JPH09136845A - 徐放性経口医薬用組成物及びその調製基剤並びに前記組成物の製造方法 - Google Patents
徐放性経口医薬用組成物及びその調製基剤並びに前記組成物の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 経口投与の活性薬剤が、体内において徐々に
放出され、その薬効を長時間に亘って持続させるように
する。 【解決手段】 薬物学的に許容されるアクリル樹脂を活
性薬剤と共に混合し、湿式製粒を経て調製した均一な顆
粒状の基剤に対し、溶融状態の炭素原子10〜18個の高級
脂肪族アルコールを加えて混和し、前記アクリル樹脂
が、混和する前記高級脂肪族アルコールとアクリル樹脂
との合計重量の10〜60％の重量を占めるように規制し、
この重量比率を添加する高級脂肪族アルコールの重量変
化に対応して相関的に増減する。
放出され、その薬効を長時間に亘って持続させるように
する。 【解決手段】 薬物学的に許容されるアクリル樹脂を活
性薬剤と共に混合し、湿式製粒を経て調製した均一な顆
粒状の基剤に対し、溶融状態の炭素原子10〜18個の高級
脂肪族アルコールを加えて混和し、前記アクリル樹脂
が、混和する前記高級脂肪族アルコールとアクリル樹脂
との合計重量の10〜60％の重量を占めるように規制し、
この重量比率を添加する高級脂肪族アルコールの重量変
化に対応して相関的に増減する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は作用持続性の放出コント
ロール医薬用組成物に関する。
ロール医薬用組成物に関する。
【０００２】
【発明の背景】医薬用製剤分野において、組成物の人お
よび動物への経口投与後、組成物に含まれる薬物学的に
活性な物質の放出を遅くするような組成物をつくること
は知られている。このような徐放性組成物は、薬剤が消
化管の或る部分に達するまで、吸収を遅らせるために利
用される。消化管における薬物のこのような放出コント
ロールは、一般的な放出の速い剤型を投与する場合より
も長時間に亘って血流中に薬物の所望濃度を維持する。
よび動物への経口投与後、組成物に含まれる薬物学的に
活性な物質の放出を遅くするような組成物をつくること
は知られている。このような徐放性組成物は、薬剤が消
化管の或る部分に達するまで、吸収を遅らせるために利
用される。消化管における薬物のこのような放出コント
ロールは、一般的な放出の速い剤型を投与する場合より
も長時間に亘って血流中に薬物の所望濃度を維持する。
【０００３】技術的に知られた徐放組成物には、特別な
コーティングを施したペレット、コーティング錠剤およ
びカプセルがあり、これらでは製剤のコーティングの選
択的破壊により、または特殊のマトリックスと結合させ
ることによって薬の放出に影響を与え、活性薬物の徐放
がおこる。若干の徐放組成物は、活性化合物の１回量を
投与後あらかじめ決めた時間内に逐次放出するようにつ
くられている。
コーティングを施したペレット、コーティング錠剤およ
びカプセルがあり、これらでは製剤のコーティングの選
択的破壊により、または特殊のマトリックスと結合させ
ることによって薬の放出に影響を与え、活性薬物の徐放
がおこる。若干の徐放組成物は、活性化合物の１回量を
投与後あらかじめ決めた時間内に逐次放出するようにつ
くられている。
【０００４】薬剤投与後、放出の速い剤型の投与後に一
般に経験するよりもより長時間の薬物反応期間を提供す
ることがすべての徐放製剤の目的である。このような長
い反応時間は、対応する短時間作用性、即時放出性製剤
では得られない多くの固有の治療的利益を提供する。こ
うして治療は患者の睡眠を中断することなく続けること
ができる。このことは、てんかん患者の夜間発作を防止
するための治療において、または目ざめたとき偏頭痛を
経験する患者並びに睡眠を妨害されないことが必要であ
る衰弱患者にとって、特に重要である。
般に経験するよりもより長時間の薬物反応期間を提供す
ることがすべての徐放製剤の目的である。このような長
い反応時間は、対応する短時間作用性、即時放出性製剤
では得られない多くの固有の治療的利益を提供する。こ
うして治療は患者の睡眠を中断することなく続けること
ができる。このことは、てんかん患者の夜間発作を防止
するための治療において、または目ざめたとき偏頭痛を
経験する患者並びに睡眠を妨害されないことが必要であ
る衰弱患者にとって、特に重要である。
【０００５】薬剤効果を延ばすもう一つの重要な役割は
薬剤の最適ピーク血中レベルを比較的一定に維持して所
望の治療効果を得なければならない心臓血管病の治療に
ある。従来の迅速作用性薬剤による治療は、短い間隔で
注意深く投与し、薬の有効な定常的血中レベルを維持し
ない限り、その化合物の速やかな吸収、全身的排泄のた
め、および代謝的不活性化によって活性薬剤の血中レベ
ルに山と谷があらわれ、そのため患者の維持治療に特別
の問題を生ずる。
薬剤の最適ピーク血中レベルを比較的一定に維持して所
望の治療効果を得なければならない心臓血管病の治療に
ある。従来の迅速作用性薬剤による治療は、短い間隔で
注意深く投与し、薬の有効な定常的血中レベルを維持し
ない限り、その化合物の速やかな吸収、全身的排泄のた
め、および代謝的不活性化によって活性薬剤の血中レベ
ルに山と谷があらわれ、そのため患者の維持治療に特別
の問題を生ずる。
【０００６】担体から活性化合物を徐々に放出する組成
物の製法および使用に関する先行技術の教示は、基本的
には消化管内の生理的液中への活性物質の放出に関する
ものである。しかしながら消化管液中における活性物質
の単なる存在は、それだけでは生体有効性を保証するも
のではないことが概ね認められる。生体有効性とは、も
っと意味のある言葉であらわすと、単位投与型の薬剤が
投与された後薬剤物質が吸収されて標的組織部位に達す
る程度または量である。
物の製法および使用に関する先行技術の教示は、基本的
には消化管内の生理的液中への活性物質の放出に関する
ものである。しかしながら消化管液中における活性物質
の単なる存在は、それだけでは生体有効性を保証するも
のではないことが概ね認められる。生体有効性とは、も
っと意味のある言葉であらわすと、単位投与型の薬剤が
投与された後薬剤物質が吸収されて標的組織部位に達す
る程度または量である。
【０００７】吸収されるためには、活性薬剤物質は溶液
になっていなければならない。単位投与型に含まれる活
性薬剤物質の所与の割合が適当な生理的液溶液となるの
に必要な時間は溶解（時間）として知られる。単位投与
型からの活性物質の溶解時間は、標準条件下で行われる
試験法によって、特定の時間あたり単位投与型から放出
される活性薬剤物質の量の割合として決められる。消化
管内の生理的液が溶解時間測定のための媒質である。技
術の現状は、医薬組成物の溶解時間を測定するための多
くの満足すべき試験方法を確認している。そしてこれら
の試験方法は世界的に公式文書に記されている。
になっていなければならない。単位投与型に含まれる活
性薬剤物質の所与の割合が適当な生理的液溶液となるの
に必要な時間は溶解（時間）として知られる。単位投与
型からの活性物質の溶解時間は、標準条件下で行われる
試験法によって、特定の時間あたり単位投与型から放出
される活性薬剤物質の量の割合として決められる。消化
管内の生理的液が溶解時間測定のための媒質である。技
術の現状は、医薬組成物の溶解時間を測定するための多
くの満足すべき試験方法を確認している。そしてこれら
の試験方法は世界的に公式文書に記されている。
【０００８】薬物物質の、担体からの溶解に影響を与え
る多くの種々様々の要因があるとはいえ、特定の組成物
中の薬物学的活性物質について測定された溶解時間は比
較的一定で、再現性がある。溶解時間に影響を与える種
々の要因の中には、溶解溶媒にさらされる薬剤物質の表
面積、溶液の pＨ、その物質の特定の溶媒への溶解度、
および溶媒中に溶解した物質の飽和濃度の駆動力があ
る。たとえば、活性薬剤物質の溶解濃度は、諸成分が組
織部位を経て吸収され溶解媒質から除去されるにつれ
て、その定常状態において動態的変化を受ける。
る多くの種々様々の要因があるとはいえ、特定の組成物
中の薬物学的活性物質について測定された溶解時間は比
較的一定で、再現性がある。溶解時間に影響を与える種
々の要因の中には、溶解溶媒にさらされる薬剤物質の表
面積、溶液の pＨ、その物質の特定の溶媒への溶解度、
および溶媒中に溶解した物質の飽和濃度の駆動力があ
る。たとえば、活性薬剤物質の溶解濃度は、諸成分が組
織部位を経て吸収され溶解媒質から除去されるにつれ
て、その定常状態において動態的変化を受ける。
【０００９】生理的条件下では、溶解物質の飽和レベル
は投与型予備（reserve ）から再び満たされ、溶解溶媒
中に比較的一様且つ一定の溶解濃度を保持し、比較的安
定な吸収をもたらす。
は投与型予備（reserve ）から再び満たされ、溶解溶媒
中に比較的一様且つ一定の溶解濃度を保持し、比較的安
定な吸収をもたらす。
【００１０】消化管の組織吸収部位を経る輸送は膜の両
側のドンナン滲透平衡力により影響を受ける。なぜなら
ば駆動力の方向は膜の両側における活性物質の濃度の
差、すなわち消化液中に溶解している量と血中に存在す
る量との差であるからである。血中レベルは希釈、循環
的変化、組織中貯蔵、代謝転化および全身的排泄により
絶えず変っているから、活性物質の流れは消化管から血
流へと向う。
側のドンナン滲透平衡力により影響を受ける。なぜなら
ば駆動力の方向は膜の両側における活性物質の濃度の
差、すなわち消化液中に溶解している量と血中に存在す
る量との差であるからである。血中レベルは希釈、循環
的変化、組織中貯蔵、代謝転化および全身的排泄により
絶えず変っているから、活性物質の流れは消化管から血
流へと向う。
【００１１】薬物の溶解および吸収両方に影響を与える
種々の要因があるにもかかわらず、或る投与型で測定し
た試験管内（in vitro）溶解時間と、生体内（in vivo
）有効性との間には強い相関関係が確立された。この
相関関係は技術上非常に強固に確立されたため、溶解時
間は概ね、特定の単位投与組成物の活性成分が潜在的に
有する生体有効性を示すものとなった。この関係から、
或る組成物で測定された溶解時間は、徐放組成物を評価
するとき考慮すべき重要な基礎的特性の一つであること
は明らかである。
種々の要因があるにもかかわらず、或る投与型で測定し
た試験管内（in vitro）溶解時間と、生体内（in vivo
）有効性との間には強い相関関係が確立された。この
相関関係は技術上非常に強固に確立されたため、溶解時
間は概ね、特定の単位投与組成物の活性成分が潜在的に
有する生体有効性を示すものとなった。この関係から、
或る組成物で測定された溶解時間は、徐放組成物を評価
するとき考慮すべき重要な基礎的特性の一つであること
は明らかである。
【００１２】徐放性医薬組成物は概して、米国特許第4,
235,870 号に記載されるようなヒドロキシアルキルセル
ローズ成分および高級脂肪族アルコールを含んで成る持
続放出性マトリックスで製造される。このような持続放
出性マトリックス組成物は技術上明確な進歩を形成する
一方では、これら組成物の改良が求められており、活性
薬物が高度に水溶性である場合は特に改良が必要であ
る。
235,870 号に記載されるようなヒドロキシアルキルセル
ローズ成分および高級脂肪族アルコールを含んで成る持
続放出性マトリックスで製造される。このような持続放
出性マトリックス組成物は技術上明確な進歩を形成する
一方では、これら組成物の改良が求められており、活性
薬物が高度に水溶性である場合は特に改良が必要であ
る。
【００１３】
【発明の概要】したがって本発明の主な目的は、挿入さ
れている活性薬剤の放出時間を延ばす新しい持続的放出
基剤を提供することである。
れている活性薬剤の放出時間を延ばす新しい持続的放出
基剤を提供することである。
【００１４】本発明のもう一つの目的は、活性薬剤の放
出時間を延長し、その活性薬剤が高度に水溶性である場
合に特に有用である医薬用組成物のための新しい持続的
放出基剤を提供することである。
出時間を延長し、その活性薬剤が高度に水溶性である場
合に特に有用である医薬用組成物のための新しい持続的
放出基剤を提供することである。
【００１５】本発明のまた別の目的は、あらゆるタイプ
の薬物学的活性成分に有用であって、このようなすべて
の成分の放出時間を延ばすことのできる、医薬組成物の
ための新しい持続的放出基剤組成物を提供することであ
る。
の薬物学的活性成分に有用であって、このようなすべて
の成分の放出時間を延ばすことのできる、医薬組成物の
ための新しい持続的放出基剤組成物を提供することであ
る。
【００１６】本発明のその他の目的および長所は、以下
の説明および添付の特許請求の範囲によって明らかにな
る。
の説明および添付の特許請求の範囲によって明らかにな
る。
【００１７】上記の、およびその他の目的を考慮する
と、本発明は主として、治療的活性成分をあらかじめ決
められた時間または特定の時間に亘って、コントロール
下で徐々に放出するための組成物であって、基剤組成物
として高級脂肪族アルコールおよびアクリル樹脂の組み
合わせを含む組成物に関するものである。このような高
級脂肪族アルコールおよびアクリル樹脂からつくられる
基剤組成物は、人または動物において、投与（概ね経口
投与）後、５時間から24時間にも亘って治療的活性成分
の持続的放出を可能にする。
と、本発明は主として、治療的活性成分をあらかじめ決
められた時間または特定の時間に亘って、コントロール
下で徐々に放出するための組成物であって、基剤組成物
として高級脂肪族アルコールおよびアクリル樹脂の組み
合わせを含む組成物に関するものである。このような高
級脂肪族アルコールおよびアクリル樹脂からつくられる
基剤組成物は、人または動物において、投与（概ね経口
投与）後、５時間から24時間にも亘って治療的活性成分
の持続的放出を可能にする。
【００１８】本発明の基剤は薬物学的に受け入れられる
あらゆる高級脂肪族アルコールからつくることができ、
最も好ましいのは炭素原子10〜18箇の脂肪アルコール、
特にステアリルアルコール、セチルアルコール、セトス
テアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチル
アルコール、およびこれらの混合物である。
あらゆる高級脂肪族アルコールからつくることができ、
最も好ましいのは炭素原子10〜18箇の脂肪アルコール、
特にステアリルアルコール、セチルアルコール、セトス
テアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチル
アルコール、およびこれらの混合物である。
【００１９】薬物学的に受け入れられるアクリルポリマ
ーが本発明の目的のために使用できる。そのアクリルポ
リマーはカチオン性、アニオン性または非イオン性ポリ
マーであってよく、そして、アクリレート、メタクリル
酸から形成されるメタクリレート、またはメタクリル酸
エステルであってもよい。これらのポリマーは上述のよ
うに、カチオン性、アニオン性または非イオン性である
ように合成され、ｐＨ依存性でしたがって溶解性である
ポリマーまたは広いｐＨ範囲に亘って溶液に抵抗する
（溶解しない）ポリマーが生成する。アクリルポリマー
の中で本発明の目的のために最も利用できるのは、ロー
ム ファーマ．ゲーエムベーハー社（Ｒohm Ｐharma.Ｇ
mbＨ、ワイテルシュタット、西ドイツ）から“オイドラ
ギット（Ｅudragit ）”の商品名で市販されているもの
である。
ーが本発明の目的のために使用できる。そのアクリルポ
リマーはカチオン性、アニオン性または非イオン性ポリ
マーであってよく、そして、アクリレート、メタクリル
酸から形成されるメタクリレート、またはメタクリル酸
エステルであってもよい。これらのポリマーは上述のよ
うに、カチオン性、アニオン性または非イオン性である
ように合成され、ｐＨ依存性でしたがって溶解性である
ポリマーまたは広いｐＨ範囲に亘って溶液に抵抗する
（溶解しない）ポリマーが生成する。アクリルポリマー
の中で本発明の目的のために最も利用できるのは、ロー
ム ファーマ．ゲーエムベーハー社（Ｒohm Ｐharma.Ｇ
mbＨ、ワイテルシュタット、西ドイツ）から“オイドラ
ギット（Ｅudragit ）”の商品名で市販されているもの
である。
【００２０】本発明の基剤を用いて錠剤等を製造する場
合、その他の賦形剤を用いてもよい。これらは一般には
錠剤化またはカプセル充填分野に用いられる不活性補助
物質であり、たとえば、ポリビニルピロリジンのような
結合剤、乳糖のような増量剤、コーンスターチのような
崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤を含
む。
合、その他の賦形剤を用いてもよい。これらは一般には
錠剤化またはカプセル充填分野に用いられる不活性補助
物質であり、たとえば、ポリビニルピロリジンのような
結合剤、乳糖のような増量剤、コーンスターチのような
崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤を含
む。
【００２１】本発明の基剤を製造する場合、２種類の基
礎的物質、すなわち高級脂肪族アルコールおよびアクリ
ル樹脂を、最低１段階から成る湿式（水性または有機
性）顆粒形成法を用いて結合させ、錠剤化またはカプセ
ル充填のために必要なその他の補助剤と共に均質な顆粒
を形成する。顆粒製造過程において１種類以上の治療薬
を組み合わせることもできるし、顆粒が製造された後
に、それに混合することもできる。
礎的物質、すなわち高級脂肪族アルコールおよびアクリ
ル樹脂を、最低１段階から成る湿式（水性または有機
性）顆粒形成法を用いて結合させ、錠剤化またはカプセ
ル充填のために必要なその他の補助剤と共に均質な顆粒
を形成する。顆粒製造過程において１種類以上の治療薬
を組み合わせることもできるし、顆粒が製造された後
に、それに混合することもできる。
【００２２】顆粒は概ね、“湿式”顆粒形成法を用いて
製造される。すなわち治療薬（１種類または複数）を含
む（または含まない）大部分の補助剤を顆粒形成液と共
に結合して、湿った粒状塊（granularmass）を得る。塊
を乾かし、痕跡量の液のみが顆粒中に残留水分として残
るようにする。それから適当な篩過手段を用いて篩過
し、それはその後流動性粉末となり、カプセルに詰める
か、圧縮してマトリックス錠剤またはキャップレット
（caplet）にすることができる。思いがけなく、高級脂
肪族アルコールとアクリルポリマーとの組み合わせが治
療的活性成分の放出を遅らせることに関して共働作用を
示すことが見出された。この現象は、活性物質が高度に
水溶性である場合特に好都合である。
製造される。すなわち治療薬（１種類または複数）を含
む（または含まない）大部分の補助剤を顆粒形成液と共
に結合して、湿った粒状塊（granularmass）を得る。塊
を乾かし、痕跡量の液のみが顆粒中に残留水分として残
るようにする。それから適当な篩過手段を用いて篩過
し、それはその後流動性粉末となり、カプセルに詰める
か、圧縮してマトリックス錠剤またはキャップレット
（caplet）にすることができる。思いがけなく、高級脂
肪族アルコールとアクリルポリマーとの組み合わせが治
療的活性成分の放出を遅らせることに関して共働作用を
示すことが見出された。この現象は、活性物質が高度に
水溶性である場合特に好都合である。
【００２３】従来の放出コントロール錠剤基質から高度
に水溶性の薬物学的活性成分、たとえばオキシコドンの
放出をコントロールしたい場合、このような物質の放出
を遅らせたり緩徐にすることはむづかしいことがわかっ
ている。しかしながら、オキシコドンのような高度に水
溶性の薬物学的活性物質を本発明のマトリックス系に挿
入する場合には、その物質の放出のコントロールが明ら
かに認められる。放出コントロールを測定するために用
いられる方法は、ＵＳＰXXI に記載されている溶解法で
ある。
に水溶性の薬物学的活性成分、たとえばオキシコドンの
放出をコントロールしたい場合、このような物質の放出
を遅らせたり緩徐にすることはむづかしいことがわかっ
ている。しかしながら、オキシコドンのような高度に水
溶性の薬物学的活性物質を本発明のマトリックス系に挿
入する場合には、その物質の放出のコントロールが明ら
かに認められる。放出コントロールを測定するために用
いられる方法は、ＵＳＰXXI に記載されている溶解法で
ある。
【００２４】本発明による放出コントロール基剤のため
の高級脂肪族アルコールおよびアクリル樹脂の組成物に
おいて、アクリル樹脂の量は好ましくは10〜60％（アク
リル樹脂と脂肪族アルコールとの合計を基にして）で、
より好ましくは15〜40％、最も好ましいのは約20〜35％
である。パーセンテージはすべて重量による。
の高級脂肪族アルコールおよびアクリル樹脂の組成物に
おいて、アクリル樹脂の量は好ましくは10〜60％（アク
リル樹脂と脂肪族アルコールとの合計を基にして）で、
より好ましくは15〜40％、最も好ましいのは約20〜35％
である。パーセンテージはすべて重量による。
【００２５】アクリル樹脂を高級脂肪族アルコールと組
み合わせて用いる場合（好ましいアクリル樹脂はオイド
ラギットの商品名で売られているもので、オイドラギッ
トＲＬ，ＲＳ，Ｓ，Ｅ30Ｄ，およびＬ30Ｄが好まし
い）、薬剤の流れおよびコントロールされる放出に関し
て、思いがけず薬物放出特性のコントロールの強化があ
った。このような作用強化は高度に水溶性の治療剤を使
用する場合特に明らかである。
み合わせて用いる場合（好ましいアクリル樹脂はオイド
ラギットの商品名で売られているもので、オイドラギッ
トＲＬ，ＲＳ，Ｓ，Ｅ30Ｄ，およびＬ30Ｄが好まし
い）、薬剤の流れおよびコントロールされる放出に関し
て、思いがけず薬物放出特性のコントロールの強化があ
った。このような作用強化は高度に水溶性の治療剤を使
用する場合特に明らかである。
【００２６】脂肪族アルコールとアクリル樹脂との組み
合わせを治療剤の基剤として用いると薬物放出の最適コ
ントロールが得られる。本発明のマトリックス基剤を、
選んだ投与単位の総重量の20〜40重量％用いると、概し
て５〜12時間の、そして24時間もの遅れが実現される。
基剤量の範囲の少ない方の量では概して５時間の放出速
度を示し、放出コントロール基剤の重量パーセントが増
加するにつれて薬物放出の遅れも増加する。
合わせを治療剤の基剤として用いると薬物放出の最適コ
ントロールが得られる。本発明のマトリックス基剤を、
選んだ投与単位の総重量の20〜40重量％用いると、概し
て５〜12時間の、そして24時間もの遅れが実現される。
基剤量の範囲の少ない方の量では概して５時間の放出速
度を示し、放出コントロール基剤の重量パーセントが増
加するにつれて薬物放出の遅れも増加する。
【００２７】
【好ましい実施例】以下の実施例は本発明をさらに説明
するためのものである。しかしながら発明の範囲は実施
例の特異的詳細に限定されるものではない。
するためのものである。しかしながら発明の範囲は実施
例の特異的詳細に限定されるものではない。
【００２８】実施例Ｉ 気管支拡張剤、アミノフィリン（テオフィリンのエチレ
ンジアミン塩である）を発明の除放系で試験した。
ンジアミン塩である）を発明の除放系で試験した。
【００２９】活性成分225mg を含む放出コントロール・
テオフィリン錠をつくることにした。
テオフィリン錠をつくることにした。
【００３０】次の３種類の錠剤が発明の原理、薬物学的
使用における適用性および長所を示す。
使用における適用性および長所を示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】錠剤を次の方法によって製造した。
【００３３】アミノフィリンおよびＰ. Ｖ. Ｐ. を適当
な混合器でよく混合した。オイドラギットＲＳを（錠剤
ＢおよびＣの場合）アセトン／イソプロピルアルコール
（50：50比）に溶解し、これを顆粒形成液として用い
た。粉末を混合しながら、顆粒形成液を混合中の粉末に
添加し、湿った粒状塊を得た。これをそれから乾かし、
乾燥後、12メッシュ篩を通して篩過した。必要量のセト
ステアリルアルコールを融溶し（約60〜70°で）、適当
な混合器を用いて、温かい粒状塊に挿入した。冷却後再
び顆粒を12メッシュ篩を通した。それから滑剤（タル
ク、ステアリン酸マグネシウム）を顆粒に混合した。
な混合器でよく混合した。オイドラギットＲＳを（錠剤
ＢおよびＣの場合）アセトン／イソプロピルアルコール
（50：50比）に溶解し、これを顆粒形成液として用い
た。粉末を混合しながら、顆粒形成液を混合中の粉末に
添加し、湿った粒状塊を得た。これをそれから乾かし、
乾燥後、12メッシュ篩を通して篩過した。必要量のセト
ステアリルアルコールを融溶し（約60〜70°で）、適当
な混合器を用いて、温かい粒状塊に挿入した。冷却後再
び顆粒を12メッシュ篩を通した。それから滑剤（タル
ク、ステアリン酸マグネシウム）を顆粒に混合した。
【００３４】直径 9.5mm（12／32″）の円形両凸ツーリ
ングを用いる適当な錠剤機で錠剤を圧縮形成した。
ングを用いる適当な錠剤機で錠剤を圧縮形成した。
【００３５】ＵＳＰ櫂形1000rpm を用いて最初の１時間
は模擬胃液中で、その後は模擬腸液中で溶解した結果を
次に記す。
は模擬胃液中で、その後は模擬腸液中で溶解した結果を
次に記す。
【００３６】
【表２】
【００３７】上の溶解結果から、セトステアリルアルコ
ールの約15％（10mg／錠）をアクリル樹脂に置き代えた
とき、アミノフィリン 100％の放出時間は３時間から６
時間に延びるのが認められる。アクリル樹脂で置き代え
るパーセンテージを15％から30％に増加すると（すなわ
ち１錠につき20mg）、アミノフィリン 100％の放出時間
はさらに延びて９時間になる。
ールの約15％（10mg／錠）をアクリル樹脂に置き代えた
とき、アミノフィリン 100％の放出時間は３時間から６
時間に延びるのが認められる。アクリル樹脂で置き代え
るパーセンテージを15％から30％に増加すると（すなわ
ち１錠につき20mg）、アミノフィリン 100％の放出時間
はさらに延びて９時間になる。
【００３８】実施例II 発明の有用性を麻酔性鎮痛剤オキシコドンの放出コント
ロール錠剤の製造によってさらに示した。
ロール錠剤の製造によってさらに示した。
【００３９】活性物質を約９〜10時間に亘って徐々にコ
ントロール放出するオキシコドン放出コントロール錠を
製造することにした。次の錠剤を製造した。
ントロール放出するオキシコドン放出コントロール錠を
製造することにした。次の錠剤を製造した。
【００４０】
【表３】
【００４１】これら錠剤を次の方法によって製造した。
【００４２】オキシコドンおよび乳糖を適当なミキサー
でよく混合した。顆粒形成液を混合粉末に挿入すること
によって顆粒を形成した。錠剤Ａの場合には顆粒形成液
は水であった。錠剤Ｂの場合には、顆粒形成液はアクリ
ル懸濁液“オイドラギットＥ30Ｄ”（30％アクリル樹脂
水性懸濁液）で、使用した懸濁液の量は、固体樹脂物質
11.2mg／錠に相当する量であった。顆粒をその後乾か
し、12メッシュ篩を通す。ステアリルアルコールを融か
し、適当なミキサーを用いて温かい顆粒に挿入した。冷
後、その顆粒を12メッシュ篩を通した。顆粒を、タルク
およびステアリルアルコールに混合することによって滑
らかにした。それから直径８mm（10／32″）の円形両凸
ツーリングを用いる適当な錠剤成形機によって圧縮して
錠剤を製造した。
でよく混合した。顆粒形成液を混合粉末に挿入すること
によって顆粒を形成した。錠剤Ａの場合には顆粒形成液
は水であった。錠剤Ｂの場合には、顆粒形成液はアクリ
ル懸濁液“オイドラギットＥ30Ｄ”（30％アクリル樹脂
水性懸濁液）で、使用した懸濁液の量は、固体樹脂物質
11.2mg／錠に相当する量であった。顆粒をその後乾か
し、12メッシュ篩を通す。ステアリルアルコールを融か
し、適当なミキサーを用いて温かい顆粒に挿入した。冷
後、その顆粒を12メッシュ篩を通した。顆粒を、タルク
およびステアリルアルコールに混合することによって滑
らかにした。それから直径８mm（10／32″）の円形両凸
ツーリングを用いる適当な錠剤成形機によって圧縮して
錠剤を製造した。
【００４３】ＵＳＰ櫂形100rpmを用いて、最初の１時間
は模擬胃液中で、その後は模擬腸液中で溶解した結果を
次に示す。
は模擬胃液中で、その後は模擬腸液中で溶解した結果を
次に示す。
【００４４】
【表４】
【００４５】錠剤ＡおよびＢの溶解結果を比較すると
き、セトステアリルアルコール約20％（11.2mg／錠）を
オイドラギットＥ30Ｄ（最終処方では固体として）に置
き代えると、錠剤組成物からのオキシコドンの放出コン
トロールの強化がおこり、 100％放出が５時間から９時
間に延びることが認められた。
き、セトステアリルアルコール約20％（11.2mg／錠）を
オイドラギットＥ30Ｄ（最終処方では固体として）に置
き代えると、錠剤組成物からのオキシコドンの放出コン
トロールの強化がおこり、 100％放出が５時間から９時
間に延びることが認められた。
【００４６】実施例III 活性薬剤 100％を９時間に亘って徐々に放出する。β‐
アドレナリン作用性遮断剤“プロプラノロール”の除放
製剤を製造することにした。
アドレナリン作用性遮断剤“プロプラノロール”の除放
製剤を製造することにした。
【００４７】発明の有効性を証明するために、次の錠剤
組成物（実施例Ｉに記載の製造法を用いる）を用意し
た。
組成物（実施例Ｉに記載の製造法を用いる）を用意し
た。
【００４８】
【表５】
【００４９】これらの錠剤は直径７mm（ 9／32″）の円
形両凸ツーリングを用いて圧縮した。
形両凸ツーリングを用いて圧縮した。
【００５０】その後ＵＳＰバスケット100rpmを用いて最
初の１時間は模擬胃液中で、その後は模擬腸液中で錠剤
の溶解試験を行った。
初の１時間は模擬胃液中で、その後は模擬腸液中で錠剤
の溶解試験を行った。
【００５１】溶解結果は次のようであった。
【００５２】
【表６】
【００５３】こうして、処方Ａのセトステアリルアルコ
ールの33％をアクリル樹脂に置き代えることによってプ
ロプラノロールの放出コントロールの強化が現われるこ
とを認めることができた。 100％放出する溶解時間は４
時間延び、９時間になった。
ールの33％をアクリル樹脂に置き代えることによってプ
ロプラノロールの放出コントロールの強化が現われるこ
とを認めることができた。 100％放出する溶解時間は４
時間延び、９時間になった。
【００５４】実施例IV 麻薬モルフィンは疼痛軽減のために非常に有効であり、
末期癌ケアには、モルフィンを長時間に亘って徐々に放
出する放出コントロール錠が特に適する。次の２種類の
錠剤は、本発明の原理を示し、モルフィンをこのような
錠剤に挿入することによって活性薬剤を長時間に亘って
コントロール放出することができることを示している。
末期癌ケアには、モルフィンを長時間に亘って徐々に放
出する放出コントロール錠が特に適する。次の２種類の
錠剤は、本発明の原理を示し、モルフィンをこのような
錠剤に挿入することによって活性薬剤を長時間に亘って
コントロール放出することができることを示している。
【００５５】
【表７】
【００５６】錠剤は実施例Ｉに記した方法により製造さ
れた。
れた。
【００５７】この錠剤の溶解（前の実施例で説明した方
法）は次のようであった。
法）は次のようであった。
【００５８】
【表８】
【００５９】こうして、セトステアリルアルコールの33
％がアクリル樹脂に置き代った場合、 100％薬剤放出の
溶解時間が８時間から18時間に延長することが認められ
た。こうしてモルフィンが徐々に長時間に亘って放出さ
れる結果、この錠剤を１日１回投与で用いることができ
る。
％がアクリル樹脂に置き代った場合、 100％薬剤放出の
溶解時間が８時間から18時間に延長することが認められ
た。こうしてモルフィンが徐々に長時間に亘って放出さ
れる結果、この錠剤を１日１回投与で用いることができ
る。
【００６０】本発明を高級脂肪族アルコールおよびアク
リル樹脂の特定の処方に関して、また特定の治療剤に関
して説明したが、発明の精神および範囲から逸脱するこ
となく変形および変更が加えられ得ることは当然であ
る。このような変更は添付の特許請求の範囲およびその
均等物内に包含されるべきものである。
リル樹脂の特定の処方に関して、また特定の治療剤に関
して説明したが、発明の精神および範囲から逸脱するこ
となく変形および変更が加えられ得ることは当然であ
る。このような変更は添付の特許請求の範囲およびその
均等物内に包含されるべきものである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年９月１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 徐放性経口医薬用組成物及びその調
製基剤並びに前記組成物の製造方法
製基剤並びに前記組成物の製造方法
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 徐放性経口医薬用組成物及びその調製
基剤並びに前記組成物の製造方法
基剤並びに前記組成物の製造方法
【特許請求の範囲】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬としての作用に持
続性を与えるようにした徐放性医薬用組成物と、この組
成物を得る上での基剤となるコアまたはマトリックスに
関する。
続性を与えるようにした徐放性医薬用組成物と、この組
成物を得る上での基剤となるコアまたはマトリックスに
関する。
【０００２】
【発明の背景】医薬用製剤分野において、組成物の人及
び動物への経口投与後、組成物に含まれる薬物学的に活
性な物質の放出を遅くするような組成物を造ることは知
られている。このような徐放性組成物は、薬剤が消化管
の或る部分に達するまで、吸収を遅らせるために利用さ
れる。消化管における薬物のこのような放出調整作用
は、一般的な放出速度の速い剤型をそのまま投与する場
合よりも、長時間に亘って血流中に薬物を所望濃度に維
持する。
び動物への経口投与後、組成物に含まれる薬物学的に活
性な物質の放出を遅くするような組成物を造ることは知
られている。このような徐放性組成物は、薬剤が消化管
の或る部分に達するまで、吸収を遅らせるために利用さ
れる。消化管における薬物のこのような放出調整作用
は、一般的な放出速度の速い剤型をそのまま投与する場
合よりも、長時間に亘って血流中に薬物を所望濃度に維
持する。
【０００３】技術的に知られた徐放性組成物には、特別
なコーティングを施したペレット、コーティング錠剤及
びカプセルがあり、これらによれば、製剤のコーティン
グに対する選択的破壊により、または特殊のマトリック
スと結合させることによって、薬剤成分の放出に影響を
与え、活性薬物の徐放作用を生ずるようにしている。若
干の徐放性組成物は、活性化合物の１回量を投与後、予
め決めた時間内に逐次放出するように造られている。
なコーティングを施したペレット、コーティング錠剤及
びカプセルがあり、これらによれば、製剤のコーティン
グに対する選択的破壊により、または特殊のマトリック
スと結合させることによって、薬剤成分の放出に影響を
与え、活性薬物の徐放作用を生ずるようにしている。若
干の徐放性組成物は、活性化合物の１回量を投与後、予
め決めた時間内に逐次放出するように造られている。
【０００４】薬剤投与後、放出速度の速い剤型の投与後
に、一般に経験するよりもより長時間の薬物反応期間を
提供することが総ての徐放性製剤の目的とされている。
に、一般に経験するよりもより長時間の薬物反応期間を
提供することが総ての徐放性製剤の目的とされている。
【０００５】このような長い反応時間は、短時間作用
性、即時放出性の製剤では得られない多くの固有の治療
的利益を提供するものである。こうして、治療は患者の
睡眠を中断することなく続けることが可能となり、この
ことは、てんかん患者の夜間発作を防止するための治療
において、または醒めたときに偏頭痛を経験する患者
や、睡眠を妨害されないことが必要である衰弱患者にと
って、特に重要である。
性、即時放出性の製剤では得られない多くの固有の治療
的利益を提供するものである。こうして、治療は患者の
睡眠を中断することなく続けることが可能となり、この
ことは、てんかん患者の夜間発作を防止するための治療
において、または醒めたときに偏頭痛を経験する患者
や、睡眠を妨害されないことが必要である衰弱患者にと
って、特に重要である。
【０００６】薬剤効果を延ばすもう一つの重要な役割
は、薬剤の最適ピーク血中レベルを比較的一定に維持し
て、所望の治療効果を得なければならない心臓血管病の
治療に発揮される。従来の迅速作用性薬剤による治療
は、短い時間間隔で注意深く投与し、薬の有効な定常的
血中レベルを維持しない限り、その化合物の速やかな吸
収、全身的排泄のため、及び代謝的不活性化によって、
活性薬剤の血中レベルに山と谷が現われてしまい、その
ため患者の治療維持に特別の問題を生ずる。
は、薬剤の最適ピーク血中レベルを比較的一定に維持し
て、所望の治療効果を得なければならない心臓血管病の
治療に発揮される。従来の迅速作用性薬剤による治療
は、短い時間間隔で注意深く投与し、薬の有効な定常的
血中レベルを維持しない限り、その化合物の速やかな吸
収、全身的排泄のため、及び代謝的不活性化によって、
活性薬剤の血中レベルに山と谷が現われてしまい、その
ため患者の治療維持に特別の問題を生ずる。
【０００７】担体から活性化合物を徐々に放出する組成
物の製法及び使用に関する先行技術の教示は、基本的に
は、消化管内の生理的液中への活性物質の放出に関する
ものである。然しながら、消化管液中における活性物質
の単なる存在は、それだけでは生体有効性を保証するも
のではないことが概ね認められる。生体有効性とは、も
っと意味のある言葉で現わすと、単位投与型の薬剤が投
与された後、薬剤物質が吸収されて標的組織部位に達す
る程度または量である。
物の製法及び使用に関する先行技術の教示は、基本的に
は、消化管内の生理的液中への活性物質の放出に関する
ものである。然しながら、消化管液中における活性物質
の単なる存在は、それだけでは生体有効性を保証するも
のではないことが概ね認められる。生体有効性とは、も
っと意味のある言葉で現わすと、単位投与型の薬剤が投
与された後、薬剤物質が吸収されて標的組織部位に達す
る程度または量である。
【０００８】吸収される為には、活性薬剤物質は溶液に
なっていなければならない。単位投与型に含まれる活性
薬剤物質の所与の割合が、適当な生理的液溶液となるの
に必要な時間は、一般に溶解時間として知られている。
単位投与型からの活性物質の溶解時間は、標準条件下で
行なわれる試験法によって、特定の時間当たり単位投与
型から放出される活性薬剤物質の量の割合として決めら
れる。この場合、消化管内の生理的な液が溶解時間測定
のための媒質である。技術の現状は、医薬組成物の溶解
時間を測定するための多くの満足すべき試験方法を確認
している。そしてこれらの試験方法は、世界的に公式文
書に記されている。
なっていなければならない。単位投与型に含まれる活性
薬剤物質の所与の割合が、適当な生理的液溶液となるの
に必要な時間は、一般に溶解時間として知られている。
単位投与型からの活性物質の溶解時間は、標準条件下で
行なわれる試験法によって、特定の時間当たり単位投与
型から放出される活性薬剤物質の量の割合として決めら
れる。この場合、消化管内の生理的な液が溶解時間測定
のための媒質である。技術の現状は、医薬組成物の溶解
時間を測定するための多くの満足すべき試験方法を確認
している。そしてこれらの試験方法は、世界的に公式文
書に記されている。
【０００９】薬物物質については、担体からの溶解に影
響を与える多くの種々様々の要因があるとはいえ、特定
の組成物中の薬物学的活性物質について測定された溶解
時間は比較的一定で、再現性がある。溶解時間に影響を
与える種々の要因の中には、溶解溶媒に曝らされる薬剤
物質の表面積、溶液のｐＨ、その物質の特定の溶媒への
溶解度、及び溶媒中に溶解した物質の飽和濃度による作
用性がある。例えば、活性薬剤物質の溶解濃度は、諸成
分が組織部位を経て吸収され、溶解媒質から除去される
につれて、その定常状態において動態的変化を受ける。
響を与える多くの種々様々の要因があるとはいえ、特定
の組成物中の薬物学的活性物質について測定された溶解
時間は比較的一定で、再現性がある。溶解時間に影響を
与える種々の要因の中には、溶解溶媒に曝らされる薬剤
物質の表面積、溶液のｐＨ、その物質の特定の溶媒への
溶解度、及び溶媒中に溶解した物質の飽和濃度による作
用性がある。例えば、活性薬剤物質の溶解濃度は、諸成
分が組織部位を経て吸収され、溶解媒質から除去される
につれて、その定常状態において動態的変化を受ける。
【００１０】生理的条件下では、溶解物質の飽和レベル
は、投与後の予備段階から満たされ、溶解溶媒中に、比
較的一様且つ一定の溶解濃度を保持し、比較的安定な吸
収を齎らす。
は、投与後の予備段階から満たされ、溶解溶媒中に、比
較的一様且つ一定の溶解濃度を保持し、比較的安定な吸
収を齎らす。
【００１１】消化管の組織吸収部位を経て行なわれる薬
剤の伝送は、膜の両側のドンナン滲透平衡力により影響
を受ける。何故ならば、作用力の方向は、膜を境とし
て、その両側における活性物質の濃度の差、即ち消化液
中に溶解している量と血中に存在する量との差であるか
らである。血中レベルは、希釈、循環的変化、組織中の
貯蔵、代謝転化及び全身的排泄により絶えず変っている
から、活性物質の流れは、消化管から血流へと向かう。
剤の伝送は、膜の両側のドンナン滲透平衡力により影響
を受ける。何故ならば、作用力の方向は、膜を境とし
て、その両側における活性物質の濃度の差、即ち消化液
中に溶解している量と血中に存在する量との差であるか
らである。血中レベルは、希釈、循環的変化、組織中の
貯蔵、代謝転化及び全身的排泄により絶えず変っている
から、活性物質の流れは、消化管から血流へと向かう。
【００１２】薬物の溶解及び吸収の両方に影響を与える
種々の要因があるにも拘らず、或る投与型で測定した試
験官内（in vitro）溶解時間と、生体内（in vivo ）有
効性との間には、強い相関関係が確立された。この相関
関係は、技術上非常に強固に確立された為、溶解時間
は、概ね特定の単位投与組成物の活性成分が潜在的に有
する生体有効性を示すものとなった。この関係から、或
る組成物で測定された溶解時間は、徐放性組成物を評価
するとき、考慮すべき重要な基礎的特性の一つであるこ
とが明らかである。
種々の要因があるにも拘らず、或る投与型で測定した試
験官内（in vitro）溶解時間と、生体内（in vivo ）有
効性との間には、強い相関関係が確立された。この相関
関係は、技術上非常に強固に確立された為、溶解時間
は、概ね特定の単位投与組成物の活性成分が潜在的に有
する生体有効性を示すものとなった。この関係から、或
る組成物で測定された溶解時間は、徐放性組成物を評価
するとき、考慮すべき重要な基礎的特性の一つであるこ
とが明らかである。
【００１３】徐放性医薬組成物は、概して米国特許第4,
235,870 号に記載されるような、ヒドロキシアルキルセ
ルローズ成分及び高級脂肪族アルコールを含んで成る持
続放出性マトリックスで製造される。このような持続放
出性マトリックス組成物は、技術上明確な進歩を形成す
る反面、これら組成物の改良が求められており、活性薬
物が高度に水溶性である場合は特に改良が必要とされ
た。
235,870 号に記載されるような、ヒドロキシアルキルセ
ルローズ成分及び高級脂肪族アルコールを含んで成る持
続放出性マトリックスで製造される。このような持続放
出性マトリックス組成物は、技術上明確な進歩を形成す
る反面、これら組成物の改良が求められており、活性薬
物が高度に水溶性である場合は特に改良が必要とされ
た。
【００１４】徐放性の薬剤に関する他の先行発明として
は、日本特許公告公報昭和43年第20006 号に見られるよ
うな、持続放出性経口医薬品の製造に関する技術として
知られている。この技術では、被覆工程や溶解工程を経
ずに、周知の製粒技術を活用して持続放出効果を生ずる
ようにしており、より詳しくは、複数の湿式製粒を行な
うことに特徴づけられ、第１の顆粒化工程と第２の顆粒
化工程の何れにおいても、有機溶媒が使用されている。
即ち、持続放出担体を有機溶剤で溶解した後、または粉
末化した後で混和することに特徴づけられ、その製造工
程は、より煩雑性を帯びているものとして歓迎されなか
った。
は、日本特許公告公報昭和43年第20006 号に見られるよ
うな、持続放出性経口医薬品の製造に関する技術として
知られている。この技術では、被覆工程や溶解工程を経
ずに、周知の製粒技術を活用して持続放出効果を生ずる
ようにしており、より詳しくは、複数の湿式製粒を行な
うことに特徴づけられ、第１の顆粒化工程と第２の顆粒
化工程の何れにおいても、有機溶媒が使用されている。
即ち、持続放出担体を有機溶剤で溶解した後、または粉
末化した後で混和することに特徴づけられ、その製造工
程は、より煩雑性を帯びているものとして歓迎されなか
った。
【００１５】更に、持続放出性を与える為の他の技術と
して、日本特許出願公開昭61-43108号によって知られて
いるように、医薬品としての活性成分と、アクリル樹脂
と、高級脂肪族アルコールの３つの成分を同時に混合
し、この３つの混合物を成形して、必要あれば、これを
ゼラチンカプセルに充填した後で、その全体を加熱し、
冷却して比重が１より小さな組成物とするものがある。
この場合、混合物をそのまま加熱することは、技術的に
難点があるために、多くは、ゼラチンカプセルを担体と
して、これに充填する手法が採られるが、ゼラチンが加
熱によって組成物中に溶け込むことにより、一様である
べき放出持続性に影響があって、必ずしも、好ましい目
的物及び製法としては評価されなかった。
して、日本特許出願公開昭61-43108号によって知られて
いるように、医薬品としての活性成分と、アクリル樹脂
と、高級脂肪族アルコールの３つの成分を同時に混合
し、この３つの混合物を成形して、必要あれば、これを
ゼラチンカプセルに充填した後で、その全体を加熱し、
冷却して比重が１より小さな組成物とするものがある。
この場合、混合物をそのまま加熱することは、技術的に
難点があるために、多くは、ゼラチンカプセルを担体と
して、これに充填する手法が採られるが、ゼラチンが加
熱によって組成物中に溶け込むことにより、一様である
べき放出持続性に影響があって、必ずしも、好ましい目
的物及び製法としては評価されなかった。
【００１６】更に他の公知技術としては、米国特許第28
05977 号公報に開示の発明のように、患者が飲み易いよ
うに、水性媒体を薬剤と共存させるものもあるが、この
方式では、既に述べたように、体内における消化液との
関係によって、徐放性の均一化が保たれず、薬剤の血中
濃度に変化を与え易く、必ずしも優れた持続放出性が期
待できないといった問題があった。
05977 号公報に開示の発明のように、患者が飲み易いよ
うに、水性媒体を薬剤と共存させるものもあるが、この
方式では、既に述べたように、体内における消化液との
関係によって、徐放性の均一化が保たれず、薬剤の血中
濃度に変化を与え易く、必ずしも優れた持続放出性が期
待できないといった問題があった。
【００１７】同じく米国特許第4562061 号公報に開示さ
れているように、薬剤成分アセチルサルチル酸をポリマ
ー及びその可塑剤としての脂肪族アルコールで、単に被
覆したものも提案されている。この場合は、単に活性成
分を含むコアの外周に放出を遅らせるための重合物を撒
布して被覆させるというだけのことであるため、初期放
出機能と継続放出機能に隔差を生じ、一様な徐放性を保
つのに難があった。
れているように、薬剤成分アセチルサルチル酸をポリマ
ー及びその可塑剤としての脂肪族アルコールで、単に被
覆したものも提案されている。この場合は、単に活性成
分を含むコアの外周に放出を遅らせるための重合物を撒
布して被覆させるというだけのことであるため、初期放
出機能と継続放出機能に隔差を生じ、一様な徐放性を保
つのに難があった。
【００１８】この他にも、欧州特許出願公開第40590 号
明細書によって提案されるように、薬物学的に活性な物
質を含むコアに対し、複数のアクリル樹脂を主体とする
溶液を噴霧してその被膜を形成するものがあるが、これ
も体内における被膜の溶解流出の程度が、初期徐放性と
経時的徐放性との間で変動を生じ、決して好ましい徐放
性作用として期待できるものではなかった。
明細書によって提案されるように、薬物学的に活性な物
質を含むコアに対し、複数のアクリル樹脂を主体とする
溶液を噴霧してその被膜を形成するものがあるが、これ
も体内における被膜の溶解流出の程度が、初期徐放性と
経時的徐放性との間で変動を生じ、決して好ましい徐放
性作用として期待できるものではなかった。
【００１９】
【発明の概要】本発明の主な目的は、前述した従来技術
における製造上の難点や、徐放性の変動といった種々の
問題点を考慮して、これらの問題点を改善する新たな組
成物とその製法を提案するものであって、包含されてい
る活性薬剤の放出時間を均一に延ばす持続的放出基剤を
予め造っておくことに特徴がある。
における製造上の難点や、徐放性の変動といった種々の
問題点を考慮して、これらの問題点を改善する新たな組
成物とその製法を提案するものであって、包含されてい
る活性薬剤の放出時間を均一に延ばす持続的放出基剤を
予め造っておくことに特徴がある。
【００２０】本発明のもう一つの目的は、活性薬剤の放
出時間を延長し、特に、その活性薬剤が高度に水溶性で
ある場合に、有用な医薬用組成物のための新しい持続的
放出基剤を提供することである。
出時間を延長し、特に、その活性薬剤が高度に水溶性で
ある場合に、有用な医薬用組成物のための新しい持続的
放出基剤を提供することである。
【００２１】本発明のまた別の目的は、あらゆるタイプ
の薬物学的活性成分に有用であって、このような総ての
成分の放出時間を延ばすことのできる医薬組成物の為の
新しい持続的放出基剤とそれによる組成物を提供するこ
とである。
の薬物学的活性成分に有用であって、このような総ての
成分の放出時間を延ばすことのできる医薬組成物の為の
新しい持続的放出基剤とそれによる組成物を提供するこ
とである。
【００２２】本発明のその他の目的及び長所は、以下の
説明と添付の特許請求の範囲に記載された要旨によって
明らかであろう。
説明と添付の特許請求の範囲に記載された要旨によって
明らかであろう。
【００２３】上記の目的、及びその他の目的を考慮する
と、本発明は、主として、治療的活性成分を予め決めら
れた時間または特定の時間に亘って調整状態の下で徐々
に放出させる為の組成物であり、基剤組成物としての高
級脂肪族アルコール及びアクリル樹脂の組み合わせを含
むものである。このような高級脂肪族アルコール及びア
クリル樹脂から造られる基剤組成物は、人または動物に
おいて、経口投与後、５時間から24時間にも亘って治療
的活性成分の持続的放出を可能にする。
と、本発明は、主として、治療的活性成分を予め決めら
れた時間または特定の時間に亘って調整状態の下で徐々
に放出させる為の組成物であり、基剤組成物としての高
級脂肪族アルコール及びアクリル樹脂の組み合わせを含
むものである。このような高級脂肪族アルコール及びア
クリル樹脂から造られる基剤組成物は、人または動物に
おいて、経口投与後、５時間から24時間にも亘って治療
的活性成分の持続的放出を可能にする。
【００２４】本発明の基剤組成物は、薬物学的に許容さ
れるあらゆる高級脂肪族アルコールから造ることがで
き、最も好ましいのは、炭素原子10〜18箇の脂肪族アル
コール、特にステアリルアルコール、セチルアルコー
ル、セトステアリルアルコール、ラウリルアルコール、
ミリスチルアルコール、及びこれらの混合物である。
れるあらゆる高級脂肪族アルコールから造ることがで
き、最も好ましいのは、炭素原子10〜18箇の脂肪族アル
コール、特にステアリルアルコール、セチルアルコー
ル、セトステアリルアルコール、ラウリルアルコール、
ミリスチルアルコール、及びこれらの混合物である。
【００２５】薬物学的に許容されるアクリルポリマー
は、本発明の目的のために使用できる。このアクリルポ
リマーは、カチオン性、アニオン性または非イオン性ポ
リマーであってよく、そして、アクリレート、メタクリ
ル酸から形成されるメタクリレート、またはメタクリル
酸エステルのポリマーであってもよい。これらのポリマ
ーは、上述のように、カチオン性、アニオン性または非
イオン性であるように合成され、ｐＨ依存性であり、従
って溶解性であるポリマーまたは広いｐＨ範囲に亘って
溶液に抵抗する（溶解しない）ポリマーが用いられる。
アクリルポリマーの中で、本発明の目的のために最も利
用できるのは、ローム ファーマ．ゲーエムベーハー社
（Ｒohm Ｐharma.ＧmbＨ、ワイテルシュタット、西ドイ
ツ）から“オイドラギット（Ｅudragit ）”の商標名で
市販されているものである。
は、本発明の目的のために使用できる。このアクリルポ
リマーは、カチオン性、アニオン性または非イオン性ポ
リマーであってよく、そして、アクリレート、メタクリ
ル酸から形成されるメタクリレート、またはメタクリル
酸エステルのポリマーであってもよい。これらのポリマ
ーは、上述のように、カチオン性、アニオン性または非
イオン性であるように合成され、ｐＨ依存性であり、従
って溶解性であるポリマーまたは広いｐＨ範囲に亘って
溶液に抵抗する（溶解しない）ポリマーが用いられる。
アクリルポリマーの中で、本発明の目的のために最も利
用できるのは、ローム ファーマ．ゲーエムベーハー社
（Ｒohm Ｐharma.ＧmbＨ、ワイテルシュタット、西ドイ
ツ）から“オイドラギット（Ｅudragit ）”の商標名で
市販されているものである。
【００２６】本発明の基剤組成物を用いて錠剤等を製造
する場合、その他の賦形剤を用いてもよい。これらは、
一般には錠剤化またはカプセル充填分野に用いられる不
活性補助物質であり、例えば、ポリビニルピロリジンの
ような結合剤、乳糖のような増量剤、コーンスターチの
ような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤
を含む。
する場合、その他の賦形剤を用いてもよい。これらは、
一般には錠剤化またはカプセル充填分野に用いられる不
活性補助物質であり、例えば、ポリビニルピロリジンの
ような結合剤、乳糖のような増量剤、コーンスターチの
ような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤
を含む。
【００２７】本発明の基剤組成物を製造する場合、２種
類の基礎的物質、即ち、高級脂肪族アルコール及びアク
リル樹脂を、最低１段階から成る湿式（水性または有機
性）顆粒形成法を用いて結合させ、錠剤化またはカプセ
ル充填の為に必要なその他の補助剤と共に均質な顆粒を
形成する。顆粒製造過程において１種類以上の治療薬を
組み合わせることもできるし、顆粒が製造された後に、
それに混合することもできる。
類の基礎的物質、即ち、高級脂肪族アルコール及びアク
リル樹脂を、最低１段階から成る湿式（水性または有機
性）顆粒形成法を用いて結合させ、錠剤化またはカプセ
ル充填の為に必要なその他の補助剤と共に均質な顆粒を
形成する。顆粒製造過程において１種類以上の治療薬を
組み合わせることもできるし、顆粒が製造された後に、
それに混合することもできる。
【００２８】顆粒は概ね、“湿式”顆粒形成法を用いて
製造される。即ち、治療薬（１種類または複数）を含む
（または含まない）大部分の補助剤を顆粒形成液と共に
結合して、湿った粒状塊を得る。この粒状塊を乾かし、
痕跡量の液のみが顆粒中に残留水分として残るようにす
る。続いて適当な篩過手段を用いて篩過すると、篩過物
はその後流動性粉末となり、カプセルに詰めるか、圧縮
してマトリックス錠剤またはキャップレット（caplet）
にすることができる。高級脂肪族アルコールとアクリル
ポリマーとの組み合わせが治療的活性成分の放出を遅ら
せることに関して共働作用を示すことが見出された。こ
の現象は、活性物質が高度に水溶性である場合特に好都
合である。
製造される。即ち、治療薬（１種類または複数）を含む
（または含まない）大部分の補助剤を顆粒形成液と共に
結合して、湿った粒状塊を得る。この粒状塊を乾かし、
痕跡量の液のみが顆粒中に残留水分として残るようにす
る。続いて適当な篩過手段を用いて篩過すると、篩過物
はその後流動性粉末となり、カプセルに詰めるか、圧縮
してマトリックス錠剤またはキャップレット（caplet）
にすることができる。高級脂肪族アルコールとアクリル
ポリマーとの組み合わせが治療的活性成分の放出を遅ら
せることに関して共働作用を示すことが見出された。こ
の現象は、活性物質が高度に水溶性である場合特に好都
合である。
【００２９】従来の放出制御錠剤基質から高度に水溶性
の薬物学的活性成分、例えばオキシコドンの放出を制御
したい場合、このような物質の放出を遅らせたり緩徐に
することは難しいことが解っている。然しながら、オキ
シコドンのような高度に水溶性の薬物学的活性物質を本
発明のマトリックスに挿入する場合には、その物質の放
出制御が明らかに認められる。放出制御の状態を測定す
るために用いられる方法は、ＵＳＰXXI （アメリカ薬局
方第21版）において記載されている溶解法に準拠して行
なわれるので、ここでは詳述しない。
の薬物学的活性成分、例えばオキシコドンの放出を制御
したい場合、このような物質の放出を遅らせたり緩徐に
することは難しいことが解っている。然しながら、オキ
シコドンのような高度に水溶性の薬物学的活性物質を本
発明のマトリックスに挿入する場合には、その物質の放
出制御が明らかに認められる。放出制御の状態を測定す
るために用いられる方法は、ＵＳＰXXI （アメリカ薬局
方第21版）において記載されている溶解法に準拠して行
なわれるので、ここでは詳述しない。
【００３０】本発明による放出制御基剤組成物のための
高級脂肪族アルコール及びアクリル樹脂において、アク
リル樹脂の重量は、10〜60％（アクリル樹脂と脂肪族ア
ルコールとの合計重量を基にして）であり、好ましくは
15〜40重量％、最も好ましい領域としては約20〜35重量
％である。
高級脂肪族アルコール及びアクリル樹脂において、アク
リル樹脂の重量は、10〜60％（アクリル樹脂と脂肪族ア
ルコールとの合計重量を基にして）であり、好ましくは
15〜40重量％、最も好ましい領域としては約20〜35重量
％である。
【００３１】アクリル樹脂の占める量的比率は、含有さ
せる薬物学的活性材の種類によって最適比率が実験的に
臨床的に定められるが、上記領域を超える範囲では、所
望の放出時間として考慮すべき５〜24時間の時間維持を
損なうことになる。
せる薬物学的活性材の種類によって最適比率が実験的に
臨床的に定められるが、上記領域を超える範囲では、所
望の放出時間として考慮すべき５〜24時間の時間維持を
損なうことになる。
【００３２】アクリル樹脂を高級脂肪族アルコールと組
み合わせて用いる場合（好ましいアクリル樹脂は、前記
オイドラギットの商標名で売られているもので、オイド
ラギットＲＬ，ＲＳ，Ｓ，Ｅ30Ｄ，及びＬ30Ｄが好まし
い）、薬剤の流れ及び制御される放出に関して、薬物放
出特性の制御作用に刮目するものがあった。このような
制御作用の強化は、高度に水溶性の治療剤を使用する場
合に特に明らかに顕われ有効である。
み合わせて用いる場合（好ましいアクリル樹脂は、前記
オイドラギットの商標名で売られているもので、オイド
ラギットＲＬ，ＲＳ，Ｓ，Ｅ30Ｄ，及びＬ30Ｄが好まし
い）、薬剤の流れ及び制御される放出に関して、薬物放
出特性の制御作用に刮目するものがあった。このような
制御作用の強化は、高度に水溶性の治療剤を使用する場
合に特に明らかに顕われ有効である。
【００３３】脂肪族アルコールとアクリル樹脂との組み
合わせを治療薬剤の基剤組成物として用いると、薬物放
出上の最適な調節作用が得られる。本発明のマトリック
ス基剤を、選んだ各材料の総重量の20〜40重量％用いる
と、概して５〜12時間の、そして場合によっては、24時
間にも達する遅れが実現される。基剤量の範囲の少ない
方の量では、概して５時間の放出速度を示し、放出制御
基剤の重量パーセントが増加するにつれて薬物放出の遅
れも増加する傾向がある。
合わせを治療薬剤の基剤組成物として用いると、薬物放
出上の最適な調節作用が得られる。本発明のマトリック
ス基剤を、選んだ各材料の総重量の20〜40重量％用いる
と、概して５〜12時間の、そして場合によっては、24時
間にも達する遅れが実現される。基剤量の範囲の少ない
方の量では、概して５時間の放出速度を示し、放出制御
基剤の重量パーセントが増加するにつれて薬物放出の遅
れも増加する傾向がある。
【００３４】
【好ましい実施例】以下の実施例は、本発明を更に詳し
く説明するためのものである。然しながら、発明の範囲
は実施例に固有の詳細な条件に限定されるものではな
い。
く説明するためのものである。然しながら、発明の範囲
は実施例に固有の詳細な条件に限定されるものではな
い。
【００３５】実施例Ｉ 気管支拡張剤、アミノフィリン（テオフィリンのエチレ
ンジアミン塩である）を発明の除放系で試験した。
ンジアミン塩である）を発明の除放系で試験した。
【００３６】活性成分225mg を含む放出制御テオフィリ
ン錠を造ることにした。
ン錠を造ることにした。
【００３７】次の３種類の錠剤が、発明の本質、薬物学
的使用における適用性及び長所を示すものである。
的使用における適用性及び長所を示すものである。
【００３８】
【表１】
【００３９】錠剤を次の方法によって製造した。
【００４０】アミノフィリン及びＰ. Ｖ. Ｐ. を適当な
混合器でよく混合した。“オイドラギットＲＳ”を（処
方Ｂ及びＣの場合）アセトン／イソプロピルアルコール
（50：50比）に溶解し、これを顆粒形成液として用い
た。粉末を混合しながら、顆粒形成液を混合中の粉末に
添加し、湿った粒状塊を得た。これを続いて乾かし、乾
燥後、12メッシュ篩を通して篩過した。必要量のセトス
テアリルアルコールを融溶し（約60〜70°で）、適当な
混合器を用いて、温かい粒状塊に挿入した。冷却後、再
び顆粒を12メッシュ篩を通した。これに続き、滑剤（タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム）を顆粒に混合した。
混合器でよく混合した。“オイドラギットＲＳ”を（処
方Ｂ及びＣの場合）アセトン／イソプロピルアルコール
（50：50比）に溶解し、これを顆粒形成液として用い
た。粉末を混合しながら、顆粒形成液を混合中の粉末に
添加し、湿った粒状塊を得た。これを続いて乾かし、乾
燥後、12メッシュ篩を通して篩過した。必要量のセトス
テアリルアルコールを融溶し（約60〜70°で）、適当な
混合器を用いて、温かい粒状塊に挿入した。冷却後、再
び顆粒を12メッシュ篩を通した。これに続き、滑剤（タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム）を顆粒に混合した。
【００４１】直径 9.5mm（12／32″）の円形両凸ツーリ
ングを用いる適当な錠剤機で錠剤を圧縮形成した。
ングを用いる適当な錠剤機で錠剤を圧縮形成した。
【００４２】アメリカ薬局方で溶解テストに関し述べら
れている櫂形100rpmの器材を用いて、最初の１時間は模
擬胃液中で、その後は模擬腸液中で溶解した結果を次に
記す。
れている櫂形100rpmの器材を用いて、最初の１時間は模
擬胃液中で、その後は模擬腸液中で溶解した結果を次に
記す。
【００４３】
【表２】
【００４４】上の溶解結果から、セトステアリルアルコ
ールの約15％（10mg／錠）をアクリル樹脂に置き代えた
とき、アミノフィリン 100％の放出時間は３時間から６
時間に延びるのが認められた。アクリル樹脂で置き代え
るパーセンテージを15％から30％に増加すると（すなわ
ち１錠につき20mg）、アミノフィリン 100％の放出時間
は更に延びて９時間になった。
ールの約15％（10mg／錠）をアクリル樹脂に置き代えた
とき、アミノフィリン 100％の放出時間は３時間から６
時間に延びるのが認められた。アクリル樹脂で置き代え
るパーセンテージを15％から30％に増加すると（すなわ
ち１錠につき20mg）、アミノフィリン 100％の放出時間
は更に延びて９時間になった。
【００４５】実施例II 発明の有用性を麻酔性鎮痛剤オキシコドンの放出コント
ロール錠剤の製造によって更に示した。
ロール錠剤の製造によって更に示した。
【００４６】活性物質を約９〜10時間に亘って徐々にコ
ントロール放出するオキシコドン放出コントロール錠を
製造することにし、次の錠剤を製造した。
ントロール放出するオキシコドン放出コントロール錠を
製造することにし、次の錠剤を製造した。
【００４７】
【表３】
【００４８】これら錠剤を次の方法によって製造した。
【００４９】オキシコドン及び乳糖を適当なミキサーで
よく混合した。顆粒形成液を混合粉末に挿入することに
よって顆粒を形成した。処方Ａの場合には、顆粒形成液
は水であった。処方Ｂの場合には、顆粒形成液は、アク
リル懸濁液“オイドラギットＥ30Ｄ”（30％アクリル樹
脂水性懸濁液）で、使用した懸濁液の量は、固体樹脂物
質11.2mg／錠に相当する量であった。顆粒をその後乾か
し、12メッシュ篩を通す。ステアリルアルコールを融か
し、適当なミキサーを用いて温かい顆粒に挿入した。冷
後、その顆粒を12メッシュ篩を通した。顆粒を、タルク
及びステアリルアルコールに混合することによって滑ら
かにした。その後直径８mm（10／32″）の円形両凸ツー
リングを用いる適当な錠剤成形機によって圧縮して錠剤
を製造した。
よく混合した。顆粒形成液を混合粉末に挿入することに
よって顆粒を形成した。処方Ａの場合には、顆粒形成液
は水であった。処方Ｂの場合には、顆粒形成液は、アク
リル懸濁液“オイドラギットＥ30Ｄ”（30％アクリル樹
脂水性懸濁液）で、使用した懸濁液の量は、固体樹脂物
質11.2mg／錠に相当する量であった。顆粒をその後乾か
し、12メッシュ篩を通す。ステアリルアルコールを融か
し、適当なミキサーを用いて温かい顆粒に挿入した。冷
後、その顆粒を12メッシュ篩を通した。顆粒を、タルク
及びステアリルアルコールに混合することによって滑ら
かにした。その後直径８mm（10／32″）の円形両凸ツー
リングを用いる適当な錠剤成形機によって圧縮して錠剤
を製造した。
【００５０】アメリカ薬局方による櫂形100rpmの器材を
用いて、最初の１時間は模擬胃液中で、その後は模擬腸
液中で溶解した結果を次に示す。
用いて、最初の１時間は模擬胃液中で、その後は模擬腸
液中で溶解した結果を次に示す。
【００５１】
【表４】
【００５２】錠剤Ａ及びＢの溶解結果を比較するとき、
セトステアリルアルコール約20％（11.2mg／錠）を“オ
イドラギットＥ30Ｄ”（最終処方では固体として）に置
き代えると、錠剤組成物からのオキシコドンの放出コン
トロールの強化が生じ、 100％放出が５時間から９時間
に延びることが認められた。
セトステアリルアルコール約20％（11.2mg／錠）を“オ
イドラギットＥ30Ｄ”（最終処方では固体として）に置
き代えると、錠剤組成物からのオキシコドンの放出コン
トロールの強化が生じ、 100％放出が５時間から９時間
に延びることが認められた。
【００５３】実施例ＩＩＩ 活性薬剤 １００％を９時間に亘って徐々に放出する。
β‐アドレナリン作用性遮断剤“プロプラノロール”の
除放製剤を製造することにした。
β‐アドレナリン作用性遮断剤“プロプラノロール”の
除放製剤を製造することにした。
【００５４】発明の有効性を証明するために、次の錠剤
組成物（実施例Ｉに記載の製造法を用いる）を用意し
た。
組成物（実施例Ｉに記載の製造法を用いる）を用意し
た。
【００５５】
【表５】
【００５６】これらの錠剤は直径７mm（ 9／32″）の円
形両凸ツーリングを用いて圧縮した。
形両凸ツーリングを用いて圧縮した。
【００５７】その後、アメリカ薬局方指定の篭形100rpm
を用いて最初の１時間は模擬胃液中で、その後は模擬腸
液中で錠剤の溶解試験を行なった。
を用いて最初の１時間は模擬胃液中で、その後は模擬腸
液中で錠剤の溶解試験を行なった。
【００５８】溶解結果は次のようであった。
【００５９】
【表６】
【００６０】こうして、処方Ａのセトステアリルアルコ
ールの33％をアクリル樹脂に置き代えることによって、
プロプラノロールの放出コントロールの強化が現われる
ことを認めることができた。 100％放出する溶解時間は
４時間延び、９時間になった。
ールの33％をアクリル樹脂に置き代えることによって、
プロプラノロールの放出コントロールの強化が現われる
ことを認めることができた。 100％放出する溶解時間は
４時間延び、９時間になった。
【００６１】実施例IV 麻薬モルフィンは疼痛軽減のために非常に有効であり、
末期癌ケアには、モルフィンを長時間に亘って徐々に放
出する放出コントロール錠が特に適する。次の２種類の
錠剤は、本発明の物質を示し、モルフィンをこのような
錠剤に挿入することによって、活性薬剤を長時間に亘っ
て放出制御することが可能であることを示している。
末期癌ケアには、モルフィンを長時間に亘って徐々に放
出する放出コントロール錠が特に適する。次の２種類の
錠剤は、本発明の物質を示し、モルフィンをこのような
錠剤に挿入することによって、活性薬剤を長時間に亘っ
て放出制御することが可能であることを示している。
【表７】
【００６２】錠剤は実施例Ｉに記した方法により製造さ
れた。
れた。
【００６３】この錠剤の溶解（前の実施例で説明した方
法）は次のようであった。
法）は次のようであった。
【００６４】
【表８】
【００６５】こうして、セトステアリルアルコールの33
％がアクリル樹脂に置き代った場合、 100％薬剤放出の
溶解時間が８時間から18時間に延長することが認められ
た。このようにモルフィンが徐々に長時間に亘って放出
される結果、この錠剤を１日１回だけの投与で用いるこ
とができる。
％がアクリル樹脂に置き代った場合、 100％薬剤放出の
溶解時間が８時間から18時間に延長することが認められ
た。このようにモルフィンが徐々に長時間に亘って放出
される結果、この錠剤を１日１回だけの投与で用いるこ
とができる。
【００６６】本発明を高級脂肪族アルコール及びアクリ
ル樹脂の特定の処方に関して、また特定の治療剤に関し
て説明したが、発明の本質及び範囲から逸脱することな
く、その変形及び変更が加えられ得ることは当然であ
る。このような変更は添付の特許請求の範囲の記載及び
その均等物内に包含されるべきものと解すべきである。
ル樹脂の特定の処方に関して、また特定の治療剤に関し
て説明したが、発明の本質及び範囲から逸脱することな
く、その変形及び変更が加えられ得ることは当然であ
る。このような変更は添付の特許請求の範囲の記載及び
その均等物内に包含されるべきものと解すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/22 Ａ６１Ｋ 9/22 Ｂ Ｅ Ｇ 9/48 9/48 Ｓ 31/13 ＡＡＫ 31/13 ＡＡＫ ＡＢＱ ＡＢＱ 31/135 ＡＣＧ 31/135 ＡＣＧ 31/44 ＡＥＭ 31/44 ＡＥＭ 31/46 ＡＡＹ 31/46 ＡＡＹ 31/47 ＡＡＹ 31/47 ＡＡＹ 31/485 ＡＡＨ 31/485 ＡＡＨ ＡＣＧ ＡＣＧ 31/49 31/49 31/52 ＡＣＦ 31/52 ＡＣＦ 31/54 ＡＡＮ 31/54 ＡＡＮ 45/00 45/00 47/10 47/10 Ｃ
Claims (16)
- 【請求項１】 薬物学的に許容されるアクリル樹脂を薬
物学的活性剤と共に湿式製粒して調製する均一な顆粒に
対し、溶融状態の炭素原子10〜18個の高級脂肪族アルコ
ールを混和して、前記アクリル樹脂の量が、高級脂肪族
アルコールとアクリル樹脂との合計重量の10〜60％の割
合で前記顆粒に合体させる工程を経て得られる薬効持続
作用を有する徐放性医薬用組成物。 - 【請求項２】 前記アクリル樹脂が、高級脂肪族アルコ
ールとの合計重量の15〜40重量％含まれる請求項１記載
の徐放性医薬用組成物。 - 【請求項３】 前記アクリル樹脂が、高級脂肪族アルコ
ールとの合計重量の20〜35重量％含まれる請求項１記載
の徐放性医薬用組成物。 - 【請求項４】 前記均一な顆粒が、結合剤をも含む請求
項１記載の徐放性医薬用組成物。 - 【請求項５】 前記均一な顆粒が、最終組成物の20〜40
重量％の重量を占めている請求項１記載の徐放性医薬用
組成物。 - 【請求項６】 前記薬物学的活性剤が、高度に水溶性で
ある請求項１記載の徐放性医薬用組成物。 - 【請求項７】 薬物学的活性剤が、アミトリプタリン、
アトロピン、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、
コデイン、デキスブロムフェニラミン、ジフェニルヒド
ラミン、ドキシラミン、エフェドリン、ヒオスシアミ
ン、モルフィン、オキシコドン、パパベリン、フェニル
プロパノールアミン、プロプラノロール、キニジン、ス
コポラミン、テオフィリンまたはチオリダジンから選ば
れる一種または数種である請求項１記載の徐放性医薬用
組成物。 - 【請求項８】 前記医薬用組成物が、タブレットの形態
であることを特徴とする請求項１記載の徐放性医薬用組
成物。 - 【請求項９】 前記医薬用組成物が、キャプレットの形
態であることを特徴とする請求項１記載の徐放性医薬用
組成物。 - 【請求項１０】 前記医薬用組成物が、カプセルの形態
であることを特徴とする請求項１記載の徐放性医薬用組
成物。 - 【請求項１１】 前記均一な顆粒が、増量剤をも含む請
求項４記載の徐放性医薬用組成物。 - 【請求項１２】 前記均一な顆粒が、崩壊剤をも含む請
求項１１記載の徐放性医薬用組成物。 - 【請求項１３】 前記均一な顆粒が、滑剤をも含む請求
項１２記載の徐放性医薬用組成物。 - 【請求項１４】 薬物学的に許容されるアクリル樹脂を
薬物学的活性剤と共に湿式製粒して調製される均一な顆
粒であって、これに対し、溶融状態の炭素原子10〜18個
の高級脂肪族アルコールを混和して、前記アクリル樹脂
の量が高級脂肪族アルコールと該アクリル樹脂との合計
重量の10〜60％の割合で合体し、その中に前記薬物学的
活性剤を分布させるのに適合させ得る薬物学的活性剤の
放出制御のための経口医薬用組成物用の調製基剤。 - 【請求項１５】 前記アクリル樹脂の量が、前記高級脂
肪族アルコールとの混和によって得られる最終組成物の
重量の15〜40重量％を占めるように調製される請求項１
４記載の調製基剤。 - 【請求項１６】 前記アクリル樹脂の量が、前記高級脂
肪族アルコールとの混和によって得られる最終組成物の
重量の20〜35重量％を占めるように調製される請求項１
４記載の調製基剤。
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