DE1962016C3 - Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit protrahierter Wirkung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteltabletten für Behandlungen, die konstante Stoffblutspiegel benötigen, indem eine stufenweise Abgabe des Arzneistoffes in im voraus bestimmten Mengen gewährleistet wird.

Verschiedene Möglichkeiten zur Sicherstellung der stufenweisen Abgabe von peroralen Arzneimitteln sind schon bekannt; darunter befinden sich auch diejenigen Tabletten, die man durch Kompression eines Gemisches von Arzneigranulaten in einer den vorgeschriebenen Dosen entsprechenden Anzahl erhält: Jede Granulatsorte ist mit einer Hülle überzogen, deren Löslichkeit dem Zeitabstand, in welchem das Arzneimittel abgegeben sein soll, entspricht. Derartige Arzneizubereitungen haben den Nachteil einer schwierigen Aufarbeitung, die im Falle von Serienherstellungen auch komplexe, besonders komplizierte Apparaturen voraussetzen.

Zu demselben Zweck verwendet man auch die Bindung des Arzneimittels in einem Komplex, dessen aktiver Teil nach Verabreichung stufenweise während der Hydrolyse an den Magen-Darm-Traktus abgegeben wird. Da man in diesem Falle Tannin als Komplexbildner benutzt, beschränkt sich die Methode nur auf diejenigen Arzneimittel, welche therapeutisch wirksame Tannate bilden.

Ein anderes Mittel zur Verzögerung der Arzneimittelwirkung besteht aus der Absorption des sauren oder basischen Wirkstoffes als Lösung auf lonenaustauscherharzen mit genauer Granulation. Das erhaltene Resinat, peroral in den Körper eingeführt, gibt den Wirkstoff langsam und regelmäßig unter dem Einfluß von Magen- und Darmsaft ab; die Anwendung derartiger Tabletten weist jedoch zahlreiche Nachteile auf, und zwar: Die Wirkstoffabgabe hängt vom pH-Wert und der lonenkonzentration des Magen-Darm-Gehaltes ab; diese Zubereitungen kann man nur mit ionisierbaren Stoffen herstellen, welche in sehr kleinen Mengen, je nach der Bindungsfähigkeit des Harzes, hinzugefügt werden; diese Harze können auch Nebenwirkungen mit Störung des physiologischen Elektrolytgleichgewichtes hervorrufen.

Bekannt ist auch die Herstellung von Tabletten mit einem Zusatz von physiologisch inerten Kunststoffen, die mikroskopische Räume, in welche das Arzneimittel

Ό eingeführt ist, enthalten, so daß nach Verabreichung der Tablette der Wirkstoff aus den mikroskopischen Räumen des Kunststoffes mit konstanter Geschwindigkeit abgegeben wird, und zwar in 8 — 10 Stunden.

Die Herstellung, sowohl von mikroporösen wie auch von Mehrschicht-Tabletten, hat jedoch den Nachteil einer komplizierten Technologie und benötigt manchmal, je nach dem angewandten Kunststoff, dessen Warmlösung in einem organischen Lösungsmittel, die Granulation des Kunststoffes als Semigel, die Einbettung des Wirkstoffes im Semigel und die Tablellierung des Gemisches in Schichten, mit anschließender thermischer Endbehandlung zur Fixierung des Wirkstoffes in den Poren des Gerüstes, in Verhältnissen, die der Abgabedauer entsprechen, oder mit thermischer

²"> Endbehandlung durch Dämpfe von organischen Lösungsmitteln in spezifischen Druckbedingungen. Diese Betrachtungen sind sowohl für einförmige wie auch für Mehrschicht-Tabletten gültig und die Herstellung setzt ebenfalls die Anwendung komplizierter Apparaturen und Einrichtung voraus.

Die Erfindung beseitigt diese Nachteile. Es ist die Aufgabe der Erfindung, ein solches Gemisch von Bestandteilen für das inerte Gerüst zur verzögerten Wirkstoffabgabe zu schaffen, welches sich direkt auf einfachen Tablettenmaschinen zu Tabletten mit stufenweiser Abgabe des Wirkstoffes verpressen läßt.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit protrahierter Wirkung in einem inerten Kunststoffgerüst, dadurch gekennzeich-

¹⁾⁰ net, daß man die Tabletten aus einem Gemisch von 40—98% Bestandteilen, die das inerte Gerüst bilden und die ihrerseits 15—95% Amyl-Natrium-Polyäthylen, welches einen Schmelzpunkt von 196 bis 210° C, ein Molekulargewicht von 1 000 000 bis 3 000 000 aufweist

^4Γ> und eine Sterilisation bei 125° ermöglicht, enthalten, und 2—60% Wirkstoff bzw. Wirkstoffgemisch direkt preßt.

Bei der Verwendung von Amyl-Natrium-Polyäthylen mit einem Molekulargewicht von 1 000 000 bis 3 000 000 wird ein inertes Gerüst zur verzögerten Wirkstoffabga-I₃₆ geschaffen, welches durch die Flüssigkeiten des Magen-Darm-Traktes nicht angegriffen wird und sich diesen gegenüber völlig inert verhält. Die in diesem Gerüst eingelagerten Wirkstoffe liegen dadurch in einem Kanalsystem innerhalb des inerten Amyl-Natrium-Polyäthylens und werden nach und nach durch die Flüssigkeiten des Magen-Darm-Traktes herausgelöst. Durch die Verwendung von Amyl-Natrium-Polyäthylen als inertem Gerüst wird es somit möglich, ohne besondere Präparationen Tabletten zur stufenweisen Abgabe des Wirkstoffes in einfachster Weise zu schaffen.

Verbessern lassen sich die Eigenschaften dieser Tabletten noch dadurch, daß man zuvor das Wirkstoffgemisch aus 4—6% Polyvinylpyrrolidon in 16—17%iger alkoholischer Lösung, welche direkt dem Wirkstoff zugesetzt wird, sowie ungefähr 1% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 6000 herstellt.

Hierbei dient der Zusatz von Polyvinylpyrrolidon in alkoholischer Lösung zur Erhöhung der Stabilität des Wirkstoffes und zur Erzielung einer passenden Anhäufung des Wirkstoffes. Durch den Zusatz von Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 6000 s erreicht man ein gutes Fließen des Gemisches in dem Preßwerkzeug. Durch den Zusatz dieser Stoffe zum Wirkstoff lassen sich Eigenschaften des Wirkstoffgemisches erzielen, die die direkte Verpressung mit den Bestandteilen des inerten Gerüstes erlauben.

Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, daß — soweit die eingebauten Wirkstoffe dieses zulassen — eine Sterilisation bei 125° C ohne Veränderungen der Eigenschaften der Tablette möglich ist.

In manchen Fällen ist es zweckmäßig, wenn dem Wirkstoffgemisch noch bis zu 2% eines siliciumhaltigen Stabilisators eingelagert werden, damit sich d^r Wirkstoff beim Ausscheiden des Lösungsmittels nicht zersetzt.

Beispiele

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1. Zur Herstellung von Vitamin-C-Tabletten verwendet man je Tablette: 0,20 g Vitamin C, 0,20 g Amyl-Natrium-Polyäthylen mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 210⁰C und dem pH-Wert der Extraktivlösung von 6—7, die Granulatgröße entsprechend einem Sieb von 200 Maschen/cm², wobei die Sterilisation bei 125°C ohne Veränderung der Eigenschaften gewährleistet ist, 0,012 g Polyvinylpyrrolidon und 0,002 g PoIyäthylenglykoi mit einem Molekulargewicht von 6000.

Es wird eine alkoholische Polyvinylpyrrolidonlösung hergestellt, welche über das Vitamin C zugesetzt wird, nachher wird zur Homogenisierung durch das Sieb von 400 Maschen/cm² gesiebt und direkt der Kompression durch Pressung ausgesetzt. ^⁵

Es werden Tabletten von 0,414 g mit einem Durchmesser von 12 mm hergestellt, deren Wirkung 8 bis 10 Stunden anhält.

2. Zur Herstellung von Trinitroglycerintabletten mit einer 8- bis lOstündigen Wirkung verarbeitet man, pro Tablette, je 0,0025 g Trinitroglycerin, 0,06 g Natriumsulfat, 0,0001 g Natriumlaurylsulfat, 0,04 g Polyäthylen (mit den im Beispiel angegebenen Eigenschaften), 0,0001 g Polyvinylpyrrolidon, 0,0001 g Polyäthylenglykol und 0,002 g Siliciumdioxyd.

Es v/erden Tabletten von 0,1048 g mit einem Durchmesser von 9 mm erhalten.

Der Arbeitsgang ist derselbe wie im ersten Beispiel.

Zur Herstellung von Tabletten gemäß der Erfindung mit einem Kunststoff, und zwar Amyl-Natrium-Polyäthylen, wird die Widerstandsfähigkeit der Endtabletten nur durch einfache Pressung gewährleistet (ohne daß der Kunststoff nachher noch verarbeitet werden müßte) wie auch durch Bildung eines Kanainetzes, woraus der Stoff stufenweise abgegeben wird.

Die verfolgte Abgabezeit kann erfindungsgemäß durch Veränderung des Verhältnisses Polyäthylen — lösliche Substanz gewährleistet werden. Wenn der Wirkstoff unlöslich oder in kleiner Menge vorhanden ist, wird erfindungsgemäß ein lösliches Salz eingeführt, z. B. wasserfreies Natriumsulfat, was eine ausgezeichnete Homogenisierung und die Bildung von Kanälen, woraus die Substanzen von den Magen-Darmsäften berieselt werden, erlaubt. Durch Zusatz einer oberflächenaktiven Substanz, wie das Natriumlaurylsulfat, ergänzt man die Wirkung des Natriumsulfats, welches im Fall von unlöslicher oder in sehr kleiner Menge vorhandener Substanz dank der Benetzung des wasserabstoßenden Kunststoffgerüstes die Wirkstoffabgabe auch dann erlaubt, wenn der Stoff nur in einer sehr kleinen Menge vorhanden ist und vom Innern des Komprimais eine längere Strecke zurückzulegen hat.

Um die Haftfestigkeit der Tablettierungspulver zu erhöhen, besonders im Falle großer Mengen an fein gepulvertem Wirkstoff, und zur Erhöhung der chemischen Stabilität verwendet man Polyvinylpyrrolidon und Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 6000.

Die Erfindung weist folgende Vorteile auf:

— Es werden Tabletten mit verlängerter Wirkung durch einfaches Pressen des Bestandteilgemisches hergestellt;

— es wird ein gutes Fließen des Gemisches in das Preßwerkzeug erzielt;

— es wird eine stufenweise und einförmige Abgabe des Arzneimittels in im voraus bestimmten Mengen gewährleistet.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit protrahierter Wirkung in einem inerten Kunststoffgerüst, dadurch gekennzeichnet, daß man die Tabletten aus einem Gemisch von 40—98% Bestandteilen, die das inerte Gerüst bilden und die ihrerseits 15—95% Amyl-Natrium-Polyäthylen, welches einen Schmelzpunkt von 196 bis 210⁰C, ein Molekulargewicht von 1 000 000 bis 3 000 000 aufweist und eine Sterilisation bei 125° ermöglicht, enthalten, und 2—60% Wirkstoff bzw. Wirkstoffgemisch direkt preßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zuvor das Wirkstoffgemisch aus 4—6% Polyvinylpyrrolidon in 16—17%iger alkoholischer Lösung, welche direkt dem Wirkstoff zugesetzt wird, sowie ungefähr 1% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 6000 herstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch für die Herstellung der Tabletten wasserfreies Natriumsulfat und vorzugsweise einen Zusatz einer oberflächenaktiven Substanz enthält.

4. Tablette nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffgemisch einen siüciumhaltigen Stabilisator in einer Menge bis 2% enthält.