TW201444588A

TW201444588A - 含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒、包含所述顆粒的快速釋放口服錠劑組成物及其製備方法

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Publication number: TW201444588A
Application number: TW102118088A
Authority: TW
Inventors: Yun-Hee Yang; Ha-Yong Choi; Young-Joon Park
Original assignee: Cj Cheiljedang Corp
Priority date: 2013-05-22
Filing date: 2013-05-22
Publication date: 2014-12-01

Abstract

本發明係關於一種含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒、一種包含該顆粒的快速釋放口服錠劑組成物及其製備方法，並且更特定言之係關於一種含有作為活性成分的甲磺酸伊馬替尼或甲磺酸伊馬替尼的醫藥學上可接受的鹽類以及作為黏合劑的水不溶性聚合物的顆粒、一種包含該顆粒的用於治療慢性粒細胞性白血病的快速釋放口服錠劑組成物及其製備方法。

Description

含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒、包含所述顆粒的快速釋放口服錠劑組成物及其製備方法

本發明係關於一種含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒、一種包含該顆粒的快速釋放口服錠劑組成物及其製備方法，並且更特定言之係關於一種含有作為活性成分的甲磺酸伊馬替尼或甲磺酸伊馬替尼的醫藥學上可接受的鹽類以及作為黏合劑的水不溶性聚合物的顆粒、一種包含該顆粒的用於治療慢性粒細胞性白血病的口服快速釋放錠劑組成物及其製備方法。

稱為4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽或者更一般而言伊馬替尼的化合物是一種眾所周知的抗禦慢性粒細胞性白血病(chronic myeloid leukemia；CML)的加速期和急變期或者α-干擾素治療失敗後的慢性期的治療劑。在韓國專利註冊號 10-0261366中揭示了包含該化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽的配方。

用於治療白血病的甲磺酸伊馬替尼化合物是以商品名「格列衛(Gleevec/Glivec)」銷售的，並且根據病情進展可服用的劑量為400到800毫克。韓國專利註冊號10-0728846揭示有可能提供一種具有高載藥量的錠劑，該錠劑含有佔藥物總重約30-80wt%的作為活性成分的伊馬替尼或者伊馬替尼的醫藥學上可接受鹽類。然而，含400毫克伊馬替尼的錠劑的總重量為700毫克或更多，因此很難瞭解與服用各含有100毫克伊馬替尼的四片錠劑相比，患者的服藥依從性是否得以改良。因此，需要具有改良的患者服藥依從性和服用方便的單次劑量的伊馬替尼口服配方。

同時，韓國專利公開公報第10-2010-44286號揭示了一種藉由添加伊馬替尼和作為釋放延緩劑的水溶性、水可膨脹的及/或不溶於水的聚合物而製備緩釋藥物組合物的方法。然而，因為伊馬替尼具有長半存留期並且從而即使一天給藥一次亦會顯示出療效，所以需要開發伊馬替尼的快速釋放配方，而不是伊馬替尼的快速釋放配方，該伊馬替尼的快速釋放配方即使僅給藥一次亦可顯示出足夠的療效。

韓國專利註冊號10-0881372揭示了一種顆粒狀組成物及其製備方法，該顆粒狀組成物含有非離子表面活性劑、腸溶聚合物及乙基纖維素，以抑制水難溶性藥物在水介質中膠凝。該揭示的方法使用能夠改良可溶性從而預防水難溶性藥物膠凝的表面活性劑，因此難以用於配製諸如伊馬替尼之類的高度可溶但在水介質中表現出膠凝的藥物。

甲磺酸伊馬替尼實質上具有當與水介質接觸時形成凝膠相的特性，因此即使甲磺酸伊馬替尼具有高溶解度，其吸收率和物理儲藏穩定性亦趨於減少。特定言之，若一種錠劑具有含量為錠劑總重量的約70wt%或者更多的甲磺酸伊馬替尼，則該錠劑的膠凝將變得更嚴重，並且該錠劑的崩解和溶出將被延遲，因此無法表現出期望的快速藥用效果。在錠劑含有400毫克伊馬替尼(單次劑量)的情況下，該藥物的絕對含量高，但是錠劑大小有限。因此，錠劑的表面膠凝，同時胃液難以滲入錠劑中心，以致於錠劑無法充分地崩解及溶出。

因此，鑒於先前技術中存在的該等問題而提出本發明，並且本發明的一個目的是提供一種含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒，該顆粒含有佔錠劑總重量的70wt%或更多的作為主要活性成分的甲磺酸伊馬替尼或甲磺酸伊馬替尼的醫藥學上可接受的鹽類，以及作為黏合劑的不溶於水聚合物，以便改良由膠凝所引起的對崩解的抑制作用並使錠劑可以快速地溶出。

本發明的另一目的為提供一種製備含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒的簡單且成本節約的方法。

本發明的又一目的為提供一種用於治療慢性粒細胞性白血病的快速釋放口服錠劑組成物，該錠劑組成物藉由增加小型錠劑中甲磺酸伊馬替尼的含量來改良患者的服藥依從性。

本發明的另一目的為提供一種製備上述錠劑組成物的方法。

為了實現上述目的，本發明提供了一種含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒，該顆粒包含作為主要活性成分的甲磺酸伊馬替尼或者甲磺酸伊馬替尼的醫藥學上有效的鹽類、作為黏合劑的不溶於水聚合物以及滑潤劑。

本發明亦提供一種製備上述含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒的方法。

本發明亦提供一種製備用於治療慢性粒細胞性白血病的快速釋放口服錠劑組成物的方法，該快速釋放口服錠劑組成物包含該含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒。

本發明亦提供一種以上述方法製備的錠劑組成物。

第1圖圖示根據本發明包含含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒的錠劑組成物以及一種對照配方的溶出試驗結果。

配方實例1：錠劑含有100毫克的伊馬替尼，但不含不溶於水聚合物。

配方實例2：錠劑含有400毫克的伊馬替尼，但不含不溶於水聚合物。

配方實例4：錠劑含有100毫克的伊馬替尼，以及乙基纖維素(不溶於水聚合物)。

配方實例7：錠劑含有400毫克的伊馬替尼，以及乙基纖維素(不溶於水聚合物)。

配方實例8：錠劑含有400毫克的伊馬替尼，以及Eudragit RLPO(不溶於水聚合物)。

對照配方：格列衛膜衣錠劑100毫克。

本發明提供了一種含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒，該顆粒含有作為主要活性成分的甲磺酸伊馬替尼或者甲磺酸伊馬替尼的醫藥學上有效的鹽類、作為黏合劑的不溶於水聚合物以及滑潤劑。

在本發明中使用的甲磺酸伊馬替尼可以是結晶的甲磺酸伊馬替尼(α-甲磺酸伊馬替尼或者β-甲磺酸伊馬替尼)、非結晶的甲磺酸伊馬替尼，或者結晶的甲磺酸伊馬替尼和非結晶的甲磺酸伊馬替尼的混合物。

如本文所使用的，術語「醫藥學上可接受的鹽類」代表用醫藥學上可接受的無毒酸(包括無機酸及有機酸)製備的鹽類。

甲磺酸伊馬替尼可以治療有效量使用，並且甲磺酸伊馬替尼的治療有效量一般根據病情的進展劃分為每天一次性給藥400毫克和每天一次性給藥600毫克。本領域熟習此項技藝者可基於根據本發明製備的錠劑的總重量輕易且毫不費力地選擇甲磺酸伊馬替尼之治療有效量，且基於該錠劑之總重量，甲磺酸伊馬替尼之治療有效量可以較佳地為約70-90wt%，並且更佳地為約80wt%。

如本文所使用的，術語「不溶於水聚合物」代表一種非pH依賴性的聚合物，該聚合物無論pH值如何變化，始終不溶於酸性或鹼性溶液。

該不溶於水聚合物選自包括以下物質的群組：不溶於水纖維素及其衍生物、聚甲基丙烯酸酯，以及聚丙烯酸烷基酯和聚甲基丙烯酸酯的混合物。較佳地，該不溶於水聚合物選自包括以下物質的群組：醋酸纖維素、乙基纖維素、胺基甲基丙烯酸共聚物，及其混合物。

當選擇乙基纖維素作為不溶於水聚合物時，該不溶於水聚合物可以各種黏度使用。然而，當使用具有45厘泊或更高黏度的乙基纖維素時，溶出被延遲，此是因為緩釋作用將大於抗膠凝作用。為此，可較佳地使用具有4-20厘泊之黏度的乙基纖維素。

可用於本發明的聚甲基丙烯酸酯或者聚丙烯酸烷基酯和聚甲基丙烯酸酯的混合物可以選自包括以下物質的群組：Eudragit RSPO、RLPO、RS100、RL100、RS 30D、RL 30D和NE 30D。

基於錠劑之總重量，本發明之含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒包含量為1-20wt%且較佳地為約3-10wt%的不溶於水聚合物。

主要活性成分甲磺酸伊馬替尼具有與水介質接觸時發生快速膠凝的特性，但是在根據本發明含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒包含不溶於水聚合物的情況下，該不溶於水聚合物可以最小化活性成分甲磺酸伊馬替尼與水介質的接觸面積，因此可以有效預防顆粒的膠凝，並且具有改良顆粒的崩解和溶出的效果，從而使顆粒可以立即釋放。換言之，在本發明中該不溶於水聚合物用作預防顆粒膠凝的黏合劑。

基於錠劑之總重量，本發明之含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒亦包含量為0.5-10wt%且較佳地為約1wt%的至少一種滑潤劑。

在本發明中使用的滑潤劑的實例包括膠體二氧化矽(例如，Aerosil 200M)和滑石粉，其中該膠體二氧化矽較佳地為疏水性膠體二氧化矽(例如，疏水性Aerosil R972)。

該滑潤劑用於預防在顆粒製備期間甲磺酸伊馬替尼在水介質中快速膠凝並產生靜電力的化學物理特性。

本發明亦提供一種製備該含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒的方法。

更特定言之，本發明提供一種製備含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒方法，該方法包含以下步驟：(a)將基於錠劑的總重量70-90wt%的甲磺酸伊馬替尼、1-20wt%的不溶於水聚合物以及0.5-10wt%的滑潤劑混合於C₁-C₅有機溶劑或該有機溶劑的水溶液中，以及(b)粒化從步驟(a)獲得的經混合的混合物。

步驟(a)中之混合可以藉由添加甲磺酸伊馬替尼和滑潤劑之混合物到不溶於水聚合物於C₁-C₅有機溶劑或者該有機溶劑之水溶液中的溶液中，或者藉由添加甲磺酸伊馬替尼、滑潤劑和不溶於水聚合物的混合物到C₁-C₅有機溶劑或者該有機溶劑之水溶液中來執行。混合可以藉由根據傳統的藥物製劑方法或者使用諸如高效剪切式混合制粒機的混合器均勻地混合來執行。

本發明中使用的C₁-C₅有機溶劑或者該有機溶劑的水溶液可以較佳地為乙醇或者乙醇的水溶液，並且該有機溶劑的水溶液(乙醇的水溶液)可以是含水率為5-200wt%的有機溶劑水溶液。在本發明中使用的有機溶劑或者該有機溶劑的水溶液的量並不受顯著限制，只要該量符合混合甲磺酸伊馬替尼、滑潤劑和不溶於水聚合物的混合物所需要的量即可。若所使用的有機溶劑或者該有機溶劑的水溶液的量太小，則將會難以獲得均勻的混合物，而若該量太大，則無法流暢地進行混合。

基於100wt%含甲磺酸伊馬替尼的混合物，有機溶劑或者該有機溶劑的水溶液的用量可為30-80wt%，較佳地約40-50wt%。

步驟(b)中之粒化可藉由使用傳統的粒化方法粒化從步驟(a)獲得的經混合混合物來執行。例如，顆粒可藉由執行一系列過程來製備，該等過程包括濕法制粒、乾燥和整粒。

濕法制粒過程可使用步驟(a)中使用的混合器執行，而乾燥過程可以在乾燥烘箱或者流化床乾燥器中執行。此外，整粒過程可以使用具有孔徑大小10-25目、較佳地14-20目的整粒機，以獲得具有期望大小的顆粒。

本發明亦提供一種製備用於治療慢性粒細胞性白血病的快速釋放口服錠劑組成物的方法，其中該快速釋放口服錠劑組成物包含以上述製備方法製備的含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒。

該製備錠劑組成物的發明性方法包含成粒步驟、混合顆粒和後混合混合物之步驟、將所得混合物壓製成錠劑之步驟，以及錠劑加衣步驟。

在混合顆粒和後混合混合物之步驟中，可將至少一種醫藥學上可接受的崩解劑、至少一種醫藥學上可接受的滑潤劑以及至少一種醫藥學上可接受的基本膜衣材料與藉由上述製備方法製備的含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒混合。

特別地，本發明提供一種製備用於治療慢性粒細胞性白血病的快速釋放口服錠劑組成物的方法，該方法包含以下步驟：(a)混合70-90wt%的根據本發明之方法製備的含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒、5-20wt%的崩解劑以及0.1-3wt%的滑潤劑；(b)壓制從步驟(a)獲得的混合物；以及(c)包覆該經壓制混合物。

可用於本發明的合適崩解劑的實例包括玉米澱粉、羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crosslinked PVPs)(例如，彼等稱為Crospovidone^®、Polyplasdone^®或CL(Kollidon CL^®)的材料)；海藻酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(例如，Vivasol^®或者Ac-di-sol^®)。較佳地，使用交聯的聚乙烯吡咯烷酮或者交聯的交聯聚維酮(Crospovidone)作為崩解劑。

基於錠劑之總重量，崩解劑的用量可為5-20wt%，較佳地8-15wt%。

可用於本發明的合適滑潤劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣以及硬脂醯反丁烯二酸鈉(例如Pruv^®)。較佳地，使用硬脂酸鎂作為滑潤劑。

基於錠劑之總重量，滑潤劑的用量可為0.1-3wt%，較佳地0.5-2wt%。

本發明的目的為提供一種用於治療慢性粒細胞性白血病的快速釋放口服錠劑組成物，該錠劑組成物由於增加了小型錠劑中甲磺酸伊馬替尼的含量而具有改良的患者服藥依從性。

在本發明之一較佳實施例中，可輕易地服用單次劑量的根據本發明製備的錠劑，因為即使錠劑含有400毫克甲磺酸伊馬替尼，該錠劑之總重量仍然低於600毫克(配方實例7和配方實例8)。因此，與給藥各含有100毫克伊馬替尼的4片對照錠劑或者給藥含有400毫克伊馬替尼的一片格列衛膜衣錠劑相比，本發明之錠劑可具有改良的患者服藥依從性。

在下文中將參照各實例進一步詳細描述本發明。然而，將理解該等實例係僅出於說明性目的，而非意欲限制本發明的範疇。

實例

實例1到8：含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒之製備

含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒是按照下表1所示含量使用甲磺酸伊馬替尼、作為黏合劑的乙基纖維素或者交聯聚維酮、作為滑潤劑的滑石粉或疏水性膠體二氧化矽(Aerosil R972^®)製備的。

在實例1到5中，使用乙基纖維素或者交聯聚維酮的乙醇溶液作為黏合劑，而在實例6中，使用1/2含量的乙基纖維素的乙醇溶液作為黏合劑，剩餘的1/2含量的乙基纖維素與甲磺酸伊馬替尼和疏水性的膠體二氧化矽混合。

在實例7中，將乙基纖維素、甲磺酸伊馬替尼和疏水性的膠體二氧化矽彼此混合，隨後藉由添加乙醇混合所得的混合物。

在實例8中，使用Eudragit RLPO的乙醇溶液作為黏合劑，且將甲磺酸伊馬替尼和疏水性的膠體二氧化矽添加到該混合物中並隨後進行混合。

藉由使用高效剪切式混合制粒機混合和粒化而獲得的顆粒在乾燥烘箱中乾燥以移除乙醇，然後經由14-20目的整粒機進行整粒。

實例1和2之一者中的不包含不溶於水聚合物的顆粒經選擇作為對照配方。實例6和7中的顆粒包含與實例4中相同比率的不溶於水聚合物，但以不同的方法製備，並且實例6和7的顆粒之間沒有可辨別的功效差異。

配方實例1到8：膜衣錠劑之製備

將在實例1、3、4、5和8中製備的顆粒與下表2中所示的成分混合，然後將該等混合物根據習用方法壓製成錠劑。隨後根據習用方法在錠劑上包覆膜衣。

配方實例3到5：錠劑含有100毫克的伊馬替尼，以及乙基纖維素(不溶於水聚合物)。

配方實例6：錠劑含有200毫克的伊馬替尼，以及乙基纖維素(不溶於水聚合物)。

配方實例8：錠劑含有400毫克的伊馬替尼，以及EudragitRLPO(不溶於水聚合物)。

試驗實例1：對照崩解試驗

使用在配方實例1、2、4、7和8中獲得的膜衣錠劑中之每一者和作為對照配方的市售100毫克的格列衛膜衣錠劑，根據在藥物等效性試驗標準中描述的對照性崩解試驗方法在水環境中執行崩解試驗。

崩解試驗系統：Labfine DIT 400s

洗脫劑溫度：37±0.5℃

試驗實例2：對照性溶出試驗

使用在配方實例1、2、4、7和8中獲得的膜衣錠劑中的每一者和作為對照配方的市售100毫克的格列衛膜衣錠劑，根據在藥物等效性試驗標準中描述的第二溶出方法(攪拌槳法)用pH為1.2的洗脫劑執行溶出試驗。

此外，取出洗脫劑並藉由紫外光譜測定法分析洗脫劑中伊馬替尼的吸光率，以及基於分析結果計算溶出率。該溶出試驗之條件如下：溶出試驗系統：Erweka DT 80

洗脫劑：pH 1.2

洗脫劑溫度：37±0.5℃

轉速：50±5rpm

分析方法：紫外光譜測定法

檢測器：UV 264nm

如第1圖所示，包括包含大量甲磺酸伊馬替尼以及作為黏合劑的不溶於水聚合物的含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒的錠劑(配方實例7和8)的溶出率，以及含有與對照配方相同含量之甲磺酸伊馬替尼以及作為黏合劑之不溶於水聚合物的錠劑(配方實例4)的溶出率與對照配方的溶出率類似。換言之，可見與含有100毫克伊馬替尼的對照配方相比，含有400毫克甲磺酸伊馬替尼的本發明性錠劑(配方實例7和8)表現出改良的溶出，而不會有由膠凝引起的溶出延遲。

然而，具有400毫克之高伊馬替尼含量但是不含不溶於水聚合物的配方實例2之錠劑表現出了顯著的溶出延遲，這是由於最大化的膠凝。

因此，可見與不含不溶於水聚合物的錠劑的初始溶出率相比，具有高甲磺酸伊馬替尼含量同時含有不溶於水聚合物的本發明性錠劑的初始的溶出率得以改良。

如上所述，根據本發明包含含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒的錠劑可以表現出改良的溶出，此是因為該錠劑含有的不溶於水聚合物可有效地預防錠劑在水介質中的膠凝。特別地，根據本發明，有可能製備一種具有高含量甲磺酸伊馬替尼同時含有相對少量的賦形劑的小型錠劑，因此實質上可能提供一種具有高藥物依從性的配方。此外，該包含甲磺酸伊馬替尼或者甲磺酸伊馬替尼的醫藥學上可接受的鹽類的發明性藥物顆粒組成物可藉由執行一系列粒化過程以低成本和簡便的方式輕易地製備，而不必執行麻煩的製備過程，其中該一系列粒化過程包括混合和組裝。

Claims

一種用於治療慢性粒細胞性白血病的快速釋放口服錠劑組成物，其中基於該錠劑之總重量，該組成物包含作為一主要活性成分的70-90wt%之甲磺酸伊馬替尼或其醫藥學上可接受的一鹽類、作為一黏合劑的1-20wt%之一不溶於水聚合物以及0.5-10wt%之一滑潤劑。
如請求項1所述之快速釋放口服錠劑組成物，其中該不溶於水聚合物選自包括以下物質的群組：不溶於水纖維素及其衍生物、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸烷基酯和聚甲基丙烯酸酯之一混合物及該等物質之混合物。
如請求項1所述之快速釋放口服錠劑組成物，其中該不溶於水聚合物是乙基纖維素。
如請求項3所述之快速釋放口服錠劑組成物，其中該乙基纖維素具有4-20厘泊之一黏度。
如請求項1所述之快速釋放口服錠劑組成物，其中該不溶於水聚合物選自包括以下物質的群組：Eudragit RSPO、RS100、RS 30D、RL 30D和NE 30D。
一種製備含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒的方法，該方法包含以下步驟： (a)基於一錠劑之總重量，在一C₁-C₅有機溶劑或該有機溶劑的一水溶液中混合作為一主要活性成分的70-90wt%之甲磺酸伊馬替尼、作為一黏合劑的1-20wt%之一不溶於水聚合物以及0.5-10wt%之一滑潤劑；及(b)粒化從步驟(a)獲得的該經混合的混合物。
如請求項6所述之方法，其中該不溶於水聚合物選自包括以下物質的群組：不溶於水纖維素及其衍生物、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸烷基酯和聚甲基丙烯酸酯之一混合物或者該等物質的混合物。
如請求項6所述之方法，其中該不溶於水聚合物選自包括以下物質的群組：乙基纖維素和Eudragit RSPO、RS100、RS 30D、RL 30D和NE 30D。
如請求項8所述之方法，其中該乙基纖維素具有4-20厘泊之一黏性。
以如請求項6所述之方法製備的含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒。
一種製備用於治療慢性粒細胞性白血病的一快速釋放口服錠劑組成物的方法，該方法包含以下步驟： (a)基於該錠劑之總重量，混合藉由如請求項6所述之方法製備的70-90wt%之含有甲磺酸伊馬替尼的顆粒、5-20wt%之一崩解劑和0.1-3wt%之一滑潤劑；(b)壓制從步驟(a)獲得的該混合物；及(c)包覆該經壓制的混合物。