DD249634B1

DD249634B1 - Cholesterolsenkendes mittel und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DD249634B1
Application number: DD29094286A
Authority: DD
Inventors: Eckhard Sabrowski; Gerhard Schwachula; Manfred Moehring; Reinhard Bachmann; Karl-Heinz Siekiera; Horst Wilhelm; Markolf Hanefeld; Wolfgang Leonhardt
Original assignee: Bitterfeld Chemie
Priority date: 1986-06-04
Filing date: 1986-06-04
Publication date: 1988-09-21
Also published as: DD249634A1

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Herstellung eines oral zu verabfolgenden Kombinationspräparates auf der Basis von pulverförmigen stark basischen Anionenaustauschern in pharmazeutisch geeigneter Zubereitungsform. Es kann zur Langzeittherapie bei Hypercholesterolämie eingesetzt werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Mittel zur Behandlung von Hypercholesterolämie auf der Basis von hochpolymeren, wasserunlöslichen und nichttoxischen stark basischen Anionenaustauschern mit quaternären Ammoniumgruppen sind seit längerer Zeit bekannt. Diese werden bevorzugt aus Styren-Divinylbenzen-Copolymerisation hergestellt und sind international als Cholestyramin bekannt. Solche Mittel und ihre Herstellung werden beispielsweise in den US-Patentschriften 3.383.281 und 4.393.145, in der DE-PS 2.822.546 sowie in DD-PS 147.819 beschrieben. Sie werden gegenwärtig besonders erfolgreich zur Behandlung von cholestatisch bedingtem Pruritus eingesetzt. Bei der Behandlung von Patienten mit Hypercholesterolämie gibt es jedoch nach wie vor Vorbehalte gegen diese bekannten Mittel bzw. sie werden in der Dauertherapie sogar abgelehnt. Andererseits ist jedoch in der Studie „Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial" (JAMA 251 [1984], 351-373) eindeutig nachgewiesen worden, daß durch die Einnahme von Cholestyramin der Gesamtcholesterol- und LDL-Cholesterolgehalt im Blut signifikant gesenkt und dadurch das Risiko für das Auftreten von ischämischen Herzkrankheiten bis zu 50% verringert werden konnten.

Ursache der Vorbehalte und der damit eingeschränkten Anwendung.der bekannten Cholestyraminpräparate sind vor allem die Nebenwirkungen bei einer Dauertherapie, wobei täglich 15 bis 30g Cholestyramin verabreicht werden müssen. Diese äußern sich in erster Linie im gehäuften Auftreten von Obszipationen, die zu einem Abbruch der Therapie bzw. zu einer Reduzierung der Einnahmemenge des Präparates führen.

Der pulverförmige Charakter sowie der sandige Geschmack der bekannten Präparate werden ebenfalls als unangenehm und störend empfunden.

Weiterhin ist bekannt, daß Pektine auch den Cholesterolblutspiegel senken können (Brit. Med. J. [1975], III Nr. 5985, Richter, W.O.,P.Schwandt: Münchener Med. W. sehr. 125/19 [1983], 407).

Um eine meßbare Cholesterolsenkung zu erreichen, müssen Pektinmengen von mindestens 15g/d eingenommen werden. Bei solchen hohen Pektingaben können jedoch ebenfalls gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten, die ihrem Erscheinungsbild nach denen bei Monotherapie mit Cholestyramin entsprechen. So wird von Mercier et al. (Arch. Fr. Pediatr. 41 [1984], 709) bei Einnahme von Pektin das Auftreten von intestinaler Occlusion beschrieben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es daher, ein Herstellungsverfahren für ein cholesterolsenkendes Mittel auf der Basis eines stark basischen Anionenaustauschers mit quaternären Ammoniumgruppen zu schaffen, das eine gute Verträglichkeit bei gleichzeitig verbesserten Einnahme- und Geschmackseigenschaften besitzt, ohne daß die cholesterolsenkende Wirkung im Vergleich zu bekannten Mitteln absinkt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, einen kugelförmigen stark basischen Anionenaustauscher mit quaternären Ammoniumgruppen unter schonenden Bedingungen ohne Abbau der funktionellen Gruppen zu zerkleinern und das entstehende Pulver nach Zusatz eines Naturstoffes und gegebenenfalls weiteren Geschmackskorrigenzien in eine nicht mehr pulverförmige Zubereitungsform zu bringen.

Die Aufgabe der Erfindung wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, indem ein stark basischer Anionenaustauscher auf der Basis gelartiger oder poröser Styren-Divinylbenzen-Copolymerisate mit einem Vernetzungsgrad von 1 bis 7 Ma.-% in einer Stiftmühle in wasserfeuchtem Zustand mit einem Wassergehalt von 40 bis 80 Ma.-% in Gegenwart eines Konservierungsmittels auf eine Korngröße unter 200 цт, bevorzugt unter 160 pm, zerkleinert wird. Der wasserfeuchte pulverförmige Anionenaustauscher wird danach in einem diskontinuierlich arbeitenden Wirbelschichtgranuliertrockner durch das Einsaugen von Warmluft aufgewirbelt. Durch das Eindüsen einer wäßrigen Pektinlösung mittels Druckluft wird ein Granulat aufgebaut, wobei die wäßrige Pektinlösung gegebenenfalls Geschmackskorrigenzien enthält.

Gleichzeitig mit dem Granulataufbau läuft der Trocknungsprozeß ab. Im Anschluß an die Granuliertrocknung wird im gleichen Apparat ein Pulveraroma untergemischt.

Der zur Vermahlung eingesetzte stark basische Anionenaustauscher besitzt im allgemeinen als funktioneile Gruppe Trimethylammoniumgruppen und wird bevorzugt in der Chloridform eingesetzt. Er muß bezüglich seines Reinheitsgrades pharmazeutische Qualität besitzen. Als Konservierungsmittel kommt bevorzugt Sorbinsäure in einer Menge bis zu 0,5Ma.-%, berechnet auf die Trockensubstanz des Anionenaustauschers, zum Einsatz. Die Sorbinsäure wird dabei bereits vor der Mahlung dem Anionenaustauscher zugefügt, so daß es beim (vfahlprozeß zu einer innigen Durchmischung beider Komponenten kommt.

Bezogen auf das fertige Granulat werden 50 bis 90Ma.-% feuchter pulverförmiger Anionenaustauscher, berechnet auf die Trockensubstanz, eingesetzt und während der Granuliertrocknung 5 bis 30 Ma.-% Pektin zugefügt. Der Anteil der Geschmackskorrigenzien kann bis zu 45Ma.-%, bezogen auf das fertige Granulat, betragen. Hierbei werden bevorzugt bis zu 3Ma.-% synthetische Süßstoffe und/oder bis zu 40Ma.-% Zucker sowie bis zu 2Ma.-% Pulveraroma eingesetzt. Das beim Granulataufbau als Bindemittel dienende Pektin wird bevorzugt als 1 bis 10%ige wäßrige Lösung eingesetzt. Hierzu kann das im Handel erhältliche und in großem Umfang zur Herstellung von Konfitüren benötigte Flüssigpektin eingesetzt werden, das z. B.

aus Äpfeln oder Zitrusfrüchten gewonnen wird. Es ist jedoch auch möglich, aus Trockenpektin eine wäßrige Lösung herzustellen.

Wird Trockenpektin eingesetzt, so ist es bei einem Pektingehalt über 5 Ma.-%, bezogen auf das fertige Granulat, auch möglich, daß nur der zur Granulatbildung erforderliche Pektinanteil als wäßrige Lösung bei der Granuliertrocknung eingedüst wird. Die restliche Menge an Trockenpektin kann in diesem Fall mit dem feuchten pulverförmigen Anionenaustauscher bereits vor der Trocknung vermischt werden. Um eine Klumpenbildung aus beiden Komponenten zu vermeiden, kann es zweckmäßig sein, die pulverförmigen Anionenaustauscher vor der Mischung vorzutrocknen.

Als synthetische Süßstoffe können beispielsweise Saccharin oder Natriumzyklamat und als Zucker Disaccharide wie Saccharose oder Monosaccharide wie Fruktose eingesetzt werden. Die Süßstoffe und Zucker werden bevorzugt erst dem letzten Teil der einzudüsenden Pektinmenge zugesetzt, um die Süße im wesentlichen an der Oberfläche der Granulatteilchen zu lokalisieren.

Um eine thermische Schädigung der quaternären Ammoniumgruppe während des Granuliertrocknungsprozesses, die bekanntlich zu einer Geruchsbeeinträchtigung infolge des Freisetzens von Aminen führt, zu vermeiden, wird die Ablufttemperatur während des gesamten Prozesses ständig unter 50°C gehalten. Die eingedüste Pektinmenge wird mittels Dosierpumpe so gesteuert, daß ein gleichmäßig aufgebautes Granulat mit einer Korngröße von 0,2 bis 1,5mm entsteht. Im Anschluß an den Granulierprozeß wird das Granulat im Wirbelbett so lange nachgetrocknet, bis die Restfeuchte unter 10 Ma.-%, bevorzugt unter 8Ma.-%, gesunken ist.

Die Pulveraromen, bevorzugt solche mit Apfel-, Himbeer-, Zitronen- oder Orangengeschmack, werden mit dem trockenen Granulat kurzzeitig im Wirbelbett gemischt.

Um eine weitere Egalisierung des Granulates zu erreichen, ist oftmals eine Siebung zweckmäßig.

Bei der erfindungsgemäßigen Herstellung erhält man ein locker aufgebautes, säuerlich schmeckendes Kombinationspräparat, in dem der stark basische Anionenaustauscher während der Granuliertrocknung eine innige Bindung mit dem als Bindemittel wirkenden Naturstoff Pektin eingeht. Der Anionenaustauscher wird dabei in den Naturstoff eingebettet und von ihm umhüllt.

Diese Umhüllung führt dazu, daß das Präparat sowohl in trockenem Zustand als auch in der Aufschlämmung in einer Flüssigkeit im Vergleich zu den bekannten Präparaten ohne Auftreten eines sandigen Geschmackes leicht abgeschluckt werden kann. Bei der klinischen Testung des Kombinationspräparates wurde außerdem überraschenderweise gefunden, daß nicht nur die Einnehmbarkeit und der Geschmack gegenüber den bekannten Präparaten verbessert wurde, sondern daß sich die Nebenwirkungen bedeutend verringert und gleichzeitig die cholesterolsenkende Wirkung anstieg.

Da sowohl Cholestyramin als auch Pektin bei getrennter Anwendung relativ schlecht verträglich sind, war nicht zu erwarten, daß sich bei der erfindungsgemäßen fixen Kombination die negativen Einnehmeeigenschaften beider Komponenten weitgehend kompensieren.

Die Steigerung der cholesterolsenkenden Wirkung des Kombinationspräparates war ebenfalls nicht zu erwarten.

Es ist zwar bekannt, daß Pektine auch eine cholesterolsenkende Eigenschaft besitzen. Andererseits ist jedoch auch bekannt, daß Pektine relativ fest an stark basischen Anionenaustauschern anionisch gebunden werden können. Es war demnach zu erwarten, daß durch diese Bindung die dabei fixierte Cholestyramin- und Pektinmenge auf Grund des Wirkungsmechanismus beider Einzelkomponenten nicht mehr zur cholesterolsenkenden Wirkung des Präparates beitragen kann.

In den folgenden Beispielen wird das Herstellungsverfahren für das Kombinationspräparat erläutert und das Ergebnis der klinischen Testung dargestellt.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1:

1. Mahlung

200I gelartiger stark basischer Anionenaustauscher auf Styren-Divinylbenzenbasis (Typ I) mit einem Vernetzungsgrad von 3,0Ma.-% Divinylbenzen, Beladungsform Chlorid, Qualität — pharmazeutisch, werden mittels Siebschleuder von anhaftendem Wasser befreit.

Kennwerte des Austauschers:

H₂O-Gehalt: 63,2 Ma.-%

Korngröße: 0,3 bis 1,2 mm

Gewichtskapazität: 3,90 mmol/g trockener Austauscher

Der wasserfeuchte Austauscher wird in Gegenwart von 0,25 Ma.-% Sorbinsäure, bezogen auf trockenen Anionenaustauscher, in einer Stiftmühle auf eine Korngröße unter 200 μπη vermählen, wobei mindestens 96Ma.-% eine Korngröße unter 160μπι besitzen.

2. Granuliertrocknung

Rezeptur:

100g Granulat, bezogen auf die Trockensubstanz, enthalten:

76,8g stark basischen Anionenaustauscher (Cholestyramin),

20,0g Pektin,

2,0g Natriurmyklamat,

1,0g Himbeerpulveraroma und

0,2g Sorbinsäure.

In der Wirbelsektion eines Wirbelschichtgranuliertrockners, Bauart WSG 60 der Fa. Glatt, BRD, werden 73 kg der pulverförmiger! Anionenaustauscher, Wassergehalt 58Ma.-%, vorgelegt und mit Hilfe der eingesaugten Luft aufgewirbelt. Die Temperatur der Zuluft wird dabei auf 70⁰C eingeregelt. Aus einem beheizbaren Vorratsgefäß werden mittels Schlauchdosierpumpe 96kg Apfelpektin als 7,5%ige wäßrige Lösung, die auf 50⁰C erwärmt wurde, mit einem Durchsatz von 30 kg/h zum Wirbelschichtgranulator gefördert und dort durch Einsatz von Druckluft verdüst.

Zum letzten Drittel der Pektinlösung werden 760g Natriumzyklamat, gelöst in Wasser, zugegeben. Nach Beendigung der Pektinzuführung wird das Granulat 30 Minuten im Wirbelbett nachgetrocknet. Die Ablufttemperatur steigt dabei bis auf 45⁰C an. Nach Abkühlung des Granulates werden 380g Himbeerpulveraroma zugegeben und 5 Minuten im Wirbelbett untergemischt. Es werden 41 kg Granulat mit einer Restfeuchte von 7,3Ma.-% und einer Gewichtskapazität von 3,15mmol/g trockenes Granulat erhalten.

Beispiel 2

1. Mahlung

200I makroporöser stark basischer Anionenaustauscher auf Styren-Divinylbenzenbasis (Typ I) mit einem Vernetzungsgrad von 4,3Ma.-% Divinylbenzen, Herstellung des Polymerisates durch Suspensionspolymerisat in Gegenwart von 45 Ma.-% Benzingemisch (Kp. 140 bis 200°C), Beladungsform Chlorid, Qualität — pharmazeutisch, werden analog wie in Beispiel 1 beschrieben, weiterbehandelt

Kennwerte des Austauschers:

vor Mahlung nach Mahlung

Korngröße: 0,3-1,2mm 96Ma.-%unter160jim

Wassergehalt (Ma.-%): 65,2 60,3

Gewichtskapazität 4,1 —

(mmol/g trock. Austauscher)

2. Granuliertrocknung Rezeptur:

100g Granulat, bezogen auf die Trockensubstanz, enthalten: 73,0g stark basischen Anionenaustauscher (Cholestyramin), 5,8g Pektin, 20,0 g Saccharose,

1,0g Apfelpulveraroma und

0,2g Sorbinsäure.

Die Granulatherstellung erfolgt gemäß den Angaben in Beispiel 1. Dabei werden 64kg pulverförmiger Austauscher und 2,0kg Trockenpektin, gelöst in 1001 Wasser sowie 7,0 kg Saccharose und 350 g Apfelpulveraroma, eingesetzt.

Der Zucker wird dabei, analog Beispiel 1, im Falle des Natriumzyklamates beschrieben, dem letzten Drittel der einzudüsenden Pektinmenge zugefügt. Es werden 37 kg Granulat mit einer Restfeuchte von 5,9 Ma.-% und einer Gewichtskapazität von 2,7 mmol/ g trockenes Granulat erhalten.

3. Klinische Testung am Menschen Zahl der Patienten: 55

Krankheitsbild: primäre Hypercholesterolämie

Einnahmedosis: 24g/dCholestyramin-Bitterfeld

29 g/d Cholestyramin-Granulat gemäß

Beispiel 1

Einnahmemenge verteilt auf 2 Portionen/d Dauer der Einnahme: 6 Wochen

Nach 6wöchiger Einnahme wurden aus Blutproben der Patienten folgende Lipidparameter bestimmt (Durchschnittswerte):

Ausgangswerte

Cholestyramin-Bitterfeld

Granulat gem. Beispiel

Gesamtcholesterol (mmol/l)

LDL-Cholesterol (mmol/l)

Apoprotein B

9,48 7,11

7,39 4,85 1,72

7,08 4,60 1,51

0,05

n.s. 0,05

1 MCNemarTest

2 nicht signifikant

Besonders eindrucksvoll waren die Senkung der Nebenwirkungen und die Verbesserung der Gebrauchseigenschaften. So trat unter Cholestyramin-Bitterfeld in 23 Fällen eine Obstipation auf, dagegen nur in 5 Fällen bei Cholestyramin-Granulat (p < 0,01). 41 Patienten gaben an, daß das Granulat besser einzunehmen ist gegenüber 4, die Cholestyramin-Bitterfeld besser einnehmbar fanden (p < 0,01).

Claims

Verfahren zur Herstellung eines cholesterolsenkenden Mittels auf der Basis eines gelagerten oder porösen stark basischen Anionenaustauschers mit quaternären Ammoniumgruppen vom Typ Styren-Divinylbenzol-Copolymeres mit einem Vernetzungsgrad von 1 bis 7% durch dessen Vermählen in Gegenwart von 40 bis 80% Wasser und eines Konservierungsmittels auf eine Korngröße unter 200 цт, anschließendes Granulieren und Trocknen der wasserfeuchten Pulvermasse in efnem diskontinuierlich arbeitenden Wirbelschichtgranuliertrockner bei einer Ablufttemperatur von 5O⁰C und nachfolgendem Vermischen mit einem Pulveraroma, gekennzeichnet dadurch, daß bei der Wirbelschichtgranuliertrocknung, bezogen auf die Gesamtmasse des trockenen Mittels, 50 bis 90% Anionenaustauscherharz und ggf. bis zu 45% Geschmackskorrigenzien eingesetzt sowie 5 bis 30% Pektin in Form einer wäßrigen Lösung eingedüst werden.