de aproximadamente 50 % a 60 %.
En otra realización más, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de una Forma 1 cristalina de enzalutamida caracterizada por un patrón de PXRD sustancialmente como se ilustra en la Figura 1. El proceso comprende las etapas de:
a) preparar una solución de enzalutamida pura en la mezcla de disolvente predefinido; y
b) aislar la Forma cristalina 1 de enzalutamida.
En esta realización, la mezcla de disolventes utilizados en la etapa a) se seleccionan entre dicloruro de metileno (MDC), tolueno, acetona y metanol. La relación tolueno:MDC es 1 - 3 v/v; la relación acetona:MDC es de 50 - 70 /v y la relación MDC:metanol es de 11 -15 v/v.
El volumen/porcentaje en volumen predefinido de metanol utilizado en la etapa a) oscila entre 0,1 v/v y 0,3 v/v, preferentemente 0,3 v/v.
En una realización, aislar la forma cristalina 1 de enzalutamida en la etapa b) mediante enfriamiento rápido o enfriamiento repentino a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y de -25 °C a -30 °C. La forma cristalina 1 de enzalutamida obtenida tiene una pureza de HPLC del 99,7 % al 99,95 % con un rendimiento del 90 % al 99 % (en peso/peso).
En otra realización, aislar la forma cristalina 1 de enzalutamida en la etapa b) añadiendo la solución formada en la etapa a) a un antidisolvente enfriado o preenfriado predefinido seleccionado entre n-heptano y agua. La forma cristalina 1 de enzalutamida precipitada tiene una pureza de HPLC del 99,7 % al 99,95 % con un rendimiento del 90 % al 99 % (en peso/peso). La adición de la solución de la etapa a) al n-heptano preenfriado se realiza a una temperatura de -25 °C a -30 °C. La adición de la solución de la etapa a) al agua preenfriada se realiza a una temperatura de 0 °C a 5 °C. El volumen predefinido de n-heptano antidisolvente usado en la etapa b) oscila de 15 V a 50 V y el volumen predefinido de agua oscila de 15 V a 50 V.
En otra realización más, aislar la forma cristalina 1 de enzalutamida en la etapa b) evaporando el disolvente sin vacío a una temperatura predefinida de 40 °C a 55 °C para obtener una masa oleosa. Además de la masa oleosa obtenida después de la evaporación, aplicar vacío en el intervalo de 600-750 mm Hg para producir la forma cristalina 1 de enzalutamida que tiene una pureza de 99,7 % a 99,95 % de pureza mediante HPLC con un rendimiento de 90 % a 99 % (en peso/peso).
En esta realización, la forma cristalina I de enzalutamida obtenida mediante el proceso de la presente invención se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRD) y técnicas térmicas tales como análisis de punto de fusión y calorimetría diferencial de barrido (DSC), como se ilustra en la Figura 1. Como se ilustra en la figura 1, la forma cristalina 1 de enzalutamida caracterizada por patrones XRD muestra uno o más picos en 12,39, 13,21, 15,07, 17,53 grados 2-theta. Además, el patrón XRD de la forma cristalina 1 de enzalutamida tiene uno o más picos adicionales en 9,90, 13,58, 14,42, 16,79, 18,94, 21,26, 21,91, 22,88, 24,48 grados 2-theta.
En otra realización más, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de una forma amorfa de enzalutamida caracterizada por un patrón de PXRD sustancialmente como se ilustra en la Figura 2. El proceso comprende las etapas de:
A) preparar una solución de enzalutamida pura en un volumen predefinido de una mezcla predefinida de disolvente; y
B) aislar la forma amorfa de enzalutamida.
En esta realización, los disolventes predefinidos en la etapa A) se seleccionan entre dicloruro de metileno y metanol. La proporción de la mezcla de disolventes es la proporción del disolvente es de 7 a 9. El volumen/porcentaje en volumen predefinido de metanol usado en la etapa A) es de 0,5 v/v a 2 v/v. La capa de dicloruro de metileno en la etapa B) se evapora a una temperatura que oscila entre 50 °C y 55 °C. Se observa que la precipitación repentina de la forma amorfa de enzalutamida produce una forma amorfa de enzalutamida que tiene una pureza de 99,7 % a 99,95 % de pureza mediante HPLC con un rendimiento de 90 % a 99 % (en peso/peso).
En esta realización, la forma cristalina I de enzalutamida obtenida mediante el proceso de la presente invención se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRD) y técnicas térmicas tales como análisis de punto de fusión y calorimetría diferencial de barrido (DSC) se ilustra en la Figura 2. Como se ilustra en la figura 2, la forma amorfa de enzalutamida caracterizada por patrones XRD tiene uno o más picos en aproximadamente 6,5 ± 0,2, 15,86 ± 0,2 y 17,34 ± 0,2 grados 2-theta.
Ejemplos
Sólo se divulgan unos pocos ejemplos e implementaciones. Se pueden realizar variaciones, modificaciones y mejoras a los ejemplos e implementaciones descritos y otras implementaciones en base a lo que se divulga.
A continuación se exponen ejemplos que son ilustrativos de diferentes cantidades y tipos de reactivos y condiciones de reacción que se pueden utilizar en la práctica de la divulgación. Será evidente, sin embargo, que la divulgación se puede practicar con otras cantidades y tipos de reactivos y condiciones de reacción distintas a las utilizadas en los ejemplos, y los dispositivos resultantes tienen varias propiedades y usos diferentes de acuerdo con la divulgación anterior y como se señala más adelante.
Ejemplo 1
Preparación de 4-bromo-2-fluoro-N-metilbenzamida (Fórmula D)
Se cargó dimetilformamida (1 ml) a la mezcla de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (100 g) y tolueno (200 ml) con agitación a una temperatura de aproximadamente 30-35 °C. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 65 70 °C. Se añadió lentamente cloruro de tionilo (100 g) a la masa a 65-70 °C. La masa se agitó durante 1-2 horas para obtener una solución transparente. La masa se enfrió a 10-15 °C. La masa se añadió lentamente a la solución al 40 % de monometilamina (281 ml) previamente enfriada a 15 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 10-15 °C. La masa se filtró al vacío a 50-60 torr. La masa de reacción se lavó con tolueno (50 ml) seguido de lavado con agua (100 ml). El producto se secó en una estufa de aire caliente a una temperatura de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 65 °C para obtener un peso seco (100 g) que tenía una pureza del 99,44 %.
Ejemplo 2
Preparación de ácido 2-[3-fluoro-4-(metilcarbamoil)anilino]-2-metil-propanoico (Fórmula III)
Se cargó cloruro de cobre (12,8 g) en N,N'-dimetilformamida (600 ml) en una atmósfera de argón a 75-80 °C. Se cargó en la mezcla 4-bromo-2-fluoro-N-metilbenzamida obtenida en el ejemplo 1 (100 g) seguido de la adición de N,N-dimetilanilina (8,35 gm). La mezcla de reacción se agitó durante 15-20 minutos. Se añadió ácido 2-aminoisobutírico (67 gm) y nuevamente la mezcla se agitó durante 15-20 minutos a 75-80 °C. Se añadió carbonato potásico en polvo (148 gm) y se agitó durante 15 minutos. Se añadió agua (10 ml) y la temperatura de la masa se elevó a 110 °C y la masa se agitó durante 4-5 horas a 4-5 horas. La masa se enfrió a 30-35 °C y se filtró. La masa se filtró y se lavó con dimetilformamida. Se destiló dimetilformamida al vacío y se enfrió la masa. Se añadió agua (700 ml) a la masa y se ajustó el pH a 13,5 - 14 usando una solución de hidróxido sódico al 10 %. Se añadió MDC (300 ml) a la masa de reacción y se agitó. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (300 ml). La capa de MDC se separó y se lavó con agua (300 ml). Se combinaron todas las capas acuosas y se ajustó el pH a 2,5-3 con HCl para precipitar el producto. La masa se agitó y se filtró al vacío. El precipitado se lavó con agua (100 ml) y se secó bien por succión. El material se secó al vacío a 55-60 °C.
Se aisló el producto seco ácido 2-[3-fluoro-4-(metilcarbamoil)anilino]-2-metil-propanoico (135 g). A continuación, se prueba la pureza del producto mediante HPLC, que se observó que era del 99,4 %.
Ejemplo 3
Preparación de N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioato de metilo a través de ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico, complejo de 1,8 BDU
I) Preparación de ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico, complejo de 1,8-BDU (Fórmula V)
Se añadió 4-amino-2-(trifluorometilbenzonitrilo (100 g) a acetona (200 ml) a 25-30 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 15-20 °C. Se añadió 1,8-DBU (245 g) lentamente a la masa de reacción a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 20 °C y se añadió gota a gota disulfuro de carbono (211 g) en 30 minutos a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 20 °C. La masa de reacción se mantuvo durante 3-4 horas a 25-30 °C. El producto se precipitó y la mezcla se agitó durante 1 hora después de la precipitación. La masa de reacción se inactivó en agua DM (3 l). La masa se mantuvo durante 30 minutos a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C. La masa de reacción se filtró al vacío y la torta húmeda se lavó con agua DM (100 ml). La torta se secó por succión y se secó adicionalmente al vacío a 40 °C para aislar ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico como complejo de 1,8-DBU (210 g). A continuación, el producto se prueba para determinar la pureza por HPLC y la pureza por LCMS, de modo que se observó que la pureza por HPLC era del 57,84 % y la pureza por LCMS era del 60,15 %, [M+1] = 415.
II) Preparación de N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioato de metilo (Fórmula II)
Se cargó complejo 1,8-DBU de ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico (100 g) preparado en la etapa (I) anterior en<d>M<f>(200 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30°C. La mezcla de reacción se enfrió a 10-15 °C. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (48,58 g) a la mezcla de reacción. La masa se agitó durante 30 minutos a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 20 °C. Se añadió agua (3 litros) a la masa de reacción y se agitó durante 20-30 minutos. El producto N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioato de metilo se separó mediante filtración al vacío y se lavó con agua DM (100 ml). El producto se secó por succión y se secó adicionalmente al vacío a una temperatura de 50 °C a aproximadamente 55 °C para aislar el peso seco (62 gm). A continuación, se prueba la pureza del producto mediante HPLC, que se observó que era del 80 %.
Ejemplo 4
Preparación de N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioato de metilo a través de ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico, complejo de acetamidina
i) Preparación de ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico, complejo de acetamidina
Se cargó 4-amino-2-(trifluorometilbenzonitrilo (20 g) en acetona (40 ml) a 25-30 °C. La mezcla de reacción se agitó bien a 30 °C. Se añadió clorhidrato de acetamidina (31 g) y trietilamina (32,64 g) a la mezcla. La mezcla se enfrió a 20 °C y se cargó gota a gota disulfuro de carbono (43 g) durante media hora. La reacción se agitó durante 8-9 horas. El precipitado obtenido se filtró, se lavó con acetona y se secó por succión. Se aisló ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico, complejo de acetamidina (30 gm).
ii) Preparación de N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioato de metilo (Fórmula II)
Se cargó ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico, complejo de acetamidina (30 gm) en DMF (60 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C y se añadió gota a gota yoduro de metilo (17,3 g) a la mezcla. La mezcla se mantuvo durante 1-2 horas. La masa se enfrió rápidamente en agua (750 ml) a temperatura ambiente. La masa se mantuvo en agitación continua durante 1-2 horas y se cargó MDC (100 ml). La masa se agitó durante 0,5 horas y se separaron las capas. La capa acuosa se cargó en MDC (100 ml) y se agitó durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa de MDC se secó colectivamente sobre sulfato de sodio. Se aisló N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioato de metilo.
Ejemplo 5 (comparativo)
Purificación de N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioato de metilo (Fórmula II)
Se añadió ácido 2-[3-fluoro-4-(metilcarbamoil)anilino]-2-metil-propanoico (100 g) a la mezcla de tolueno (390 ml) y metanol (10 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C para formar una suspensión. La temperatura de la masa de reacción se elevó a 70-75 °C hasta que la masa de reacción se volvió clara. La masa se filtró y se lavó con tolueno (25 ml). La masa de reacción se enfrió a 10-15 °C y se agitó durante 1 hora. La masa se filtró y se lavó con tolueno frío (25 ml). El precipitado se secó por succión y se secó adicionalmente al vacío a 55-60 °C durante 6-7 horas. Después de enfriar por debajo de 35 °C, se obtuvo N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioato de metilo puro (61 gm).
Pureza de HPLC: 95,05 %
Ejemplo 6
Preparación de enzalutamida (Fórmula I)
Se añadió ácido 2-[3-fluoro-4-(metilcarbamoil)anilino]-2-metil-propanoico (100 g) a tolueno (500 ml) a una temperatura de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 35 °C. A la mezcla de reacción se añadió diisopropiletilamina (101,6 g). Se cargó carbamoditioato de N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil] metilo (163 g) a la masa de reacción seguido de la adición de fenol (111 g) a 30-35 °C. La masa de reacción se calentó a 108-112 °C y el agua se destiló azeotrópicamente. Después de la finalización de la reacción, la masa se enfrió a una temperatura de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 60 °C. El tolueno se destiló al vacío. La masa se enfrió a 30-35 °C. Se cargó MDC (600 ml) en la masa de reacción y se agitó durante 30 a 40 minutos. Se cargó a la masa una solución de hidróxido de sodio al 10 % y se agitó durante 30-35 minutos. La masa se filtró y se añadió hidróxido de sodio al 10 % (200 ml) a la capa orgánica. Se separó la capa orgánica y se cargó hidróxido de sodio al 10 % (100 ml) y se agitó durante 15-20 minutos. Se separaron las capas y se añadió HCl al 10 % (300 ml) y se agitó durante 15-20 minutos. Las capas se separaron y se cargó agua (250 ml) sobre la capa orgánica y se agitó durante 15-20 minutos. La capa de MDC se destiló a entre 55 y 60 °C. Se cargó IPA (100 ml) y se destiló al vacío a 55-60 °C. La masa oleosa se enfrió a 30-35 °C y se cargó IPA (500 ml). La masa sólida se agitó durante 60-70 minutos a 30-35 °C. La masa sólida se filtró y se lavó con IPA. El precipitado se secó por succión y se secó adicionalmente al vacío a 50-60 °C durante 6-7 horas. Se enfrió el material y se descargó enzalutamida (125 g).
Pureza de HPLC: 97,11 %
Ejemplo 7 (comparativo)
Preparación de carbamoditioato de (2-fluorofenil) N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]
Se cargó 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrilo (3,3 g) a la mezcla de dicloruro de metileno (10 ml) y 2-fluorotiofeno (2 g) y la mezcla de reacción se agitó a 28 °C durante 2 horas. Se cargaron acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml) a la masa de reacción y se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato sódico. La capa se filtró y se concentró al vacío para obtener una masa oleosa. La masa se mantuvo durante 12 horas a temperatura ambiente para producir carbamoditioato de (2-fluorofenil) N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil] en forma de un polvo amarillo (3,9 gm).
Ejemplo 8 (comparativo)
Preparación de enzalutamida (Fórmula I)
Se cargó carbamoditioato de (2-fluorofenil) N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil] (3,9 gm) tolueno (10 ml) enfriado a 28 °C. Se cargaron diisopropiletilamina (2,03 gm) y ácido 2-[3-fluoro-4-(metilcarbamoil)anilino]-2-metil-propanoico (2 gm) en la mezcla de reacción a 28 °C. Se cargó fenol (2,2 gm) a 28 °C. La temperatura se elevó a 110 °C y se mantuvo durante 4 horas. La masa de reacción se enfrió gradualmente hasta temperatura ambiente y más hasta 10-15 °C. A la masa de reacción se le añadió dicloruro de metileno (50 ml). Se añadió una solución de NaOH al 5 % (25 ml) y la masa se agitó bien durante 10 minutos. La capa orgánica se separó y se lavó con NaOH al 5 % (25 ml). La capa orgánica se eliminó durante 25 minutos con ácido clorhídrico al 10 %. Las capas se separaron, se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró en rotavapor a 55-60 °C. Se cargó IPA (5 ml) y la suspensión obtenida se agitó durante 30 minutos. La suspensión se filtró y se secó bien para producir enzalutamida (1,8 gm).
Ejemplo 9 (comparativo)
Preparación de carbamoditioato de (4-fluorofenil) N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]
Se cargó 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrilo (8,8 g) en dicloruro de metileno (25 ml) seguido de la adición de 4-fluorotiofeno (4,1 g) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 7 horas. Se cargó dicloruro de metileno (25 ml) a la masa de reacción y se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de NaOH al 10 % (25 ml) y se agitó durante 5 minutos. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio y se filtró y se concentró al vacío a 50-55 °C durante 1 hora para producir carbamoditioato de (4-fluorofenil) N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil] como un polvo amarillo (12 gm).
La capa orgánica se separó y se secó con sulfato sódico. La capa se filtró y se concentró al vacío para obtener una masa oleosa. La masa se mantuvo durante 12 horas a temperatura ambiente para producir carbamoditioato de (4-fluorofenil) N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil] en forma de un polvo amarillo (3,9 gm).
Ejemplo 10 (comparativo)
Preparación de enzalutamida (Fórmula I)
Se cargó ácido 2-[3-fluoro-4-(metilcarbamoil)anilino]-2-metil-propanoico (3,9 gm) en tolueno (15 ml) que se enfría cuidadosamente a 28 °C. Se cargaron diisopropiletilamina (2,03 gm) y carbamoditioato de (4-fluorofenil) N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil] (5,8 gm) en la mezcla de reacción a 28 °C. Se cargó fenol (3,3 gm) a 28 °C. La temperatura se elevó a 110 °C y se mantuvo durante 2 horas.
La masa de reacción se enfrió gradualmente a temperatura ambiente. Se destiló el tolueno y se añadió dicloruro de metileno (30 ml) a la masa de reacción. Se añadió una solución de NaOH al 10 % (30 ml) y la masa se agitó bien durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y se cargó HCl al 10 % (30 ml) y se agitó durante 15 minutos. Las capas se separaron, se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró en rotavapor y se desgasificó a 55-60 °C al vacío. Se cargó IPA (15 ml) y la suspensión obtenida se agitó durante 30 minutos. La suspensión se filtró y se secó bien para producir enzalutamida (3,1 gm).
Ejemplo 11 (comparativo)
Carbamoditioato de fenil N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil] (Fórmula II)
Se cargaron 2-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrilo (3,55 g) y MDC (10 ml) en tiofenol (1,7 gm) a 25-30 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se cargó acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) en la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. La capa se concentró al vacío a 50-55 °C para obtener N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioato de fenilo (4,6 gm).
Ejemplo 12 (comparativo)
Preparación de enzalutamida (Fórmula I)
Se cargó ácido 2-[3-fluoro-4-(metilcarbamoil)anilino]-2-metil-propanoico (3,9 gm) en tolueno (15 ml) que se enfría cuidadosamente a 28 °C. Se cargaron diisopropiletilamina (2,33 gm) y carbamoditioato de fluorofenil-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil] (5,1 gm) en la mezcla de reacción a 28 °C. Se cargó fenol (2,77 gm) a 28 °C. La temperatura se elevó a 110 °C y se mantuvo durante 3,5 horas.
La masa de reacción se enfrió gradualmente a temperatura ambiente. Se destiló el tolueno y se añadió dicloruro de metileno (25 ml) a la masa de reacción. Se añadió una solución de NaOH al 5 % (25 ml) y la masa se agitó bien durante 10 minutos. La capa orgánica se separó y se añadió una solución de NaOH al 5 % (25 ml) a la capa orgánica y se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se separó y se cargó HCl al 10 % (25 ml) en la capa de tolueno y se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se separó y se concentró al vacío a 50-55 °C. La masa oleosa se suspendió con IPA (5 ml), se filtró y se secó por succión.
El precipitado se secó a 50 °C para aislar enzalutamida (2 gm).
Ejemplo 13 - Ejemplo comparativo (para impureza dimérica)
Síntesis de enzalutamida
Se añadió 4-[[2-(dimetilamino)-1,1-dimetil-2-oxo-etil]amino]-2-fluoro-N-metil-benzamida (25 gm) a DMSO (25 ml). Se cargó acetato de etilo (55 ml) en la mezcla de reacción. A la mezcla se añadió 4-[[2-(dimetilamino)-1,1-dimetil-2-oxoetil]amino]-2-fluoro-N-metil-benzamida (45,5 gm). La mezcla se calentó gradualmente hasta 80 °C. La reacción se mantuvo durante 20-22 horas a 80 °C. Una vez completada la reacción, la masa se envió para análisis.
Se encontró que las impurezas análogas eran 21,18 % y la impureza dimérica era 1,67 %. Se cargó agua (250 ml) en la masa de reacción. La masa se extrajo dos veces con MDC (100 ml x2). La capa orgánica se separó y se secó con sulfato sódico. La capa de MDC se filtró y se destiló al vacío. A la masa oleosa obtenida se le aplicó decapado con IPA (100 ml x 2). El sólido obtenido se filtró y se lavó con IPA. Se aisló enzalutamida cruda (28 gm de peso húmedo), que al secarse produjo 27 gm de enzalutamida (rendimiento: 62,3 %).
Se encontró que las impurezas análogas eran del 15,80 % y la impureza dimérica era del 0,15 %
Ejemplo 14
Purificación de enzalutamida
Se cargó enzalutamida cruda (100 gm) obtenida de cualquiera de los ejemplos anteriores en metanol (1000 ml) a temperatura ambiente. La temperatura de la mezcla se elevó a 55-65 °C. Se añadió carbón activado (5 gm) a la solución transparente, se filtró a través de Hyflo y se lavó con metanol a 55-65 °C. La masa se enfrió de 0 a 10 °C y se agitó durante 1 hora. La masa se filtró y se lavó con metanol frío. Se aisló enzalutamida pura (55 gm) después del secado.
Ejemplo 15
Preparación de la forma polimórfica 1 de enzalutamida
Se cargó enzalutamida pura (100 gm) obtenida en el ejemplo 10 en acetona (150 ml). Se añadió MDC (2,5 ml) a la mezcla de reacción a 25-30 °C. La temperatura se elevó a 35-40 °C. La mezcla se añadió lentamente a n-heptano previamente enfriado a una temperatura de -25 a -30 °C (2500 ml). La masa se agitó a de -25 a -30 °C durante 1 hora. La temperatura de la masa se elevó lentamente a 25-30 °C y se agitó a 25-30 °C durante 2 horas. La masa se filtró y se lavó con n-heptano. La enzalutamida cristalina obtenida se secó al vacío a 50-60 °C durante 6 horas. Se enfrió a temperatura ambiente para dar la Forma polimórfica 1 (90 gm).
Rendimiento: 96 gm
Pureza de HPLC: 99,90 %
Ejemplo 16
Preparación de la forma polimórfica 1 de enzalutamida
Se cargó enzalutamida pura (10 gm) obtenida en el ejemplo 10 en acetona (150 ml). Se añadió MDC (2,5 ml) a la mezcla de reacción a 25-30 °C. La temperatura se elevó a 35-40 °C. La mezcla se añadió lentamente a agua DM previamente enfriada a de 0 a 5 °C (250 ml). La masa se agitó a de 0 a 5 °C durante 2 horas. La masa se filtró y se lavó con agua DM. La enzalutamida cristalina obtenida se secó al vacío a 50-60 °C durante 6 horas. Se enfrió a temperatura ambiente para dar la Forma polimórfica 1 (90 gm).
Rendimiento: 4 gm
El patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) de la forma polimórfica 1 de enzalutamida obtenida en el ejemplo 15 anterior está de acuerdo con la Figura 1.
Ejemplo 17
Preparación de la forma polimórfica 1 de enzalutamida
Se cargó enzalutamida (50 gm) en MDC (200 ml) seguido de la adición de metanol (15 ml). El disolvente se destiló sin vacío a 51 °C para producir una masa oleosa. Se aplicó vacío hasta que apareció el sólido. El compuesto se secó a 50-55 °C al vacío para producir la Forma 1 (49 gm). (Rendimiento 98 %).
El patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) de la forma polimórfica 1 de enzalutamida obtenida en el ejemplo 16 anterior está de acuerdo con la Figura 1.
Ejemplo 18
Preparación de la forma polimórfica 1 de enzalutamida
Se cargó enzalutamida (100 gm) en MDC (200 ml) y se agitó para obtener una solución transparente.
Se añadió tolueno (300 ml) y la temperatura se elevó a 60-65 °C. El MDC se destiló atmosféricamente a 60-65 °C. La masa se enfrió a 20-25 °C, se agitó y se filtró. El precipitado se lavó con tolueno (50 ml) a 25-30 °C y se secó por succión y al vacío a 55-60 °C durante 6-7 horas. Se aisló la forma 1 de enzalutamida obtenida (95 gm).
El patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) de la forma polimórfica 1 de enzalutamida obtenida en el ejemplo 17 anterior está de acuerdo con la Figura 1.
Ejemplo 19 (comparativo)
Preparación de la forma amorfa de enzalutamida
Se cargó enzalutamida (5 gm) en MDC (20 ml) a temperatura ambiente. Se cargó metanol (2,5 ml) en la mezcla a temperatura ambiente. La capa de MDC se evaporó a 50-55 °C sin vacío. Se aplicó vacío al líquido aceitoso obtenido a 51 °C. El sólido esponjoso obtenido se secó a 50-55 °C al vacío para producir 4,7 gm de enzalutamida amorfa (Rendimiento: 94 %).
El patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) de la forma amorfa de enzalutamida obtenida en el ejemplo 18 anterior está de acuerdo con la Figura 2.
En el contexto de la presente invención, el proceso de la presente invención es un proceso ecológico y rentable. El proceso de la presente invención evita ventajosamente el uso de reactivos peligrosos como trifosgeno, tiofosgeno y acetona cianhidrina. El proceso de la presente invención da como resultado un alto rendimiento del producto final de la presente invención con máxima pureza por HPLC. El proceso de la presente invención es reproducible y escalable a mayor escala, que proporciona constantemente la forma I cristalina pura y la forma amorfa de enzalutamida con alta pureza.
La descripción anterior de realizaciones específicas de la presente invención se presenta con fines ilustrativos y descriptivos. Estas no pretenden ser exhaustivas ni limitar la presente invención a las formas precisas divulgadas y, obviamente, son posibles muchas modificaciones y variaciones a la luz de las enseñanzas anteriores.
Las realizaciones se eligieron y describieron con el fin de explicar mejor los principios de la presente invención y su aplicación práctica, para permitir así que otros expertos en la materia utilicen mejor la presente invención y diversas realizaciones con diversas modificaciones que sean adecuadas para el uso particular contemplado.
Se entiende que se contemplan diversas omisiones y sustituciones de equivalentes según las circunstancias puedan sugerir o hacer conveniente, pero están destinados a cubrir la aplicación o implementación sin apartarse del alcance de la presente invención, que se define por las reivindicaciones.
Claims (10)
- REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de enzalutamida de Fórmula (I), que comprende:hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)en donde R1 es alquilo (C1-4), alquilo (C1-4) sustituido con acetato de etilo o acetato de bencilo, bencilo o bencilo sustituido en posiciones orto o para por halo, NO2 o CN; con un compuesto de fórmula (III)a una temperatura de 60 °C a 140 °C en presencia de una base de amina terciaria en un disolvente para formar enzalutamida de fórmula (I).
- 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la base de amina terciaria se selecciona entre el grupo que consiste en diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina, trimetilamina, piridina; preferentemente diisopropiletilamina. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el disolvente se selecciona entre tolueno, xileno, ciclohexano, clorobenceno, diclorobenceno; y/o en donde la relación predefinida entre la base de amina terciaria y el disolvente es de 0,15 a 0,25 (peso/v). 4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el proceso de preparación del compuesto de fórmula (II) comprende; 1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (A)
- con disulfuro de carbono a una temperatura de 15 °C a 20 °C en presencia de una base de amidina o un 1,4-diazabicido[2.2.2]octano (DABCO) o un derivado de DABCO y un disolvente a temperatura ambiente para formar un compuesto de fórmula (IIA), en donde el disolvente utilizado es un disolvente cetónico seleccionado entre acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona; y
- 2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIA) con un agente alquilante en presencia de un disolvente a temperatura ambiente para formar el compuesto de fórmula (II), en donde el disolvente utilizado es un disolvente cetónico, un disolvente aprótico polar o un disolvente etéreo.
- 5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la base de amidina se selecciona entre el grupo que consiste en acetamidina, benzamidina, diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e imidazolidina.
- 6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el disolvente usado en la etapa 1) es acetona.
- 7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto de fórmula (II) formado en la etapa 2) se aísla como un complejo de base de amidina o sal de (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano) D<a>BC<o>como compuesto de fórmula (IV).
- 8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el agente alquilante se selecciona entre haluro de alquilo (C1-4), haluro de bencilo, haluro de o-nitrobencilo, haluro de p-nitrobencilo, haluro de o-cianobencilo, haluro de pcianobencilo cloroacetato de etilo, acetato de bromoetilo, acetato de yodoetilo, acetato de clorobencilo, acetato de bromobencilo y acetato de yodobencilo.
- 9. El compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 1 y 4, en donde el compuesto de fórmula (II) es un éster alquílico o bencílico de ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoditioico);en donde R1 es alquilo (C1-4), alquilo (C1-4) sustituido con acetato de etilo o acetato de bencilo, bencilo o bencilo sustituido en posiciones orto o para por halo, NO2 o CN.
- 10. El proceso de la reivindicación 1, que comprende además las etapas de: a) preparar una solución de enzalutamida en una mezcla de disolvente seleccionado entre dicloruro de metileno (MDC), acetona, tolueno y metanol; opcionalmente en donde la relación de tolueno a MDC es de 1 a 3 v/v, la relación de acetona a MDC es de 50 a 70 v/v; y la relación de MDC a metanol es de 11 a 15 v/v; y b) aislar una Forma 1 cristalina de Enzalutamida mediante: i. adición de la solución formada en la etapa a) a una mezcla de disolvente enfriado o preenfriado, opcionalmente n-heptano de -25 a -30 °C; o ii. evaporación del disolvente sin vacío y aplicación de un vacío predefinido; opcionalmente en donde el vacío predefinido está en el intervalo de 600-750 mm Hg.
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