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"Komplex aus einem ß-Lactam-Antibiotikum und einem Harz unddiesen
Komplex enthaltende Arzneimittel? In der GB-PS 856 501 sind Arzneimittel aus den
natürlichen Penicillinen Benzylpenicilliü (Penicillin G) oder Phenoxymethylpenicillin
(Penicillin V) beschrieben, die einen einwandfreien Geschmack besitzen. Diese Arzneimittel
enthalten einen Komplex aus einem nicht-toxischen Anionenaustauscherharz, an dem
das Penicillin adsorbiert ist. Das Harz setzt jedoch das adsorbierte Penicillin
nur sehr langsam frei, was bei oral verabreichten Arzneimitteln gewöhnlich eine
deutliche Herabsetzung der vom Blutkreislauf absorbierten Penicillinmenge bewirkt.
Diese Mittel nach der GB-PS 856 501 weisen daher einen erheblichen Nachteil auf.
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Es wurde nun festgestellt, daß man einige unangenehm schmeckende
ß-Lactam-Antibiotika durch Adsorption an ein Kationenaustauscherharz geschmacklich
verbessern und trotzdem die rasche und vollständige Freisetzung des Wirkstoffs aus
dem Komplex gewährleisten kann.
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Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Komplex in Form feinteiliger
Partikel mit einem Durchmesser von im wesentlichen 20 bis 250 zum bestehend aus
20 bis 70 Prozent eines ß-Lactam-Antibiotikums und 30 bis 80 Prozent eines Kationenaustauscherharzes,
bei dem das ß-Lactam-Antibiotikum an der Oberfläche oder in den Kanälen der Harzteilchen
adsorbiert ist.
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Um ein schnelles Freisetzen des Antibiotikums zu gewahrleisten, solLen
die Partikel einen Durchmesser unter 150 , vorzugsweise von 40 bis 100 , haben.
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Die erfindungsgemäß geeigneten Harze sind in Wasser und in Benzol
unlösliche, pharmakologisch vertragliche, saure, hochporöse und gegen enzymatischen
Abbau widerstandsfähige Kationenaustauscherharze mit einem Vernetzungsgrad unter
4 Prozent.
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Harze, deren Austauschaktivität auf Sulfonsäure- und insbesondere
Carbonsäuregruppen beruht, sind für die erfindungsgemäßen Komplexe besonders geeignet.
Die Matrix, an die diese Gruppen gebunden sind, ist relativ unwichtig, vorausgesetzt,
das Harz weist die gewünschten Eigenschaften auf. Als Matrix geeignet sind Aluminiumsilikat,
synthetisehe Harze und Polysaccharide.
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Für die erfindungsgemäßen Komplexe besonders geeignet sind Copolymerisate
von carboxylierter Polyacrylsäure oder - Polymethacrylsäure und aromatischen Polyvinylverbindungen,
wie Divinylbenzol. Ein derartiges Harz wird unter der Bezeichnung "Zerolit-226-SRC-44"
von der Firma Permutit Co. Ltd. vertrieben.
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Harze mit Sulfonsäuregruppen sind z.B. sulfonylierte Polystyrolpolymerisate,
die mit aromatischen Verbindungen, wie Divinylbenzol, vernetzt sind. Derartige Harze
sind unter den Bezeichnungen 1?Zeroli t-225-SRC-8", fl Zerolit-225-SRC-4" (Permutit
Co. Ltd.), "Dowex-50WX2", "Dowex-50lfXl" (Dow Chemical Co.) und "Lewatit-OC-1015"
(Bayer Chemicals) im Handel.
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Als ß-Lactam-Antibiotika sind in den erfindungsgemäßen Komplexen halbsynthetische
Penicilline oder halbsynthetische Cephalosporine mit einer basischen Gruppe, im
allgemeinen einer Aminogruppe, geeignet.
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Vorteilhafterweise ist die Carbonylgruppe in )-Stellung des ß-Lactam-Antibiotikums
verestert, so daß der Wirkstoff in Form eines in vivo leicht verseifbaren Esters
vorliegt. Bevorzugt sind Ester von Ampicillin -Aminobenzylpenicillin), z.B. der
Phthalyl-oder Pivaloyloxymethylester.
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Die Aufnahmefähigkeit und die Freisetzungsgeschwindigkeit der ß-Lactam-Antibiotika
hängen von den Vernetzungen im Harz ab. Um hohe Aufnahmefähigkeiten und einen raschen
Austausch zu erreichen, sollten die Vernetzungen unter 4 Prozent liegen. Da jedoch
Harze mit sehr geringen Vernetzungen dazu neigen, Wasser bis zu einem unangemessenen
hohen Ausmaß zu adsorbieren und festzuhalten, werden gewöhnlich Harze mit einem
Vernetzungsgrad über 1 Prozent verwendet. Im allgemeinen erhält man mit Harzen mit
einem Vernetzungsgrad von etwa 2 Prozent zufriedenstellende Ergebnisse.
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Gewöhnlich hält man die Formulierungshilfsmittel vorzugsweise so
niedrig
wie möglich und die tlenge an im Komplex vorliegenden ß.-Lactarn-Antibiotikum so
hoch wie möglich, z.B. mindestens ,5 Prozent. Jedoch ist bei sehr hohen Antibiotikumkonzentrationen
eine Standardisierung nicht immer absolut sicher, so daß die Menge an Antibiotikum
vorzugsweise 65 Prozent nicht übersteigen sollte. Die bevorzugten erfindungsgemäßen
Komplexe enthalten daher 35 bis 65 Prozent ß-Lactam-Antibictikum und 65 bis 55 Prozent
Harz.
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Nach einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform liegt der Komplex
in Form feinteiliger Partikel mit einem Durchmesser von 40 bis 150 , vorzugsweise
von 40 bis 100 ,vor mdenthält 35 bis 65 Prozent Ampicillin-phthalylester oder-pivaloyloxymethylester
und 65 bis 55 Prozent des beschriebenen Kationenaustauscherharzes mit Vernetzungen
von 1 bis 4 Prozent.
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Die erfindungsgemäßen Komplexe können dadurch hergestellt werden,
daß man eine Lösung des ß-Lactam-Antibiotikums oder dessen wasserlöslichen Salzes
mit dem Harz in der H-Form in Berührung bringt, den Komplex abtrennt und gegebenenfalls
mahlt. Im allgemeinen wird das Antibiotikum in Form eines Säureadditionssalzes,
z.B. als Hydrochlorid, verwendet.
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Das Harz kann in drei verschiedenen Arten verwendet werden: Im ersten
Fall wird das Harz in Form von Perlchen in einer Teilchengröße von 0,1 bis 12 mm
(die also durch ein Sieb Nr. 14 mit einer lichten Maschenweite von 1204 P hindurchgehen
und von dem Sieb Nr. 150 mit einer lichten Maschenweite von 105 µ µ zurückgehalten
werden) mit einer Lösung des Antibiotikums oder dessen
Salzes behandelt
der erhaltene Komplex wird auf die erwünschte Partikelgröße gemahlen. Im zweiten
Fall wird das Harz auvor auf die gewünschte Partikelgröße gemahlen und dann mit
einer Lösung des Antibiotikums oder dessen Salzes behandelt. Im dritten und bevorzugten
Fall werden Harzperlchen der gewünschten Partikelgröße verwendet.
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Im allgemeinen enthalten die Lösungen 0,2 bis 15 Prozent, vorzugsweise
1,0 bis 5,0 Prozent, eines wasserlöslichen Salzes des ß-Lactam-Antibiotikums und
vorzugsweise 5 Prozent Methanol.
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Ein zweckmäßiges Verfahren zum In-Berührung-Bringen des Harzes mit
der ß-Lactam-Antibiotikumlösung besteht darin, daß man eine 0,2- bis 15prozentige
Lösung eines wasserlöslichen Salzes des ß-Lactam-Antibiotikums durch eine das Harz
enthaltende Säule solange laufen läßt, bis das Harz die gewünschte Menge Antibiotikum
adsorbiert hat. Dies kann durch Überwachen der durchgelaufenen Lösung bestimmt werden.
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Ein weiteres zweckmäßiges Verfahren des In-Berührung-Bringens des
Harzes mit der ß-Lactam-Antibiotilcumlösung besteht im AuSschlämmen des Harzes in
einer. 0,2- bis 15prozentigen Lösung des wasserlöslichen Salzes des Antibiotikums.
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Man kann die erfindungsgemäßen Komplexe in Form von Pulvern oder Granulaten
zu Sirupen weiterverarbeiten. Die Granulate können auch trocken verzehrt werden.
Diese Pulver oder Granulate setzen das adsorbierte ß-Lactam-Antibiotikum in dem
zur Herstellung eines Sirups angewendeten wässrigen Medium nicht frei. Im Verdauungstrakt
jedoen
wird das Antibiotikum ohne weiteres freigesetzt. Die erfindungsgemäßen Komplexe
können aber auch zu Tabletten -verarbeitet serien, die zerkaut oder in Wasser dispergiert
werden können.
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Demgemäß betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, die als Pulver
oder Granulate vorliegen und zum Aufbau von pharmazeutischen Sirupen geeignet sein,
wobei die Pulver oder Granulate 2,5 bis 59 Prozent eines erfindungsgemäßen Komplexes,
0 bis 5 Prozent eines wasserlöslichen /ionischen üblichen Trägermaterials und/oder
Verdünnungsmittels, o bis 25 Prozent eines welteren ß-Lactam-Antibiotikums' 40 bis
97,5 Prozent eines nicht-ionischen üblichen Trägermaterials und/ oder Verdünnungsmittels
und 0 bis 25 Prozent eines wasserunlöslichen ionischen Trägermaterials und/oder
Verdünnungsmittels enthalten.
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Als wasserunlösliche ionische Trägerstoffe geeignet sind organlsche
und anorganische Salze, die in Wasser unlöslich, in verdünnter Salzsäure jedoch
löslich sind, z.B. Aluminiumhydroxid und Calciumhydrogenphosphat. Bei Verwendung
eines Harzes mit Carboxylgruppen benötigt man im allgemeinen nur eine geringe Menge
an ionischen Trägerstoffen, etwa unter 5 Prozent; größere Mengen an diesen Trägerstoffen
, etwa 10 bis 25 Prozent, sind für Harze mit Sulfonylgruppen notwendig.
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Geeignete übliche Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmittel sind
Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, Antischaummittel,
Stabilisierungsmittel und andere üblicherweise bei der Herstellung derartiger als
Trockensalz vorliegender Pulver und Granulate verwendete Substanzen.
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Geschrnsckskorrigentien können natürlicher oder synthetischer Art
sein und auch Süßungsmittel umfassen, wie Natrium-saccharin, Neohesperidin oder
Dihydrochalcose.
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Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate enthalten im allgemeinen 25
bis 95 Prozent Zucker und vorzugsweise unter 2 Prozent wasserlösliches ionisches
Trägermaterial und/oder Verdünnungsmittel.
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Bei erfindungsgemäßen Pulvern oder Granulaten, die für ein Dosierungsvolumen
von 5 bis 10 ml vor gesehen sind, liegt der erfindungsgefäße Komplex gewöhnlich
in einer Menge von 5 bis 25 Prozent vor; bei Pulvern oder Granulaten, die für ein
Dosierungsvolumen von 2 ml oder weniger vorgesehen sind, liegt der Komplex gewöhnlich
in einer Menge von 15 bis 50 Prozent vor.
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Weitere ß-Lactam-Antibiotika, die in den erfindungsgemäßen Pulvern
oder Granulaten vorliegen können, sind Cloxacillin, Dicloxacillin und Flucloxacillin.
Da diese Penicilline einen unangenehmen Geschmack besitzen, werden sie vorzugsweise
in einer geschmacksverbessernden Form verwendet, z.B. als Pulver, das mit einem
pharmakologisch verträglichen Polymerisat überzogen ist.
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Um einen unangenehmen Geschmackseindruck von Sandigkeit im Mund zu
vermeiden, darf der in den Pulvern oder Granulaten verwendete Komplex keine nennenswerte
Menge von Partikeln enthalten, deren Durchmesser größer als 75 µ ist.
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Demzufolge enthalten bestimmte bevorzugte Pulver oder Granulate, die
für Dosierungsvolumen von 5 bis 10 ml vorgesehen sind, 5 bis
25
Prozent eines Komplexes in Form. diskreter Partikel mit einem Durchr:!esser von
im wesentlichen 40 bis 150Ps bestehend aus 55 bis 65 Prozent Ampicillin-phthalylester
oder -pivaloyloxymethylester und 65 bis 75 Prozent eines Kationenaustauscherharzes
mit Vernetzungen von 1 bis 3 Prozent, 6o bis 95 Prozent Zucker, 0 bis 5,0 Prozent
anderer üblicher Trägerstoffe undXoder Verdünnungsmittel sowie 0 bis 15 Prozent
eines wasserunlöslichen ionischen Trägerstoffes und/oder Verdünnungsmittels.
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Des weiteren enthalten bestimmte bevorzute Pulver oder Granulate,
die mehr für kleine Dosierungsvolumen geeignet sind, 15 bis 50 Prozent eines Komplexes
in Form diskreter Partikel mit einem Durchmesser von im wesentlichen 40 bis 100µ,
bestehend aus 55 bis 65 Prozent Ampicillin-phthalylester oder ->valoyloxymethylester
und 65 bis 35 Prozent eines Kationenaustauscherharzes mit Vernetzungen von 1 bis
3 Prozent, 20 bis 75 Prozent Zucker, 0 bis 15 Prozent eines wasserunlöslichen ionischen
üblichen Trägerstoffes und/oder Verdünnungsmittels und O bis 5 Prozent anderer herkömmlicher
Hilfsstoffe Vorzugsweise enthalten alle derartigen Mittel unter 2 Prozent wasserlösliche
ionische Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.
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Bevorzugte Rezepturen für zerkaubare oder dispergierbare Tabletten
bestehen aus 15 bis 25 Prozent eines Komplexes in Form diskreter Partikel mit einem
Durchmesser von im wesentlichen 40 bis bestehend aus 35 bis 65 Prozent Ampicillin-phthalylester
oder -pivaloyloxymethylester und 65 bis 55 Prozent eines Kationenaustauscherharzes
mit Vernetzungen von 1 bis'3 Prozent, sowie 75 bis
85 Prozent üblicner
Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmittel.
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Unter den Verdauungstrakt simulierenden Bedingungen setzen die erfindungsgemäßen
Komplexe, die ein Harz mit Carboxylgruppen enthalten, das B-Lactam-Antibiotikum
schnell und praktisch vollständig frei. Tabelle I zeigt die Freisetzung des Ampicillin-phthalylesters
aus dem Komplex mit dem Carboxylgruppen enthaltenden Harz.
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Das Harz hat eine Teilchengröße von 40 bis 100 und enthält 2 Prozent
Vernetzungen. Eine 500 mg Ampicillin-phthalylester entsprechende enge an Komplex
wurde in einem 1-Liter-Rolben, der mit einem Paddelrührer ausgerüstet war, um ein
kontinuierliches und einheitliches Rühren zu gewahrleisten, mit 1 Liter O,ln Salzsäure
bei 570C (thermostatiseh kontrolliert) versetzt.
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Die Freisetzung des Antibiotikums wird anhand von spektrophotometrischen
Analysen nach verschiedenen Zeitintervallen bestimmt.
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Tabelle 1 Freisetzung des Ampicillin-phthalylesters aus dem erfindungsgemäßen
Komplex mit dem Carboxylgruppen enthaltenden Harz in O,ln Salzsäurelösung bei 570C:
Zeit nach Verabreichung (Minuten) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 % Freisetzung (+ 2ß)
90 92 93 93 94 94 95 96 97 Die erfindungsgemäßen Komplexe mit einem Sulfonylgruppen
enthaltenden Harz setzen das ß-Lactam-Antibiotikum unter den Verdauungstrakt simulierenden
Bedingungen nur langsam frei. Man kann diese Freisetzung jedoch beschleunigen und
praktisch vollständig machen durch Einverleibung von organischen oder anorganischen
Salzen, die in Wasser unlöslich, in verdünnter Säure jedoch löslich sind.
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Beispiele für derartige Salze sind Aluminiumhydroxid und Calciumhydrogenphosphat.
Die aus diesen Salzen freigesetzten Kationen, z.B. Ca++ und Al+++, haben ein höheres
Austauschpotential als die im tragen vorhandenen Wasserstoffionen, so daß das an
das Harz adsorbierte ß-Lactam-Antibiotikum schneller und vollständiger ausgetauscht
wird.
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Tabelle II zeigt die Wirkung von Aluminiumhydroxid und Calclumhydrogenphosphat
auf die Freisetzung von Ampicillin-phthalylester aus dem Komplex mit dem Sulfonylgruppen
enthaltenden Harz in O,ln 1n Salzsäurelösung bei 37°C. Die Versuchsbedingungen entsprechen
denen der Tabelle I.
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T a b e l l e II
| % Freisetzung ( + 2 ,) |
| Zeit nach |
| Verab- Sulfonsäure-Harz- Sulfonsäure- Sulfonsäure- |
| reichung Ampicillin-phthalyl- Harz- Harz - |
| (Min.) ester-Komplex Ampicillin- Ampicillin- |
| phthalyl- phthalylester |
| ester-Komples Komplex + 500 |
| + 570 mg ge- mg Calciumhay- |
| trocknete drogenphos |
| Aluminium- phat |
| hydroxid-Gel |
| B.P. |
| 10 50 77 60 |
| 20 55 77 65 |
| 50 58 82 68 |
| 40 # 61 84 71 |
| 50 65 85 75 |
| 60 68 86 75 |
| 70 71. 87 80 |
| 80 73 88 - |
| 90 75 - - |
Bei den in vitro-Freisetzungsversuche der Tabellen I Antibiotikum aus der Umgebung
des Komplexes nicht entfernt, und II wurde das freigesetzte / wogegen vermutlich
im Körper die schnelle Entfernung des freigesetzten ß-Lactam-Antibiotikums von der
Absorptionsstelle zu einer noch schnelleren und vollständigeren Freisetzung führt.
Aus Tabelle II ist ersichtlich, daß die Aluminiumkationen ein höheres Austauschpotential
haben als die Calciumionen, so daß bei Anwesenheit von Aluminiumhydroxid die Freisetzung
des ß-Lactam-Antibiotikums aus dem Harzkomplex schneller ist. Die Zugabe dieser
Salze beeinträchtigt jedoch nicht den Geschmack der erfindungsgemäßen Arzneipräparate.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 Die 50 g Trockengewicht entspreehende enge eines Harzes
in der Natriumform, das im Handel unter der Bezeichnung "Lewatit-OC-1015" der Firma
Bayer Chemicals limited erhalten werden kann und in einer Teilchengröße vorliegt,
die durch ein Sieb Nr. 14 britischen Standards hindurchgeht und von einem S-ieb
Nr. 50 britischen Standards zurückgehalten wird, wird in 100 ml entsalztem Wasser
suspendiert und in eine Säule von 2 cm Weite undSO cm Länge eingefüllt. Dann werden
200 ml entsalztes Wasser und danach 8 Liter einer lprozentigen Lösung von Ampicillin-phthalylester-hydrochlorid
durch die Säule mit einer Geschwindigkeit von nicht über 25 ml/Min. laufen gelassen.
Danach wird 1 Liter entsalztes Wasser durch die Säule laufen gelassen. Die durchgeflossene
Lösung wird gesammelt und die Menge des absorbierten Antibiotikums bestimmt.
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Der Komplex besteht aus 50 Prozent Harz und 50 Prozent Antibiotikum.
Der in der abfließenden Lösung vorhandene restliche Ampicillin-phthalylester kann
für eine weitere Verwendung wiedergewonnen werden.
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Der Komplex wird zu einem Pulver vermahlen, dessen Partikel zu 90
Prozent einen Durchmesser von 75 bis 150 P aufweisen. Anschliessend wird das Pulver
getrocknet.
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Beispiel 2 gemäß Beispiel 1 50 g Harz (Trockengewicht) in der Natriumform/und
der in Beispiel 1 angegebenen Partikelgröße werden mit 300 ml entsalztem Wasser
gründlich
gewaschen, dann wird das Wasser abgezogen. Das Harz wird mit 5 Liter einer lprozentigen
Lösung von Ampicillin-phthalylester-hydrochlorid in entsalztem Wasser versetzt und
2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und durch 5 Liter frische
Lösung ersetzt. Diese Suspension wird weitere 2,5 Stunden gerührt. Nach dem Abziehen
des Lösungsmittels wird der erhaltene Komplex 2mal mit je 500 ml entsalztem Wasser
gewaschen, wie in Beispiel 1 beschr.ieben gemahlen und getrocknet.
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Der erhaltene Komplex enthält 48 + 3 Prozent Penicillin. Das in der
Lösung noch vorhandene Antibiotikum kann für eine weitere Verwendung wiedergewonnen
werden.
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Beispiel 5 Harzperlchen in der Natriumform, unter der Bezeichnung
"Zerolitim Handel 225-SRC-8" der Firma Permutit Co. Ltd/' in einer Teilchengröße,
die von einem Sieb Nr. 200 des britischen Standards zurückgehalten wird, werden
durch Aufschlämmen in verdünnter Salzsäure, verunter Natronlauge und entsalztem
Wasser gereinigt. 11,25 g Harzperlchen (Trockengewicht) werden 2 Stunden mit 150
ml einer 5prozentigenmethanolischen Lösung, die 75 mg Ampicillin-phthalylester je
ml enthält, behandelt. Die Suspension wird filtriert, der entstandene Komplex wird
2mal mit je 100 ml entsalztem Wasser gewaschen, getrocknet und durch ein Sieb Nr.
200 britischen Standards gesiebt. Der Komplex enthält 48 t 3 Prozent Ampicillinphthalylester.
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Beispiel 4 Harzperlchen in der Wasserstoffom, unter der Bezeichnung
"Zerolit-226-SRC-44" der Firma Permutit Co. Ltd. im Handel erhältlich mit einer
Teilchengröße, die von einem Sieb Nr. 200 britischen Standards zurückgehalten wird
, werden durch Aufschlämmen in verdünnter Natronlauge, verdünnter Salzsäure und
entsalztem Wasser gereinigt. i1,25 g dieser Harzperlchen (Trockengewicht) werden
2 Stunden mit 150 ml einer 5prozentigen methanolischen Lösung, die 75 mg Ampicillin-phthalylester
je ml enthält, behandelt. Die Suspension wird filtriert, der entstandene Komplex
wird getrocknet und durch ein Sieb Nr. 200 des britischen Standards gesiebt.
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Der Komplex enthält 47 + 3 Prozent Ampicillin-phthalylester.
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Beispiel 5 Folgende Bestandteile werden zu einem Pulver vermischt:
Komplex gemäß Beispiel 4, entspricht g aktivem Penicillin 3,12 Konservierungsmittel
0,06 Stabilisierungsmittel 0,04 Geschmacks-, Süß- und Farbstoffe 0,70 Puderzucker
ad 45,00.
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Dieses Pulver kann in Wasser aufgelöst werden, um 6o ml Sirup herzustellen.
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Beispiel 6 Folgende -Bestandteile werden zu einem Pulver vermischt:
g
Komplex gemäß Beispiel 4, entspricht aktivem Penicillin 1,56 Konservierungsmittel
o,o6 Stabilisierungsmittel o,o4 Geschmacks-, Süß- und Farbstoffe 0,70 Puderzucker
ad 45,00.
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Dieses Pulver kann in Wasser aufgelöst werden, um 60 ml Sirup herzustellen.
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Beispiel 7 Aus den folgenden Bestandteilen wird eine in Wasser dispergierbare
oder zerkaubare Tablette hergestellt: mg Komplex gemäß Beispiel 4tentspricht aktivem
ß-Lactam-Antibiotikum 125,0 Gleitmittel 10,0 Sprengmittel 100,0 Bindemittel 4,0
Geschmacks- und Süßstoffe 126,0 Trägerstoffe 800,0 B e i s-p i e 1 8 Die folgenden
Bestandteile werden zu einem Pulver vermischt: g Komplex gemäß Beispiel 3, entspricht
aktivem Penicillin 3,12 Konservierungsmittel 0,06 Stabilisierungsmittel Geschmacks-,
Süß- und Farbstoffe o,70
Fortsetzung wasserunlösliche ionische
Trägerstoffe 7,72 Puderzucker ad 45,00 Dieses Pulver kann in Wasser aufgelöst werden,
um 60 ml Sirup herzustellen.
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Beispiel 9 Die folgenden Bestandteile werden zu einem Pulver vermischt:
g Komplex gemäß Beispiel 3, entspricht aktivem Penicillin 1,56 Konservierungsmittel
o,o6 Stabilisierangsmittel 0,04 Geschmacks-, Süß- und Farbstoffe 0,70 wasserunlösliche
ionische Trägerstoffe 3,86 Zucker ad 45,00 Dieses Pulver kann in Wasser aufgelöst
werden) um 60 ml Sirup herzustellen.
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B e i s p i e 1 10 Die folgenden Bestandteile werden zu einem Pulver
vermischt: g Komplex gemäß Beispiel 4, entspricht aktivem Penieillin 1,56 Konservlerungsmittel
0,06 Stabilisierungsmittel 0,04 Geschmacks-, Süß- und Farbstoffe o,80 Puffer 0,24
Suspensionsmittel 0,10 Puderzucker ad 45,00
Dieses Pulver wird
vorsichtig mit einer Lösung von 50 mg Hy droxypropylcellulose in 15 ml 2-Propanol
vermischt.
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Das Granulat wird teilgetrocknet, durch ein Sieb mit einer lichten
Maschenweite von 0,60 mrn gesiebt und fertig getrocknet.
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Dieses Granulat kann in Wasser gelöst werden, um 60 ml Sirup herzustellen.