DE2432941A1 - Komplexe aus penicillinen und harzen und diese komplexe enthaltende arzneimittel - Google Patents
Komplexe aus penicillinen und harzen und diese komplexe enthaltende arzneimittelInfo
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Description
DIPL.-CHEM. DR. ELISABETH J-U8NS". ."."'I "ΊΙ8 MÜNCHEN 40.
DIPL.-PHYS. DR. JÜRGEN SCrflRbE\»ÄrtN: .' ' l'
.. ., ^ - - «TELEFON 34 50 G7
TELEX 5-29 68β
■ ■; ρ ·,· η ·-■-
J 198 C (J/vdB/gs) 9. Juli 1974
Case A.750
BEECHAM GROUP LIMITED
Brentford, Middlesex, England
"Komplexe aus Penicillinen und Harzen und diese Komplexe enthaltende
Arzneimittel"
Priorität: 10. Juli 1973 - Großbritannien - Nr. 32 769/73
Die Erfindung betrifft Komplexe aus Penicillinen und Harzen und diese Komplexe enthaltende Arzneimittel.
In der GB-PS 856 501 sind Arzneimittel aus den natürlichen Penicillinen
Benzylpenicillin (Penicillin G) oder Phenoxymethylpenicilliri
(Penicillin V) beschrieben, die einen einwandfreien Geschmack besitzen. Diese Arzneimittel enthalten einen Komplex aus
einem nicht-toxischen Anionenaustauscherharz, an dem das Penicillin
absorbiert ist. Es konnte gezeigt werden, daß der unangenehme Geschmack von Penicillin vermindert oder gar ausgeschaltet wird,
weil das Harz das absorbierte Penicillin nur sehr langsam freisetzt] dadurch wird eine zu starke Anreicherung des Penicillins
im Mund vermieden, ν?·*1=? die Ursache für den unangenehmen Geschmack
ist. Es ist tatsächlich darauf hingewiesen worden, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit
der Penicilline aus den Komplexen bei die-
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• ·
sen Arzneimitteln langsam genug ist, daß sie als Mittel mit einer
lang anhaltenden Freisetzung verwendet werden können. Es ist jedoch inzwischen gezeigt worden, daß ein langsames Freisetzen der
Penicilline aus Mitteln, die oral verabreicht werden, gewöhnlich eine deutliche Herabsetzung hinsichtlich 'der Penicillinmenge zeigen,
die vom Blutkreislauf absorbiert wird, so daß die Mittel nach der GB-PS 856 501 insofern einen erheblichen Nachteil aufweisen.
Es sind jetzt Komplexe gefunden worden, die bei der Herstellung von Arzneimitteln mit synthetischen Penicillinen verwendet werden
können, die selbst einen beträchtlich weniger unangenehmen Geschmack als die Mittel mit einem Gehalt an den halbsynthetisehen
Penicillinen aufweisen, und die eine rasche und im wesentlichen vollständige Freisetzung des halbsynthetischen Penicillins
in dem Verdauungstrakt bewirken .. Ein rasches Freisetzen eines halbsynthetischen Penicillins aus einem derartigen Komplex in
dem Verdauungstrakt ist bisher noch nicht beschrieben worden,
überraschenderweise besitzen diese neuen Komplexe derartige
unterschiedliche Eigenschaften von denjenigen, die aus der GB-PS 856 501 bekannt sind, wobei wiederholte Untersuchungen diese unerwarteten
Ergebnisse bestätigt haben.
Gegenstand der Erfindung sind demnach Komplexe in Form feinteiliger
Partikel mit einem Durchmesser von im wesentlichen 20 bis 250 u, bestehend aus 20 bis zu 70 Prozent eines halbsynthetischen
Penicillins und 3C \ Lz 80 Prozent eines Anionenaustauscherharzes,
bei dem das Penicillin an der Oberfläche oder in den Kanälen der Harzteilchen absorbiert ist.
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Der verwendete Ausdruck "im wesentlichen" bei der Angabe der Partikeldurchmesser
bedeutet, daß mindestens 90 Prozent,in der Ref-;el
95 Prozent und vorzugsweise 99 Prozent der Partikel einen Durchmesser
im angegebenen Bereich besitzen.
Zweckmäßigerweise weisen die Partikel einen Durchmesser von 40
bis 250 ^i, vorzugsweise von 4o bis 150 und besonders bevorzugt
von to bis 100-^ auf. -
Die erfindungsgemäß geeigneten Harze sind in Wasser und in Benzol unlösliche, pharmakologisch verträgliche, stark basische und hochporöse Anionenaustauscherharze mit einem Vernetzungsgrad unter
4 Prozent.
Derartige Harze können z.B. nach dem in der US-PS 3 006 866 beschriebenen
Verfahren hergestellt werden. Ein besonders brauchbares Harz ist ein Styrolpolymerisat, das bis zu 2 Prozent mit Divinylbenzol
vernetzt ist und quartäre Trimethylammoniongruppen aufweist. Ein derartiges Harz wird von der Firma Dow Chemical Company
unter der Bezeichnung "Dowex 1-X2", von der Firma Rohm &
Haas Limited unter der Bezeichnung "Serolit FF-IP-SRA 64" und von der Firma Bayer Chemicals unter der Bezeichnung "Lewatit OC IOO8"
vertrieben.
Geeignete halbsynthetische Penicilline für die Einarbeitung in den erfindungsgemäßen Komplex weisen freie Carboxylgruppen auf.
Derartige Penicilline liegen in Form ihrer Anionen vor, wenn sie
mit dem Komplex in Berührung gelangen. Beispiele geeigneter Penicilline sind Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin und
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Diphenyl- und 5-Indanyl-oC-ester von Carbenicillin und Ticarcillin,
Gewöhnlich hält man die Formulierungshilfsmittel vorzugsweise so niedrig wie möglich und die Menge an im Komplex vorliegenden
halbsynthetischem Penicillin so hoch, wie es ohne weiteres erhältlich
ist. Jedoch ist bei hohen Penicillinanteilen eine Standardisierung nicht immer absolut sicher, so daß - wie gefunden
wurde - die bevorzugten erfindungsgemäßen Komplexe 35 bis 65 Prozent halbsynthetisches Penicillin und 65 bis 35 Prozent Harz enthalten.
Die Aufnahmefähigkeit, die Freisetzungsgeschwindigkeiten und die Aufnahme der halbsynthetischen Penicilline hängen u.a. von den
Vernetzungen im Harz ab. Um hohe Aufnahmefähigkeiten und einen raschen Austausch zu erreichen, sollten die Vernetzungen unter
5 Prozent liegen. Da jedoch Harze mit sehr geringen Vernetzungen dazu neigen, Wasser bis zu einem unangemessenen hohen Ausmaß zu
absorbieren und festzuhalten, werden gewöhnlich Harze mit einem Vernetzungsgrad über 1 Prozent verwendet.
Die vorstehend genannten bevorzugten Harze weisen einen Vernetzungsgrad
von 1 bis 3 Prozent, z.B. von etwa 2 Prozent, auf.
Besonders erwünschte Freisetzungsgeschwindigkeiten in vitro und Penicillinserum-Konzentrationen in vivo werden gewöhnlich von
Partikeln erhalten, die im wesentlichen einen Durchmesser von bis 100 ^i aufweisen, die also ein Sieb mit 0,1 mm lichter Maschenweite
passieren und von einem Sieb mit 0,04 mm lichter Maschenweite zurückgehalten werden. Aus den Tabellen I und II ist die
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Wirkung der Partikelgröße auf die Freisetzungsgeschwindigkeit von Flucloxacillin in vitro und die in vivo erzielbaren Blutspiegel
ersichtlich.
ersichtlich.
Die Wirkung der Partikelgröße eines Flucloxacillin-Harz-Komplexes
auf die Freisetzungsgeschwindigkeit von Flucloxacillin in einer
O,O5m-Natriumacetat-Lösung bei 37°C. Die verschiedenen Partikelgrößenfraktionen erhält man dadurch, daß man den Komplex als Perlchen durch ein Sieb der entsprechenden Nummer nach dem britischen Standard gibt. Lediglich die Fraktion, die durch das Sieb Nr. 24o geht, ist vorher gemahlen worden.
O,O5m-Natriumacetat-Lösung bei 37°C. Die verschiedenen Partikelgrößenfraktionen erhält man dadurch, daß man den Komplex als Perlchen durch ein Sieb der entsprechenden Nummer nach dem britischen Standard gibt. Lediglich die Fraktion, die durch das Sieb Nr. 24o geht, ist vorher gemahlen worden.
| Sieb-Nummern nach | -36 +44 | 34,2 | B.So 4io : 1943 | Zeit (Min.) |
-240 +425 | |
| -30 +36 | Freisetzung in | 49,6 | -44 +60 | Freiset zung in |
||
| Zeit (Min.) |
61,3 | Prozent | 5 | Prozent | ||
| 27,6 | 70,0 | 10 | 20,6 | |||
| 20 | 44,1 | 76,4 | 35,1 | 20 | 43,3 | |
| 40 | 55,2 | 82,1 | 54,6 | 30 | 55,1 | |
| 60 | 64,8 | 86,0 | 67,1 | 45 | 68,0 | |
| 80 | 71,5 | 88,9 | 76,3 | 60 | 80,2 | |
| 100 | 77,6 | 91,9 | 82,5 | 75 | 88,7 | |
| 120 | 83,0 | 93,3 | 87,4 | 90 | 94,9 | |
| l4o | 85,3 | 90,5 | 105 | 97,3 | ||
| i6o | 88,1 | 93,9 | 120 | 98,1 | ||
| l8o | 89,1 | 96,1 | 100,0 | |||
| 200 | 97,8 | |||||
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An sich freiwillig zur Verfügung stellende Personen werden 10 ml
eines Sirups verabreicht, der 125 mg Flucloxacillin als Harzkomplex
(Partikelgrößenbereich 60 bis 100 p) enthält. Nach einer bestimmten
Zeitdauer wird die Konzentration des Flucloxacillins im Harn bestimmt.
| Zeit nach der Einnahme (Min.) |
20 | 40 | 5 | 60 | 90 | r7 | 120 | 240 |
| Fluoloxacillin-Serum-Konzen-. tration (ug/ml) |
4,0 | 6, | 5,4 | 1,6 | 2,1 | |||
Der gemittelte Prozentsatz der aus Urin als Flucloxacillin wiedergewonnenen
Dosis nach einer Dauer bis zu 6 Stunden nach der Einnahme beträgt 51 Prozent.
Diese Ergebnisse zeigen an, daß der hauptsächliche Anteil der verabreichten Dosis rasch aus dem Sirup freigesetzt und absorbiert
wird und daß sich keinerlei Anzeichen für eine verlängerte Freisetzung .ergeben. Dadurch unterscheiden sich die erfindungsgemäßen
Komplexe in überraschender Weise und ganz wesentlich von den früher bekannten. Komplexen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform bei vorliegender Erfindung besteht der Komplex in Form feinteiliger Partikel mit einem Durchmesser
von im wesentlichen 40 bis 100 ^a und enthält 35 bis 65 Prozent
Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin oder den Phenyl- oder 5-Indanyl-e^-ester des Carbenicillin und 65 bis 35 Prozent
des zuvor beschriebenen Anionenaustauscherharzes mit Vernetzungen
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von 1 bis 5 Prozent. Besonders bevorzugt sind Komplexe, die im
wesentlichen aus 45 bis 55 Prozent Penicillin und 55 bis 45 Prozent
des Harzes bestehen. Komplexe mit etwa 50 Prozent halbsynthetischem Penicillin und etwa 50 Prozent Harz sin'd ganz besonders
geeignet.
Die erfindungsgemäßen Komplexe können dadurch hergestellt werden, daß man eine Lösung des halbsynthetischen Penicillins als wasserlösliches
Salz mit dem Harz in Berührung bringt und danach den Komplex abtrennt. Die erwünschte Pärtikelgröße kann auf einem der
nachstehenden drei Wege erreicht werden. Im ersten Falle wird das Harz in Form von Perlchen in einer Teilchengröße von 0,1 bis 12
mm (die also durch ein Sieb Nr. 14 mit einer lichten Maschenweite von 1204 μ hindurchgehen und von dem Sieb Nr. 150 mit einer lichten
Maschenweite von 105 /-i zurückgehalten werden) mit einer Lösung
eines Salzes eines Penicillins behandelt, und anschließend wird der erhaltene Komplex auf die erwünschte Partikelgröße gemahlen.
Im zv/eiten Fall wird das Harz zuvor auf die gewünschte Partikelgröße gemahlen und dann mit einer Lösung des Salzes des Penicillins
behandelt. Im dritten und bevorzugten Fall werden Harzperlchen der gewünschten Partikelgröße mit der Penicillinlösung
behandelt.
Ein zweckmäßiges Verfahren zum In-Berührung-Bringen des Harzes
mit der Penicillinlösung besteht darin, daß man eine 0,5- bis 15prozentige Lösung eines wasserlöslichen Salzes des Penicillins
durch eine Säule, die das Harz enthält, solange laufen läßt, bis das Harz die gewünschte Menge Penicillin absorbiert hat. Dies
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kann durch überwachen der durchgelaufenen Lösung bestimmt v/erden.
Ein weiteres zweckmäßiges Verfahren des In-Berührung-Bringenü
des Harzes mit der Penioillinlösung besteht im Aufschlämmen cifJs
Harzes in einer 0,5- bis 15prozentigen Lösung des wasserlöslichen
Salzes des Penicillins.
Das Waschen der Oberfläche des Komplexes mit einer Lösung eines Elektrolyten ist in der GB-PS 856 5OI beschrieben, dort aber als
nicht immer vorteilhaft angesehen. Ein Waschen mit von Elektrolyten freiem Wasser führt jedoch häufig zu einem Produkt mit vermindertem
Geschmack.
Bei einer Verwendungsart des erfindungsgemaßen Komplexes liegen
sie als Pulver oder als Granulate vor, welch letztere zu Sirupen weiterverarbeitet werden können. Die Granulate können auch im
trockenen Zustand verzenrt werden. Wenn die Komplexe in Form von Pulvern oder Granulaten angewendet werden, besitzen sie die
Eigenschaft, daß sie das absorbierte halbsynthetische Penicillin
zur Herstellung eines Sirups
in cern/angewendeten wässrigen Medium nicht freisetzen, doch besitzen
sie die Eigenschaft, das halbsynthetische penicillin ohne weiteres im Verdauungstrakt freizusetzen. Weitere Anwendungsformen
für die erfindungsgemaßen Komplexe sind tablettenartige Formulierungen,
die zerkaut oder in Wasser dispergiert werden können. und daraus erhaltene^ schluckbare Suspensionen. Derartige wieder
aufbaubare Pulver und Granulate werden ebenfalls von vorliegender Erfindung mit ■ r-^-ßt.
Demgemäß bilden den Gegenstand vorliegender Erfindung auch Arz-
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neimittel, die als Pulver oder Granulate vorliegen und zum V.'ieJeraufbau
von pharmazeutischen Sirupen geeignet sind, wobei die Pulver oder Granulate 2,5 bis 50 Prozent eines erfindungsgemäßen Komplexes,
0 bis 5 Prozent eines ionischen üblichen Trägermaterials und/oder Verdünnungsmittels, 0 bis 25 Prozent eines weiteren Penicillins
und 4o bis 97,5 Prozent eines nicht-ionischen üblichen Trägermaterials und/oder Verdünnungsmittels enthalten.
Geeignete übliche Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmittel sind Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Puffersubstanzen,
Suspensionshilfsmittel, Stabilisierungsmittel und andere üblicherweise bei der Herstellung von wieder aufbaubaren
Pulvern und Granulaten verwendeten Substanzen.
Nach einer besonderen Ausführungsform bilden Tabletten den Gegenstand
vorliegender Erfindung, die zerkaut oder in V/asser dispergiert werden können, und wobei die erhaltene Suspension geschluckt
werden kann. Derartige Tabletten bestehen aus 5 bis 4o Prozent
eines erfindungsgemäßen Komplexes und 95 bis 60 Prozent eines nicht-ionischen üblichen Trägermaterials und/oder Verdünnungsmittels.
Geeignete übliche Trägermaterialien und Verdünnungsmittel sind Gleitmittel, Zerfallbeschleunigungsmittel, Bindemittel, Geschrr.ackskorrigentien,
Süßungsmittel und Farbstoffe oder andere Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel, die gewöhnlich bei der
Herstellung von zerkaubaren und dispergierbaren Tabletten verwendet werden.
Gesehmackskorrigentien können natürlicher oder synthetischer Art'
sein und auch Süßungsmittel umfassen, wie Natrium-saccharin, Neo-
R η α 8 1 α / η α /, 7
hesperidin, Dihydrochalcone oder dergleichen.
Bei wieder aufbaubaren Pulvern oder Granulaten, die für Dosierungsvolumen von 5 bis 10 ml vorgesehen sind, liegt der Komplex nach
vorliegender Erfindung gewöhnlich in einer Menge von 5 bis 25 Prozent
vor; bei wieder aufbaubaren Pulvern oder Granulaten, die für Dosierungsvolumen von 2 ml oder weniger vorgesehen sind, z.B. bei
Suspensionen für Kinder, liegt der Komplex nach der Erfindung gewöhnlich in einer Menge von 15 bis 50 Prozent vor.
Beispiele geeigneter weiterer Penicilline, die in den wieder aufbaubaren
Pulvern oder Granulaten vorliegen können, sind Ampicillin und Amoxicillin sowie ihre Phfchalidyl- oder Trimethylacetoxymethylester.
Der in wieder aufbaubaren Pulvern oder Granulaten verwendete Komplex
darf keine nennenswerte Menge von Partikeln enthalten, deren Durchmesser größer als 75 j1 ist, um einen unangenehmen Geschmackseindruck einer Sandigkeit im Mund zu vermeiden.
Wenn ein weiteres Penicillin, z.B. ein nicht komplexgebundenes Penicillin, vorliegt, ist dies vorzugsweise Amoxicillin oder Ampicillin.
Gemische von Cloxacillin oder Plucloxacillin,·als komplexgebundenes
Penicillin, mit Ampicillin oder Amoxicillin, als nicht-
komplexgebundenes Penicillin, sind besonders geeignet.
Demzufolge enthalter bestimmte bevorzugte, wieder aufbaubare Pulver
oder Granulate, die für Dosierungsvolumen von 5 bis 10 ml oder mehr vorgesehen sind, 5 bis 25 Prozent eines Komplexes in Form
RflQft 1 9 / Π9Λ7
diskreter Partikel mit einem Durchmesser von im wesentlichen 40
bis 75 ^, bestehend aus 35 bis 65 Prozent Cloxacillin oder FIucloxacillin
und 65 bis 35 Prozent eines Anionenaustauscherharzes
mit Vernetzungen von 1 bis 3 Prozent, 60 bis 95 Prozent Sucrose, 0 bis 7,5 Prozent anderer üblicher Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel
sowie 0 bis 10 Prozent Ampicillin, Amoxicillin oder Ester von Ampicillin oder Amoxicillin, z.B. deren Phthalidyl-
oder Tr ime thy lace toxyrne thy 1ester.
Des weiteren enthalten bestimmte bevorzugte, wieder aufbaubare Pulver oder Granulate, die mehr für Dosierungsvolumen von 2 ml
oder darunter geeignet sind, 15 bis 50 Prozent eines Komplexes in Form diskreter Partikel mit Durchmessern im wesentlichen von 40
bis 75 u, bestehend aus 35 bis 65 Prozent Cloxacillin oder FIucloxacillin
und 65 bis 35 Prozent eines Anionenaustauscherharzes mit Vernetzungen von 1 bis 3 Prozent, 20 bis 75 Prozent Sucrose,
0 bis 75 Prozent eines anderen üblichen Trägerstoffes und/oder Verdünnungsmittels und 0 bis 20 Prozent Ampicillin, Amoxicillin
oder eines Esters von Ampicillin oder Amoxicillin, z.B. deren Phthalidylester.
Bevorzugte Rezepturen für zerkaubare oder dispergierbare Tablet- * ten bestehen aus 15 bis 25 Prozent eines Komplexes in Form diskreter
Partikel mit einem Durchmesser von im. wesentlichen 4o bis 75 μ, bestehend aus 35 bis 65 Prozent Cloxacillin oder Flucloxaclllin
und 65 bis 35 Prozent eines Anionenaustauscherharzes mit Vernetzungen von 1 bis 3 P ^zent, sowie 75 bis 85 Prozent üblicher Trägermaterialien
und/oder Verdünnungsmittel.
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I · · 4
Vorzugsweise enthalten alle derartigen Mittel unter 2 Prozent ionischer Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Menge eines "Harz A" in der Chloridform, die 50 g Trockengewicht
des Harzes des Beispiels 1 der US-PS 3 OO6 866 äquivalent
ist und im Handel unter der Bezeichnung "Lewatit OC IOO8" der
Firma Bayer Chemicals Limited erhalten werden kann und in einer Teilchengröße vorliegt, die durch ein Sieb Nr. Ik des britischen
Standards hindurchgeht und von einem Sieb Nr. 50 britischen Standards
zurückgehalten wird, wird in 100 ml destilliertem Wasser suspendiert.und in eine Säule von 2 cm Weite und ^O cm Länge eingefüllt.
Dann werden 200 ml entsalztes Wasser und danach 8 Liter einer lprozentigen Lösung von Natrium-Flucloxacillin durch die
Säule laufen gelassen, wobei letzteres bei einer Geschwindigkeit von nicht über 25 ml/Min, durchläuft. Danach wird 1 Liter entsalztes
Wasser durch die Säule laufen gelassen. Die durchgeflossene Lösung wird gesammelt, und die Menge des absorbierten Penicillins
bestimmt. Daraus ist ersichtlich, daß das Harz annähernd sein eigenes Gewicht an Flucloxacillin-Anionen absorbiert hat. Das in
der abfließenden Lösung vorhandene restliche Flucloxacillin kann ·.· für -ed-n-e..'weitere·.,Verwendung .wiedergewonnen. ·.· werden: ... ·· .- . . ... „ ->
Der feuchte Komplex wird zu einem Pulver vermählen, dessen Partikel
zu 90 Prozent oinan Durchmesser von 75 bis I50 u aufweisen.
Anschließend wird das Pulver getrocknet.
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fl'e'i s p'i'e 1 #2 *
50 g "Harz A" (Trockengewicht}in der Chloridform und der in Beispiel
1 angegebenen Partikelgröße werden in 300 ml entsalztem
Wasser suspendiert und gründlich durch Rühren gewaschen. Dann wird das Wasser abgezogen. Anschließend wird das Harz A mit 5
Liter einer Lösung des Natriumsalzes des Cloxacillins (l Gewichtsprozent
Cloxacillin-Ionen/Volumen) versetzt. Die Suspension wird
2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und durch 3 Liter frische Lösung ersetzt. Diese Suspension wird weitere 2,5
Stunden gerührt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der erhaltene Komplex 2mal mit je 500 ml Wasser gewaschen, um nicht
absorbiertes Penicillin zu entfernen.und dann gemahlen und wie
in Beispiel l beschrieben getrocknet.
Die.Bestimmung des nicht-absorbierten Cloxacillins aus den verworfenen
Lösungen und Waschwassern läßt erkennen, daß der erhaltene Komplex annähernd 50 Prozent Harz und 50 Prozent Penicillin
enthält,
Das Verfahren des Beispiels 2 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme^ daß das Natriumsalz des Cloxacillins durch das Katriumsalz
des Flucloxacillins ersetzt wird. Der erhaltene Komplex enthält 48+3 Prozent Flucloxacillin-Anionen.
100 g "Harz B" in i: Chloridform (Trockengewicht) (unter der
Bezeichnung "Dowex 1-X2" von der Firma Dow Chemical Company erhältlich) in Perlform mit einer Partikelgröße, die von einem Sieb
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ORiGlNAL INSPECTED
Nr. 230 britischen Standards zurückgehalten werden, werden mit
12 Liter einer Lösung des Natriurnsalzes von Flucloxacillin (10 Gewichtsprozent Flucloxacillin-Ion/Volumenteil) 30 Minuten in entsalztem
Wasser gerührt. Die Suspension wird filtriert, und die erhaltenen Perlchen werden 15 Minuten mit 12 Liter-entsalztem Wasser
nochrrals verrührt. °Die Suspension wird filtriert und der Komplex
wird gründlich mit 2 Liter' entsalztem Wasser gewaschen und getrocknet.
Der erhaltene Komplex enthält 47 + 3 Prozent Flucloxacillin-Anionen.
Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, und zwar mit l/lO
der Menge und unter Verwendung des Natriumsalzes von Cloxacillin anstelle des Natriumsalzes von Flucloxacillin. Der erhaltene Komplex
enthält 45 + 3 Prozent Cloxacillin-Anionen.
Das Verfahren des Beispiels 4 wird wiederholt, jedoch wird das Natriumsalz des cC-Phenoxymethylpenicillins anstelle des Natriumsalzes
des Flucloxacillins verwendet. Der erhaltene Komplex enthält 44+3 Prozent Penicillin-Anionen.
Bei s ρ i e 1 7
Aus den nachstehenden Bestandteilen wird ein Pulver hergestellt:
ein Komplex der Beispiele l, 3 oder 4
in einer y.en^e, die äquivalent aktivem
Penicillin ist . 1,60 g
Konservierungsmittel 0,10 g
50 9819/0947 OR/6INAL fNSPEOTED
2 4 3 2 y 4 ι
Fortsetzung
Stabilisatoren Ο,θ4 g
Puffersubstanzen 0,20 g
Suspensionshilfsmittel 0,10 g
Geschmackskorrigentien, Süßungsmittel,
Farbstoffe ' Ο,6θ g
Amoxicillin-Trihydrat,äquivalent Amoxicillin
i,6o g
Puderzucker ad 40 g
Dieses Pulver kann in V/asser aufgelöst werden, um 6θ ml Sirup
zu erzeugen.
Aus den nachstehenden Bestandteilen wird ein Pulver hergestellt:
ein Komplex der Beispiele 1, 2, J>, 4 oder
5 äquivalent aktivem Penicillin 1,60 g
Konservierungsmittel 0,10 g
Stabilisatoren 0,04 g
Puffersubstanzen 0,24 g
Geschmackskorrigentien, Süßungsmittel,
und Farbstoffe Ο,8θ g
Suspensionshilfsmittel 0,10 g
Puderzucker ■ · · ad ^5 . 6
,·.-.>· .·')·■■"■: '·..··:':·..·..,-·".-.·'·>··»···>-, ··.····-·=:·..'. ·♦...·.<
:.- ·<· . ..; V .· .7.··:
Dieses Pulver kann in Wasser aufgelöst werden, um 60 ml Sirup
zu erzeugen.
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2 k 3 2
Beispiel 9 ^0
Das Pulver nach Beispiel 8 wird durch Vermischen mit 14,5 ml
einer Lösung.von 50 mg Hydroxypropylcellulose in 15,0 ml Isopropanol
in Granulate überführt. Die Granulate werden teilweise getrocknet, durch ein Sieb Nr. 22 britischen Standards gegeben und
dann getrocknet.
Die Granulate können in VJasser aufgelöst werden, um 60 ml Sirup zu erzeugen.
Komplex des Beispiels 4, äquivalent zu aktivem
Penicillin 1,05 g
Konservierungsmittel . 0,02 g
Stabilisatoren 0,03 g
Geschmackskorrigentien, Süßungsmittel und
Farbstoffe 0,03 g
Suspensionshilfsmittel 0,02 g
Puffersubstanzen 0,03 g
Puderzucker ad 6,00 g
Das Pulver kann in Wasser gelöst werden, um 10 ml Sirup zu erzeugen.'
* ' .
Beispiel 11
Zerkaubare oder dispergierbare Tabletten
Zerkaubare oder dispergierbare Tabletten
Komplex des Beispiels 4, äquivalent aktivem
Penicillin 125 mg
Gleitmittel 10 mg
5 0 9 819/09-47 '
ORIGINAL INSPECTED
Fortsetzung
Zerfallsbeschleunigungsmittel Bindemittel
Geschmackskorrigentien und Süßungsmittel
Farbstoff Puffersubstanz
| 2432 | 941 |
| 100 | mg |
| 4 | mg |
| 52 | mg |
| 8 | mg |
| 500 | mg |
509819/0 9 47
Claims (12)
1. Komplexe in Form feinteiliger Partikel mit einem Durchmesser
von im wesentlichen 20 bis 250 μ, bestehend aus 20 bis 70 Prozent eines halbsynthetischen Penicillins und 30 bis 8θ Prozent
eines Anionenaustauscherharzes, bei dem das Penicillin an der
Oberfläche oder in den Kanälen der Harzteilchen absorbiert ist.
2. Komplexe nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Partikelgröße von kO bis 250 ^i, vorzugsv;eise von 4o
bis 150 u und besonders bevorzugt von 4o bis 100 jx.
3. Komplexe nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen aus 35 bis 65 Prozent halbsynthetischem
Penicillin und 65 bis 35 Prozent Harz bestehen.
4. Komplexe nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Cloxacillin, Dicloxacillin, FIucloxacillin
oder die phenyl- oder 5-Indanyl-Ai-ester von Carbenicillin
oder Ticarcillin als Penicillin enthalten.
5. Komplexe nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Harz Vernetzungen von 1 bis 3
Prozent enthält.
6. Komplexe nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, insbesondere nach den Ansprüchen 2, 3j ^ und 5» dadurch gekennzeichnet,
daß die riorr.plexe in Form feinteiliger Partikel mit einem Durchmesser von im wesentlichen 40 bis 100 μ vorigen und
5 0 9 81 9/0-947 origsnal inspected
im wesentlichen aus j55 bis 65 Prozent Cloxacillin, Dicloxacillin,
Flucloxacillin oder den Phenyl- oder 5-Indanyl-c<!-estern von Carbenicillin,
oder Ticarcillin und 65 bis 35 Prozent eines Anionenaustauscherharzes
mit Vernetzungen von 1 bis 3 Prozent bestehen.
7. Komplexe nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Penicilline Dicloxacillin oder die Phenyl- oder 5-Indanyl-o(-ester
von Carbenicillin oder vorzugsweise Cloxacillin oder Flucloxacillin enthalten.
8. Komplexe nach den Ansprüchen 6 oder 7* dadurch gekennzeichnet, daß die Komplexe 45 bis 50 Prozent, vorzugsweise 50 Prozent,
halbsynthetische Penicilline und 55 bis 45 Prozent, vorzugsweise
50 Prozent, Anionenaustauscherharze enthalten.
9. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem der Komplexe der Ansprüche 1 bis 8.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die Herstellung eines pharmazeutischen Sirups
geeigneten Form vorliegt und 2,5 bis 50 Prozent eines Komplexes
nach den Ansprüchen 1 bis 8, 0 bis 5 Prozent eines ionischen Trägermaterials und/oder Verdünnungsmittels, 0 bis 25 Prozent 'eines
^. weiteren..,Pen.ieil«lins undv4o .bis .^7.^5.Prozent, eings.-.nicht-ionischen^
Trägermaterials und/oder Verdünnungsmittels enthält.
11. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
daß es im Komplex Flucloxacillin oder Cloxacillin und als weiteres
Penicillin Ampicillin oder Amoxicillin enthält. ·
5098 1 9/0947
ORIGINAL INSPECTED
12. Arzneimittel nach den Ansprüchen 9 bis 11 in Form von
Tabletten mit einem Gehalt von 5 bis 1J-O Prozent eines Komplexes
nach den Ansprüchen 1 bis 8.
5098 19/0-947
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| GB3276973A GB1423694A (en) | 1973-07-10 | 1973-07-10 | Pharmaceutical compositions |
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Family Applications (1)
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| DE (1) | DE2432941A1 (de) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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- 1973-07-10 GB GB3276973A patent/GB1423694A/en not_active Expired
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- 1974-07-10 BE BE146446A patent/BE817514A/xx unknown
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| BE817514A (fr) | 1975-01-10 |
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