DE2251199C3 - Verfahren zur Herstellung von Pyrazolone enthaltenden Tabletten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pyrazolone enthaltenden Tabletten

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Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von relativ zur Wirkstoff-Dosierung kleinen, ein oder mehrere Pyrazolone und gegebenenfalls zusätzlich Coffeinverbindungen enthaltenden, mechanisch stabilen und haltbaren Tabletten.
Die Herstellung von analgetisch und antipyretisch wirksamen Pyrazolon-Verbindungen enthaltenden Tabletten mit pharmazeutisch und mechanisch guten Eigenschaften ist schwierig und meistens nur zum Teil durch den Zusatz hoher Hilfsstoffmengen zu erreichen.
Medizinisch angewandte Pyrazolon-Verbindungen mit und ohne Zusatz von Coffeinverbindungen wie z. B. Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon, Phenvldimethylpyrawilon, Isopropylantipyrin. Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsaures
Natrium sowie Kombinationen aus Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon und Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsaurem Natrium lassen sich infolge ihrer aerophilen Eigenschaften nicht ohne Überwindung technischer Schwierigkeiten zu Tabletten verarbeiten.
Die Substanzen zeigen vielfach schlechtes Fließverhalten und müssen deshalb mit relativ hohen Mengen an Hilfsstoffen gemischt werden. Diese Mischungen werden nach dem Stand der Technik - meist nach vorheriger Feucht- oder Trockengranulation - auf bekannte Weise zu Tabletten verarbeitet.
Infolge der schlechten Tablettierungseigenschaften der meist im Bereich von 0,3 bis 0,55 g in der einzelnen Tablette relativ hoch dosierten Wirkstoffe, zeigen nach dem Stand der Technik hergestellte Tabletten schon hei Herstellung, Verpackung und Lagerung Neigung /um Deckeln, hohen Abrieb und Brüchigkeit. Diese Tatsache macht es auch problematisch, solche Tabletten in moderne Durchdrückpackungen zu verpacken, weil die Tabletten beim Entnehmen aus solchen Packungen vielfach zerbrechen.
Bei Verpressting mit liöhcrerri Preßdruck verbessefri sich die mechanischen Eigenschaften dieser Tabletten nur gering. Ihre Zerfallzeiten steigen jedoch ganz erheblich an.
Die Neigung zum Deckeln der Tabletten tritt ganz besonders stark beim Vorpressen mit bikonvexen und
nicht runden Stempeln auf, so daß im allgemeinen nur relativ groß erscheinende runde Tabletten mit flachen Oberflächen industriell herstellbar sind.
Pyrazolone enthaltende Analgetica-Tabletten sind meist entsprechend ihrer Dosierung relativ groß. Sie habenz. B. bei einer Wirkstoffmenge von 500 mgTablettenendgewicht bis zu 750 mg bei einem Durchmesser von 13 mm. Solche Tabletten lassen sich nur noch schlecht als Ganzes schlucken. Ihre Zerfallzeit ist vom Preßdruck abhängig. Darüber hinaus zeigen sie auch im Laufe der Lagerung nicht selten Tendenz zur Nachhärtung.
Zahlreiche Versuche, die vorstehend genannten Nachteile zu beseitigen, d. h. mechanische Eigenschaften, Zerfall und Größe von Pyrazolon-Tabletten zu optimieren, haben seit Jahren keine wesentlichen Erfolge gebracht.
Es ist bereits beschrieben worden, daß wirkstoffhaltige Tablettenmassen mit einem Zusatz von 15 bis 20% Polyäthylenglykol tablettiert werden können, daß jedoch mit verschiedenen Arzneistoffen eine Unverträglichkeit besteht (W. A. RitseheI, Die Tablette, 1966, Editio Cantor KG, Aulendorf, Seite 106). Pyrazolone neigen unter dem Einfluß von Sauerstoff, von Licht und/oder Säuren jeder Art leicht zu meist fleckigen Verfärbunger, und zur Bildung von Eutektica. Aus diesem Grunde kommt der Auswahl geeigneter Hilfsstoffe zur Herstellung von Tabletten mit diesen Wirkstoffen ganz besondere Bedeutung für die Stabilität der Zubereitung zu.
Aus der Literatur (H. Böhme, K. Hartke, Deutsches Arzneibuch. 7. Ausgabe 1968, Kommentar, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1969, Seite 1241. vorletzter Absatz) ist ferner bekannt, daß Polygiykole mit einer Reihe von Stoffen unverträglich sind. Von Aminophenazon (Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon) als Prototyp der Pyrazolone werden in der obengenannten Literaturstelle Verfärbungen mit Polyglykolen beschrieben.
Nach dem Stand der Literatur war also nicht damit zu rechnen, daß als wasserlösliche Hilfsstoffe (Bindemittel) für Tabletten an sich bekannte Polygiykole sich zur Tablettierung von Pyrazolonen eignen könnten.
F.s wurde nun im Gegensatz zum literaturbekannten Stand der Technik überraschend gefunden, daß man mit geringsten Mengen von Hilfsstoffen, als Ganzes schluckbare, realtiv zur Wirkstoff-Dosierung kleine und haltbare Pyrazolon-Ta' '.etten auch in gewölbter Oblongform herstellen kann, wenn man die V'irkstoffe unter Zusatz von 5 bis 40% Polyäthylenglykol 2000 his 20000 und unter Zusatz von kleinen Mengen von Gleitmitteln, gegebenenfalls nach vorheriger Granulation, tablettiert. Der Zusatz von PoIyglykol beträgi vorzugsweise weniger als 25%. Jede Tablette enthalt vorzugsweise 300 bis M)O mg Wirkstoffe
Die so erhaltenen Tabletten können praktisch ohne Geschmackshelastigung als Ganzes auch ohne Nachtrinken von Wasser geschluckt werden. Sie zerfallen in künstlichem Magensaft bei 37"" C in einigen Minuten unter Freigabe des Wirkstoffes, da der zugesetzte Hilfsstoff gut wasserlöslich ist,
Die Erfindung ist durch die Ansprüche gekennzeichnet.
Die Haltbarkeit der tabletten ist auch bei den üblichen tropenähnlichen Belastungsprüfungen einwandfrei, vor allem zeigen diese Tabletten praktisch keine
OO Δ. Δ.
Neigung zu fleckiger Verfärbung. Auch die mechanischen Eigenschaften sind sehr gut, so daß z. B. auch Verpackung in moderne Durchdrückpackungen möglich ist.
Nicht bekannt und auch für den Fachmann überra- » sehend war es ferner, daß der alleinige Zusatz geringer Mengen an Polyglykolen in Mengenverhältnissen von 5 bis 40% zu optimalen Tabletten führt, die sich in jeder gewünschten Form (z. B. in Form leicht schluckbarer, gewölbter Oblongtabletten) verpressen lassen »> und sowohl gute mechanische als auch pharmazeutische Eigenschaften besitzen.
Die Formlinge können zum Schutz gegen Umwelteinflüsse und zur Geschmackskaschierung mit einem Film oder einer Drageedecke gegebenenfalls mit Aro- ι > mazusatz überzogen werden.
Beispiel 1
Es werden Tabletten zu 0,5 g Phenyldimethylpyrazolonmethylamiaomethansulfonsaurem Natrium her- -'" gestellt.
Zusammensetzung:
Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsaures Natrium 500 mg
Polyäthylenglykol 4000 47 mg .»>
Magnesiumstearat 3 mg
550 mg
Herstellung:
Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsaures Natrium wird mit dem Polyglykol auf eine w Korngröße zwischen 2 mm und 0,3 mm granuliert. Das Magnesiumstearat kann der Mischung oder dem Granulat zugesetzt werden
Das Granulat wird zu gewölbte" Oblongtabletten (Länge 16 mm, Breite 8 mm) mit einem Endgewicht η von 550 mg verpreßt.
Die Tabletten haben ausgezeichnete mechanische Eigenschaften.
Sie sind in künstlichem Magensaft nach der Methode des Deutschen Arzneibuches nach maximal 8 w bis 10 Minuten völlig zerfallen.
Beispiel 2
Es werden Tabletten aus 0,2 g Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon und 0,3 g Phenyldimethylpyra- r> zolonmethylaminomethansulfonsaurem Natrium hergestellt.
Zusammensetzung:
Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon 200,0 mg Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsaures Natrium 300,0 mg
Polyäthylenglykol 4000 97,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
600,0 mg
Herstellung:
Die Mischung des Dimethylaminophenyldimethylpyrazolons und des Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsauren Natriums wird mit dem Polyglykol auf eine Korngröße zwischen 2 mm und 0,3 mm granuliert.
Der Mischung oder dem fertigen Granulat wird das Magnesiumstearat zugesetzt.
Das Granulat wird zu Oblongtabletten (Länge
16 mm, Breite 8 mm) mit einem Endgewicht von 600 mg verpreßt.
Die Tabletten haben ausgezeichnete mechanische Eigenschaften und können bequem als Ganzes geschluckt werden. Sie sind in küsntüchem Magensaft nach der Methode des Deutschen Arzneibuches nach etwa 10 Minuten völlig zerfallen.
Beispiel 3
Es werden Tabletten zu 550 mg Phenyldimethylpyrazolon mit Coffeinzitrat hergestellt.
Zusammensetzung:
Phenyldimethylpyrazolon mit Coffeinzitrat
550,0 mg
Polyäthylenglykol 4000 74,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
625,0 mg
Herstellung:
Phenyldimethylpyrazolon mit Coffeinzitrat wird mit dem Polyglykol auf eine Korngröße zwischen 3 mm und 0,3 mm granuliert.
Der Mischung oder dem Granulat wird das Magnesiumstearat zugesetzt.
Das Granulat wird zu Oblongtabletten (Länge
17 mm, Breite 8 mm) mit einem Endgewicht von 625 mg verpreßt.
Die Tabletten haben ausgezeichnete mechanische Eigenschaften und können bequem als Ganzes geschluckt werden. Sie sind in künstlichem Magensaft nach der Methode des Deutschen Arzneibuches nach maximal 10 Minuten völlig zerfallen.

Claims (3)

C 1 1 1 C\C\ 1 ZIZI Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von relativ zur Wirkstoff-Dosierung kleinen, ein oder mehrere Pyrazolone und gegebenenfalls Coffeinverbindung enthaltenden, mechanisch stabilen und haltbarenTabletten.dadurch gekenzeichnet.daß man den Wirkstoff oder die Wirkstoffe unter Zusatz von 5 bis 40% Polyäthylenglykole 2000 bis 20000 und einem Gleitmittel in an sich bekannter Weise zu Tabletten verpreßt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gemisch aus Wirk- und Hilfsstoffen granuliert und anschließend zu Tabletten verpreßt.
3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Hilfsstoff 5 bis 25% Polyäthylenglykol zugesetzt wird.
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