DE2509572A1 - Trockenpraeparat und feine partikel - Google Patents

Trockenpraeparat und feine partikel

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DE2509572A1 DE19752509572 DE2509572A DE2509572A1 DE 2509572 A1 DE2509572 A1 DE 2509572A1 DE 19752509572 DE19752509572 DE 19752509572 DE 2509572 A DE2509572 A DE 2509572A DE 2509572 A1 DE2509572 A1 DE 2509572A1
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Description

Priorität: 8. März 1974 - Großbritannien - Nummer 10 396/74
Im allgemeinen werden Arzneipräparate als Lösungen oder Suspensionen verabreicht, die aus einem Pulver durch Zugabe von Wasser hergestellt wurden. So werden Penicilline oft in Form von Trockensäften als Gemische mit üblichen Hilfsstoffen, wie Zucker, Farb-
Geschmacksstoffen, Konservierungsmitteln, Schaumverhütungsmitteln und / stoffen, angeboten. Ein Nachteil dieser Präparate ist häufig der nicht maskierte unangenehme Geschmack des Wirkstoffes, der vor . allem bei Kindern ein Zurückweisen des Medikaments zur Folge hat.
Es wurde nun festgestellt, daß man durch ganzes oder teilweises Überziehen der Medikament-Partikel mit einer wasserunlöslichen Verbindung und Einverleiben einer puffernd wirkender. Verbindung den Gesehirack des Medikaments weniger deutlich machen kann.
509337/0848
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Trockenpräparat in Pulverform zur Herstellung von Arzneimitteln als Lösung oder Suspension in Wasser, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es a) ein feinteiliges wasserlösliches Säureadditionssalz eines in vivo verseifbaren Penicillin- oder Cephalosporinesters mit einer Aminogruppe in der Acylamin ο seitenkette, dessen Teilchen mindestens teilweise einen Überzug aus einem wasserunlöslichen Überzugsmittel aufweisen,
b) ein wasserlösliches Salz einer schwachen organischen Säure und
c) übliche Hilfs- und/oder Τχ-ägerstoffe enthält, wobei das Gewichtsverhältnis von Penicillin- oder Cephalosporinderivat zu dem wasserlöslichen Salz der schwachen organischen Säure 5 : 1 bis 1 : 5 beträgt.
Unter "feine Partikel" werden Partikel oder Aggregate dieser Partikel in einer Größe von 5 bis 500 ji, vorzugsweise 10 bis 300 u, verstanden.
Als Wirkstoff für das erfindungsgemäße Trockenpräparat geeignet sind Verbindungen der Formeln I und II
B, - CH - CO - NH
Λ ι
- X
B, - CH - CO -
(D
CO - OR,
(ID
R. ein Phenyl-, 4-iiydroi:.ypiV3nyl- oder Cyclohexadienyl-
5119^37/0848
rest , R2 ein solcher Rest ist, daß der Rest CO7R2 in vivo leicht zu einer Carboxylgruppe oder deren Salz verseift wird, R^ ein Wasserstoffatom oder ein Acetoxyrest und X ein pharmakologisch verträgliches Anion ist.
Als Wirkstoff besonders geeignet sind Verbindungen der Formeln I oder II, in denen R2 ein Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylrest ist.
Für R. in Formel I bevorzugt ist der Pheny-.rest.
Für X~ in Formeln I oder II bevorzugt ist das Chlorid.
Bevorzugte Salze einer schwachen organischen Säure sind Di- und Trialkalimetallsalze der Zitronensäure, z.B. Di- und Trinatriuiücitrat oder Di- und Trikaliumcitrat oder Gemische dieser Verbindungen. Besonders bevorzugt ist Trinatriumcitrat.
In dem erfindungsgemäßen Trockenpräparat beträgt das Gewichtsverhältnis von Penicillin- oder Cephalosporinderivat zu Dioder Trinatriumcitrat vorzugsweise 3 : 1 bis 1:5.
Die Erfindung betrifft ferner feine Partikel zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Trockenpräparat, bestehend aus einem Kern, der ein wasserlösliches Säureadditionssalz eines in vivo verseifbaren Penicillin- oder Cephalosporinesters mit einer Aminogruppe in der Acylaminoseitenkette zusammen mit einem wasserlöslichen Salz einer schwachen organischen Säure in einem Gewichtsverhält-
5 j 3 7 / 0 8 h 8
nis von Penicillin- oder Cephalosporinester zu wasserlöslichem Salz der organischen Säure von 1 : 5 bis 5 : 1 enthält, und einem Überzug aus einem wasserunlöslichen Überzugsmittel.
Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis von Penicillin- oder Cephalosporinester zu wasserlöslichem Salz der organischen Säure 1 : 5 bis 3:1.
Als Salz der schwachen organischen Säure bevorzugt ist Di- oder Trinatriumcitrat.
Der Kern der erfindungsgemäßen Partikel ist mindestens zu 50 Prozent, geeigneterweise 60 Prozent, vorzugsweise mindestens zu Prozent, mit einer wasserunlöslichen Verbindung überzogen.
Am geeignetsten sind feine Partikel, die aus einem innigen Gemisch des Wirkstoffs und des wasserlöslichen Salzes der schwachen organischen Säure bestehen und mit einer wasserunlöslichen Verbindung überzogen sind.
Das erfindungsgemäße Trockenpräparat muß jedoch das wasserlösliche Salz der schwachen organischen Säure nicht unbedingt im Kern der Partikel und innerhalb des Überzuges enthalten; das Salz kann auch außerhalb der überzogenen Partikel vorliegen. Es wurde jedoch festgestellt, daß man die besten Ergebnisse dann erhält, wenn sich zumindest ein Teil des Salzes innerhalb der überzogenen Partikel befindet.
509837/0848
Die im erfindungsgemäßen Trockenpräparat verwendeten feinen Partikel enthalten 5 bis 60 Gewichtsprozent, insbesondere IO bis 50 Gewichtsprozent, überzugsmittel.
Das Überzugsmittel ist eine pharmakologisch verträgliche säurelösliche Verbindung und im allgemeinen in einer Menge von 1/5 bis zur 3fachen Menge des Wirkstoffes vorhanden.
Geeignete überzugsmittel sind in der BE-PS 799 783 beschrieben; es können natürliche oder synthetische Polymerisate oder Harze sein, gegebenenfalls in Kombination mit einem Wachs//iie Spermaceti-Wachs. Als Überzugsmittel geeignete synthetische Polymerisate sind z.B. Dimethylaminoäthylmethacrylat oder Polyvinylacetaldimethylaminoacetat. Bevorzugte Überzugsmittel sind in Wasser bei pH 7 unlöslich, in Magensäure bei pH 2 jedoch löslieh.
Die erfindungsgemaßen Partikel können nach bekannten Verfahren, wie Sprühtrocknen, Ausflocken und Trockenmahlen, hergestelltwerden. Diese Verfahren eignen sich zur Herstellung von Partikeln, die aus einem Kern mit dem Wirkstoff bestehen und teilweise oder
509837/0848
ganz Von einem Überzug umgeben sind (siehe BE-PS 799 783).
Durch das Sprühtrocknen erhält man Partikel, die mit einem kontinuierlichen Überzug überzogen sind. Zur Herstellung derartiger Mikrokapseln suspendiert man das Salz des Wirkstoffes und das Salz der schwachen organischen Säure in einer Lösung des Überzugsmittels in einem organischen Lösungsmittel und sprühtrocknet dieses Gemisch in herkömmlicher Weise. Im allgemeinen enthält die Suspension für die Sprühtrocknung etwa 2 bis 25 Gewichtsprozent suspendierte Peststoffe, im allgemeinen 5 bis 15 Gewichtsprozent, z.B. etwa 10 Gewichtsprozent.
Geeignete Lösungsmittel für dieses Verfahren sind Aceton, Methyläthylketon, Äthanol, Isopropanol, Methylenchlorid, Chloroform oder Trichloräthylen. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel pharmakologisch verträglich. Dadurch erspart man sich kostspielige Verfahrensschritte zur Entfernung des Lösungsmittels aus dem Produkt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln aus geschmacksmaskierendem Material ist die Ausflockung, z.B. die nicht-Lösungsmittel-induzierte Phasentrennung gemäß der US-PS 3 4O9 hSl oder die Temperatur-induzierte Phasentrennung gemäß der US-PS 3 531 4l8 bzw. US-PS 3 336 155.
Man kann aber überzogene Partikel auch dadurch herstellen, daß man den Wirkstoff zu einem feinen Pulver mahlt, innig mit der Lösung des Überzugsmittels in einem Lösungsmittel vermischt, in de.-η der Wirkstoff nicht löslich ist, das Produkt trocknet und dann auf eine Teilchengröße von etwa 30 bis 250 μ mahlt. Soll das Salz
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der schwachen organischen Säure innig mit dsm Wirkstoff vermischt sein, so kann man das Salz dem Wirkstoff, z.B. beim ersten Mahlen, zusetzen.
Als wasserlösliches Salz einer schwachen organischen Säure bevorzugt ist Di- oder Trinatriumcitrat.
Als Hilfsstoffe für das erfindungsgemäße Trockenpräparat geeignet sind geschmacksverbessernde Öle, Sacharinsalze und Wachse in herkömmlichen Mengen.
Das erfindungsgemäße Trockenpräparat kann durch Vermischen nach herkömmlichen Verfahren, z.B. zur Herstellung von Trockenpräparaten, die Penicilline oder Cephalosporine enthalten, hergestellt werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält das Trokkenpräparat feine, teilweise oder ganz überzogene Partikel aus einem Gemisch von 1 Gewichtsteil einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff, in der R, den Phenylrest, R2 den Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylrest und X das Chlorion ist, und 1/3 bis 5 Gewichtsteile Di- oder Trinatriumcitrat.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
Eine Suspension aus 40 g Ampicillin-phthalidylester-hydrochlorid, 20 g wasserfreiem Trinatriumcitrat, 40 g Äthylcellulose und 500 ml Chloroform wird gemäß der BE-PS 799 783 sprühgetrocknet. Man erhält Mikrokapseln mit einem Kern aus Ampicillinphthalidylesterhydrochlorid (etwa 40 Prozent des Gesamtgewichts) und Trinatriumcitrat (etwa 20 Prozent des Gesamtgewichts), umgeben von einem Überzug von Äthylcellulose (etwa 40 Prozent des Gesamtgewichts) . ;
Beispiele 2 und 3
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß die Äthylcellulose durch Dimethylaminoäthyl-methacrylatester bzw. Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat ersetzt wird.
Beispiel 4
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß anstelle von Ampicillin-phthalidylester-hydrochlorid Ampicillin-pivaloyloxymethylester-hydrochlorid und anstelle von Trinatriumcitrat Dinatriumcitrat verwendet wird. Man erhält Mikrokapseln mit einem Kern aus Ampicillin-pivaloyloxyrnethylesterhydrochlorid (etwa 40 Prozent des Gesamtgewichts) und wasserfreiem Dinatriumcitrat ( etwa 30 Prozent des Gesamtge-
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wichts)j umgeben von einem Überzug aus Äthylcellulose (etwa 30 Prozent des Gesamtgewichts).
Beispiels
Durch Ausflocken des folgenden Gemisches werden Mikrokapseln hergestellt.
Gewichtsprozent A B Ampicillin-phthalidylester-hydrochlorid 29 55
Trinatriumcitrat l4 l8
Äthylcellulose 28 27
Aluminiummagnesiumsilikat 29 0
Die Mikrokapseln A werden gemäß dem Verfahren der US-PS 3 336 155, die Mikrokapseln B gemäß der US-PS 3 531 4l8 hergestellt.
Alle durch Ausflockung hergestellten Produkte haben ausgezeichnete Fließeigenschaften und zeigen nach Herstellung zu Sirups gute Geschmacksmaskierung.
B e i s pi e 1 6
Ampicillin-phthalidylester-hydrochlorid und wasserfreies Trinatriumcitrat werden zu einer Teilchengröße von 20 μ oder darunter gemahlen. 250 g des Penicillins und 200 g Trinatriumcitrat werden in einem Mischer vermischt und mit 450 ml einer I5prozentigen fithylcelluloselösung in Dichlormethan granuliert. Das Granulat wird getrocknet, zerkleinert, mit weiteren 450 ml der A*thylcelluloselösung granuliert und noch einmal getrocknet. Das trockene Granulat wird auf eine Teilchengröße zwischen 50 und 150 μ zer-
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brochen.
Beispie'1'7
Durch Vermischen der folgenden Bestandteile werden Trockensäfte hergestellt.
Produkt gemäß Beispiel 1 bis 5 3>2 g
Konservierungsmittel - 0,1g
Geschmacksstoffe 1,2 g
Zucker . ad 40 g
Diese Trockensäfte werden in Wasser aufgenommen; man erhält 60 ml eines für die orale Verabreichung geeigneten Sirups.
Beispiel 8
Durch Vermischen der folgenden Bestandteile wird ein Trockensaft
hergestellt.
Produkt von Beispiel 6 3,3 g
Konservierungsmittel 1,0 g
Geschmacksstoffe . 0,1 g
Trinatriumcitrat 1,6 g
Zucker ad 45 g
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Trockenpräparat in Pulverform zur Herstellung von Arzneimitteln als Lösung oder Suspension in Wasser, dadurch gekennzeichnet , daß es a) ein feinteiliges wasserlösliches Säureadditionssalz eines in vivo verseifbaren Penicillin- oder Cephalosporinesters mit einer Aminogruppe in der Acylaminoseitenkette, dessen Teilchen mindestens teilweise einen Überzug aus einem wasserunlöslichen Überzugsmittel aufweisen, b) ein wasserlösliches Salz einer schwachen organischen Säure und c) übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe enthält, wobei das GewichtsVerhältnis von Penicillin- oder Cephalosporinderivat zu dem wasserlöslichen Salz der schwachen organischen Säure 5 : bis 1 : 5 beträgt.
    2. Trockenpräparät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Penicillin- oder Cephalosporinester eine Verbindung der Formeln I oder II ist
    R-CH-CO-NH
    -X
    B.-CH-C0-NH
    - ■■- + NH,
    - X
    CO - 0R„
    CH2-R3
    CO - 0R„
    (D
    (II)
    in denen R. ein Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl- oder Cyclohexadienylrest, R2 ein solcher Rest ist, daß der Rest CO2R2 in vivo leicht zu einer Carboxylgruppe oder deren Salz verseift wird, R^ ein
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    Wasserstoff atom oder ein Aceeoxyrest und X ein pharraakoiogisch verträgliches Anion ist,
    2, Trockenpräparat nach At,-pruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet t daß dev 3,est R- in Formel I "der II ier Acetoxymethyi-, Piva IcyloKyr.iethy.l-- odsr Phthalidylrsst ist,
    4. Trockenp?.äparat nach Anspruch I bis 2, dadurch gekennzeichnet s daß eier Rest R. in formel I oder ΙΪ der Phenylrest ist.
    A::sprvicä
    bis 4; dadurch gekemizeich-
    daß ■·"" j.ii Fc^ii:?-.! 1 οΛΐΓ Z" clfis C-hlo::i<,;n ists
    Treckenr räpaiat ;^ch Änsprucl; 1 bis 5,- dadnrcli gek&nnseiahda;: ·':,_■': α Salz dei: sci.vj-a^her; organisehen Säure das Di=- oder Triimstal-lsalää ά-ar Zitronensäuref vorzugsweise Di- oder Trinacitrit, ist ο
    Trockenpiräpavat nr.'ih Änaprucli I bis 5 ? dadurch gekennzeichnet,
    von Fsiii^illin- cdsr Cephalosporinderivat zn Di- cd-r 'I'rinatriu'm-Itrac I s 5 tic 2 : I beträgt,
    8 c Tröckeiiprc.parat nech Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet sdaß das überzugsmittel in Wasser bei pH 7 unlöslich und in Magensäure bei pH 2 löslich ist.
    9. Feine Partikel zur Verwendung .in den Trockenpräparat nach Anspruch 1 bis 3, bestehend aus einem Kern, der ein wasserlösliches
    Säureadditionssalz eines in vivo verseif barer. Penicillin-· oder Cephalosporinesters mit einer Arainogruppa in der Acylaminosaitarikette zusammen mit einem wasserlöslichen Salz einer schwachen organischen Säure in einem Gewichtsverhältnis von Penicillin- oder Cephalosporinester zu wasserlöslichem Salz der organischen Säure von 1 : 5 bis 5 : 1 enthält, und einem überzug aus einem v/asserunlöslichen Überzugsmittel,
    10. Feine Partikel nach Anspruch I1". , dadurch gekennzeichnet, daß sie den Penicillin- oder Cephalospor* ^ester und das wasserlösliche Salz der schwachen organise·; ?.n Sä.re in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 5 bis 3 : 1 enthält.
    11. Ausführungsform nach Anspruch 9 und IC.- dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der schwachen organischen Si .re Di- oder Trinatriumcitrat ist.
    5Q9837/0848
    ORIGINAL INSPECTED
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