DE2246037A1 - Peroral anwendbares arzneimittel mit verstaerkter resorptionsverzoegerung - Google Patents

Description

• Beschreibung zu der Patentanmeldung Peroral anwendbares Arzneiinittel mit verstärkter ResorDtionsverzoerua.
• Die Resorbierbarkeit von Arzneimitteln, die oral appliziert und deren Wirkstoffe dann im Magen- und Darmtrakt frei werden, kann durch verschiedene Maßnahmen verzögert werden.
• So ist-es bekannt, Arzneimitteltabletten oder -dragees mit unlöslichen, jedoch wasserdurchlässigen Lacküberzügen zu versehen Diese Überzüge bestehen im allgemeinen aus Schellack oder wasserunlöslichen, filmbildenden Kunstharzen, wie z. B.
• Polyacrylsäureestern, bzw. Polymethacrylsäureestern. Auch ist es bekannt, den Wirkstoff in Trägersubstanzen einsuarbeiten, die nur langsam im Magen- und Darmkanal zerfallen oder enzymatisch abgebaut werden, wodùrch allmählich der Wirkstoff freigegeben wird.
• Aus der DT-PS 1 045 599 ist ferner ein Verfahren zur Herstellung per os applizierbarer, protahiert wirksamer Xminzubereitungen bekannt, bei dem die therapeutisch wirksame Aminverbindung mit einem Sulfonsäurekationsaustauscherharz umgesetzt wird, so daß sie dann als Salz des hochmolekularen Säureharzes vorliegt. Die so erhaltene Adsorptionsverbindung aus Aminwirkstoff und lonenaustauscher soll den Wirkstoff im Magen- und Darmtrakt erst allmählich abgeben, so daß eine Verzögerung der Resorption des Arsnetmittelwirkstoffs erreicht wird.
• Alle diese bisher bekannten Maßnahmen zur Verzögerung der Resorbierbarkeit befriedigen noch keineswegs. Die Abgabe der Wirkstoffe bei den Austauscherharzkombinationen ist z. B. sehr stark vom pH-Vert des Magensaftes oder Darmsaftes abhängig. Bei den abbaufähigen TrGgersubstanzen ist die Wirkstoffabgabe stark von der enzymatischee Aktivität oder anderen Bedingungen im Magen- und Darmtrakt abhängig, die von Patient zu Patient und auch je nach der eingenommenen Nahrung verschieden sind. Eine genaue und sichere Kontrolle der Resorption der Wirkstoffe ist deshalb bisher noch nicht gewährleistet.
• Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, -daß dann, wean die einzelnen kleinen Teilchen des mit einem Arzneimittel beladenen Ionenaustauscherharzes noch mit einem dünnen Überzug eines filmbildenden Kunstharzes versehen werden, eine wesentlich verstärkte Verzögerung der Resorbierbarkeit erreicht wird, als sie durch Addition der Einzelmaßnahmen erklärbar ist. Erfindungsgemäß sind deshalb bei einem peroral anwendbaren Arzneimittel mit verstärkter Resorbierbarkeit, dessen Wirkstoff an ein Ionenaustauscherharz adsorbiertist, die einzelnen Austauscherharzteilchen noch mit einem dünnen Überzug eines wasserunlbslichen, filmbildenden Kunstharzes versehen.
• Die Abgabe des Jirlcstoffs ist bei diesem neuen Arsneimittel sehr viel weniffler von den Bedingungen im Magen- und Darmtrakt abhängig, als bei den bekannten Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoffabgabe. Der pH-Wert wirkt sich praktisch nicht aus. Auch hat die Zusammensetzungties Magen- und Darminhaltes, sowie die enzymatische Aktivität auf die Abgabe bei den erfindungsgemäßen Arzneimitteln keinen Einfluß.
• Auf Grund des bereits seit langem bekannten Standes der Technik war es zur den Fachmann nicht vorhersehbar, daß bei einer Kombination der beiden an sich bekannten Maßnahmen, d.
• h. der Adsorbierung des Wirkstoffes an ein lonenaustauscherharz einerseits und das Überziehen der Applikationsform andererseits mit einem filsbildenden Kunstharzznicht nur eine Addi-;tion der an sich erzielbaren Verzögerungswirkung eintreten wird, sondern, daß die Abgabe und damit die Resorbierbarkeit des Wirkstoffs wesentlich stärker verzögert ist, als es auf Grund der Wirkung dieser beiden Maßnahmen anzunehmen war. Uberraschenderweise tritteine deutliche, Potenzierung der Verzögerungswirkung durch die neue Kombination der Maßnahmen ein.
• Auch bei dem erfindungsgemäßen, verzögert resorbierbaren Arzneimittel wird man eine basische Wirkstoffverbindung mit einem Säurekationenaustauscherharz, vorzugsweise mit Sulfonsäureharz, kombinieren, Geeignete Korngrößen der Austauscherharze liegen bei 50 bis 100 /um. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Kombination hat sich besonders beiCodeinpräparaten bewährt, wo die Wirkstoffabgabe ueber eine möglichst lange Zeitspanne hinweg erwünscht ist. Bei sauren Wirkstoffen sind diese an Anionaustauscherharze zu adsorbieren, die dann mit dem dünnen Kunstharzfilm überzogen werden.
• Als Überzugsmaterial können insbesondere die wasserunlöslichen, filmbildenden Polyacrylsäureester oder Polymethacrylsäureesterharze verwendet werden, die gegebenenfalls durch Ammoniumgruppen modifiziert sein können. Sie werden in Porm ihrer Lösungen in einem leicht verdampfenden organischen Lösungsmittel in einfacher Weise auf die Austauscherteilchen aufgebracht. Der mit diesen Kunstharzen erhaltene Uberzug auf den Austauscherteilchen iæt ausreichend durchlässig, so daß Wasser und Wirkstoff difundieren können. Innerhalb von 6 bis 8 Stunden wird der Wirkstoff dann praktisch vollständig abgegeben.
• Die neuen, verzögert resorbierbaren Arzneimittelteilchen können insbesondere in Form einer wässrigen Aufschlämmung als sogenannter Retardsaft Verwendung finden. In dieser Form können sie leicht dosiert und ohne Schwierigkeiten per os eingenommen werdenuDie erfindungsgemäßen Arzneimittel werden im allgemeinen dadurch hergestellt, daß man die mit dem Wirkstoff beladenen Ionenaustauscherharzteilchen in einer verdünnten Lösung des filmbildenden-Kunstharzes in dem leicht verdampfbaren organischen Lösungsmittel suspendiert und dann die Suspension gegebenenfalls im Vakuum sprühtrocknet. Aus den Beispielen der DT-PS 1 045 599 ist bekannt, daß das Beladen der Sulfonsäurekationenaustauscherharze aus einer wässrigen Lösung mit einer Amphetaminbase ein relativ lanieriger Prozess ist. Inden Beispieln werden nämlich die Austauscherharzteilchen mit der wässrigen Wirkstofflö-Lösung 2 Stunden, bzw. 2 Tage lang in Berührung gebracht, um sie mit der Aminverbindung zu benzd beladen. Es war daher üb?rraschen, festzustellen, daß bei der Herstellung eines Adsorbates von Codein an Sulfonsäurekationenaustauschern mit Teilchengröße von 40 bis 150 /um eine sehr schnelle Umsetzung und Resinatbildung erreichtzerden kann, wenn man die Base in alkoholischer Lösung anwendet. Bereits kurze Zeit nach Zugabe des Austauscherpulvers in seiner sauren Form zu der alkoholischen Codeinlösung ist der Wirkstoff praktisch vollständig an den Austauscher adsorbiert.
• Das sprühgetrocknete Pulver kann als solches gelagert und abgepackt werden, bzw. wird es -in eine wässrige Suspension überführt und unter Zugabe von Geschmacksstoffen und SuspenRions-Stabilisatoren als Retardsaft verwendet.
• Die Austauscherharzteilchen können auch im Wirbelbett durch Einsprühen der Lösung des filmbildenden Harzes in den Luftstrom in an sich bekannter Weise überzogen werden.
• Die für das betreffende Arzneimittel geeignete Stärke des Überzugsfilms kann je nach gewünschter Resorptionsverzögerung durch einige Versuche leicht ermittelt werden.
• Im Folgenden sei die Erfindung anhand eines Bqiapiels näher erläutert. Aus den Vergleichsversuchen ist der Effekt, der mit den einzelnen Maßnahmen zur Resorptionsvertdgerung erreicht werden kann, erkennbar und dem gegenüber die potenzierende wirkung der erfindungsgemäßen Kombination der beiden Maßnahmen zur Verzögerung der Resorbierbarkeit deutlich sichtbar.
• Beispiel I a) 100 g Ionenaustauscherharz (Amberlite IRP 69, ein Polystyrol-8%-Divinyl benz ol-Sulfonsäure-Kationenaustausoher) dessen Korngröße unter 100 /um lag, wurde in 500 ml alkohol suspendiert und anschließend unter RUhren mit einer Lösung von 20 g Codeinbase in 100 ml Äthylalkohol versetzt0 Nach einer halben Stunde wurde die Suspension abfiltriert und das entstandene Resinat getrocknet. Im Filtrat war kein Codein mehr enthalten, was anzeigt, daß die Codeinbase völlig in das Harz adsorbiert worden war.
• b) 10 g des so bereiteten Resinats wurden in 20 g einer 12,5 %igen Lösung eines Copolymerisats aus Polyacryl- und Polymethacrylsäureestern, das noch mit quarternärenÄi-oniumgruppen modifiziert war, (Eudragit Retard-L der Pirma Röbm & Haas) suspendiert. Mit Hilfe einer Spritzpistole wurde diese Suspension aus einer Höhe von 3 Metern versprttht. Hierbei verdunstet das als Lösungsmittel dienende Gemisch aus Aceton-Isopropylalkohol (Verhältnis 40 : 60). Das mit dem tunstharzmaterial überzogene Resinat wurde sm Boden des Raumes auf einer Zur Prüfung der Abgabegeschwindigkeit bzw. der Verzögerbung der Freigabe des Codeins in einen künstlichen Magensaft wurden 375 mg des umhüllten Codeinresinats (entsprechend 50 mg Codeinbase) in 400 cm3 Wasser mit Salzsäure vom pH-Wert 1,2 eingestellt, suspendiert und unter stetigem langsamen Rühren bei 36,5°C im Rundlaufverfahren mit Hilfe des PMQ-Zeiss-Gerätes die Abgabe des Code ins an die wässrige Lösung bestimmt. Es' wurden folgende Resultate erhalten: TABELLE 1 Zeit in Stunden Abgegebene Menge in mg 0 0,0 1 24,0 2 35,0 3 42,0 4 46,0.
• 5 48,0 6 49,0 BeisPiel II Zur Herstellung eines Retardsaftes wurden 5 kg Glucosesirup (4300) in 10 1 demineralisiertem Wasser gelöst, dann wurden 30 g gereinigte Alginsäure des Suspensionsstabilisators unter Anwendung eines Schnellrührers in die Lösung eingerührt, worauf noch 400 mg ß-Carotin, 5 kg weiss-er Zucker und 40 g Passionsfrucht-Aroma hinzugefügt wurden. Nachdem noch eine Lösung aus 75 ml Alkohol und 6 g Propyl-oxybenzoesäureester und 14 g Methyl-oxybenzoesäureester, sowie 1 m natürliches Orangenöl hinzugefügt und mit 30 g Zitronensäure der pII-Wert von 40 eingestellt worden war, wurden 25b g des gemäß Beispiel I bereiteten umhüllten Codeinresinats unter langsamem Rühren zugegeben, und in Flaschen abgefüllt.
• Zum Vergleich werden noch Versuche beschrieben,, bei denen der Wirkstoff allein mit dem Kunstharz überzogen wurde bzw. und das nicht uberzogene Resinat der Wirkstoff an den Ionenaustauschabiert hinsichtlich seiner Retardwirkung geprüft wurde, Vergleichsversuch I: Es wurden 10 g Codein-Kristallpulver mit Silchengröße von 40 bis 150 1um in 20 der gleichen in Beispiel I verwendeten 12,5 %igen Lösung des Copolymerisats suspendiert und wie in Beispiel I beschrieben, mit Hilfe einer Spritzpistole aus einer Höhe von etwa 3 Metern versprüht.
• 62,5 mg des überzogenen Codeinpulvers, entsprechend 50 mg Codein wurden in 400 ml (pH-Wert 1,2) Wasser suspendiert und unter stetem Rühren bei 36,5°C im Rundlaufverfahren mit Hilfe des PMQ-Zeiss-Gerätes die Abgabe des Codeins gemessen.
• In der folgenden Tabelle II sind die Ergebnisse angegeben: TABELLE II Zeit in Minuten Abgegebene Menge in mg 0 0,0 5 25,0 10 37,0 15 44,0 20 46,5 25 48,0 30 49,0 Es ist ersichtlich, daß trotz Überziehen des Wirkstoffs mit der Hülle aus dem wasserunlöslichen Copolymerisat die Abgabe des Wirkstoffs innerhalb einer Zeitspanne von 30 min.
• vollständig erfolgt.
• Unter Verwendung eines künstlichen Darmsaftes, d. h.
• die Suspension Ln Wasser mit pH-Wert 4,0, ergibt sich praktisch das gleiche Ergebnis. Auch hier ist nach 30 min. das Codein fast vollständig in Lösung gegangen.
• Verfflleichsversuch II 300 mg des nach Beispiel I a)- hergestellten Codeinresinats, enthaltend 50 m Codein, wurden in 400 ml Wasser (pH-Wert 1,2) suspendiert und dann wieder unter stetem Rühren bei 36,5°C im Rundlaufverfahren mit hilfe des PMQ-Zeiss-Gerätes die Abgabe des Codeins. an die Lösung gemessen. Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle III enthalten.
• TABELLE III Zeit in Minuten Abgegebene Menge in mg 0 0,0 5 25,0 10 34,0 15 37,5 20 39,0 25 39,5 30 40,0 Hieraus ist ersichtlich, daß durch die Adsorption an den Ionenaustauscher zwar eine Verzögerung der Abgabe des Codeins in den künstlichen Magensaft eintritt, doch ist diese Verzögerung relativ gering. Nach einer halben Stunde sind 80 % aus dem Codeinresinat, das dem Stand der Technik entspricht, an die Lösung abgegeben.
• PATENTANSPRÜCHE

Claims (4)

1. Patentansprüche 1. Peroral anwendbares Arzneimittel mit verzögerter Resorbierbarkeit, dessen Wirkstoff an ein Ionenaustauscherharz adsorbiert ist, dadurch 5 e k e n n -z e i c h n e t , daß die beladenen'Austauscherharzteilchen mit Korngröße von 40 bis 150 µm einen dünnen Überzug- eines wasserunlöslichen filmbildenden Eunstharzes aufweisen.
2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch = e k e.n n -z e i c h n e t , daß der dünne Überzugsfiim aus einem Copolymerisat von Acrylsaureestern, bzw. Methacrylsäureestern besteht, das gegebenenfalls mit Ammoniumgruppen modifiziert ist.
3. 3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e -k e. a n z e -i c h n e t , daß es in Form einer wässrigen Aufschlämmung überzoener Austauscherharzteilchen vorliegt.
4. 4. Verfahren zur herstellung der Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t daß man die mit dem Wirkstoff beladenen Austauscherharzteilchen in einer Lösung des filmbildenden Kunstharzes in einem leicht verdampfenden organischen BU-sungsmittel suspendiert und die Suspension sprWhtrocknet, worauf die überzogenen Austauscherharztetichen gegebenenfalls in eine wässrige Aufschlämmung Uberführt werden.