DE2432941A1 - Komplexe aus penicillinen und harzen und diese komplexe enthaltende arzneimittel - Google Patents

Komplexe aus penicillinen und harzen und diese komplexe enthaltende arzneimittel

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DE2432941A1
DE2432941A1 DE2432941A DE2432941A DE2432941A1 DE 2432941 A1 DE2432941 A1 DE 2432941A1 DE 2432941 A DE2432941 A DE 2432941A DE 2432941 A DE2432941 A DE 2432941A DE 2432941 A1 DE2432941 A1 DE 2432941A1
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Mohammad Zafar Khan
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Description

DIPL.-CHEM. DR. ELISABETH J-U8NS". ."."'I "ΊΙ8 MÜNCHEN 40. DIPL.-PHYS. DR. JÜRGEN SCrflRbE\»ÄrtN: .' ' l'
.. ., ^ - - «TELEFON 34 50 G7
PATENTANWÄLTE1 TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MOMC! IEN
TELEX 5-29 68β
■ ■; ρ ·,· η ·-■-
J 198 C (J/vdB/gs) 9. Juli 1974
Case A.750
BEECHAM GROUP LIMITED
Brentford, Middlesex, England
"Komplexe aus Penicillinen und Harzen und diese Komplexe enthaltende Arzneimittel"
Priorität: 10. Juli 1973 - Großbritannien - Nr. 32 769/73
Die Erfindung betrifft Komplexe aus Penicillinen und Harzen und diese Komplexe enthaltende Arzneimittel.
In der GB-PS 856 501 sind Arzneimittel aus den natürlichen Penicillinen Benzylpenicillin (Penicillin G) oder Phenoxymethylpenicilliri (Penicillin V) beschrieben, die einen einwandfreien Geschmack besitzen. Diese Arzneimittel enthalten einen Komplex aus einem nicht-toxischen Anionenaustauscherharz, an dem das Penicillin absorbiert ist. Es konnte gezeigt werden, daß der unangenehme Geschmack von Penicillin vermindert oder gar ausgeschaltet wird, weil das Harz das absorbierte Penicillin nur sehr langsam freisetzt] dadurch wird eine zu starke Anreicherung des Penicillins im Mund vermieden, ν?·*1=? die Ursache für den unangenehmen Geschmack ist. Es ist tatsächlich darauf hingewiesen worden, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit der Penicilline aus den Komplexen bei die-
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• ·
sen Arzneimitteln langsam genug ist, daß sie als Mittel mit einer lang anhaltenden Freisetzung verwendet werden können. Es ist jedoch inzwischen gezeigt worden, daß ein langsames Freisetzen der Penicilline aus Mitteln, die oral verabreicht werden, gewöhnlich eine deutliche Herabsetzung hinsichtlich 'der Penicillinmenge zeigen, die vom Blutkreislauf absorbiert wird, so daß die Mittel nach der GB-PS 856 501 insofern einen erheblichen Nachteil aufweisen.
Es sind jetzt Komplexe gefunden worden, die bei der Herstellung von Arzneimitteln mit synthetischen Penicillinen verwendet werden können, die selbst einen beträchtlich weniger unangenehmen Geschmack als die Mittel mit einem Gehalt an den halbsynthetisehen Penicillinen aufweisen, und die eine rasche und im wesentlichen vollständige Freisetzung des halbsynthetischen Penicillins in dem Verdauungstrakt bewirken .. Ein rasches Freisetzen eines halbsynthetischen Penicillins aus einem derartigen Komplex in dem Verdauungstrakt ist bisher noch nicht beschrieben worden, überraschenderweise besitzen diese neuen Komplexe derartige unterschiedliche Eigenschaften von denjenigen, die aus der GB-PS 856 501 bekannt sind, wobei wiederholte Untersuchungen diese unerwarteten Ergebnisse bestätigt haben.
Gegenstand der Erfindung sind demnach Komplexe in Form feinteiliger Partikel mit einem Durchmesser von im wesentlichen 20 bis 250 u, bestehend aus 20 bis zu 70 Prozent eines halbsynthetischen Penicillins und 3C \ Lz 80 Prozent eines Anionenaustauscherharzes, bei dem das Penicillin an der Oberfläche oder in den Kanälen der Harzteilchen absorbiert ist.
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Der verwendete Ausdruck "im wesentlichen" bei der Angabe der Partikeldurchmesser bedeutet, daß mindestens 90 Prozent,in der Ref-;el 95 Prozent und vorzugsweise 99 Prozent der Partikel einen Durchmesser im angegebenen Bereich besitzen.
Zweckmäßigerweise weisen die Partikel einen Durchmesser von 40 bis 250 ^i, vorzugsweise von 4o bis 150 und besonders bevorzugt von to bis 100-^ auf. -
Die erfindungsgemäß geeigneten Harze sind in Wasser und in Benzol unlösliche, pharmakologisch verträgliche, stark basische und hochporöse Anionenaustauscherharze mit einem Vernetzungsgrad unter 4 Prozent.
Derartige Harze können z.B. nach dem in der US-PS 3 006 866 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ein besonders brauchbares Harz ist ein Styrolpolymerisat, das bis zu 2 Prozent mit Divinylbenzol vernetzt ist und quartäre Trimethylammoniongruppen aufweist. Ein derartiges Harz wird von der Firma Dow Chemical Company unter der Bezeichnung "Dowex 1-X2", von der Firma Rohm & Haas Limited unter der Bezeichnung "Serolit FF-IP-SRA 64" und von der Firma Bayer Chemicals unter der Bezeichnung "Lewatit OC IOO8" vertrieben.
Geeignete halbsynthetische Penicilline für die Einarbeitung in den erfindungsgemäßen Komplex weisen freie Carboxylgruppen auf. Derartige Penicilline liegen in Form ihrer Anionen vor, wenn sie mit dem Komplex in Berührung gelangen. Beispiele geeigneter Penicilline sind Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin und
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Diphenyl- und 5-Indanyl-oC-ester von Carbenicillin und Ticarcillin,
Gewöhnlich hält man die Formulierungshilfsmittel vorzugsweise so niedrig wie möglich und die Menge an im Komplex vorliegenden halbsynthetischem Penicillin so hoch, wie es ohne weiteres erhältlich ist. Jedoch ist bei hohen Penicillinanteilen eine Standardisierung nicht immer absolut sicher, so daß - wie gefunden wurde - die bevorzugten erfindungsgemäßen Komplexe 35 bis 65 Prozent halbsynthetisches Penicillin und 65 bis 35 Prozent Harz enthalten.
Die Aufnahmefähigkeit, die Freisetzungsgeschwindigkeiten und die Aufnahme der halbsynthetischen Penicilline hängen u.a. von den Vernetzungen im Harz ab. Um hohe Aufnahmefähigkeiten und einen raschen Austausch zu erreichen, sollten die Vernetzungen unter 5 Prozent liegen. Da jedoch Harze mit sehr geringen Vernetzungen dazu neigen, Wasser bis zu einem unangemessenen hohen Ausmaß zu absorbieren und festzuhalten, werden gewöhnlich Harze mit einem Vernetzungsgrad über 1 Prozent verwendet.
Die vorstehend genannten bevorzugten Harze weisen einen Vernetzungsgrad von 1 bis 3 Prozent, z.B. von etwa 2 Prozent, auf.
Besonders erwünschte Freisetzungsgeschwindigkeiten in vitro und Penicillinserum-Konzentrationen in vivo werden gewöhnlich von Partikeln erhalten, die im wesentlichen einen Durchmesser von bis 100 ^i aufweisen, die also ein Sieb mit 0,1 mm lichter Maschenweite passieren und von einem Sieb mit 0,04 mm lichter Maschenweite zurückgehalten werden. Aus den Tabellen I und II ist die
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Wirkung der Partikelgröße auf die Freisetzungsgeschwindigkeit von Flucloxacillin in vitro und die in vivo erzielbaren Blutspiegel
ersichtlich.
Tabelle I
Die Wirkung der Partikelgröße eines Flucloxacillin-Harz-Komplexes auf die Freisetzungsgeschwindigkeit von Flucloxacillin in einer
O,O5m-Natriumacetat-Lösung bei 37°C. Die verschiedenen Partikelgrößenfraktionen erhält man dadurch, daß man den Komplex als Perlchen durch ein Sieb der entsprechenden Nummer nach dem britischen Standard gibt. Lediglich die Fraktion, die durch das Sieb Nr. 24o geht, ist vorher gemahlen worden.
Sieb-Nummern nach -36 +44 34,2 B.So 4io : 1943 Zeit
(Min.)
-240 +425
-30 +36 Freisetzung in 49,6 -44 +60 Freiset
zung in
Zeit
(Min.)
61,3 Prozent 5 Prozent
27,6 70,0 10 20,6
20 44,1 76,4 35,1 20 43,3
40 55,2 82,1 54,6 30 55,1
60 64,8 86,0 67,1 45 68,0
80 71,5 88,9 76,3 60 80,2
100 77,6 91,9 82,5 75 88,7
120 83,0 93,3 87,4 90 94,9
l4o 85,3 90,5 105 97,3
i6o 88,1 93,9 120 98,1
l8o 89,1 96,1 100,0
200 97,8
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Tabelle II
An sich freiwillig zur Verfügung stellende Personen werden 10 ml eines Sirups verabreicht, der 125 mg Flucloxacillin als Harzkomplex (Partikelgrößenbereich 60 bis 100 p) enthält. Nach einer bestimmten Zeitdauer wird die Konzentration des Flucloxacillins im Harn bestimmt.
Zeit nach der Einnahme
(Min.)
20 40 5 60 90 r7 120 240
Fluoloxacillin-Serum-Konzen-.
tration (ug/ml)
4,0 6, 5,4 1,6 2,1
Der gemittelte Prozentsatz der aus Urin als Flucloxacillin wiedergewonnenen Dosis nach einer Dauer bis zu 6 Stunden nach der Einnahme beträgt 51 Prozent.
Diese Ergebnisse zeigen an, daß der hauptsächliche Anteil der verabreichten Dosis rasch aus dem Sirup freigesetzt und absorbiert wird und daß sich keinerlei Anzeichen für eine verlängerte Freisetzung .ergeben. Dadurch unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Komplexe in überraschender Weise und ganz wesentlich von den früher bekannten. Komplexen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform bei vorliegender Erfindung besteht der Komplex in Form feinteiliger Partikel mit einem Durchmesser von im wesentlichen 40 bis 100 ^a und enthält 35 bis 65 Prozent Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin oder den Phenyl- oder 5-Indanyl-e^-ester des Carbenicillin und 65 bis 35 Prozent des zuvor beschriebenen Anionenaustauscherharzes mit Vernetzungen
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von 1 bis 5 Prozent. Besonders bevorzugt sind Komplexe, die im wesentlichen aus 45 bis 55 Prozent Penicillin und 55 bis 45 Prozent des Harzes bestehen. Komplexe mit etwa 50 Prozent halbsynthetischem Penicillin und etwa 50 Prozent Harz sin'd ganz besonders geeignet.
Die erfindungsgemäßen Komplexe können dadurch hergestellt werden, daß man eine Lösung des halbsynthetischen Penicillins als wasserlösliches Salz mit dem Harz in Berührung bringt und danach den Komplex abtrennt. Die erwünschte Pärtikelgröße kann auf einem der nachstehenden drei Wege erreicht werden. Im ersten Falle wird das Harz in Form von Perlchen in einer Teilchengröße von 0,1 bis 12 mm (die also durch ein Sieb Nr. 14 mit einer lichten Maschenweite von 1204 μ hindurchgehen und von dem Sieb Nr. 150 mit einer lichten Maschenweite von 105 /-i zurückgehalten werden) mit einer Lösung eines Salzes eines Penicillins behandelt, und anschließend wird der erhaltene Komplex auf die erwünschte Partikelgröße gemahlen. Im zv/eiten Fall wird das Harz zuvor auf die gewünschte Partikelgröße gemahlen und dann mit einer Lösung des Salzes des Penicillins behandelt. Im dritten und bevorzugten Fall werden Harzperlchen der gewünschten Partikelgröße mit der Penicillinlösung behandelt.
Ein zweckmäßiges Verfahren zum In-Berührung-Bringen des Harzes mit der Penicillinlösung besteht darin, daß man eine 0,5- bis 15prozentige Lösung eines wasserlöslichen Salzes des Penicillins durch eine Säule, die das Harz enthält, solange laufen läßt, bis das Harz die gewünschte Menge Penicillin absorbiert hat. Dies
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kann durch überwachen der durchgelaufenen Lösung bestimmt v/erden.
Ein weiteres zweckmäßiges Verfahren des In-Berührung-Bringenü des Harzes mit der Penioillinlösung besteht im Aufschlämmen cifJs Harzes in einer 0,5- bis 15prozentigen Lösung des wasserlöslichen Salzes des Penicillins.
Das Waschen der Oberfläche des Komplexes mit einer Lösung eines Elektrolyten ist in der GB-PS 856 5OI beschrieben, dort aber als nicht immer vorteilhaft angesehen. Ein Waschen mit von Elektrolyten freiem Wasser führt jedoch häufig zu einem Produkt mit vermindertem Geschmack.
Bei einer Verwendungsart des erfindungsgemaßen Komplexes liegen sie als Pulver oder als Granulate vor, welch letztere zu Sirupen weiterverarbeitet werden können. Die Granulate können auch im trockenen Zustand verzenrt werden. Wenn die Komplexe in Form von Pulvern oder Granulaten angewendet werden, besitzen sie die Eigenschaft, daß sie das absorbierte halbsynthetische Penicillin
zur Herstellung eines Sirups
in cern/angewendeten wässrigen Medium nicht freisetzen, doch besitzen sie die Eigenschaft, das halbsynthetische penicillin ohne weiteres im Verdauungstrakt freizusetzen. Weitere Anwendungsformen für die erfindungsgemaßen Komplexe sind tablettenartige Formulierungen, die zerkaut oder in Wasser dispergiert werden können. und daraus erhaltene^ schluckbare Suspensionen. Derartige wieder aufbaubare Pulver und Granulate werden ebenfalls von vorliegender Erfindung mit ■ r-^-ßt.
Demgemäß bilden den Gegenstand vorliegender Erfindung auch Arz-
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neimittel, die als Pulver oder Granulate vorliegen und zum V.'ieJeraufbau von pharmazeutischen Sirupen geeignet sind, wobei die Pulver oder Granulate 2,5 bis 50 Prozent eines erfindungsgemäßen Komplexes, 0 bis 5 Prozent eines ionischen üblichen Trägermaterials und/oder Verdünnungsmittels, 0 bis 25 Prozent eines weiteren Penicillins und 4o bis 97,5 Prozent eines nicht-ionischen üblichen Trägermaterials und/oder Verdünnungsmittels enthalten.
Geeignete übliche Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmittel sind Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, Suspensionshilfsmittel, Stabilisierungsmittel und andere üblicherweise bei der Herstellung von wieder aufbaubaren Pulvern und Granulaten verwendeten Substanzen.
Nach einer besonderen Ausführungsform bilden Tabletten den Gegenstand vorliegender Erfindung, die zerkaut oder in V/asser dispergiert werden können, und wobei die erhaltene Suspension geschluckt werden kann. Derartige Tabletten bestehen aus 5 bis 4o Prozent eines erfindungsgemäßen Komplexes und 95 bis 60 Prozent eines nicht-ionischen üblichen Trägermaterials und/oder Verdünnungsmittels. Geeignete übliche Trägermaterialien und Verdünnungsmittel sind Gleitmittel, Zerfallbeschleunigungsmittel, Bindemittel, Geschrr.ackskorrigentien, Süßungsmittel und Farbstoffe oder andere Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel, die gewöhnlich bei der Herstellung von zerkaubaren und dispergierbaren Tabletten verwendet werden.
Gesehmackskorrigentien können natürlicher oder synthetischer Art' sein und auch Süßungsmittel umfassen, wie Natrium-saccharin, Neo-
R η α 8 1 α / η α /, 7
hesperidin, Dihydrochalcone oder dergleichen.
Bei wieder aufbaubaren Pulvern oder Granulaten, die für Dosierungsvolumen von 5 bis 10 ml vorgesehen sind, liegt der Komplex nach vorliegender Erfindung gewöhnlich in einer Menge von 5 bis 25 Prozent vor; bei wieder aufbaubaren Pulvern oder Granulaten, die für Dosierungsvolumen von 2 ml oder weniger vorgesehen sind, z.B. bei Suspensionen für Kinder, liegt der Komplex nach der Erfindung gewöhnlich in einer Menge von 15 bis 50 Prozent vor.
Beispiele geeigneter weiterer Penicilline, die in den wieder aufbaubaren Pulvern oder Granulaten vorliegen können, sind Ampicillin und Amoxicillin sowie ihre Phfchalidyl- oder Trimethylacetoxymethylester.
Der in wieder aufbaubaren Pulvern oder Granulaten verwendete Komplex darf keine nennenswerte Menge von Partikeln enthalten, deren Durchmesser größer als 75 j1 ist, um einen unangenehmen Geschmackseindruck einer Sandigkeit im Mund zu vermeiden.
Wenn ein weiteres Penicillin, z.B. ein nicht komplexgebundenes Penicillin, vorliegt, ist dies vorzugsweise Amoxicillin oder Ampicillin. Gemische von Cloxacillin oder Plucloxacillin,·als komplexgebundenes Penicillin, mit Ampicillin oder Amoxicillin, als nicht-
komplexgebundenes Penicillin, sind besonders geeignet.
Demzufolge enthalter bestimmte bevorzugte, wieder aufbaubare Pulver oder Granulate, die für Dosierungsvolumen von 5 bis 10 ml oder mehr vorgesehen sind, 5 bis 25 Prozent eines Komplexes in Form
RflQft 1 9 / Π9Λ7
diskreter Partikel mit einem Durchmesser von im wesentlichen 40 bis 75 ^, bestehend aus 35 bis 65 Prozent Cloxacillin oder FIucloxacillin und 65 bis 35 Prozent eines Anionenaustauscherharzes mit Vernetzungen von 1 bis 3 Prozent, 60 bis 95 Prozent Sucrose, 0 bis 7,5 Prozent anderer üblicher Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel sowie 0 bis 10 Prozent Ampicillin, Amoxicillin oder Ester von Ampicillin oder Amoxicillin, z.B. deren Phthalidyl- oder Tr ime thy lace toxyrne thy 1ester.
Des weiteren enthalten bestimmte bevorzugte, wieder aufbaubare Pulver oder Granulate, die mehr für Dosierungsvolumen von 2 ml oder darunter geeignet sind, 15 bis 50 Prozent eines Komplexes in Form diskreter Partikel mit Durchmessern im wesentlichen von 40 bis 75 u, bestehend aus 35 bis 65 Prozent Cloxacillin oder FIucloxacillin und 65 bis 35 Prozent eines Anionenaustauscherharzes mit Vernetzungen von 1 bis 3 Prozent, 20 bis 75 Prozent Sucrose, 0 bis 75 Prozent eines anderen üblichen Trägerstoffes und/oder Verdünnungsmittels und 0 bis 20 Prozent Ampicillin, Amoxicillin oder eines Esters von Ampicillin oder Amoxicillin, z.B. deren Phthalidylester.
Bevorzugte Rezepturen für zerkaubare oder dispergierbare Tablet- * ten bestehen aus 15 bis 25 Prozent eines Komplexes in Form diskreter Partikel mit einem Durchmesser von im. wesentlichen 4o bis 75 μ, bestehend aus 35 bis 65 Prozent Cloxacillin oder Flucloxaclllin und 65 bis 35 Prozent eines Anionenaustauscherharzes mit Vernetzungen von 1 bis 3 P ^zent, sowie 75 bis 85 Prozent üblicher Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmittel.
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I · · 4
Vorzugsweise enthalten alle derartigen Mittel unter 2 Prozent ionischer Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Die Menge eines "Harz A" in der Chloridform, die 50 g Trockengewicht des Harzes des Beispiels 1 der US-PS 3 OO6 866 äquivalent ist und im Handel unter der Bezeichnung "Lewatit OC IOO8" der Firma Bayer Chemicals Limited erhalten werden kann und in einer Teilchengröße vorliegt, die durch ein Sieb Nr. Ik des britischen Standards hindurchgeht und von einem Sieb Nr. 50 britischen Standards zurückgehalten wird, wird in 100 ml destilliertem Wasser suspendiert.und in eine Säule von 2 cm Weite und ^O cm Länge eingefüllt. Dann werden 200 ml entsalztes Wasser und danach 8 Liter einer lprozentigen Lösung von Natrium-Flucloxacillin durch die Säule laufen gelassen, wobei letzteres bei einer Geschwindigkeit von nicht über 25 ml/Min, durchläuft. Danach wird 1 Liter entsalztes Wasser durch die Säule laufen gelassen. Die durchgeflossene Lösung wird gesammelt, und die Menge des absorbierten Penicillins bestimmt. Daraus ist ersichtlich, daß das Harz annähernd sein eigenes Gewicht an Flucloxacillin-Anionen absorbiert hat. Das in der abfließenden Lösung vorhandene restliche Flucloxacillin kann ·.· für -ed-n-e..'weitere·.,Verwendung .wiedergewonnen. ·.· werden: ... ·· .- . . ... „ ->
Der feuchte Komplex wird zu einem Pulver vermählen, dessen Partikel zu 90 Prozent oinan Durchmesser von 75 bis I50 u aufweisen. Anschließend wird das Pulver getrocknet.
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fl'e'i s p'i'e 1 #2 *
50 g "Harz A" (Trockengewicht}in der Chloridform und der in Beispiel 1 angegebenen Partikelgröße werden in 300 ml entsalztem Wasser suspendiert und gründlich durch Rühren gewaschen. Dann wird das Wasser abgezogen. Anschließend wird das Harz A mit 5 Liter einer Lösung des Natriumsalzes des Cloxacillins (l Gewichtsprozent Cloxacillin-Ionen/Volumen) versetzt. Die Suspension wird 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und durch 3 Liter frische Lösung ersetzt. Diese Suspension wird weitere 2,5 Stunden gerührt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der erhaltene Komplex 2mal mit je 500 ml Wasser gewaschen, um nicht absorbiertes Penicillin zu entfernen.und dann gemahlen und wie in Beispiel l beschrieben getrocknet.
Die.Bestimmung des nicht-absorbierten Cloxacillins aus den verworfenen Lösungen und Waschwassern läßt erkennen, daß der erhaltene Komplex annähernd 50 Prozent Harz und 50 Prozent Penicillin enthält,
Beispiel 3
Das Verfahren des Beispiels 2 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme^ daß das Natriumsalz des Cloxacillins durch das Katriumsalz des Flucloxacillins ersetzt wird. Der erhaltene Komplex enthält 48+3 Prozent Flucloxacillin-Anionen.
Beispiel 4
100 g "Harz B" in i: Chloridform (Trockengewicht) (unter der Bezeichnung "Dowex 1-X2" von der Firma Dow Chemical Company erhältlich) in Perlform mit einer Partikelgröße, die von einem Sieb
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ORiGlNAL INSPECTED
Nr. 230 britischen Standards zurückgehalten werden, werden mit 12 Liter einer Lösung des Natriurnsalzes von Flucloxacillin (10 Gewichtsprozent Flucloxacillin-Ion/Volumenteil) 30 Minuten in entsalztem Wasser gerührt. Die Suspension wird filtriert, und die erhaltenen Perlchen werden 15 Minuten mit 12 Liter-entsalztem Wasser nochrrals verrührt. °Die Suspension wird filtriert und der Komplex wird gründlich mit 2 Liter' entsalztem Wasser gewaschen und getrocknet. Der erhaltene Komplex enthält 47 + 3 Prozent Flucloxacillin-Anionen.
Beispiel 5
Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, und zwar mit l/lO der Menge und unter Verwendung des Natriumsalzes von Cloxacillin anstelle des Natriumsalzes von Flucloxacillin. Der erhaltene Komplex enthält 45 + 3 Prozent Cloxacillin-Anionen.
Beispielö
Das Verfahren des Beispiels 4 wird wiederholt, jedoch wird das Natriumsalz des cC-Phenoxymethylpenicillins anstelle des Natriumsalzes des Flucloxacillins verwendet. Der erhaltene Komplex enthält 44+3 Prozent Penicillin-Anionen.
Bei s ρ i e 1 7
Aus den nachstehenden Bestandteilen wird ein Pulver hergestellt: ein Komplex der Beispiele l, 3 oder 4
in einer y.en^e, die äquivalent aktivem
Penicillin ist . 1,60 g
Konservierungsmittel 0,10 g
50 9819/0947 OR/6INAL fNSPEOTED
2 4 3 2 y 4 ι
Fortsetzung
Stabilisatoren Ο,θ4 g
Puffersubstanzen 0,20 g
Suspensionshilfsmittel 0,10 g
Geschmackskorrigentien, Süßungsmittel,
Farbstoffe ' Ο,6θ g
Amoxicillin-Trihydrat,äquivalent Amoxicillin i,6o g
Puderzucker ad 40 g
Dieses Pulver kann in V/asser aufgelöst werden, um 6θ ml Sirup zu erzeugen.
Beispiel8
Aus den nachstehenden Bestandteilen wird ein Pulver hergestellt:
ein Komplex der Beispiele 1, 2, J>, 4 oder
5 äquivalent aktivem Penicillin 1,60 g
Konservierungsmittel 0,10 g
Stabilisatoren 0,04 g
Puffersubstanzen 0,24 g
Geschmackskorrigentien, Süßungsmittel,
und Farbstoffe Ο,8θ g
Suspensionshilfsmittel 0,10 g
Puderzucker ■ · · ad ^5 . 6
,·.-.>· .·')·■■"■: '·..··:':·..·..,-·".-.·'·>··»···>-, ··.····-·=:·..'. ·♦...·.< :.- ·<· . ..; V .· .7.··: Dieses Pulver kann in Wasser aufgelöst werden, um 60 ml Sirup zu erzeugen.
509819/0947 ORIGINAL INSPECTED
2 k 3 2
Beispiel 9 ^0
Das Pulver nach Beispiel 8 wird durch Vermischen mit 14,5 ml einer Lösung.von 50 mg Hydroxypropylcellulose in 15,0 ml Isopropanol in Granulate überführt. Die Granulate werden teilweise getrocknet, durch ein Sieb Nr. 22 britischen Standards gegeben und dann getrocknet.
Die Granulate können in VJasser aufgelöst werden, um 60 ml Sirup zu erzeugen.
Beispiel 10
Komplex des Beispiels 4, äquivalent zu aktivem
Penicillin 1,05 g
Konservierungsmittel . 0,02 g
Stabilisatoren 0,03 g
Geschmackskorrigentien, Süßungsmittel und
Farbstoffe 0,03 g
Suspensionshilfsmittel 0,02 g
Puffersubstanzen 0,03 g
Puderzucker ad 6,00 g
Das Pulver kann in Wasser gelöst werden, um 10 ml Sirup zu erzeugen.' * ' .
Beispiel 11
Zerkaubare oder dispergierbare Tabletten
Komplex des Beispiels 4, äquivalent aktivem
Penicillin 125 mg
Gleitmittel 10 mg
5 0 9 819/09-47 '
ORIGINAL INSPECTED
Fortsetzung
Zerfallsbeschleunigungsmittel Bindemittel
Geschmackskorrigentien und Süßungsmittel
Farbstoff Puffersubstanz
2432 941
100 mg
4 mg
52 mg
8 mg
500 mg
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Claims (12)

Patentansprüche
1. Komplexe in Form feinteiliger Partikel mit einem Durchmesser von im wesentlichen 20 bis 250 μ, bestehend aus 20 bis 70 Prozent eines halbsynthetischen Penicillins und 30 bis 8θ Prozent eines Anionenaustauscherharzes, bei dem das Penicillin an der Oberfläche oder in den Kanälen der Harzteilchen absorbiert ist.
2. Komplexe nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Partikelgröße von kO bis 250 ^i, vorzugsv;eise von 4o bis 150 u und besonders bevorzugt von 4o bis 100 jx.
3. Komplexe nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen aus 35 bis 65 Prozent halbsynthetischem Penicillin und 65 bis 35 Prozent Harz bestehen.
4. Komplexe nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Cloxacillin, Dicloxacillin, FIucloxacillin oder die phenyl- oder 5-Indanyl-Ai-ester von Carbenicillin oder Ticarcillin als Penicillin enthalten.
5. Komplexe nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Harz Vernetzungen von 1 bis 3 Prozent enthält.
6. Komplexe nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, insbesondere nach den Ansprüchen 2, 3j ^ und 5» dadurch gekennzeichnet, daß die riorr.plexe in Form feinteiliger Partikel mit einem Durchmesser von im wesentlichen 40 bis 100 μ vorigen und
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im wesentlichen aus j55 bis 65 Prozent Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin oder den Phenyl- oder 5-Indanyl-c<!-estern von Carbenicillin, oder Ticarcillin und 65 bis 35 Prozent eines Anionenaustauscherharzes mit Vernetzungen von 1 bis 3 Prozent bestehen.
7. Komplexe nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Penicilline Dicloxacillin oder die Phenyl- oder 5-Indanyl-o(-ester von Carbenicillin oder vorzugsweise Cloxacillin oder Flucloxacillin enthalten.
8. Komplexe nach den Ansprüchen 6 oder 7* dadurch gekennzeichnet, daß die Komplexe 45 bis 50 Prozent, vorzugsweise 50 Prozent, halbsynthetische Penicilline und 55 bis 45 Prozent, vorzugsweise 50 Prozent, Anionenaustauscherharze enthalten.
9. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem der Komplexe der Ansprüche 1 bis 8.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die Herstellung eines pharmazeutischen Sirups geeigneten Form vorliegt und 2,5 bis 50 Prozent eines Komplexes nach den Ansprüchen 1 bis 8, 0 bis 5 Prozent eines ionischen Trägermaterials und/oder Verdünnungsmittels, 0 bis 25 Prozent 'eines
^. weiteren..,Pen.ieil«lins undv4o .bis .^7.^5.Prozent, eings.-.nicht-ionischen^ Trägermaterials und/oder Verdünnungsmittels enthält.
11. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
daß es im Komplex Flucloxacillin oder Cloxacillin und als weiteres Penicillin Ampicillin oder Amoxicillin enthält. ·
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ORIGINAL INSPECTED
12. Arzneimittel nach den Ansprüchen 9 bis 11 in Form von Tabletten mit einem Gehalt von 5 bis 1J-O Prozent eines Komplexes nach den Ansprüchen 1 bis 8.
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