DD249634A1

DD249634A1 - Cholesterolsenkendes mittel und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DD249634A1
Application number: DD29094286A
Authority: DD
Inventors: Eckhard Sabrowski; Gerhard Schwachula; Manfred Moehring; Reinhard Bachmann; Karl-Heinz Siekiera; Horst Wilhelm; Markolf Hanefeld; Wolfgang Leonhardt
Original assignee: Bitterfeld Chemie
Priority date: 1986-06-04
Filing date: 1986-06-04
Publication date: 1987-09-16
Also published as: DD249634B1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein cholesterolsenkendes Mittel und ein Verfahren zu seiner Herstellung aus pulverfoermigen stark basischen Anionenaustauschern mit quaternaeren Ammoniumgruppen, Pektin und gegebenenfalls Geschmackskorrigenzien in Granulatform. Das Kombinationspraeparat wird hergestellt, indem in einem diskontinuierlich arbeitenden Wirbelschichtgranuliertrockner bekannter Bauart aus einem in wasserfeuchtem Zustand gemahlenen Anionenaustauscher durch das Einduesen einer waessrigen Pektinloesung bei gleichzeitiger Trocknung ein Granulat aufgebaut wird.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Herstellung eings~OTa1-2U-ver-abfolgenden Kombinationspräparates auf der Basis von pulverförmigen stark basischen Anionenaustauschern in pharmazeutisch geeigneter Zubereitungsform. Es kann zur Langzeittherapie bei Hypercholesterolämie eingesetzt werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösung

Mittel zur Behandlung von Hypercholesterolämie auf der Basis von hochpolymeren, wasserunlöslichen und nichttoxischen stark basischen Anionenaustauschern mit quaternären Ammoniumgruppen sind seit längerer Zeit bekannt. Diese werden bevorzugt aus Styren-Divinylbenzen-Copolymerisaten hergestellt und sind international als Cholestyramin bekannt. Solche Mittel und ihre Herstellung werden beispielsweise in den US-Patentschriften 3.383.281 und 4.393.145, in der DE-PS 2.822.546 sowie in DD-PS 147.819 beschrieben. Sie werden gegenwärtig besonders erfolgreich zur Behandlung von cholestatisch bedingtem Pruritus eingesetzt. Bei der Behandlung von Patienten mit Hypercholesterolämie gibt es jedoch nach wie vor Vorbehalte gegen diese bekannten Mittel bzw. sie werden in der Dauertherapie sogar abgelehnt. Andererseits ist jedoch in der Studie „ Li pid Research Clinics Coronary Primary prevention Trial" (JAMA 251 [1984], 351-373) eindeutig nachgewiesen worden, daß durch die Einnahme von Cholestyramin der Gesamtcholesterol- und LDL-Cholesterolgehalt im Blut signifikant gesenkt und dadurch das Risiko für das Auftreten von ischämischen Herzkrankheiten bis zu 50% verringert werden konnte.

Ursache der Vorbehalte und der damit eingeschränkten Anwendung der bekannten Cholestyraminpräparate sind vor allem die Nebenwirkungen bei einer Dauertherapie, wobei täglich 15 bis 30g Cholestyramin verabreicht werden müssen. Diese äußern sich in erster Linie im gehäuften Auftreten von Obstipationen, die zu einem Abbruch derTherapie bzw. zu einer Reduzierung der Einnahmemenge des Präparates führen.

Der pulverförmige Charakter sowie der sandige Geschmack der bekannten Präparate werden ebenfalls als unangenehm und störend empfunden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es daher, ein Herstellungsverfahren für ein cholesterolsenkendes Mittel auf der Basis eines stark basischen Anionenaustauschers mit quaternären Ammoniumgruppen zu schaffen, das eine gute Verträglichkeit bei gleichzeitig verbesserten Einnahme- und Geschmackseigenschaften besitzt, ohne daß die cholesterolsenkende Wirkung im Vergleich zu bekannten Mitteln absinkt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, einen kugelförmigen stark basischen Anionenaustauscher mit quaternären Ammoniumgruppen unter schonenden Bedingungen ohne Abbau der funktionellen Gruppen zu zerkleinern und das entstehende Pulver nach Zusatz eines Naturstoffes und gegebenenfalls weiteren Geschmackskorrigenzien in eine nicht mehr pulverförmige Zubereitungsform zu bringen.

Die Aufgabe der Erfindung wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, indem ein stark basischer Anionenaustauscher auf der Basis gelartiger oder poröser Styren-Divinylbenzen-Copolymerisate mit einem Vernetzungsgrad von 1 bis 7 Ma.-% in einer Stiftmühle in wasserfeuchtem Zustand mit einem Wassergehalt von 40 bis 80 Ma.-% in Gegenwart eines Konservierungsmittels auf eine Korngröße unter 200 ,um, bevorzugt unter 160μ.ιτι, zerkleinert wird. Der wasserfeuchte pulverförmige Anionenaustauscher wird danach in einem diskontinuierlich arbeitenden Wirbelschichtgranuliertrockner durch das Einsaugen von Warmluft aufgewirbelt.

Durch das Eindüsen einer wäßrigen Pektinlösung mittels Druckluft wird ein Granulat aufgebaut, wobei die wäßrige Pektinlösung gegebenenfalls Geschmackskorrigenzien enthält.

Gleichzeitig mit dem Granulataufbau läuft derTrocknungsprozeß ab. Im Anschluß an die Granuliertrocknung wird im gleichen Apparat ein Pulveraroma untergemischt.

Der zur Vermahlung eingesetzte stark basische Anionenaustauscher besitzt im allgemeinen als funktioneile Gruppe Trimethylammoniumgruppen und wird bevorzugt in der Chloridform eingesetzt. Er muß bezüglich seines Reinheitsgrades pharmazeutische Qualität besitzen. Als Konservierungsmittel kommt bevorzugt Sorbinsäure in einer Menge bis zu 0,5 Ma.-%, berechnet auf die Trockensubstanz des Anionenaustauschers, zum Einsatz. Die Sorbinsäure wird dabei bereits vor der Mahlung dem Anionenaustauscher zugefügt, so daß es beim Mahlprozeß zu einer innigen Durchmischung beider Komponenten kommt.

Bezogen auf das fertige Granulat werden 50 bis 90 Ma.-% feuchter pulverförmiger Anionenaustauscher, berechnet auf die Trockensubstanz, eingesetzt und während der Granuliertrocknung 5 bis 30Ma.-% Pektin zugefügt. Der Anteil der Geschmackskorrigenzien kann bis zu 45 Ma.-%, bezogen auf das fertige Granulat, betragen.

Hierbei werden bevorzugt bis zu 3 Ma.-% synthetische Süßstoffe und/oder bis zu 40 ma.-% Zucker sowie bis zu 2Ma.-% Pulveraroma eingesetzt. Das beim Granulataufbau als Bindemittel dienende Pektion wird bevorzugt als 1 bis 10%ige wäßrige Lösung eingesetzt. Hierzu kann das im Handel erhältliche und in großem Umfang zur Herstellung von Konfitüren benötigte Flüssigpektin eingesetzt werden, das z. B. aus Äpfeln oder Zitrusfrüchten gewonnen wird. Es ist jedoch auch möglich, aus Trockenpektin eine wäßrige Lösung herzustellen.

Wird Trockenpektin eingesetzt, so ist es bei einem Pektingehalt über5Ma.-%, bezogen auf das fertige Granulat, auch möglich, daß nur der zur Granulatbildung erforderliche Pektinanteil als wäßrige Lösung bei der Granuliertrocknung eingedüst wird. Die restliche Menge an Trockenpektin kann in diesem Fall mit dem feuchten pulverförmigen Anionenaustauscher bereits vor der Trocknung vermischt werden. Um eine Klumpenbildung aus beiden Komponenten zu vermeiden, kann es zweckmäßig sein, die pulverförmigen Anionenaustauscher vor der Mischung vorzutrocknen.

Als synthetische Süßstoffe können beispielsweise Saccharin oder Natriumzyklamat und als Zucker Disaccharide wie Saccharose oder Monosaccharide wie Fruktose eingesetzt werden. Die Süßstoffe und Zucker werden bevorzugt erst dem letzten Teil der einzudüsenden Pektinmenge zugesetzt, um die Süße im wesentlichen an der Oberfläche der Granulatteilchen zu lokalisieren.

Um eine thermische Schädigung der quaternären Ammoniumgruppe während des Granuliertrocknungsprozesses, die bekanntlich zu einer Geruchsbeeinträchtigung infolge des Freisetzens von Aminen führt, zu vermeiden, wird die Ablufttemperatur während des gesamten Prozesses ständig unter 50⁰C gehalten. Die eingedüste Pektinmenge wird mittels Dosierpumpe so gesteuert, daß ein gleichmäßig aufgebautes Granulat mit einer Korngröße von 0,2 bis 1,5mm entsteht. Im Anschluß an den Granulierprozeß wird das Granulat im Wirbelbett so lange nachgetrocknet, bis die Restfeuchte unter 10 Ma.-%, bevorzugt unter 8 Ma.-%, gesunken ist.

Die Pulveraromen, bevorzugt solche mit Apfel-, Himbeer-, Zitronen- oder Orangengeschmack, werden mit dem trockenen Granulat kurzzeitig im Wirbelbett gemischt.

Um eine weitere Egalisierung des Granulates zu erreichen, ist oftmals eine Siebung zweckmäßig.

Bei der erfindungsmäßigen Herstellung erhält man ein locker aufgebautes, säuerlich schmeckendes Kombinationspräparat, in dem der stark basische Anionenaustauscher während der Granuliertrocknung eine innige Bindung mit dem als Bindemittel wirkenden Naturstoff Pektin eingeht. Der Anionenaustauscher wird dabei in den Naturstoff eingebettet und von ihm umhüllt.

Diese Umhüllung führt dazu, daß das Präparat sowohl in trockenem Zustand als auch in der Aufschlämmung in einer Flüssigkeit im Vergleich zu den bekannten Präparaten ohne Auftreten eines sandigen Geschmackes leicht abgeschluckt werden kann. Bei der klinischen Testung des Kombinationspräparates wurde außerdem überraschenderweise gefunden, daß nicht nur die Einnehmbarkeit und der Geschmack gegenüber den bekannten Präparaten verbessert wurde; sondern daß sich die Nebenwirkungen bedeutend verringert und gleichzeitig die cholesterolsenkende Wirkung anstieg.

Da sowohl Cholestyramin als auch Pektin bei getrennter Anwendung relativ schlecht verträglich sind, war nicht zu erwarten, daß sich bei der erfindungsgemäßen fixen Kombination die negativen Einnehmeeigenschaften beider Komponenten weitgehend kompensieren.

Die Steigerung der cholesterolsenkenden Wirkung des Kombinationspräparates war ebenfalls nicht zu erwarten.

Es ist zwar bekannt, daß Pektine auch eine cholesterolsenkende Eigenschaft besitzen. Andererseits ist jedoch auch bekannt, daß Pektine relativ fest a η stark basischen Anionenaustauschern anionisch gebunden werden können. Es war dem nach zu erwarten, daß durch diese Bindung die dabei fixierte Cholestyramin- und Pektinmenge auf Grund des Wirkungsmechanismus beider

Einzelkomponenten nicht mehr zur cholesterolsenkenden Wirkung des Präparates beitragen kann. --

In den folgenden Beispielen wird das Herstellungsverfahren für das Kombinationspräparat erläutert und das Ergebnis der klinischen Testung dargestellt.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1:

1. Mahlung

200 l gelartiger stark basischer Anionenaustauscher auf Styren-Divinylbenzenbasis (Typ I) mit einem Vernetzungsgrad von 3,0 Ma.-%-Divinylbenzen, Beladungsform Chlorid, Qualität — pharmazeutisch, werden mittels Siebschleuder von anhaftendem Wasser befreit.

Kennwerte des Austauschers:

H₂O-Gehalt: 63,2Ma.-%

Korngröße: 0,3 bis 1,2 mm

Gewichtskapazität: 3,90 mmol/g trockener Austauscher

Der wasserfeuchte Austauscher wird in Gegenwart von 0,25 Ma.-% Sorbinsäure, bezogen auf trockenen Anionenaustauscher, in einer Stiftmühle auf eine Korngröße unter 200μηη vermählen, wobei mindestens 96 Ma.-% eine Korngröße unter ΙδΟμ,ηη besitzen.

2. Granuliertrocknung

Rezeptur:

100g Granulat, bezogen auf die Trockensubstanz, enthalten:

76,8g stark basischen Anionenaustauscher (Cholestyramin),

20,0 g Pektin,

2,0g Natriumzyklamat,

1,0g Himbeerpulveraroma und

0,2g Sorbinsäure.

In der Wirbelsektion eines Wirbelschichtgranuliertrockners, Bauart WSG 60 der Fa. Glatt, BRD, werden 73 kg der pulverförmigen Anionenaustauscher, Wassergehalt 58Ma.-%, vorgelegt und mit Hilfe der eingesaugten Luft aufgewirbelt. Die Temperatur der Zuluft wird dabei auf 7O⁰C eingeregelt. Aus einem beheizbaren Vorratsgefäß werden mittels Schlauchdosierpumpe 96kg Apfelpektin als 7,5%ige wäßrige Lösung, die auf 5O⁰C erwärmt wurde, mit einem Durchsatz von 30 kg/h zum Wirbelschichtgranulator gefördert und dort durch Einsatz von Druckluft verdüst.

Zum letzten Drittel der Pektinlösung werden 760g Natriumzyklamat, gelöst in Wasser, zugegeben. Nach Beendigung der Pektinzuführung wird das Granulat 30 Minuten im Wirbelbett nachgetrocknet. Die Ablufttemperatur steigt dabei bis auf 45⁰C an. Nach Abkühlung des Granulates werden 380g Himbeerpulveraroma zugegeben und 5 Minuten im Wirbelbett untergemischt. Es werden 41 kg Granulat mit einer Restfeuchte von 7,3Ma.-% und einer Gewichtskapazität von 4,15mmol/g trockenes Granulat erhalten.

Beispiel 2:

1. Mahlung -

200I makroporöser stark basischer Anionenaustauscher auf Styren-Divinylbenzenbasis (Typ I) mit einem Vernetzungsgrad von 4,3Ma.-% Divinylbenzen, Herstellung des Polymerisates durch Suspensionspolymerisat in Gegenwart von 45Ma.-% Benzingemisch (Kp. 140 bis 200⁰C), Beladungsform Chlorid, Qualität — pharmazeutisch, werden analog wie in Beispiel 1 beschrieben, weiterbehandelt.

Kennwerte des Austauschers:

	vorMahlung	nach Mahlung
Korngröße:	0,3-1,2 mm	96Ma.-%
		unter 160 ^m
Wassergehalt (Ma.-%):	65,2	60,3
Gewichtskapazität:	4,1	—
(mmol/g trock. Austauscher)

2. Granuliertrocknung Rezeptur:

100g Granulat, bezogen auf die Trockensubstanz, enthalten:

73,0g stark basischen Anionenaustauscher (Cholestyramin), . '

5,8g Pektin, 20,0g Saccharose,

1,0g Apfelpulveraroma und

0,2g Sorbinsäure.

Die Granulatherstellung erfolgt gemäß den Angaben in Beispiel 1. Dabei werden 64kg pulverförmiger Austauscher und 2,0kg Trockenpektin, gelöst in 1001 Wasser sowie 7,0kg Saccharose und 350g Apfelpulveraroma, eingesetzt.

Der Zucker wird dabei, analog Beispiel 1, im Falle des Natriumzyklamates beschrieben, dem letzten Drittel der einzudüsenden Pektinmenge zugefügt. Es werden 37 kg Granulat mit einer Restfeuchte von 5,9Ma.-% und einer Gewichtskapazität von 3,7 mmol/g trockenes Granulat erhalten. .

3. Klinische Testung am Menschen

Zahl der Patienten: 55 .

Krankheitsbild: primäre Hypercholesterolämie

Einnahmedosis: 24g/d Cholestyramin-Wolfen

29 g/d Cholestyramin-Granulat gemäß Beispiel 1

Einnahmemenge verteilt auf 2 Portionen/d DauerderEinnahme: 6Wochen

Nach 6wöchiger Einnahme wurden	ausBlutproben	-4- 249 634 der Patienten folgende Lipidparameter bestimmt (Durchschnittswerte):	0,05 n.s.²¹ 0,05
	Choiestyramin- Wolfen	GranulatP¹¹ gem. Beispiel
Gesamtcholesterol (mmol/l) LDL-Cholesterol (mmol/l) AproteninB(g/l)	7,39 4,85 1,72	7,08 4,60 1,51
1) MCNemarTest 2) nicht signifikant

Besonders eindrucksvoll waren die Senkung der Nebenwirkungen und die Verbesserung der Gebrauchseigenschaften. So trat unter Cholestyramin-Wolfen in 23 Fällen eine Obstipation auf, dagegen nur in 5 Fällen bei Cholestyramin-Granulat (p < 0,01). 41 Patienten gaben an, daß das Granulat besser einzunehmen ist gegenüber 4, die Cholestyramin-Wolfen besser einnehmbar fanden (p < 0,01).

Claims

1. Cholesterolsenkendes Mittel auf Basis von pulverförmigen stark basischen Anionenaustauschern mit quaternären Ammoniumgruppen, gekennzeichnet dadurch, daß es als Granulat vorliegt, welches 50 bis 90 Ma.-% stark basischen Anionenaustauscher, 5 bis 30 Ma.-% Pektin sowie gegebenenfalls bis zu 45Ma.-% Geschmackskorrigenzien und bis zu 0,5Ma.-% Konservierungsmittel enthält.

2. Verfahren zur Herstellung eines cholesterolsenkenden Mittels auf der Basis von pulverförmigen stark basischen Anionenaustauschern mit quaternären Ammoniumgruppen, gekennzeichnet dadurch, daß ein gelagerter oder poröser stark basischer Anionenaustauscher auf der Basis von Styren-Divinylbenzen-Copolymerisaten und einem Vernetzungsgrad von 1 bis 7Ma.-% in wasserfeuchtem Zustand mit einem Wassergehalt von 40 bis 80 Ma.-% in Gegenwart eines Konservierungsmittels in einer Stiftmühle bekannter Bauart auf eine Korngröße unter 200/zm vermählen wird und aus den wasserfeuchten Pulverharzen in einem diskontinuierlich arbeitenden Wirbelschichtgranuliertrockner bekannter Bauart durch Eindüsen von wäßriger Pektinlösung, die gegebenenfalls Geschmackskorrigenzien enthält, bei gleichzeitiger Trocknung mit einer Ablufttemperatur von maximal 50°C ein Granulat aufgebaut wird, das anschließend mit einem Pulveraroma vermischt wird.

3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß bei der Wirbelschichtgranuliertrocknung 50 bis 90Ma.-% Anionenaustauscherharz, 5 bis 30Ma.-% Pektin und gegebenenfalls bis zu 45Ma.-% Geschmackskorrigenzien, bezogen auf die Gesamtmasse des Mittels, eingesetzt werden.