JP2008540531A - イマチニブおよび放出遅延剤を含む医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

イマチニブまたは薬学的に許容されるその塩を含む、持続放出医薬組成物。本医薬組成物は、放出遅延剤、例えば水溶性、水膨潤性および／または水不溶性ポリマーをさらに含む。本発明はまた、押し出し機を使用したこのような持続放出医薬組成物の特に有用な方法にも関する。

Description

本発明は、イマチニブのような治療化合物、および放出遅延剤を含む、持続放出医薬組成物に関する。本発明はまたこのような持続放出医薬組成物の製造方法にも関する。
本治療化合物４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(またはより一般的にイマチニブとして既知)、およびその製造法は、米国特許５,５２１,１８４に記載されている。
塩基性の薬学的に活性な治療化合物は、一般に酸付加塩形として、特に結晶酸付加塩として医薬製剤に製剤される。例えば、イマチニブは、多くの国で、商標名GLIVECまたはGLEEVECの下に、そのモノメタンスルホン酸塩(メシル酸イマチニブ)として市販されている。メシル酸イマチニブの２種の結晶形がＷＯ９９／０３８５４に記載されている。ベータ形と命名された結晶形が、錠剤およびカプセル投与形のような固体経口医薬投与形の製造のために有利な物理的特性を有すると記載されている。
現在市販されているメシル酸イマチニブの製剤は、１００mg硬ゼラチンカプセルおよび１００mgおよび４００mgフィルムコーティング錠である。例えば、ピーク血漿濃度を低下させるためおよび治療的血漿レベルを長時間維持するために、イマチニブを含む持続放出錠剤の要求がある。
イマチニブのための持続放出製剤を提供することが、本発明の目的である。溶融造粒法を使用して製造した持続放出製剤を提供することが、本発明のさらなる目的である。溶融造粒法を実行するための押し出し機の使用を提供することが、本発明のさらに別の目的である。伝統的に、医薬分野での押し出し機は、治療的化合物の少なくとも一部の溶融を必要とする固体分散および／または固溶体の製造ために使用されている。驚くことに、本発明により、押し出し機の使用が、治療的化合物のいずれも溶融する必要なしに、溶融造粒された固体投与形の製造に有用であり得ることが判明した。
発明の要約
本発明は、治療的化合物、例えば、イマチニブまたは薬学的に許容されるその塩および放出遅延剤を含む、放出制御医薬組成物に関する。医薬組成物中の治療的化合物の量は、組成物の少なくとも５０重量％であり得る。医薬組成物の残りは、少なくとも１種の放出遅延剤から成り得る。本発明の特定の局面において、放出遅延剤は水溶性、水膨潤性および／または水不溶性ポリマーである。このようなポリマーとして特に有用なのは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。さらに別の局面において、放出遅延剤は非重合体放出遅延剤であり得る。特定の局面において、非重合体放出遅延剤は水素化ヒマシ油である。前記組成物を、粉砕し、または造粒し、そして、モノリシック錠剤に圧縮するかまたはカプセルに封入し得る。
本発明の他の例示的態様において、本発明は、イマチニブまたは薬学的に許容されるその塩の持続放出医薬組成物の製造法に関する。特定の局面において、治療的化合物を、押し出し機を使用して放出遅延剤と共に溶融造粒する。押し出し機での加工中、押し出し機の加熱温度は治療的化合物の融点を超えてはならない。得られる押出物(extrudate)を、所望により固体経口投与形に粉砕し、そして圧縮する。
図面の簡単な説明
本明細書に包含され、そして一部を構成する添付の図面は、本発明の例示的態様を説明する。
図１は、実施例１、２および３に記載する本発明の例示的態様についての溶解プロファイルを記載する。
図２は、実施例４、５、６および７に記載の本発明についての溶解プロファイルを記載する。
発明の詳細な記載
本発明は、治療的化合物と放出遅延剤の顆粒を含む治療的化合物の持続放出固体投与形、およびこのような投与形の製造法に関する。本持続放出固体投与形は、所望により可塑剤、放出修飾剤、崩壊剤、および／または滑剤をさらに含み得る。
ここで使用する用語“医薬組成物”は、哺乳動物、例えば、ヒトに、該哺乳動物が影響を受けている特定の疾患または状態を予防、処置または制御するために投与すべき治療的化合物を含む、混合物(例えば、固体分散)および／または溶液(例えば、固溶体)を意味する。ここで使用する用語“医薬組成物”は、例えば、また、高温および圧力で形成した密接な物理的混合物も包含する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される”は、合理的な医学的判断の範囲内で、合理的利益／危険比を有して過度の毒性、刺激、アレルギー性応答および他の問題合併症なしに哺乳動物、とりわけヒトの組織との接触に適する、化合物、物質、組成物および／または投与形態である。
ここで使用する用語“治療的化合物”は、治療的または薬理学的効果を有し、そして、哺乳動物、例えば、ヒトに、特に経口投与に適する組成物内での投与に適する全ての化合物、物質、薬剤、医薬、または活性成分を意味する。本発明の治療的化合物として特に有用なのは、イマチニブおよび薬学的に許容されるその塩である。
ここで使用する用語“イマチニブ”は、イマチニブの遊離塩基または薬学的に許容されるその塩(例えば、メシル酸イマチニブ)を意味する。
イマチニブの薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩を含むが、これに限定されない。例は、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸、または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸のような脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、またはアルギニンまたはリシンのようなアミノ酸、安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸のような芳香族性カルボン酸、マンデル酸またはケイ皮酸のような芳香族性−脂肪族カルボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸のようなヘテロ芳香族性カルボン酸、メタン−、エタン−または２−ヒドロキシエタン−スルホン酸のような脂肪族スルホン酸、または芳香族性スルホン酸、例えばベンゼン−、ｐ−トルエン−またはナフタレン−２−スルホン酸を含む。酸付加塩の他の例は、(Ｄ)(−)酒石酸塩または(Ｌ)(＋)酒石酸塩のような酒石酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、特にＤ−リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パモ酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、１,５−ナフタレンジスルホン酸塩、サリチル酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、乳酸塩、特に(Ｓ)−乳酸塩、マンデル酸塩、特に(Ｒ)(−)マンデル酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、スクアリン酸塩、バニリン酸塩、オキサロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、特に(Ｌ)−アスコルビン酸塩および硫酸塩を含む。
一つの例示的態様において、本酸付加塩を、アスコルビン酸イマチニブ、ギ酸イマチニブ、マロン酸イマチニブ、オキサロ酢酸イマチニブ、スクアリン酸イマチニブおよびバニリン酸イマチニブから成る群から選択する。
イマチニブのモノメタンスルホン酸付加塩およびその例示的結晶形、例えばベータ結晶形は、１９９９年１月２８日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／０３８５４に記載されている。メシル酸イマチニブは、５.５未満のｐＨで＞１,３００mg／mLの水溶性を有する。
本治療的化合物(複数もある)は、本発明の医薬組成物中、治療的有効量または濃度で存在する。このような治療的有効量または濃度は、使用する治療的化合物および扱う適応症に伴い変化する量または濃度として当業者には既知である。例えば、本発明に従い、治療的化合物、とりわけイマチニブは、医薬組成物の約５０％から約９９重量％の量で存在できる。一つの態様において、治療的化合物、とりわけイマチニブは、重量で医薬組成物の約６２％から約９９重量％の量で存在できる。一つの態様において、治療的化合物、とりわけイマチニブは、重量で医薬組成物の約７５％から約９９重量％の量で存在できる。
ここで使用する用語“即時放出”は、治療的化合物の大部分、例えば、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％より多くの、比較的短時間、例えば、経口摂取後１時間、４０分、３０分または２０分以内の急速な放出を意味する。即時放出の特に有用な条件は、経口摂取後３０分以内の、約８０％以上の治療的化合物の放出である。具体的治療的化合物の特定の即時放出条件は、当業者により認識され、または当業者に既知である。
ここで使用する用語“持続放出”、または放出制御は、経口摂取後の治療的化合物内容物の、徐々の、しかし連続した、または比較的長時間にわたる持続放出を意味する。本放出は、長時間にわたり連続し、そして、医薬組成物が腸に到達するまでそしてその後も継続し得る。持続放出はまた、治療的化合物の放出が医薬組成物が胃に到達したとき直ぐに始まらず、一定時間、例えば、ｐＨ増加を治療的化合物の医薬組成物からの放出の引き金として使用するとき、医薬組成物が腸に到達するときまで遅れる。
ここで使用する用語“放出遅延剤”は、経口で摂取したとき、医薬組成物からの治療的化合物の放出を遅らせる全ての材料または物質を意味する。種々の持続放出系、例えば、拡散系、溶解系および／または浸透圧系が、当分野で既知の通り、放出遅延剤の使用を伴い得る。放出遅延剤は、ポリマーであっても、ポリマーでなくてもよい。
ここで使用する用語“ポリマー”は、２１２℃未満のガラス遷移温度、軟化温度または融解温度を有するポリマーまたはポリマー混合物を意味する。ガラス遷移温度は、非常に粘性のものから、相対的に低い粘性の塊へ、このようなポリマーが特徴的に変化する温度である。ポリマーのタイプは水溶性、水膨潤性、水不溶性ポリマーおよび前記の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
ポリマーの例は、以下を含むが、これらに限定されない：
Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、例えば、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン)、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルアセテートまたはビニルプロピオネートのコポリマー；
セルロースエステルおよびセルロースエーテル(例えば、メチルセルロースおよびエチルセルロース)、ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース)、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、セルロースフタレート(例えば、セルロースアセテートフタレートおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート)およびセルローススクシネート(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート)；
ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドのような高分子ポリアルキレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー；
ポリアクリレートおよびポリメタクリレート(例えば、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリル酸コポリマー、ブチルメタクリレート／２−ジメチルアミノエチルメタクリル酸コポリマー、ポリ(ヒドロキシアルキルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート))；
ポリアクリルアミド；
ビニルアセテートとクロトン酸のコポリマー、部分的に加水分解されたポリビニルアセテートのようなビニルアセテートポリマー；
ポリビニルアルコール；および
カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガムのようなオリゴおよびポリサッカライド、またはこれらの１種以上の混合物。
ここで使用する用語“可塑剤”は、医薬組成物に、とりわけ内相に、ポリマー鎖間の自由体積を増加させることによりポリマーのガラス遷移温度および溶融粘度を減少させるために包含させ得る物質を意味する。可塑剤は、例えば水；クエン酸エステル(例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン)；低分子量ポリ(アルキレンオキシド)(例えば、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(エチレン／プロピレングリコール))；グリセロール、ペンタエリスリトール、グリセロールモノアセテート、ジアセテートまたはトリアセテート；プロピレングリコール；ジエチルスルホコハク酸ナトリウム；および治療的化合物それ自体を含むが、これらに限定されない。本可塑剤は医薬組成物の約０％から１５％、例えば、０.５％から５重量％で存在し得る。可塑剤の例は、The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash et al., Gower Publishing(2000)に見ることができる。
ここで使用する用語“非重合体放出遅延剤”は、事実上非重合体であり、室温(約２５℃)で固体または半固体であり、イマチニブまたは薬学的に許容されるその塩の溶融範囲未満はまたそれにほぼ等しい融点(または溶融範囲)を有する物質または物質の混合物を意味する。
非重合体放出遅延剤として特に有用なのは、疎水性非重合体放出遅延剤である。ここで放出遅延剤に関連して使用する用語“疎水性”は、水よりも油とより融和することを意味する。疎水性特性を有する物質は水に不溶性またはほぼ不溶性であるが、油または他の非極性溶媒には容易に溶解する。
疎水性非重合体放出遅延剤の例は、エステル、水素化油、天然蝋、合成蝋、炭化水素、脂肪アルコール、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびを含むが、これらに限定されない。
グリセリルエステルのようなエステルの例は、モノステアリン酸グリセリル、例えば、Abitec Corp. (Columbus, OH)のCAPMUL GMS；パルミトステアリン酸グリセリル；アセチル化グリセロールモノステアレート；ソルビタンモノステアレート、例えば、Uniqema(New Castle, DE)のARLACEL 60；およびセチルパルミテート、例えば、Cognis Corp. (Duesseldorf, Germany)のCUTINA CP、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムを含むが、これらに限定されない。
水素化油の例は、水素化ヒマシ油；水素化綿実油；水素化ダイズ油；および水素化ヤシ油を含むが、これらに限定されない。油の例はゴマ油を含む。
蝋の例は、カルナウバ蝋、蜜蝋および鯨蝋を含むが、これらに限定されない。炭化水素の例は、微結晶蝋およびパラフィンを含むが、これらに限定されない。脂肪アルコール、すなわち、約１４個から約３１個の炭素原子を有する高分子量非揮発性アルコールの例は、セチルアルコール、例えば、Croda Corp. (Edison, NJ)のCRODACOL C-70；ステアリルアルコール、例えば、Croda CorpのCRODACOL S-95；ラウリルアルコール；およびミリスチルアルコールを含むが、これらに限定されない。約１０個から約２２個の炭素原子を有する脂肪酸の例は、ステアリン酸、例えば、Crompton Corp. (Middlebury, CT)のHYSTRENE 5016；デカン酸；パルミチン酸；ラウリン酸；およびミリスチン酸を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“放出修飾剤”は、ｐＨの関数として、放出プロファイルの増強または遅延のいずれかを提供することを助ける物質または物質の混合物を意味する。放出修飾剤は事実上重合体または非重合体であり、室温(２５℃)で固体または半固体であり、そして、イマチニブまたは薬学的に許容されるその塩の溶融範囲より低いまたはほぼ同等な融点を有する。放出修飾剤は、例えば、イマチニブまたはその塩の溶解性が酸条件よりも低い場所である、高いｐＨ条件では薬剤放出の増強を助ける。
重合体放出修飾剤の例は、溶解状態で、ｐＨの関数として電荷を示す水溶性ポリマーを含むが、これに限定されない。例は、メタクリレートポリマー、４級アンモニウムまたはアセテート基を含むポリマーである。
特に有用な非重合体放出修飾剤は、水溶性界面活性剤を含むが、これに限定されない。より具体的に、本界面活性剤は、溶解状態で、ｐＨの関数として電荷を示し得る。このような界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウム、およびイオン性基を有するブロック−コ−ポリマーである。
ここで使用する用語“溶融造粒”は、以下の工程を含む、以下の配合方法を意味する：
(ａ) 治療的化合物と少なくとも１種の放出遅延剤、例えば放出遅延ポリマー、および所望により、可塑剤または放出修飾剤の混合物を形成し；
(ｂ) 本混合物を押し出し機または他の適当な装置、例えばジャケット付き高剪断ミキサーを使用して、本混合物の温度を放出遅延剤の軟化温度を超える温度に加熱しながら造粒し；ここで使用する“軟化温度”は、放出遅延剤が温度の関数として粘性率(rate of viscosity)の減少の変化を経験する温度を意味し；そして
(ｃ) 該顆粒を５０℃未満の温度、例えば室温(２５℃)に冷却する。
この態様に記載の通り、用語顆粒は溶融物顆粒と相互交換可能に使用すべきである。ここで使用する“溶融物顆粒”はまた、押し出し機から出る固体または半固体塊の全ての形も意味する。例えば、溶融物顆粒は、麺型塊、粉末または粉末の凝集体であり得る。
治療的化合物および放出遅延剤の、顆粒内相を形成するための加熱および混合は、例えば、流動床造粒機、押し出し機または高剪断混合手段を備えた容器の使用により達成できる。放出遅延剤は、例えば、組成物の約１％から約５０重量％の量で存在できる。一つの態様において、放出遅延剤は、組成物の約３から約２５重量％の量で存在できる。治療的化合物は、組成物の約５０％から約９９重量％の量で存在できる。一つの態様において、治療的化合物は約６０％から約９７％の量で存在できる。
得られる顆粒は、例えば、放出遅延剤でコーティングされたまたは実質的にコーティングされた治療的化合物の粒子、あるいは、放出遅延剤と共にまたはその中に包埋されたまたは実質的に包埋された治療的化合物の粒子である。
溶融造粒法を行うのに特に有用なのは押し出し機である。一般に、押し出し機は、固定された胴内に回転スクリュー(複数もある)を、該胴の一方に位置する押し出し金型と共に含む。スクリューの全長を通して、物質(例えば、治療的化合物、放出遅延物質、および何らかの他の必要な賦形剤)の分配的混合が、胴内のスクリュー(複数もある)の回転により提供される。概念的に、本押し出し機は少なくとも３つの区画に分けられる：供給区画；加熱区画および計測区画。供給区画において、原料が押し出し機に、例えばホッパーから供給される。本原料は溶媒の必要性なしにホッパーに直接添加できる。加熱区画において、原料を放出遅延物質の軟化温度より高い温度に加熱する。加熱区画の後が計測区画であり、そこで、混合された物質が、押し出し金型を通して、特定の形、例えば、顆粒または麺の形で押し出される。本発明で特に有用な押し出し機のタイプは、１、２および多スクリュー押し出し機であり、所望により混練パドルとともに形成される。
顆粒が得られたら、本顆粒を、本医薬組成物の外相を構成するさらなる慣用の賦形剤により、経口形に、例えば、錠剤、ピル、ロゼンジ、カプレット、カプセルまたはサシェットのような固体経口投与形に製剤できる。このような賦形剤の例は、崩壊剤、可塑剤、結合剤、滑剤、流動促進剤、安定化剤、増量剤および希釈剤を含むが、これらに限定されない。当業者は、通常の実験により、そして過度の負担なく、固体経口投与形態の特定の望む特性に関して、１種以上の上記の賦形剤を選択できる。使用する各賦形剤の量は、当分野で通常の範囲内で変化し得る。全て引用により本明細書に包含させる以下に記載の文献は、経口投与形の製剤に使用するための技術および賦形剤を開示する。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association(2003);およびRemington:the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins(2003)を参照のこと。
薬学的に許容される崩壊剤の例は、デンプン；クレイ；セルロース；アルギネート；ガム；架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えば、International Specialty Products(Wayne, NJ)のPOLYPLASDONE XL；架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウム、例えば、FMCのAC-DI-SOL；および架橋カルシウムカルボキシメチルセルロース；ダイズポリサッカライド；およびグアーガムを含むが、これらに限定されない。本崩壊剤は、組成物の約０％から約１０重量％の量で存在できる。一つの態様において、本崩壊剤は、組成物の約０.１％から約１.５重量％の量で存在できる。
薬学的に許容される結合剤の例は、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶セルロース、例えば、FMC(Philadelphia, PA)のAVICEL PH、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロース、Dow Chemical Corp. (Midland, MI)のMETHOCEL；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；ポリサッカライド；およびゼラチンを含むが、これらに限定されない。本結合剤は、組成物の約０％から約５０％、例えば、１０−４０重量％の量で存在できる。
薬学的に許容される滑剤および薬学的に許容される流動促進剤の例は、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、ポリエチレングリコール、粉末セルロースおよび微結晶セルロースを含むが、これらに限定されない。本滑剤は、組成物の約０％から約１０重量％の量で存在できる。一つの態様において、本滑剤は、組成物の約０.１％から約１.５重量％の量で存在できる。本流動促進剤は、約０.１％から約１０重量％の量で存在できる。
薬学的に許容される増量剤および薬学的に許容される希釈剤の例は、粉砂糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクを含むが、これらに限定されない。本増量剤および／または希釈剤は、例えば、組成物の約１５％から約４０重量％の量で存在できる。
本発明の医薬組成物を製造するために、押し出し機のホッパーに添加する前に、または添加時に、治療的化合物および放出遅延剤を９９：１から１：１(乾燥重量基準で)の比率の範囲で混合する。所望により、可塑剤を内相に添加する。
本混合物を、放出遅延剤の軟化温度、融解温度、またはガラス遷移温度を超える温度に加熱する；しかしながら、加熱温度は治療的化合物の融解温度を超えてはならない。混合物が加熱されると、それはまた押し出し機のスクリュー(複数もある)により混練される。本混合物を、造粒産物の形成に十分な期間高温に維持し、混合する。本混合物が胴の全長を通って伝達された後、造粒産物が得られ、造粒混合物を冷却する。
冷却後、本顆粒を粉砕し、その後篩で篩ってよい。次いで、本顆粒(医薬組成物の内相を構成する)を、固体経口投与形態賦形剤(医薬組成物の外相)、すなわち、増量剤、結合剤、崩壊剤および滑剤と合わせる。この合わせた混合物を、例えば、Ｖ字ブレンダーによりさらに混合し、その後、錠剤、例えばモノリシック錠剤に圧縮または鋳造するか、またはカプセルに封入してよい。
錠剤を得たら、それを所望により当分野で既知の機能的または非機能的コーティングでコーティングしてよい。コーティング技術の例は、糖コーティング、フィルムコーティング、マイクロカプセル化および圧縮コーティングを含むが、これらに限定されない。コーティングのタイプは、腸溶性コーティング、持続放出コーティング、放出制御コーティングを含むが、これらに限定されない。
全ての本発明の医薬組成物の有用性は、例えば、治療用化合物の治療的に有効な血中レベルを提供する薬剤用量；例えば７５kgの哺乳動物、例えば、成人に２.５−１０００mg／日の範囲の治療用化合物の投与量を使用する、既知の適応症における標準臨床試験でおよび標準動物モデルで観察され得る。
例えば、錠剤または錠剤製剤に適当な粉末の形の医薬組成物は、適当には少なくとも４００mgの治療的化合物を含む。一つの態様において、本錠剤製剤は、約８００mgの治療的化合物を含む。このような単位投与形は、治療の特定の目的、治療の相などに依存して、１日１回から２回の投与に適当である。
本発明は、治療的化合物で処置可能な疾患、状態または障害の処置方法であって、治療的有効量の本発明の医薬組成物を、このような処置を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
加えて、本発明は、悪性または非悪性増殖性障害；血管形成の阻害；慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄白血病または急性リンパ性白血病のような白血病、神経膠腫、多形性膠芽腫、肉腫；前立腺、結腸、乳房、肺、または卵巣の腫瘍、アテローム性動脈硬化症、血栓症；強皮症(sclerodermitis)；乾癬、再狭窄、線維症；喘息、移植誘発障害、例えば閉塞性細気管支炎の予防；ジンジバリス菌のようなある種の細菌による細胞侵襲の予防；多剤耐性、高好酸球性症候群、消化器間質腫瘍(ＧＩＳＴ)、隆起性皮膚線維肉腫、全身性肥満細胞症または、より一般的に、フィラデルフィア陽性骨髄増殖性障害のような状態の処置および／または予防のための薬剤の製造における、メシル酸イマチニブを含む本発明の組成物の使用を提供する。
要約すると、本発明は以下に記載の局面に関連するが、それらに限定されない：
(Ａ) イマチニブまたはその何れかの塩および放出遅延剤を含む、とりわけ約５０重量％イマチニブ、特に約６２％から約９９重量％のイマチニブを含む、医薬組成物；
・ 特に少なくとも４００mgのメシル酸イマチニブを含む、該医薬組成物；
・ 特に該放出遅延剤がポリマーであり(とりわけ該ポリマーがメシル酸イマチニブの融点より低いガラス遷移温度を有する)、所望により可塑剤をさらに含む、該医薬組成物；
・ 特に該放出遅延剤が非重合体放出遅延剤である(特に該非重合体放出遅延剤が用いるイマチニブまたはイマチニブ塩の融点より低い温度で溶融する)および／または該非重合体放出遅延剤が水素化ヒマシ油である該医薬組成物；
・ 特に水溶性、水不溶性および水膨潤性セルロースポリマー、アクリルポリマー、ポリサッカライドおよびポリオールから成る群選択される少なくとも１種の放出遅延剤を含む、該医薬組成物；
・ 特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースおよびメタクリレートポリマーから成る群から選択される少なくとも１種の放出遅延剤を含む、該医薬組成物；
・ 特に放出修飾剤をさらに含む、該医薬組成物；
・ 特に医薬組成物からの薬剤放出が、ＵＳＰ Ｉバスケット装置を９００mLの０.１Ｎ 塩酸中、５０rpmで、３７℃で使用して試験したとき、１時間で８０％を超えず、そして１０時間で８０％を超える、該医薬組成物；
・ 特に医薬組成物からの薬剤放出が、ＵＳＰ Ｉバスケット装置を９００mLの０.１Ｎ 塩酸中、５０rpmで、３７℃で使用して試験したとき、２時間で８０％を超えず、そして８時間で８０％を超える、該医薬組成物；
・ 特に、該組成物が、健康ヒトで、軽い朝食の２時間後に投与したとき、３.５μg イマチニブ／mLを超えない平均血漿濃度値を提供する、該医薬組成物。
(Ｂ) イマチニブまたはその何れかの塩と放出遅延剤、および所望により放出修飾剤を押し出し機中で、イマチニブまたはその塩の融点より低い温度に加熱しながら造粒し、溶融物顆粒を形成する段階を含む、放出制御医薬組成物の製造方法；
・ 特に溶融物顆粒を再び該押し出し機に入れ、さらに放出遅延剤または放出修飾剤または可塑剤有りまたは無しで、用いるイマチニブまたはイマチニブ塩の融点より低い温度で加熱しながら造粒する該方法；
・ 特に該溶融物顆粒を、溶融造粒工程よりも低い温度である所望の温度に冷却することをさらに含む、該方法；
・ 特に溶融物顆粒を錠剤に圧縮する(例えば異なる放出遅延剤および／または放出修飾剤および／または可塑剤を異なる組成で使用して別々に製造した溶融物顆粒を混合し、錠剤に圧縮する)ことをさらに含む、該方法；
・ 特に該押し出し機が２スクリュー押し出し機であり、よりとりわけ、放出遅延剤がポリマー、より具体的にヒドロキシプロピルセルロースである、該方法；
・ 特に該組成物が組成物の重量の少なくとも５０％のイマチニブを含む、該方法。
以下の実施例は説明のためであり、ここに記載の本発明の範囲を限定するために提供するものではない。実施例は、本発明の実施法を単に示唆するためである。
各実施例において使用する成分の量(医薬組成物の重量パーセントで示す)を、以下に示す。
実施例１
Figure 2008540531
内相成分：メシル酸イマチニブ、Dow Chemical Co. (Midland, Michigan)からMETHOCEL K 100M Premium CRとして入手可能なヒドロキシプロピルメチルセルロース、Hercules Chemical Co. (Wilmington, Delaware)からKLUCEL HF Pharmとして入手可能なヒドロキシプロピルセルロースを合わせ、ビン・ブレンダー(bin blender)で約２００回転混合する。混合後、本内相を２スクリュー押し出し機の供給区画、またはホッパーに入れる。適当な２スクリュー押し出し機はThermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts)から入手可能な、PRISM 16 mm pharmaceutical twin screw extruderである。
２スクリュー押し出し機の最後に位置するのは、約３mmの内径を有する押し出し金型である。本２スクリュー押し出し機は、５個の独立した胴ゾーン、または区画から成る。ホッパーから始まり押し出し金型まで、本ゾーンは各々以下に記載の温度に加熱される：４０℃、７０℃、１１０℃、１５０℃および１８５℃。
材料が押し出し機を通って加工されるため、スクリューの速度は徐々に１５０rpmまで加速し、そして容量供給速度を、１分あたり約１２から１５ｇの材料が供給されるように調節する。
次いで、押し出し機からの押出物、または顆粒を、約１５から２０分放置することにより室温まで冷却する。この冷却した顆粒を、その後１８メッシュ篩(すなわち、１mm篩)で篩う。
外相に関して、ステアリン酸マグネシウムを最初に１８メッシュ篩で篩う。次いで、ステアリン酸マグネシウムを、内部ブレンダーから得た顆粒と、ビン・ブレンダー中で約６０回転混合する。得られる最終混合物を、慣用の回転打錠機(例えば、Manesty Beta Press)を使用して、錠剤に圧縮する。得られる錠剤はモノリシック構造であり、１５kPから３３kPの硬度を有する。
実施例２
Figure 2008540531
 実施例２の錠剤は、実施例１の記載と同じ方法を使用して製造する；しかしながら、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは内相に添加しない。
実施例３
Figure 2008540531
 実施例３の錠剤は、実施例１の記載と同じ方法を使用して製造する；しかしながら、Cognis Corp. (Duesseldorf, Germany)からCUTINA HRとして入手可能な水素化ヒマシ油を内相に添加する。
実施例４
Figure 2008540531
 実施例４の錠剤は、実施例１に記載の方法を使用して製造する。この場合、ヒドロキシプロピルセルロースをエチルセルロースに置き換える。
実施例５
Figure 2008540531
 実施例５の錠剤は、実施例４に記載の方法を使用して製造するが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをエチルセルロースに置き換える。
実施例６
Figure 2008540531
 実施例６の錠剤は実施例１に記載の方法を使用して、製造する。しかしながら、放出修飾剤 − ラウリル硫酸ナトリウムを内相に包含させる。
実施例７
溶融物顆粒Ａ
Figure 2008540531
 溶融物顆粒Ｂ
Figure 2008540531
 溶融物顆粒Ａおよび溶融物顆粒Ｂを別々に製造し、圧縮前に合わせる。溶融物顆粒Ａ対溶融物顆粒Ｂの比率は８５：１５である。
実施例８
図１は、実施例１−３の３つ各々の錠剤の溶解プロファイルを示すチャートである。錠剤を、１００rpmで回転し、３７℃のＵＳＰ装置IIを使用して、９００mLの０.１Ｎ ＨＣｌ(ｐＨ１.２)に入れる。実施例４、５、６および７に記載の組成物のインビトロ放出プロファイルを図２に示す。本チャートは、本発明の実施例が持続放出プロファイルを有することを示す。
本発明は、その詳細な記載と関連して記載しているが、前記は説明を意図し、添付の特許請求の範囲により定義された本発明の範囲を限定するものではないことは理解すべきである。他の局面、利点および変法は、特許請求の範囲の範囲内である。
実施例１、２および３に記載する本発明の例示的態様についての溶解プロファイルを記載する。 実施例４、５、６および７に記載の本発明についての溶解プロファイルを記載する。

Claims (25)

  1. イマチニブまたはその何れかの塩および放出遅延剤を含む、医薬組成物。
  2. 約５０重量％の間のイマチニブを含む、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 約６２％から約９９重量％のイマチニブを含む、請求項２記載の医薬組成物。
  4. 少なくとも４００mgのメシル酸イマチニブを含む、請求項１記載の医薬組成物。
  5. 該放出遅延剤がポリマーである、請求項１記載の医薬組成物。
  6. 該ポリマーがメシル酸イマチニブの融点より低いガラス遷移温度を有する、請求項５記載の医薬組成物。
  7. さらに可塑剤を含む、請求項６記載の医薬組成物。
  8. 該放出遅延剤が非重合体放出遅延剤である、請求項１記載の医薬組成物。
  9. 該非重合体放出遅延剤が用いるイマチニブまたはイマチニブ塩の融点より低い温度で溶融する、請求項８記載の医薬組成物。
  10. 該非重合体放出遅延剤が水素化ヒマシ油である、請求項８記載の医薬組成物。
  11. 水溶性、水不溶性および水膨潤性セルロースポリマー、アクリルポリマー、ポリサッカライドおよびポリオールから成る群から選択される少なくとも１種の放出遅延剤を含む、請求項１記載の医薬組成物。
  12. ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースおよびメタクリレートポリマーから成る群から選択される少なくとも１種の放出遅延剤を含む、請求項１記載の医薬組成物。
  13. 放出修飾剤をさらに含む、請求項１から１２のいずれかに記載の医薬組成物。
  14. イマチニブまたはその何れかの塩と放出遅延剤、および所望により放出修飾剤を押し出し機中で、イマチニブまたはその塩の融点より低い温度に加熱しながら造粒し、溶融物顆粒を形成する段階を含む、放出制御医薬組成物の製造方法。
  15. 溶融物顆粒を再び該押し出し機に入れ、さらに放出遅延剤または放出修飾剤または可塑剤有りまたは無しで、用いるイマチニブまたはイマチニブ塩の融点より低い温度で加熱しながら造粒する、請求項１４記載の方法。
  16. 該溶融物顆粒を、溶融造粒工程よりも低い温度である所望の温度に冷却することをさらに含む、請求項１４記載の方法。
  17. 溶融物顆粒を錠剤に圧縮することをさらに含む、請求項１４記載の方法。
  18. 異なる放出遅延剤および／または放出修飾剤および／または可塑剤を異なる組成で使用して別々に製造した溶融物顆粒を混合し、錠剤に圧縮する、請求項１７記載の方法。
  19. 該押し出し機が２スクリュー押し出し機である、請求項１４記載の方法。
  20. 放出遅延剤がポリマーである、請求項１５記載の方法。
  21. 該ポリマーがヒドロキシプロピルセルロースである、請求項２０記載の方法。
  22. 該組成物が組成物の重量の少なくとも５０％のイマチニブを含む、請求項１４記載の方法。
  23. 医薬組成物からの薬剤放出が、ＵＳＰ Ｉバスケット装置を９００mLの０.１Ｎ 塩酸中、５０rpmで、３７℃で使用して試験したとき、１時間で８０％を超えず、そして１０時間で８０％を超える、請求項１から１３のいずれかに記載の医薬組成物。
  24. 医薬組成物からの薬剤放出が、ＵＳＰ Ｉバスケット装置を９００mLの０.１Ｎ 塩酸中、５０rpmで、３７℃で使用して試験したとき、２時間で８０％を超えず、そして８時間で８０％を超える、請求項１から１３のいずれかに記載の医薬組成物。
  25. 医薬組成物が、健康ヒトで、軽い朝食の２時間後に投与したとき、３.５μg イマチニブ／mLを超えない平均血漿濃度値を提供する、請求項１から１３のいずれかに記載の医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013043833A (ja) * 2011-08-22 2013-03-04 Ohara Yakuhin Kogyo Kk 薬物高含有固形製剤

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
ES2720618T3 (es) 2004-07-27 2019-07-23 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH
ES2334933T3 (es) * 2005-08-15 2010-03-17 Siegfried Generics International Ag Comprimido recubierto o granulado que contiene una piridilpirimidina.
CA2662977A1 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Novartis Ag Method of optimizing the treatment of philadelphia-positive leukemia with abl tyrosine kinase inhibitors
EP1920767A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-14 Abbott GmbH & Co. KG Melt-processed imatinib dosage form
CN101677955A (zh) * 2007-03-12 2010-03-24 雷迪博士实验室有限公司 甲磺酸伊马替尼
EP2305263B1 (en) * 2007-06-07 2012-09-19 Novartis AG Stabilized amorphous forms of imatinib mesylate
AU2012201613B2 (en) * 2007-06-07 2014-12-04 Novartis Ag Stabilized amorphous forms of Imatinib mesylate
US20100221335A1 (en) * 2007-08-31 2010-09-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Sustained-release preparation and method for producing the same
WO2009042803A1 (en) 2007-09-25 2009-04-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Imatinib compositions
BRPI0906504A2 (pt) * 2008-01-23 2015-07-14 Novartis Ag Métodos para otimizar o tratamento de doenças proliferativas por receptor kit de tirosina quinase com imatinibe
US20090203709A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor
WO2009117401A2 (en) * 2008-03-21 2009-09-24 Elan Pharama International Limited Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use
UA103329C2 (ru) 2008-07-08 2013-10-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Соли соединений-ингибиторов вич
WO2010065433A1 (en) 2008-12-01 2010-06-10 Novartis Ag Method of optimizing the treatment of philadelphia-positive leukemia with imatinib mesylate
EP2552447A4 (en) * 2010-03-29 2013-09-11 Hetero Research Foundation STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF IMATINIB
US20130085145A1 (en) * 2010-06-21 2013-04-04 Suven Life Sciences Limited Imatinib mesilate pharmaceutical tablet
RU2013110058A (ru) 2010-08-11 2014-09-20 Синтон Б.В. Фармацевтический гранулят, содержащий иматиниба мезилат
WO2012080703A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising imatinib
TR201010618A2 (tr) * 2010-12-20 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi
PL394169A1 (pl) * 2011-03-09 2012-09-10 Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania
US9750700B2 (en) * 2011-06-22 2017-09-05 Natco Pharma Limited Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof
WO2013008253A2 (en) * 2011-07-11 2013-01-17 Dr. Reddys Laboratories Limited Imatinib formulations
CA2856692C (en) 2011-11-24 2016-06-28 Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Imatinib solid dosage forms reconstituted just before use
KR101428149B1 (ko) * 2011-12-23 2014-08-08 씨제이헬스케어 주식회사 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법
KR102065325B1 (ko) * 2012-04-11 2020-01-13 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 셀룰로즈 에테르를 포함하는 용융-압출된 조성물
US9757465B2 (en) * 2012-04-11 2017-09-12 Dow Global Technologies Llc Composition comprising an organic diluent and a cellulose ether
KR102065328B1 (ko) * 2012-04-11 2020-01-13 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 신규한 서방출 제형
RU2517216C2 (ru) * 2012-08-22 2014-05-27 Закрытое Акционерное Общество "БИОКАД" (ЗАО "БИОКАД") Фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения
EP3308938A1 (en) * 2013-05-27 2018-04-18 Steerlife India Private Limited Hot melt fragmentation extruder and process
AU2014288866B2 (en) * 2013-07-09 2017-07-13 Shilpa Medicare Limited Oral pharmaceutical compositions comprising Imatinib mesylate
WO2015165975A1 (en) * 2014-04-29 2015-11-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating myeloid neoplasias
CN104146973B (zh) * 2014-08-14 2017-09-05 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种含有甲磺酸伊马替尼组合物及其制备方法
US20160331689A1 (en) * 2015-05-12 2016-11-17 SE Tylose USA, Inc. Aqueous enteric coating composition
SE539450C2 (en) 2016-02-29 2017-09-26 Imatinib for use in the treatment of stroke
PL3661937T3 (pl) 2017-08-01 2021-12-20 Gilead Sciences, Inc. Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych
EA033102B1 (ru) * 2017-08-21 2019-08-30 Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" Фармацевтическая композиция с модифицированным отсроченным и длительным высвобождением, содержащая аспарагинаты
MX2022000418A (es) * 2019-07-15 2022-02-10 Intas Pharmaceuticals Ltd Composicion farmaceutica de imatinib.

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09136845A (ja) * 1986-07-18 1997-05-27 Euro Celtique Sa 徐放性経口医薬用組成物及びその調製基剤並びに前記組成物の製造方法
JP2001278813A (ja) * 2000-03-29 2001-10-10 Basf Ag 遅延された作用物質の放出および高い機械的安定性を有する経口投与形、前記投与形の医薬品および該投与形の使用
WO2002067993A1 (fr) * 2001-02-27 2002-09-06 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Systeme de liberation de medicament de type polymere biodegradable
WO2003090720A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Novartis Ag High drug load tablet

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684516A (en) * 1983-08-01 1987-08-04 Alra Laboratories, Inc. Sustained release tablets and method of making same
DE4031881C2 (de) * 1990-10-08 1994-02-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
US5948438A (en) * 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
US20010014352A1 (en) * 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
DE10026699A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Formulierung auf Heparin-, Glycosaminoglycan- oder Heparinoidbasis und Verwendung der Formulierung sowie der Formulierungsgrundlage
DE10207586A1 (de) 2002-02-22 2003-09-11 Degussa Herstellung von N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin über neue carbamatgruppenhaltige Thiophenderivate als Zwischenprodukte
AU2003233946A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Novartis Ag 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-(4-methyl-3(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl)-benzamide for treating ang ii-mediated diseases
US20050261283A1 (en) * 2002-05-13 2005-11-24 Vikas Sukhatme Methods and compositions for the treatment of graft failure
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
WO2006040779A2 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Natco Pharma Limited Controlled release gastric floating matrix formulation containing imatinib
WO2006048890A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-11 Sun Pharmaceutical Industries Limited Imatinib mesylate crystal form and process for preparation thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09136845A (ja) * 1986-07-18 1997-05-27 Euro Celtique Sa 徐放性経口医薬用組成物及びその調製基剤並びに前記組成物の製造方法
JP2001278813A (ja) * 2000-03-29 2001-10-10 Basf Ag 遅延された作用物質の放出および高い機械的安定性を有する経口投与形、前記投与形の医薬品および該投与形の使用
WO2002067993A1 (fr) * 2001-02-27 2002-09-06 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Systeme de liberation de medicament de type polymere biodegradable
WO2003090720A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Novartis Ag High drug load tablet

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013043833A (ja) * 2011-08-22 2013-03-04 Ohara Yakuhin Kogyo Kk 薬物高含有固形製剤

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