DE1962016A1

DE1962016A1 - Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit protrahierter Wirkung

Info

Publication number: DE1962016A1
Application number: DE19691962016
Authority: DE
Inventors: Viorica Florea; Dr Ionescu-Stoian Petre Stefan
Original assignee: UZINA DE MEDICAMENTE BUCURESTI
Current assignee: UZINA DE MEDICAMENTE BUCURESTI
Priority date: 1969-12-11
Filing date: 1969-12-11
Publication date: 1971-06-16
Also published as: DE1962016C3; DE1962016B2

Description

Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit protrahierter Wirkung Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteltabletten für Behandlungen, die konstante Stoffblutspiegel benotigen, indem eine stufenweise Abgabe des Arzneistoffes in im voraus bestimten mengen gewahrleistet wird.
Verschiedene Möglichkeiten zur Sicherstellung der stufenweisen Abgabe von peroralen Arzneimitteln sind schon bekannt; darunter befindeii sich auch diejenigen Tabletten, die man durch Kompression eines Gemisches von Arzneigranulaten in einer den vorgeschriebenen Dosen entsprechenden Anzahl erhalt Jede Granulatsorte ist mit einer Hülle überzogen, deren Löslichkeit dem Zeitabstand, in welchem des Arzneimittel abgegeben sein soll, entspricht. Derartige Arzneizubereitungen haben den Nachteil eimer schwierigen Aufarbeitung, die im Falle von zerienherstellungen auch komplexe, besonders komplizierte Apparaturen voraussetzen.
Zu demselben Zweck verwendet man auch die Bindung des Arzneimittels in einem Komplex, deren aktiver reil nach Verabreichung stufenweise während der Hydrolyse an den Magen-Darm-Traktus abgegeben wird. Da man in diesem Balle Tannin als Komplexbildner benutzt, beschrankt sich die methode nur auf diejenigen Arzneimittel, welche therapeutisch wirksame Tannate bilden.
Ein anderes Mittel zur Verzögerung der Arzneimittel wirkung besteht aus der Absorption des sauren oder basischen Wirkstoffes als Lösung auf Ionenaustauscherharzen mit genauer Granulation. Das erhaltene Resistant, peroral in den Körper eingeführt, gibt den Wirkstoff langsam und regelmäßig unter dem Einfluß von iiaben-und Darmsaft ab; die Anwendung derartiger abletten weist jedoch zahlreiche nachteile auf, und zwar: Die Wirkstoffabgabe hängt vom pH-Wert und der Ionenkonzentration des Magen-Darm-Gehaltes ab; diese Zubereitungen kann man nur mit ionisierbaren Stoffen herstellen, welche in sehr kleinen Mengen, je nach der Bindungsfähigkeit des Harzes, hinzugefügt werden; diese harze können auch Nebenwirkungen mit Störung des physiologischen Elektrolytgleichgewichtes hervorrufen.
Bekannt ist auch die Herstellung von Tabletten mit einem Zusatz von physiologisch inerten Kunststoffen, die mikroskopische Räume, in welche das Arzneimittel eingefahrt ist, enthalten, so das nch Verabreichung der Tablette der Wirkstoff aus den mikroskopischen Räumen des Kunststoffes mit konstanter Geschwindigkeit abgegeben wird, und zwar in 8 - 10 Stunden.
Die Herstellung, sowohl von mikroporösen wie auch von Mehrschicht-Tabletten, hat jedoch den Nachteil einer komplizierten Zechnologie und benötigt manchmal, je nach dem angewandten Kunststoff, dessen Tarmlösung in einem organischen Lösungsmittel, die Granulation des ICunststoffes als Hemigel, die Einbettung der Wirkstoffe im oemigel und die Uablettierung des Gemisches in Schichten, mit anschließender thermischer Endbehandlung zur Fixierung des Wirkstoffes in den Poren des Gerüstes, in Verhältnissen, die der Abbabedauer entsprechen, oder mit thermischer Endbehandlung durch Dämpfe von organischen Lösungsmitteln in spezifischen Druckbedingungen. Diese Betrachtungen sind sowohl für einförmige wie auch für Mehrschicht-Tabletten gültig und die Herstellung setzt ebenfalls die Anwendung komplizierter Apparaturen und Einrichtungen voraus.
Die vorliegende Erfindung beseitigt diese Nachteile dadurch, daß zur Herstellung von Tabletten mit protrahierter Wirkung durch einfache Kompression des Bestandteilgemisches, welches zwecks einer im voraus festgesetzten Wirkung gewählt wurde, der Wirkstoff oder das Wirkstoffgemisch in ein inertes Gerüst eingelagert wird. Diese Tabletten weisen 40 - 98P inertes Gerüst und 2 - 60% Wirkstoff auf. Das inerte Gerüst ist aus 15-95 Amyl-Natrium-Polyäthylen gebildet, mit neutraler Reaktion; es hat seinen Schmelzpunkt bei 196 - 210°C und ein Molekulargewicht von 1.000.000 - 3.000.000. Dazu wird fallweise, um eine passende Anhäufung des Wirkstoffes zu erzielen, wenn dieser zu umfangreich ist, wie auch zur Erhöhung der Wirksroffhaltbarkeit, 4-6% Polyvinylpyrrolidon in 16-17Xiger Alkohollösung hinzugefügt, direkt auf den Wirkstoff angewandt, und ungefähr 1% Polyäthylenglykol mit einem Liolekulargewicht von 6000, um ein gutes Fließen des Gemisches in dem Presswerkzeug zu gewährleisten.
Im Wirkstoff wurde noch bis zu 2% ein siliciumhaltiger Stabilisator eingebaut (falls es sich beim Ausscheiden des Lösungsmittels zersetzen sollte).
Von der Anwendung der Erfindung folgen zwei Beispieles 1. Zur Herstellung von Vitamin C-Tabletten verwendet man je Tablette: 0,20 g Vitamin a, 0,20 g Amyl-lSatrium-Polyäthylen mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 210°C und dem pH-Wert der Extraktviloösung von 6-7, die Granulatgröße entsprechend einem Sieb von 200 Maschen/cm2, wobei die Sterilisation bei 125°C ohne Veränderung der Eigenschaften gewährleistet ist, 0,012 g Polyvinylpyrrolidon und 0,002 g Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 6000.
Es wird eine alkoholische Polyvinylpyrrolidonlösung hergestellt, welche über das Vitamin a zugesetzt wird, nachher wird zur Homogenisierung durch das Sieb von 400 Maschen/cm² gesiebt und direkt der Kompresion durch Preesung ausgesetzt.
Es werden Tabletten von 0,414 g mit einem Durchmesser von 12 mm hergestellt, deren Wirkung 8 bis 10 Stunden anhält.
2. Zur Herstellung von Trinitroglycerintabletten mit einer 8 bis 10-stündigen Wirkung verarbeitet man, pro Tablette, je 0,0025 g Trinitroglycerin, 0,06 g Natrium sulfat, 0,0001 g Natriumlaurylsulfat, 0,04 g Polyäthylen (mit den im Beispiel anbegebenen Eigenschaften), 0,0001 g Polyvinylpyrrolidon, 0,0001 g Polyäthylenglykol und 0,002 g Siliciumbioxyd.
Es werden Tabletten von 0,1048 g mit einem Durchmesser von 9 mm erhalten.
Der Arbeitsgang ist derselbe wie im ersten Beispiel Zur herstellung von Tabletten gemäß der Erfindung mit einem unststoff, und zwar Amyl-Natrium-Polyäthylen, wird die Widerstandsfähigkeit der Endtabletten nur durch einfache Pressung gewährleistet (ohne daß der Kunststoff nachher noch verarbeitet werden mUßte) wie auch durch Bildung eines Kanalnetzes, woraus der Stoff stufenweise abgegeben wird.
Die verfolgte Abgabezeit kann erfindungsgemäß durch Veränderung der Verhältnisses Polyäthylen - lösliche Substanz gewährleistet werden. Wenn der Wirkstoff unlöslich oder in kleiner Maenge vorhanden iet, wird erfindungsgemäß ein löslicher Salz eingeführt, zum Beispiel wasserfreies Natriumsulfat, was eine ausgezeichnete Homogenisierung und die Bildung von Kanälen, woraus die Substanzen von den Magen-Darmsäften berieselt werden, erlaubt. Durch Zusatz einer oberflachenaktiven Substanz, wie das Natriumlaurylsulfat, ergänzt man die Wirkung des Natriumsulfats, welches im Fall von unlöslicher oder in sehr kleiner Menge vorhandener substanz dank der Benetzung des wasserabstoßenden Kunststoffgerüstes die Wirkstoffabgabe auch dann erlaubt, wenn der Stoff nur in einer sehr kleinen Menge vorhanden ist und vom Innern des Komprimats eine längere Strecke zurückzulegen hat.
Um die Haftfestigkeit der Tablettierungspulver zu erhöhen, besonders im Falle großer Zungen an fein gepulver-.tem Wirkstoff, und zur Erhöhung der chemischen Stabilität verwendet man Polyvinylpyrrolidon und Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 6000.
Die Erfindung weist folgende Vorteile auf: - Bs werden Tabletten mit verlangerter Wirkung durch einfaches Pressen des Bestandteilgemisches hergestellt; - es wird ein gutes Fließen des Gemisches in das Preßwerkzeug erzielt; - es wird eine stufenweise und einförmige Abgabe des Arzneimittels in im voraus bestimmten Mengen gewährleistet.

Claims

P a t e n t a n s p r u c h e :

Verfahren zur Herstellung von tabletten mit protrahierter Wirkung mit einem inerten Kunststoffgerüst, dadurch gekennzeichnet, daß man dadurch einfache Kompression des dem Zwecke angepassten Bestandteilgemisches in dieses inerte Gerüst den Wirkstoff oder das Wirkstoffgemisch einlagert, wobei diese Tabletten aus 40-98% inertem Gerüst und 2-60% Wirkstoffen bestehen und das inerte Gerüst aus 15-95', Polyäthylen besteht, daß zweckmäßigerv'eise zur Erzielung einer passenden Anhaufung des Wirkstoffes - falls er zu umfangreich ist - und zur Erhöhung der Stabilität des Wirkstoffes in der Tablette zu diesem Gerüst 4-6% Polyvinylpyrrolidon in 16-17iSger alkoholischer Lösung, welche direkt dem Wirkstoff zugesetzt wird, hinzugefügt werden, wie auch ungefähr 1% Polyäthylenglykol mit einem Liolekulargewicht von 6000, um ein gutes Fließen des Gemisches in dem Preßwerkzeug zu gewährleisten, und daß - falls sich der Wirkstoff beim Ausscheiden des Lösungsmittels zersetzt -, darin noch bis 2* von einem siliciumhaltigen Stabilisator eingelagert wird.
2. Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit protrahierter Wirkung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Erzielung des inerten Gerüstes Amyl-Natrium-Polyäthylen benutzt, mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 2100a, um eine Sterilisation bei 12500 ohne Veränderung der Eigenschaften zu gestatten, und einem pH-Wert der Extractivlösung von 6 bis 7.

Literaturangaben USA-Patent 2 963 402 USA-Patent 2 853 420 BRD-Patent 1 080 265 Französisches Patent 1 249 216 Britisches Patent 808 014