DD249634B1 - CHOLESTEROL SENDING AGENT AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung eines oral zu verabfolgenden Kombinationspräparates auf der Basis von pulverförmigen stark basischen Anionenaustauschern in pharmazeutisch geeigneter Zubereitungsform. Es kann zur Langzeittherapie bei Hypercholesterolämie eingesetzt werden.The invention relates to the preparation of an orally administered combination preparation based on pulverulent strongly basic anion exchangers in pharmaceutically suitable preparation form. It can be used for long-term therapy of hypercholesterolemia.
Mittel zur Behandlung von Hypercholesterolämie auf der Basis von hochpolymeren, wasserunlöslichen und nichttoxischen stark basischen Anionenaustauschern mit quaternären Ammoniumgruppen sind seit längerer Zeit bekannt. Diese werden bevorzugt aus Styren-Divinylbenzen-Copolymerisation hergestellt und sind international als Cholestyramin bekannt. Solche Mittel und ihre Herstellung werden beispielsweise in den US-Patentschriften 3.383.281 und 4.393.145, in der DE-PS 2.822.546 sowie in DD-PS 147.819 beschrieben. Sie werden gegenwärtig besonders erfolgreich zur Behandlung von cholestatisch bedingtem Pruritus eingesetzt. Bei der Behandlung von Patienten mit Hypercholesterolämie gibt es jedoch nach wie vor Vorbehalte gegen diese bekannten Mittel bzw. sie werden in der Dauertherapie sogar abgelehnt. Andererseits ist jedoch in der Studie „Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial" (JAMA 251 [1984], 351-373) eindeutig nachgewiesen worden, daß durch die Einnahme von Cholestyramin der Gesamtcholesterol- und LDL-Cholesterolgehalt im Blut signifikant gesenkt und dadurch das Risiko für das Auftreten von ischämischen Herzkrankheiten bis zu 50% verringert werden konnten.Agents for the treatment of hypercholesterolemia based on high-polymer, water-insoluble and non-toxic strongly basic anion exchangers with quaternary ammonium groups have been known for some time. These are preferably prepared from styrene-divinylbenzene copolymerization and are known internationally as cholestyramine. Such agents and their preparation are described, for example, in US Pat. Nos. 3,383,281 and 4,393,145, in DE-PS 2,822,546 and in DD Pat. No. 147,819. They are currently used very successfully for the treatment of cholestatic conditional pruritus. In the treatment of patients with hypercholesterolemia, however, there are still reservations about these known agents or they are even rejected in the long-term therapy. On the other hand, however, has been clearly demonstrated in the study "Lipid Research Clinic Coronary Primary Prevention Trial" (JAMA 251 [1984], 351-373) that by taking cholestyramine the total cholesterol and LDL-cholesterol content in the blood significantly lowered and thereby the Risk of onset of ischemic heart disease could be reduced by up to 50%.
Ursache der Vorbehalte und der damit eingeschränkten Anwendung.der bekannten Cholestyraminpräparate sind vor allem die Nebenwirkungen bei einer Dauertherapie, wobei täglich 15 bis 30g Cholestyramin verabreicht werden müssen. Diese äußern sich in erster Linie im gehäuften Auftreten von Obszipationen, die zu einem Abbruch der Therapie bzw. zu einer Reduzierung der Einnahmemenge des Präparates führen.The cause of the reservations and the limited use thereof. Of the known cholestyramine preparations are, above all, the side effects of long-term therapy, with 15 to 30 g of cholestyramine being administered daily. These are expressed primarily in the frequent occurrence of obscenations, which lead to discontinuation of therapy or to a reduction in the intake of the drug.
Der pulverförmige Charakter sowie der sandige Geschmack der bekannten Präparate werden ebenfalls als unangenehm und störend empfunden.The powdery character and the sandy taste of the known preparations are also perceived as unpleasant and disturbing.
Weiterhin ist bekannt, daß Pektine auch den Cholesterolblutspiegel senken können (Brit. Med. J. [1975], III Nr. 5985, Richter, W.O.,P.Schwandt: Münchener Med. W. sehr. 125/19 [1983], 407).It is further known that pectins can also lower the blood cholesterol level (Brit, Med, J. [1975], III, No. 5985, Richter, WO, P. Schwandt: Münchener Med., W., 125, 19 (1983), 407) ).
Um eine meßbare Cholesterolsenkung zu erreichen, müssen Pektinmengen von mindestens 15g/d eingenommen werden. Bei solchen hohen Pektingaben können jedoch ebenfalls gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten, die ihrem Erscheinungsbild nach denen bei Monotherapie mit Cholestyramin entsprechen. So wird von Mercier et al. (Arch. Fr. Pediatr. 41 [1984], 709) bei Einnahme von Pektin das Auftreten von intestinaler Occlusion beschrieben.In order to achieve a measurable cholesterol reduction, pectin levels of at least 15 g / d must be taken. However, gastrointestinal side effects similar in appearance to monotherapy with cholestyramine may also occur at such high pectin levels. Thus, Mercier et al. (Arch. Fr. Pediatr. 41 [1984], 709) described the occurrence of intestinal occlusion when taking pectin.
Ziel der Erfindung ist es daher, ein Herstellungsverfahren für ein cholesterolsenkendes Mittel auf der Basis eines stark basischen Anionenaustauschers mit quaternären Ammoniumgruppen zu schaffen, das eine gute Verträglichkeit bei gleichzeitig verbesserten Einnahme- und Geschmackseigenschaften besitzt, ohne daß die cholesterolsenkende Wirkung im Vergleich zu bekannten Mitteln absinkt.The aim of the invention is therefore to provide a production method for a cholesterol-lowering agent based on a strongly basic anion exchanger with quaternary ammonium groups, which has a good compatibility with improved intake and taste properties, without the cholesterol lowering effect decreases in comparison to known agents ,
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, einen kugelförmigen stark basischen Anionenaustauscher mit quaternären Ammoniumgruppen unter schonenden Bedingungen ohne Abbau der funktionellen Gruppen zu zerkleinern und das entstehende Pulver nach Zusatz eines Naturstoffes und gegebenenfalls weiteren Geschmackskorrigenzien in eine nicht mehr pulverförmige Zubereitungsform zu bringen.The object of the invention is to comminute a spherical strongly basic anion exchanger with quaternary ammonium groups under mild conditions without degradation of the functional groups and to bring the resulting powder after addition of a natural product and optionally other Geschmackskorrigemzien in a no longer powdery formulation.
Die Aufgabe der Erfindung wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, indem ein stark basischer Anionenaustauscher auf der Basis gelartiger oder poröser Styren-Divinylbenzen-Copolymerisate mit einem Vernetzungsgrad von 1 bis 7 Ma.-% in einer Stiftmühle in wasserfeuchtem Zustand mit einem Wassergehalt von 40 bis 80 Ma.-% in Gegenwart eines Konservierungsmittels auf eine Korngröße unter 200 цт, bevorzugt unter 160 pm, zerkleinert wird. Der wasserfeuchte pulverförmige Anionenaustauscher wird danach in einem diskontinuierlich arbeitenden Wirbelschichtgranuliertrockner durch das Einsaugen von Warmluft aufgewirbelt. Durch das Eindüsen einer wäßrigen Pektinlösung mittels Druckluft wird ein Granulat aufgebaut, wobei die wäßrige Pektinlösung gegebenenfalls Geschmackskorrigenzien enthält.The object of the invention is achieved by a strongly basic anion exchanger based on gelatinous or porous styrene-divinylbenzene copolymers having a degree of crosslinking of 1 to 7% by weight in a pin mill in a water-moist condition with a water content of 40 to 80 Ma .-% in the presence of a preservative to a particle size below 200 цт, preferably below 160 pm, is comminuted. The water-moist pulverulent anion exchanger is then fluidized in a discontinuously operating fluidized bed granulating dryer by sucking in warm air. By injecting an aqueous pectin solution by means of compressed air, a granulate is built up, wherein the aqueous pectin solution optionally contains Geschmackskorringenzien.
Gleichzeitig mit dem Granulataufbau läuft der Trocknungsprozeß ab. Im Anschluß an die Granuliertrocknung wird im gleichen Apparat ein Pulveraroma untergemischt.Simultaneously with the granule build-up, the drying process takes place. Following granulation drying, a powder flavor is mixed in the same apparatus.
Der zur Vermahlung eingesetzte stark basische Anionenaustauscher besitzt im allgemeinen als funktioneile Gruppe Trimethylammoniumgruppen und wird bevorzugt in der Chloridform eingesetzt. Er muß bezüglich seines Reinheitsgrades pharmazeutische Qualität besitzen. Als Konservierungsmittel kommt bevorzugt Sorbinsäure in einer Menge bis zu 0,5Ma.-%, berechnet auf die Trockensubstanz des Anionenaustauschers, zum Einsatz. Die Sorbinsäure wird dabei bereits vor der Mahlung dem Anionenaustauscher zugefügt, so daß es beim (vfahlprozeß zu einer innigen Durchmischung beider Komponenten kommt.The strongly basic anion exchanger used for grinding generally has trimethylammonium groups as a functional group and is preferably used in the chloride form. He must have pharmaceutical grade in terms of its purity. The preservative used is preferably sorbic acid in an amount of up to 0.5% by mass, calculated on the dry substance of the anion exchanger. The sorbic acid is thereby added to the anion exchanger before the grinding, so that it comes in the (vfahlprozeß to an intimate mixing of the two components.
Bezogen auf das fertige Granulat werden 50 bis 90Ma.-% feuchter pulverförmiger Anionenaustauscher, berechnet auf die Trockensubstanz, eingesetzt und während der Granuliertrocknung 5 bis 30 Ma.-% Pektin zugefügt. Der Anteil der Geschmackskorrigenzien kann bis zu 45Ma.-%, bezogen auf das fertige Granulat, betragen. Hierbei werden bevorzugt bis zu 3Ma.-% synthetische Süßstoffe und/oder bis zu 40Ma.-% Zucker sowie bis zu 2Ma.-% Pulveraroma eingesetzt. Das beim Granulataufbau als Bindemittel dienende Pektin wird bevorzugt als 1 bis 10%ige wäßrige Lösung eingesetzt. Hierzu kann das im Handel erhältliche und in großem Umfang zur Herstellung von Konfitüren benötigte Flüssigpektin eingesetzt werden, das z. B.Based on the finished granules, 50 to 90% by weight of moist pulverulent anion exchanger, calculated on the dry substance, are used and 5 to 30% by weight of pectin are added during the granulated drying. The proportion of Geschmackskorrigemzien can be up to 45Ma .-%, based on the finished granules. In this case, preference is given to using up to 3% by weight of synthetic sweeteners and / or up to 40% by weight of sugar and up to 2% by weight of powder aroma. The pectin serving as a binder in the granule structure is preferably used as a 1 to 10% aqueous solution. For this purpose, commercially available and required on a large scale for the production of jams liquid pectin can be used, the z. B.
aus Äpfeln oder Zitrusfrüchten gewonnen wird. Es ist jedoch auch möglich, aus Trockenpektin eine wäßrige Lösung herzustellen.from apples or citrus fruits. However, it is also possible to prepare an aqueous solution from dry pectin.
Wird Trockenpektin eingesetzt, so ist es bei einem Pektingehalt über 5 Ma.-%, bezogen auf das fertige Granulat, auch möglich, daß nur der zur Granulatbildung erforderliche Pektinanteil als wäßrige Lösung bei der Granuliertrocknung eingedüst wird. Die restliche Menge an Trockenpektin kann in diesem Fall mit dem feuchten pulverförmigen Anionenaustauscher bereits vor der Trocknung vermischt werden. Um eine Klumpenbildung aus beiden Komponenten zu vermeiden, kann es zweckmäßig sein, die pulverförmigen Anionenaustauscher vor der Mischung vorzutrocknen.If dry pectin is used, it is also possible with a pectin content of more than 5% by weight, based on the finished granules, that only the pectin fraction required for the formation of granules is injected as aqueous solution during the granulation drying. The remaining amount of dry pectin can be mixed in this case with the wet powdered anion exchanger before drying. In order to avoid lump formation from both components, it may be expedient to predry the pulverulent anion exchanger before mixing.
Als synthetische Süßstoffe können beispielsweise Saccharin oder Natriumzyklamat und als Zucker Disaccharide wie Saccharose oder Monosaccharide wie Fruktose eingesetzt werden. Die Süßstoffe und Zucker werden bevorzugt erst dem letzten Teil der einzudüsenden Pektinmenge zugesetzt, um die Süße im wesentlichen an der Oberfläche der Granulatteilchen zu lokalisieren.For example, saccharin or sodium cyclamate can be used as synthetic sweeteners and disaccharides, such as sucrose or monosaccharides, such as fructose, as sugars. The sweeteners and sugars are preferably added to the last part of the amount of pectin to be injected in order to locate the sweetener substantially on the surface of the granules.
Um eine thermische Schädigung der quaternären Ammoniumgruppe während des Granuliertrocknungsprozesses, die bekanntlich zu einer Geruchsbeeinträchtigung infolge des Freisetzens von Aminen führt, zu vermeiden, wird die Ablufttemperatur während des gesamten Prozesses ständig unter 50°C gehalten. Die eingedüste Pektinmenge wird mittels Dosierpumpe so gesteuert, daß ein gleichmäßig aufgebautes Granulat mit einer Korngröße von 0,2 bis 1,5mm entsteht. Im Anschluß an den Granulierprozeß wird das Granulat im Wirbelbett so lange nachgetrocknet, bis die Restfeuchte unter 10 Ma.-%, bevorzugt unter 8Ma.-%, gesunken ist.In order to avoid thermal damage to the quaternary ammonium group during the granulation drying process, which is known to result in odor damage due to the release of amines, the exhaust air temperature is kept constantly below 50 ° C throughout the process. The injected pectin amount is controlled by metering pump so that a uniformly structured granules with a particle size of 0.2 to 1.5 mm is formed. Following the granulation process, the granules are dried in a fluidized bed until the residual moisture has fallen below 10% by mass, preferably below 8% by mass.
Die Pulveraromen, bevorzugt solche mit Apfel-, Himbeer-, Zitronen- oder Orangengeschmack, werden mit dem trockenen Granulat kurzzeitig im Wirbelbett gemischt.The powder flavors, preferably those with apple, raspberry, lemon or orange flavor, are mixed with the dry granules for a short time in a fluidized bed.
Um eine weitere Egalisierung des Granulates zu erreichen, ist oftmals eine Siebung zweckmäßig.In order to achieve a further equalization of the granules, screening is often expedient.
Bei der erfindungsgemäßigen Herstellung erhält man ein locker aufgebautes, säuerlich schmeckendes Kombinationspräparat, in dem der stark basische Anionenaustauscher während der Granuliertrocknung eine innige Bindung mit dem als Bindemittel wirkenden Naturstoff Pektin eingeht. Der Anionenaustauscher wird dabei in den Naturstoff eingebettet und von ihm umhüllt.In the preparation according to the invention, a loosely prepared, sour-tasting combination preparation is obtained in which the strongly basic anion exchanger undergoes intimate bonding with the natural substance pectin acting as binder during the granulation drying. The anion exchanger is embedded in the natural substance and enveloped by it.
Diese Umhüllung führt dazu, daß das Präparat sowohl in trockenem Zustand als auch in der Aufschlämmung in einer Flüssigkeit im Vergleich zu den bekannten Präparaten ohne Auftreten eines sandigen Geschmackes leicht abgeschluckt werden kann. Bei der klinischen Testung des Kombinationspräparates wurde außerdem überraschenderweise gefunden, daß nicht nur die Einnehmbarkeit und der Geschmack gegenüber den bekannten Präparaten verbessert wurde, sondern daß sich die Nebenwirkungen bedeutend verringert und gleichzeitig die cholesterolsenkende Wirkung anstieg.This coating causes the preparation to be easily swallowed in both a dry state and in a slurry in a liquid compared to the known preparations without the appearance of a sandy taste. In the clinical testing of the combination preparation was also surprisingly found that not only the ingestibility and the taste compared to the known preparations was improved, but that the side effects significantly reduced and at the same time increased the cholesterol-lowering effect.
Da sowohl Cholestyramin als auch Pektin bei getrennter Anwendung relativ schlecht verträglich sind, war nicht zu erwarten, daß sich bei der erfindungsgemäßen fixen Kombination die negativen Einnehmeeigenschaften beider Komponenten weitgehend kompensieren.Since both cholestyramine and pectin are relatively poorly tolerated when used separately, it was not to be expected that in the case of the fixed combination according to the invention the negative ingestion properties of both components would largely be compensated.
Die Steigerung der cholesterolsenkenden Wirkung des Kombinationspräparates war ebenfalls nicht zu erwarten.The increase in cholesterol-lowering effect of the combination preparation was also not expected.
Es ist zwar bekannt, daß Pektine auch eine cholesterolsenkende Eigenschaft besitzen. Andererseits ist jedoch auch bekannt, daß Pektine relativ fest an stark basischen Anionenaustauschern anionisch gebunden werden können. Es war demnach zu erwarten, daß durch diese Bindung die dabei fixierte Cholestyramin- und Pektinmenge auf Grund des Wirkungsmechanismus beider Einzelkomponenten nicht mehr zur cholesterolsenkenden Wirkung des Präparates beitragen kann.It is well known that pectins also have a cholesterol lowering property. On the other hand, however, it is also known that pectins can be bound relatively firmly to strongly basic anion exchangers anionic. It was therefore to be expected that, due to this binding, the amount of cholestyramine and pectin fixed thereby can no longer contribute to the cholesterol-lowering action of the preparation due to the mechanism of action of both individual components.
In den folgenden Beispielen wird das Herstellungsverfahren für das Kombinationspräparat erläutert und das Ergebnis der klinischen Testung dargestellt.In the following examples, the preparation procedure for the combination preparation is explained and the result of the clinical testing is shown.
1. Mahlung1. Grinding
200I gelartiger stark basischer Anionenaustauscher auf Styren-Divinylbenzenbasis (Typ I) mit einem Vernetzungsgrad von 3,0Ma.-% Divinylbenzen, Beladungsform Chlorid, Qualität — pharmazeutisch, werden mittels Siebschleuder von anhaftendem Wasser befreit.200I gelatinous styrene-divinylbenzene-based strong basic anion exchanger (type I) with a degree of crosslinking of 3.0Ma .-% divinylbenzene, loading form chloride, quality - pharmaceutical, are removed by means of a sieve of adhering water.
Kennwerte des Austauschers:Characteristics of the exchanger:
H2O-Gehalt: 63,2 Ma.-%H 2 O content: 63.2% by mass
Korngröße: 0,3 bis 1,2 mmGrain size: 0.3 to 1.2 mm
Gewichtskapazität: 3,90 mmol/g trockener AustauscherWeight capacity: 3.90 mmol / g dry exchanger
Der wasserfeuchte Austauscher wird in Gegenwart von 0,25 Ma.-% Sorbinsäure, bezogen auf trockenen Anionenaustauscher, in einer Stiftmühle auf eine Korngröße unter 200 μπη vermählen, wobei mindestens 96Ma.-% eine Korngröße unter 160μπι besitzen.The water-moist exchanger is ground in the presence of 0.25% by weight of sorbic acid, based on dry anion exchanger, in a pin mill to a particle size below 200 μm, at least 96% by weight having a particle size below 160 μm.
2. Granuliertrocknung2. granulation drying
Rezeptur:recipe:
100g Granulat, bezogen auf die Trockensubstanz, enthalten:100g granules, based on the dry substance, contain:
76,8g stark basischen Anionenaustauscher (Cholestyramin),76.8 g strong basic anion exchanger (cholestyramine),
20,0g Pektin,20.0 g pectin,
2,0g Natriurmyklamat,2.0g sodium lycamate,
1,0g Himbeerpulveraroma und1.0g raspberry powder flavor and
0,2g Sorbinsäure.0.2 g of sorbic acid.
In der Wirbelsektion eines Wirbelschichtgranuliertrockners, Bauart WSG 60 der Fa. Glatt, BRD, werden 73 kg der pulverförmiger! Anionenaustauscher, Wassergehalt 58Ma.-%, vorgelegt und mit Hilfe der eingesaugten Luft aufgewirbelt. Die Temperatur der Zuluft wird dabei auf 700C eingeregelt. Aus einem beheizbaren Vorratsgefäß werden mittels Schlauchdosierpumpe 96kg Apfelpektin als 7,5%ige wäßrige Lösung, die auf 500C erwärmt wurde, mit einem Durchsatz von 30 kg/h zum Wirbelschichtgranulator gefördert und dort durch Einsatz von Druckluft verdüst.In the fluidized section of a fluidized bed granulation dryer, type WSG 60 from Glatt, Germany, 73 kg of the powdered! Anion exchanger, water content 58Ma .-%, submitted and stirred up with the help of the sucked air. The temperature of the supply air is adjusted to 70 0 C. Be of a heatable storage container by means of peristaltic 96kg apple pectin as a 7.5% strength aqueous solution, which was heated to 50 0 C, promoted with a throughput of 30 kg / h to the fluidized-bed granulator and sprayed there by use of compressed air.
Zum letzten Drittel der Pektinlösung werden 760g Natriumzyklamat, gelöst in Wasser, zugegeben. Nach Beendigung der Pektinzuführung wird das Granulat 30 Minuten im Wirbelbett nachgetrocknet. Die Ablufttemperatur steigt dabei bis auf 450C an. Nach Abkühlung des Granulates werden 380g Himbeerpulveraroma zugegeben und 5 Minuten im Wirbelbett untergemischt. Es werden 41 kg Granulat mit einer Restfeuchte von 7,3Ma.-% und einer Gewichtskapazität von 3,15mmol/g trockenes Granulat erhalten.To the last third of the pectin solution, 760 g of sodium cyclamate dissolved in water are added. After completion of the pectin feed, the granules are post-dried for 30 minutes in a fluidized bed. The exhaust air temperature rises up to 45 0 C. After cooling the granules, 380 g of raspberry powder flavor are added and mixed in a fluidized bed for 5 minutes. There are obtained 41 kg of granules with a residual moisture of 7.3Ma .-% and a weight capacity of 3.15mmol / g of dry granules.
1. Mahlung1. Grinding
200I makroporöser stark basischer Anionenaustauscher auf Styren-Divinylbenzenbasis (Typ I) mit einem Vernetzungsgrad von 4,3Ma.-% Divinylbenzen, Herstellung des Polymerisates durch Suspensionspolymerisat in Gegenwart von 45 Ma.-% Benzingemisch (Kp. 140 bis 200°C), Beladungsform Chlorid, Qualität — pharmazeutisch, werden analog wie in Beispiel 1 beschrieben, weiterbehandelt200I macroporous strongly basic styrene-divinylbenzene-based anion exchanger (type I) with a degree of crosslinking of 4.3% by mass of divinylbenzene, preparation of the polymer by suspension polymer in the presence of 45% by mass of gasoline mixture (bp 140 to 200 ° C.), charging form Chloride, quality - pharmaceutical, are treated analogously as described in Example 1, further
Kennwerte des Austauschers: Characteristics of the exchanger:
vor Mahlung nach Mahlungbefore grinding after grinding
Korngröße: 0,3-1,2mm 96Ma.-%unter160jimGrain size: 0.3-1.2mm 96Ma .-% below 160jim
Wassergehalt (Ma.-%): 65,2 60,3Water content (wt.%): 65.2 60.3
Gewichtskapazität 4,1 —Weight capacity 4.1 -
(mmol/g trock. Austauscher)(mmol / g dry exchanger)
2. Granuliertrocknung Rezeptur:2. Granulated drying recipe:
100g Granulat, bezogen auf die Trockensubstanz, enthalten: 73,0g stark basischen Anionenaustauscher (Cholestyramin), 5,8g Pektin, 20,0 g Saccharose,100 g granules, based on the dry substance, contain: 73.0 g strongly basic anion exchanger (cholestyramine), 5.8 g pectin, 20.0 g sucrose,
1,0g Apfelpulveraroma und1.0g apple powder flavor and
0,2g Sorbinsäure.0.2 g of sorbic acid.
Die Granulatherstellung erfolgt gemäß den Angaben in Beispiel 1. Dabei werden 64kg pulverförmiger Austauscher und 2,0kg Trockenpektin, gelöst in 1001 Wasser sowie 7,0 kg Saccharose und 350 g Apfelpulveraroma, eingesetzt.The granules are prepared as described in Example 1. In this case, 64 kg of powdered exchanger and 2.0 kg dry pectin, dissolved in 1001 water and 7.0 kg of sucrose and 350 g of apple powder flavoring used.
Der Zucker wird dabei, analog Beispiel 1, im Falle des Natriumzyklamates beschrieben, dem letzten Drittel der einzudüsenden Pektinmenge zugefügt. Es werden 37 kg Granulat mit einer Restfeuchte von 5,9 Ma.-% und einer Gewichtskapazität von 2,7 mmol/ g trockenes Granulat erhalten.The sugar is, as described in Example 1, described in the case of Natriumzyklamates, added to the last third of the amount of pectin einzudüsenden. There are obtained 37 kg granules with a residual moisture of 5.9 wt .-% and a weight capacity of 2.7 mmol / g of dry granules.
3. Klinische Testung am Menschen Zahl der Patienten: 553. Clinical testing in humans Number of patients: 55
Krankheitsbild: primäre HypercholesterolämieDisease: primary hypercholesterolemia
Einnahmedosis: 24g/dCholestyramin-BitterfeldIngested dose: 24g / dCholestyramine Bitterfeld
29 g/d Cholestyramin-Granulat gemäß29 g / d cholestyramine granules according to
Einnahmemenge verteilt auf 2 Portionen/d Dauer der Einnahme: 6 WochenAmount of intake divided into 2 portions / d Duration of use: 6 weeks
Nach 6wöchiger Einnahme wurden aus Blutproben der Patienten folgende Lipidparameter bestimmt (Durchschnittswerte):After taking the drug for 6 weeks, the following lipid parameters were determined from blood samples of the patients (average values):
Ausgangswerteoutput values
Cholestyramin-BitterfeldCholestyramine Bitterfeld
Granulat gem. BeispielGranules acc. example
Gesamtcholesterol (mmol/l)Total cholesterol (mmol / l)
LDL-Cholesterol (mmol/l)LDL cholesterol (mmol / L)
Apoprotein BApoprotein B
9,48 7,119.48, 7.11
7,39 4,85 1,727,39 4,85 1,72
7,08 4,60 1,517.08 4.60 1.51
0,050.05
n.s. 0,05n.s. 0.05
1 MCNemarTest1 MCNemarTest
2 nicht signifikant2 not significant
Besonders eindrucksvoll waren die Senkung der Nebenwirkungen und die Verbesserung der Gebrauchseigenschaften. So trat unter Cholestyramin-Bitterfeld in 23 Fällen eine Obstipation auf, dagegen nur in 5 Fällen bei Cholestyramin-Granulat (p < 0,01). 41 Patienten gaben an, daß das Granulat besser einzunehmen ist gegenüber 4, die Cholestyramin-Bitterfeld besser einnehmbar fanden (p < 0,01).Particularly impressive were the reduction of side effects and the improvement of the functional properties. Cholestyramine-Bitterfeld, for example, caused constipation in 23 cases, but only in 5 cases of cholestyramine granules (p <0.01). Forty-one patients reported that the granules were better to use than 4, which found that cholestyramine bitter field was better ingested (p <0.01).
Claims (1)
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|---|---|---|---|
| DD29094286A DD249634B1 (en) | 1986-06-04 | 1986-06-04 | CHOLESTEROL SENDING AGENT AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
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|---|---|---|---|---|
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-
1986
- 1986-06-04 DD DD29094286A patent/DD249634B1/en not_active IP Right Cessation
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