JP6086520B2 - 薬物高含有固形製剤 - Google Patents

Description

本発明は、水溶性が極めて高く、水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成し、崩壊、溶出が遅延する生理活性物質を含有する製剤であって、その溶出速度が改善された固形製剤に関する。

水に極めて溶けやすい薬物は、溶解すると強い粘着性を示すことが多く、その特性が錠剤化した際の崩壊性に大きく影響することがある。たとえば、水に極めて溶けやすい性質を持つイマチニブ（日本医薬品一般名称）もしくは薬学的に許容されるその塩は、水と接触すると、粒子表面が溶解して強い粘着性を示し粒子同士の付着によるゲル膜を形成する。この性質から、錠剤化したものの溶出性を担保するために多量の崩壊剤を必要とする。

従来技術の具体例として、特許文献１では流動性に富み、吸湿性が少なく、加工も容易で、140℃以下で熱力学的に安定なβ形結晶を用いて、乳糖、結晶セルロース、クロスポビドン等を配合して直接圧縮による錠剤の製造方法が開示されている。特許文献２では、崩壊性が高いクロスポビドンを錠剤総量に対して１０〜３５％配合し、さらに、吸水性の高い微結晶セルロースを配合し、湿式造粒法による高薬物充填錠剤の製造方法が開示されている。しかし、クロスポビドンや微結晶セルロース等の吸水性が高い添加剤を多量に配合した場合、無包装状態で長期に保存した際に、錠剤の表面が肌荒れを起こし、錠剤硬度が著しく低下する可能性があり、流通過程や調剤薬局での保管における保存安定性を保証するには不十分である。特許文献３では、摂食／絶食での吸収性の変動を解決するために、粒子径が2μm未満のナノ粒子メシル酸イマチニブを用い、HPMC、HPC、PVP等の表面安定化剤を含む組成物が開示されている。更に、特許文献４ではβ形と異なるＶ形、Ｘ形の結晶形を用いてα形、β形へ転移しない製剤処方が記載されている。しかしながら、これらの製造方法は長期保存時の錠剤特性の変化、安定性等について充分に満足できるものではなく、これらの課題を解決し、工業化に適した製造方法の確立が必要とされた。

特許第３２７６３５９号公報 特開２０１０−３１０１９号公報 特表２００８−５４２３９７号公報 特表２０１０−５４０４６５号公報

本発明の課題は、水溶性が極めて高く、水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成し、崩壊、溶出が遅延する生理活性物質について、製剤操作上簡便な方法により、生理活性物質の溶出性が改善された固形製剤を提供することにある。

たとえば、イマチニブメシル酸塩を含有する錠剤についてその硬度の低下を改善する目的で、崩壊剤等の配合量を減量して錠剤を製造した。得られた錠剤の溶出試験を行ったところ、錠剤は徐々に膨潤するものの、瞬時には崩壊せず、そのため薬物が溶出するのに大幅な時間を要した。これは、吸水した部分に存在するイマチニブメシル酸塩が溶解すると同時にその強い粘着性によってゲル状の膜を形成し、錠剤内部への水の浸透が阻害され薬物の放出が遅延しているものと考えられた。この知見を基に、発明者らは種々検討した結果、吸水性の添加剤を含まないイマチニブメシル酸塩もしくは薬学的に許容されるその塩の錠剤は、上述のような現象を生じることなく薬物の溶出性が担保されることを見出し、さらに改良を加え、本発明を完成することができた。

すなわち、本発明によれば、下記（１）〜（５）の発明を提供することができる。
（１）水に極めて溶けやすい生理活性物質を含有し、吸水性添加剤を含まないことを特長とする、溶出性が改善された固形製剤。
（２）生理活性物質がイマチニブメシル酸塩である前記（１）に記載の固形製剤。
（３）イマチニブメシル酸塩が、錠剤の総重量に対して９０重量％以上を含んでなる前記（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（４）滑沢剤としてタルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油又はフマル酸ステアリルナトリウムのいずれかを含有する前記（１）〜（３）に記載の固形製剤。
（５）イマチニブメシル酸塩が、錠剤の総重量に対して９０〜９７重量％を含有し、滑沢剤が錠剤の総重量に対して１〜５重量％を含有する前記（１）〜（４）に記載の固形製剤。
（６）固形製剤がフイルムコーティング錠である（１）〜（５）に記載の固形製剤。

本発明によれば、水溶性が極めて高く、水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成し、崩壊、溶出が遅延する生理活性物質の製造において、吸水性添加剤を配合しないことにより、製剤操作上簡便な方法で、生理活性物質粒子表面のゲル化を抑制し、溶出性を改善することが可能である。

本発明における吸水性添加剤とは、例えば、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、低地感度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボシキメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。また、本発明において、造粒する目的で結合剤を使用することができ、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体又はポリビニルアルコールグラフトコポリマー等の一般的に固形製剤に用いられる結合剤が挙げられる。
また、本発明の錠剤は、通常の環境化において薬物の露出を保護する目的でフイルムコーティング膜を施すこともあり、コーティング剤としては、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール等の一般的に用いられるコーティング剤を使用することができ、識別性を目的として着色剤を使用することもある。

実施例１
メシル酸イマチニブ２３９ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、精製水１５０ｇをスプレーし造粒した。得られた造粒物２３９ｇに、ステアリン酸マグネシウムを２ｇ配合して打錠し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
メシル酸イマチニブ １１９．５
ステアリン酸マグネシウム １．０

実施例２
メシル酸イマチニブ２３９ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒプロメロース６ｇを精製水１１４ｇに溶解した液をスプレーし造粒した。得られた造粒物２４５ｇに、ステアリン酸マグネシウムを２ｇ配合して打錠し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
メシル酸イマチニブ １１９．５
ヒプロメロース ３．０
ステアリン酸マグネシウム １．０

比較例１
メシル酸イマチニブ２３９ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、精製水１５０ｇをスプレーし造粒した。得られた造粒物２３９ｇに、クロスポビドン１０ｇ及びステアリン酸マグネシウムを２ｇ配合して打錠し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
メシル酸イマチニブ １１９．５
クロスポビドン ５．０
ヒプロメロース ３．０
ステアリン酸マグネシウム １．０

試験例１
実施例１、２及び比較例１で得た錠剤について溶出試験（試験液水、パドル回転数５０ｒｐｍ）によりメシル酸イマチニブの溶出率を測定し、表１の結果を得た。

表１の結果から、本発明に係る実施例１及び２の錠剤は、比較例１の錠剤と比べ、メシル酸イマチニブの溶出率を極めて効果的に改善し得ることが判った。

水溶性が極めて高く、水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成し、崩壊、溶出が遅延する生理活性物質の製造において、吸水性添加剤を配合しないことにより、製剤操作上簡便な方法で、生理活性物質粒子表面のゲル化を抑制し、溶出性が改善された固形製剤を提供することができる。

Claims (4)

1. 水に極めて溶けやすい生理活性物質を含有し、吸水性添加剤を含まないことを特長とする錠剤であって、水に極めて溶けやすい生理活性物質がイマチニブメシル酸塩であり、吸水性添加剤が、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボシキメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウムのいずれかであり、イマチニブメシル酸塩が流動層造粒機によって精製水をスプレーし造粒される工程を介して製造される、生理活性物質粒子表面のゲル化を抑制し、崩壊、溶出が遅延することがない錠剤の製造方法。
2. さらに結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体又はポリビニルアルコールグラフトコポリマーのいずれかを含有する、請求項１に記載の錠剤の製造方法。
3. イマチニブメシル酸塩を錠剤の総重量に対して９０〜９７重量％含有し、滑沢剤を錠剤の総重量に対して１〜５重量％含有し、滑沢剤としてタルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油又はフマル酸ステアリルナトリウムのいずれかを含有する、請求項１又は２に記載の錠剤の製造方法。
4. 錠剤がフイルムコーティング錠である、請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤の製造方法。