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DieErfindungbeziehtsichauf ein Verfahren zur Herstellung von oral verabreichbaren pharmazeutischen Granulaten.
Es ist an sich bekannt, Penicilline in Granulatform für die orale Verabreichung zu konfektionieren. Dieses Granulat wird von den Patienten entweder in trockener Form oder mit Verdünnungsmitteln verdünnt als Sirup eingenommen und kann gegenüber Pulvern gewisse Vorteile haben, z. B. bessere Fliesseigenschaften und eine relative Staubfreiheit, so dass es vom Verbraucher aus rein kosmetischen Gründen oft bevorzugt wird.
Herkömmlicherweise wird dieses Granulat dadurch hergestellt, dass man ein Penicillin mit einer Lösung eines Bindemittels vermischt, bis das Gemisch eine geeignete Konsistenz hat, dann durch ein Sieb der gewünschten Maschengrösse durchdrückt und schliesslich trocknet.
Ein Granulatmit im allgemeinen besseren Eigenschaften als mit diesem "Nassgemisch" erhält man durch
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in einem Wirbelbett gesprüht.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats mit verbesserten Eigenschaften, wie z. B.
Stabilität und ausgezeichnetes Wiederauflösungsvermögen, gefunden.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von oral verabreichbaren Granulaten, welche aus Einzelteilchen oder einem Teilchenagglomerat bestehen, wobei die Teilchen aus einem Kern aus einem Zucker bzw. Mannit oder Sorbit, einer Umhüllung aus einem Penicillin und einem Bindemittel und gegebenenfalls weiteren Additiven bestehen.
Der Kern der Teilchen enthält vorzugsweise Saccharose.
Unter "Additiv" ist hier jede Substanz gemeint, die herkömmlicherweise zu einem Granulat zugesetzt wird, um die Qualität oder die Beschaffenheit der Teilchen oder des daraus hergestellten Sirups zu verbessern. Spezielle Beispiele für derartige Hilfsstoffe sind Bindemittel, Gleitmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Zerfallhilfsmittel und Antischaummittel.
Das Aufbringen eines Überzugs aus diesen Granulat-Hilfsstoffen auf das erfindungsgemäss erhältliche Granulat ist nicht wesentlich, wird jedoch bevorzugt, da die Eigenschaften des Granulats wesentlich verbessert werden, z. B. der Geschmack, die Fliessfähigkeit, das Aussehen und das Wiederauflösungsvermögen.
Geeignete Zucker für den Kern der Teilchen sind Saccharose, Glukose, Fructose und Lactose sowie Gemische dieser Verbindungen, zweckmässigerweise in kristalliner Form.
Saccharose wird wegen ihres guten Geschmacks und der relativen Billigkeit für den Kern der Teilchen bevorzugt. Normalerweise enthält der Kern des Teilchens 80%, vorzugsweise praktisch 100% Saccharose, zweckmässigerweise Saccharose B. P.
Als Penicillin für das erfindungsgemäss erhältliche Granulat geeignet ist jedes Penicillin oder Gemisch von Penicillinen, das durch den gastrointestinalen Trakt nach oraler Verabreichung absorbiert wird. Wegen der oralen Verabreichung sollte das Penicillin vorzugsweise wohlschmeckend oder zumindest von neutralem Geschmack sein. Man kann jedoch auch ein weniger wohlschmeckendes Penicillin verwenden, wenn dessen spezifische Wirkungsweise und Aktivitätsspektrum notwendig sind. In diesem Fall setzt man dem erfindunggemäss erhältlichen Granulat Geschmacksstoffe zu.
Beispiele für geeignete Penicilline sind halbsynthetische Penicilline, wie Ampicillin, Ampicillintrihydrat und Amoxycillintrihydrat, sowie halbsynthetische Penicilline in Form eines Salzes mit genügend kleiner Löslichkeit in Wasser, um einen annehmbaren Geschmack zu haben, z. B. oral absorbierbare Ester von Ampicillin und Amoxycillin, wie der Phthalidylester und der Pi-
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Als Bindemittel, das mit dem Penicillin auf den Kern der Teilchen aufgebracht wird und dazu dient, das Penicillin daran festzuhalten, ist jedes herkömmliche pharmakologisch verträgliche Bindemittel geeignet, z. B. polymere Bindemittel, wie Cellulose-Polymerisate, z. B. Methyl- und Äthylcellulose, Hydroxy- methylcellulose, und Natriumcarboxymethylcellulose, sowie andere Polymerisate, wie Polyvinylpyrrolidon und natürliche gummiartige und harzartige Produkte, wie Gelatine, Gummi arabicum, irisches Moos, Alginsäure und Traganthgummi. Man kann auch Stärke und Saccharose verwenden.
Vorzugsweise ist das Bindemittel jedoch wasserlöslich, so dass man beim Wiederauflösen des Granulats leicht eine Suspension der Wirkstoffe erhält. Für diesen Zweck besonders geeignet sind Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Gummi arabicum, Stärke und Saccharose. Im allgemeinen wird als Bindemittel Saccharose bevorzugt.
Der Überzug besteht entweder aus einem praktisch homogenen Gemisch des Penicillins und des Bindemittels oder aus Penicillin-Teilchen, die im Bindemittel dispergiert sind.
Im allgemeinen sind die Teilchen des erfindungsgemäss erhältlichen Granulats so gross, dass sie aus einem Agglomerat bestehen, wobei die einzelnen Teilchen des Agglomerats durch Aneinanderkleben der Umhüllung
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zusammengehalten werden. Ein solches Agglomerat besteht aus einer Anzahl voneinander getrennter Teilchenkerne, die mit dem Penicillin und dem Bindemittel umhüllt sind. Ausserdem ist jedes Einzelteilchen oder Agglomerat vorzugsweise mit dem aus Hilfsstoffen bestehenden Überzug überzogen.
Die Grösse der Teilchen hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie z. B. dem Verwendungszweck. Im allgemeinen haben die Teilchen eine Grösse von 180 bis 1400 u, zweckmässigerweise 250 bis 700 jan.
Das erfindungsgemäss erhältliche Granulat enthält eine durchschnittliche Menge an Penicillin von 1 bis 20 Gew.-%, zweckmässigerweise 3 bis 18 Gew.-%, insbesondere 3 bis 12 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Teilchen.
Im erfindungsgemäss erhältlichen Granulat muss das Bindemittel in einer ausreichenden Menge vorhanden sein, um das Penicillin in der Umhüllung aus Penicillin und Bindemittel um den Teilchenkern festzuhalten.
Besteht der Kern der Teilchen aus Saccharose, so kann in einigen Fällen dieses Festhalten durch eine Wechselwirkung des Penicillins und der Oberfläche des Kerns erfolgen ; die Menge an als Bindemittel verwendeter Saccharose in der Umhüllung ist dann natürlich extrem klein. Im allgemeinen ist jedoch das Bindemittel in grösserenMengen vorhanden, z. B. wenn das Bindemittel Saccharose ist, in einer Menge von 5 bis 70 Gew.-%, zweckmässigerweise 10 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 40 Gew.-%, z. B. etwa 30 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Teilchen. Da Saccharose pharmakologisch durchaus verträglich ist, sind die grossen Mengen möglich.
Ist das Bindemittel eines der beschriebenen Polymerisate, so beträgt die Menge zweckmässigerweise nur 1 bis 15 Gew.-%, insbesondere 5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Teilchen, da diese Bindemittel im allgemeinen wirkungsvoller als Saccharose sind und deshalb in geringeren Mengen verwendet werden können. Diese Bindemittel haben jedoch den Nachteil gegenüber Saccharose, dass grössere Mengen davon in dem Granulat unerwünscht sind, z. B. wegen ihrer nachteiligen Wirkung auf ein wiederaufgelöstes Produkt. Werden andere Bindemittel als Saccharose verwendet, so sollen diese vorzugsweise wasserlöslich sein.
Der Kern der Teilchen macht normalerweise 30 bis 95%, insbesondere 50 bis 90% jedes Teilchens aus.
Die niedrigeren Prozentsätze hängen mit der Verwendung von Saccharose als Bindemittel zusammen, die höheren mit der Verwendung von Polymerisat als Bindemittel. Das heisst bei Verwendung von Saccharose als Bindemittel macht der Kern 30 bis 90%, vorzugsweise 40 bis 75%, und bei Verwendung von Polymerisat 55 bis 95%, vorzugsweise 70 bis 90% jedes Teilchens aus. Wie weiter oben beschrieben, wird für den Kern Saccharose sehr bevorzugt.
Die Menge an im Überzug vorhandenen Hilfsstoffen beträgt im allgemeinen durchschnittlich 1 bis 10 Gew.-%, insbesondere 2 bis 6 Gew.-%, bezogen auf die Teilchen.
Ein erfindungsgemäss erhältliches Arzneipräparat besteht somit gemäss einer bevorzugten Ausführungform aus granulierten Teilchen aus einem im wesentlichen Saccharose enthaltenden Kern, einer Umhüllung aus Ampicillin, Ampicillintrihydrat oder Amoxycillintrihydrat und einem Bindemittel und einem Überzug aus herkömmlichen Hilfsstoffen.
Ist das Bindemittel Saccharose, die ja bevorzugt ist, so beträgt der Saccharose-Kern vorzugsweise 40 bis 75 Gew.-% der Teilchen, die Menge an als Bindemittel verwendeter Saccharose beträgt dann 2 Obis 40 Gew.-%, bezogen auf die Teilchen. Ist das Bindemittel ein Polymerisat, so liegt dieses in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-%, bezogen auf die Teilchen vor, der Saccharose-Kern macht vorzugsweise 70 bis 90 Gew.-% der Teilchen aus.
Amoxycillintrihydrat istim erfindungsgemässerhältlichen Arzneipräparatwegen seines guten Geschmacks und seiner guten oralen Absorption bevorzugt.
Als Hilfsstoffe werden im allgemeinen Geschmacksstoffe und Farbstoffe verwendet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man feinteiligen Zucker, Mannit oder Sorbitmiteiner Lösung oder Suspension eines Penicillins in einer Lösung des Bindemittels überzieht und die erhaltenen Teilchen und/oder Teilchenagglomerate trocknet und gegebenenfalls die erhaltenen Teilchen und/oder Teilchenagglomerate mit herkömmlichen Granulatadditiven überzieht.
Erfindungsgemäss wird vorzugsweise Saccharose überzogen. Man kann das erfindungsgemässe Verfahren zwar in zwei getrennten Stufen durchführen, vorzugsweise arbeitet man jedoch kontinuierlich.
Als Lösungsmittelftir das Bindemittel kann man jedes pharmakologisch verträgliche inerte Lösungsmittel verwenden, das genügend flüchtig ist, dass man es aus den Teilchen während des Trocknens leicht entfernen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Methyläthylketon, Methylacetat, Äthylacetat, Trichloräthylen, Tetrachloräthylen und Tetrachlorkohlenstoff sowie homogene Gemische dieser Lösungsmittel. Wasser ist im allgemeinen wegen seiner Verfügbarkeit bevorzugt, ausserdem müssen organische Lösungsmittel beim Verflüchtigen in der Trockenstufe sorgfältig gesammelt werden. Ist das Bindemittel Saccharose, so ist Sirup oder mit Wasser verdünnter Sirup ein geeignetes Bindemittel für das Penicillin.
Das Penicillin kann in der Bindemittellösung löslich oder unlöslich sein. Bei einem löslichen Penicillin besteht die Umhüllung um den Teilchenkern aus einem praktisch homogenen Gemisch von Penicillin und Bindemittel. Bei einem unlöslichen Penicillin besteht die Umhüllung aus in dem Bindemittel dispergierten Pe-
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nicillinteilchen. Es wurde festgestellt, dass man im allgemeinen Teilchen von besserer Qualität erhält, wenn das Penicillin in derBindemittellösung unlöslich ist, da man dann das Granulat bei einer niedrigeren Temperatur trocknen kann, um das Bindemittellösungsmittel zu entfernen.
Erfindungsgemäss kann man den feinverteilten Zucker, Mannit oder Sorbit einfach mit der Penicillinlösung oder-Suspension in der Bindemittellösung vermischen. Normalerweise wird jedoch die Penicillinlösung oder-Suspension auf das feinverteilte Material aufgesprüht, wobei die Teilchen bewegt werden, um eine einheitliche Umhüllung zu gewährleisten. Die entstandenen Teilchen und/oder Teilchenagglomerate werden dann in herkömmlicher Weise getrocknet.
Auch das Überziehen der Teilchen und/oder Agglomerate mit dem bevorzugten Überzug aus Hilfsstoffen kann durch einfaches Vermischen der Teilchen und/oder Agglomerate mit den Hilfsstoffen erfolgen, insbesondere wenn die Oberflächen der Teilchen und/oder Agglomerate Restfeuchtigkeit enthalten, die die Hilfsstoffe binden kann. Im allgemeinen werden jedoch die Teilchen und/oder Agglomerate mit einer Lösung der Hilfsstoffe in einem Lösungsmittel besprüht, wobei die Teilchen bewegt werden, um einen einheitlichen Überzug zu gewährleisten. Oft ist einer der Hilfsstoffe ein Bindemittel, um das Festhalten der andern Hilfsstoffe auf den Teilchen zu gewährleisten. Das nasse Granulat wird dann in herkömmlicher Weise getrocknet.
Man kann die Teilchen aber auch mit einem oder mehreren Hilfsstoffen vermischen und dieses Gemisch dann mit einem Lösungsmittel oder einer Lösung eines oder mehrerer anderer Hilfsstoffe besprühen.
Im erfindungsgemässen Verfahren hat sich die Verwendung eines Wirbelbett-Granulators besonders bewährt. Diese Vorrichtung ist an sich bekannt ; erfindungsgemäss wird jedoch nicht das Penicillin auf dem Wirbelbett verteilt, dann fluidisiert und mit einer Bindemittellosung besprüht, sondern das Penicillin in
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siert werden und nicht das Penicillin.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens verteilt man feinteiligen Zucker bzw. Mannit oder Sorbit auf einem Wirbelbett-Granulator, fluidisiert, besprüht mit einer Lösung oder Suspension eines Penicillins in einem Bindemittel, trocknet die entstandenen Teilchen und/oder Teilchen-Agglomerate und überzieht sie gegebenenfalls mit herkömmlichen Hilfsstoffen und trocknet sie.
Auch in dieser bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird vorzugsweise Saccharose fluidisiert.
Das Überziehen der Teilchen mit den herkömmlichen Hilfsstoffen erfolgt entweder durch Vermischen von einem oder mehreren der Hilfsstoffe mit den Teilchen und Besprühen des fluidisieren Gemisches mit einem Lösungsmittel oder einer Lösung eines oder mehrerer anderer Hilfsstoffe. Man kann aber auch die fluidisieren Teilchen und/oder Agglomerate mit einer Lösung aller Hilfsstoffe besprühen. Wie oben beschrieben, kann man der Sprühlösung ein Bindemittel einverleiben, um das Festhalten der andern Hilfsstoffe auf den Teilchen und/oder Agglomeraten zu erleichtern.
Das Besprühen kann diskontinuierlich erfolgen, um die teilweise überzogenen Teilchen auf dem Bett vor dem weiteren Überziehen zu trocknen.
Der Betrieb des Wirbelbett-Granulators erfolgt in herkömmlicher Weise, die Art des Endprodukts kann durch Routineänderungen der Granulatorparameter, wie Lufteinlass-Stellung oder-Temperatur, LuftauslassStellung, Luftdruck für das Pulverisieren, Luftdruck für den Betrieb und die Stellung der Sprühdüse, verändert werden.
Nach der Herstellung wird das erfindungsgemäss erhaltene Granulat normalerweise gesiebt, um Teilchen von unerwünschten Abmessungen zu entfernen.
Bei erfindungsgemäss erhältlichen Arzneipräparaten, in denen Saccharose in extrem kleinen Mengen in der Penicillin/Bindemittel-Umhüllung vorhanden ist, werden die Teilchen mit einer Lösung oder Suspension des Penicillins in einem Lösungsmittel, ohne Bindemittel, überzogen. In diesem Fall löst das Lösungsmittel geringe Mengen der feinverteilten Saccharose auf, die dann als schwaches Bindemittel wirkt.
Das erfindungsgemäss erhältliche Arzneipräparat wird oral entweder in trockener Form oder als wiederaufgelöster Sirup verabreicht. Der Sirup wird in herkömmlicher Weise aus dem Granulat hergestellt, z. B. durch Schütteln in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, das gegebenenfalls herkömmliche SirupHilfsstoffe enthält. Das erfindungsgemäss erhältliche Arzneipräparat kann als Mehrfachdosis in Flaschen oder entsprechenden Behältern oder als Einfachdosis in Briefchen vorliegen.
Die Menge anerfindungsgemäss erhältlichem Granulat in einer Einzeldosis hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie dem verwendeten Penicillin, der Menge an einverleibtem Penicillin und der Art der zu be- handelnden Krankheit. Im allgemeinen enthält eine Einzeldosis 0,5 bis 10 g, zweckmässigerweise 1 bis 5 g erfindungsgemäss erhältliches Granulat.
Das Penicillin in einer Einzeldosis wird so bemessen, dass die Einzeldosis für die wirkungsvolle Behandlung der Krankheit genügt. Man kann aber auch Einzeldosen wiederholt verabreichen.
Für die gleichzeitige Behandlung von zwei oder mehreren Krankheiten kann man einer Einzeldosis Teilchen einverleiben, die verschiedene Penicilline enthalten. Das kann man durch einfaches Vermischen von
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Teilchen, die das eine Penicillin enthalten, mit Teilchen, die das andere Penicillin enthalten, erreichen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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<tb>
<tb> l <SEP> :Menge, <SEP> %
<tb> getrocknete <SEP> Geschmacksstoffe <SEP> 4,2
<tb> Natriumbenzoat, <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 0,2
<tb> Natriumcitrat, <SEP> wasserfrei <SEP> 0,7
<tb> Amoxycilintrihydrat <SEP> 11, <SEP> 3
<tb> (entsprechend <SEP> 10% <SEP> freies <SEP> Amoxycillin)
<tb> Saccharose <SEP> ad <SEP> 100,0
<tb> sowei <SEP> farbstoff <SEP> in <SEP> ausreichender <SEP> Menge.
<tb>
Dieses Granulat wird in drei Stufen hergestellt : l.
Farbstoff-Geschmackstoff-Vermischung
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<tb>
<tb> Menge, <SEP> kg
<tb> getrocknete <SEP> Geschmacksstoffe <SEP> 6,7
<tb> Natriumbenzoat, <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 0,3
<tb> Natriumcitrat, <SEP> wasserfrei <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 8, <SEP> 1 <SEP>
<tb> sowie <SEP> Farbstoff <SEP> in <SEP> ausreichender <SEP> Menge.
<tb>
Das Natriumbenzoat und das wasserfreie Natriumcitrat werden in den Behälter eines PlanetenrUhrers eingefüllt. Der Farbstoff wird auf der Oberfläche des Materials im Behälter dispergiert, das Gemisch wird 10 min vermischt und in einer Mühle zum Gemisch A zerkleinert.
Die getrockneten Farbstoffe werden gesiebt und in dem Behälter des Planetenruhrers 10 min mit dem Gemisch A vermischt. Das Endgemisch wird in geeigneten verschlossenen Behältern gelagert.
2. Amoxycillintrihydrat-Suspension
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<tb>
<tb> Menge, <SEP> kg <SEP> Trockengewicht, <SEP> kg
<tb> Amoxycilltntrihydrat <SEP> 1,8 <SEP> 1,8
<tb> gereinigtes <SEP> Wasser, <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 0, <SEP> 8
<tb> Sirup, <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP> 5,1
<tb> 10,2 <SEP> 6,9
<tb>
Der Sirup und 400 g des gereinigten Wassers werden in dem Behälter eines geeigneten Rührers mit dem Amoxycillintrihydrat versetzt und mit einem Paddelrührer gemischt, bis eine homogene Suspension entstanden ist. Diese Suspension wird in einer Kolloidmühle gemahlen. Die Mühle wird mit 400 g gereinigtem Wasser gespült, das Waschwasser wird der Suspension zugesetzt. Die Suspension wird sofort zur Herstellung des Granulats verwendet.
3. Granulat
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<tb>
<tb> Menge, <SEP> kg <SEP> Trockengewicht, <SEP> kg
<tb> Farbstoff-GeschmacksstoffVormischung <SEP> (aus <SEP> 1.) <SEP> 0,8 <SEP> 0,8
<tb> Amoxycillin-Suspension <SEP> (aus <SEP> 2.) <SEP> 10, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP>
<tb> Saccharose <SEP> 8,3 <SEP> 8,3
<tb> 16, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Ein Wirbelbett-Granulator (Glatt-W. -So -G. -15 der Glatt AG, Halthingen, BRD) wird nach den folgenden
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Bedingungen betrieben :
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<tb>
<tb> Lufteinlass-Stellung <SEP> 7
<tb> Lufteinlass-Temperatur <SEP> 800C
<tb> Luftauslass-Stellung <SEP> 4
<tb> Luft <SEP> für <SEP> das <SEP> Pulverisieren <SEP> 2,5 <SEP> bar
<tb> Luft <SEP> für <SEP> den <SEP> Betrieb <SEP> 5,5 <SEP> bis <SEP> 6,0 <SEP> bar
<tb> Düseneinstellung <SEP> Stellung <SEP> 4
<tb>
Die Saccharose wird in den vorgeheizten Granulator eingefüllt und 20 min auf 600C erhitzt. Die Amoxy- cillintrihydrat-Suspensionwird diskontinuierlich in den Sprühraum eingesprüht. Das Sprühen wird unterbrochen, wenn die Mitte des Bettes zu nass wird, das Bett wird trocknen gelassen. Das Besprühen wird so lange wiederholt, bis die gesamte Suspension verbraucht ist.
Stufenweise Nachstellungen in der Spruhgeschwindig- keit werden an der Förderpumpe durchgeführt, um die Sprüh- und Trockenzeit zu optimieren.
Der Suspensionsbehälter wird mit 400ml gereinigtem Wasser gespült, das Waschwasser wird in die Sprühkammer eingesprüht. Wenn das Bett nicht mehr rieselfähig ist, wird das Sprühen unterbrochen, der Windrüssel wird 10 s geschüttelt, es wird so lange trocknen gelassen, bis das Bett wieder fliessfähig ist.
Das Besprühen wird wiederholt, bis das Waschwasser verbraucht ist. Die Sprühgeschwindigkeit wird geringfügig nachgestellt, um die Sprühzeit zu optimieren.
Die gebildeten Teilchen und Agglomerate werden 60 s trocknen gelassen, dann wird der Apparat abgestellt. Die Farbstoff-Geschmacksstoff-Vormischung wird zu den Teilchen und Agglomeraten in der Sprühkammer zugegeben und manuell vermischt. Der Apparat wird verschlossen und 60 s in Bewegung gesetzt, um das Vermischen zu vervollständigen.
1200 ml gereinigtes Wasser B. P. werden wie oben beschrieben eingesprüht. Der Suspensionsbehälter wird dann mit 400 ml gereinigtem Wasser gespült, das Spülwasser wird wie oben beschrieben ebenfalls eingesprüht.
Das entstandene Granulat wird in dem Granulator getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt unter 2% (bestimmt nach Karl Fischer) liegt (etwa 20 min) und durch ein 1, 40 mm-Sieb aus rostfreiem Stahl gesiebt.
Zurückbleibendes Material wird verworfen.
Das Granulat wird in geeigneten verschlossenen Behältern gelagert.
Beispiel 2 : Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, dass nur die halbe Menge Amoxycillintrihydrat verwendet wird. Das Granulat enthält 5 Gew.-% freies Amoxycillin. Der dadurch bedingte Gewichtsverlust wird durch Erhöhen der Saccharoaemenge in Stufe 3 wettgemacht.
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le von Amoxycillintrihydrat. Man erhält ein Granulat mit 10 Gew.-% freiem Ampicillin.
Der dadurch bedingte Gewichtszuwachs wird durch entsprechendes Verringern der Saccharosemenge in Stufe 3 ausgewogen.
Beispiel 4 : Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit 0, 995kgAmpicillintrihydratanStelle des Amoxycillintrihydrats wiederholt. Das Granulat enthält 5 Gew.-% freies Ampicillin. Der Gewichtsverlust wird in Stufe 3 mit einer entsprechenden Menge Saccharose aufgefangen.
Das gemäss den Beispielen 1 bis 4 hergestellte Granulat behält bei einer Lagerung von mindestens 12 Monaten seine physikalischen und pharmazeutischen Eigenschaften bei Temperaturen unter 30 C.
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Stufe 1 wird gemäss Beispiel 1 durchgeführt.
2. Amoxycillintrthydrat-Suspension
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<tb>
<tb> Menge, <SEP> kg
<tb> Amoxycillintrihydrat <SEP> 9,0
<tb> Saccharose <SEP> 26, <SEP> 1
<tb> gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> 18,0
<tb> 53, <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Die Saccharose wird in einem geeigneten Behälter unter Verwendung eines Mischers in Wasser gelöst, mit dem Amoxycillintrihydrat versetzt und vermischt, bis eine homogene Suspension entstanden ist. Die Suspension wird in einer mit Wasser überzogenen Kolloidmühle gemahlen. Die Mühle wird mit 3 kg Wasser gespült, das Waschwasser wird der Suspension zugesetzt. Diese Suspension wird sofort in Stufe 3 verwendet.
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3.
Granulat
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<tb>
<tb> Menge, <SEP> kg <SEP> Trockengewicht, <SEP> kg
<tb> Farbstoff-GeschmacksstoffVormischung <SEP> (aus <SEP> 1.) <SEP> 4,0 <SEP> 4,0
<tb> Amoxycillin-Suspension <SEP> (aus <SEP> 2.) <SEP> 53,1 <SEP> 35,1
<tb> Saccharose <SEP> 40,9 <SEP> 40,9
<tb> 80, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Ein Aeromattc Strea W S. 3-30 (der Fa. Aromatic AG, Farnsburger Strasse 6, CH-4132 Muttenz) wird nach den folgenden Bedingungen betrieben :
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<tb>
<tb> Lufteinlasstemperatur <SEP> 780C
<tb> Luftauslass-Stellung <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> kg/cm2 <SEP>
<tb> Luftdruck <SEP> für <SEP> die <SEP> Zerstäubung <SEP> 3,6 <SEP> bis <SEP> 4 <SEP> bar
<tb> Düsenhöhe <SEP> Stellung-1, <SEP> 0
<tb>
Die Saccharose wird in den Granulator eingefüllt und auf 600C vorgeheizt.
Das Amoxycillin wird in die Kammer auf die fluidisierte Sacoharosemitemer geeigneten Pumpengeschwindigkeit eingesprüht. Nach Verbrauch der Hälfte der Suspension wird die Düsenhöhe auf 0 eingestellt, das Sprühen wird fortgesetzt.
Der Behälter wird mit 0, 5 kg Wasser gespült, das Waschwasser wird mit verminderter Pumpgeschwindigkeit eingesprüht.
Der Apparat wird gestoppt, die Farbstoff-Geschmacksstoff-Vormischung wird von Hand zugesetzt.
Der Apparat wird dann nach folgenden Bedingungen weiterbetrieben :
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<tb> Lufteinlasstemperatur <SEP> 7SoC
<tb> Luftauslass-Stellung <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> kg/cm2 <SEP>
<tb> Luftdruck <SEP> für <SEP> die <SEP> Zerstäubung <SEP> 3,6 <SEP> bis <SEP> 4,0 <SEP> bar
<tb> Düsenhöhe <SEP> Stellung <SEP> l, <SEP> 5
<tb>
Der Apparat wird in Bewegung gesetzt, das Gemisch wird 1 min vermischt. Der Behälter wird mit 7 kg
Wasser gespült, das dann auf das fluidisierte Material bei 40 Umdr/min aufgegeben wird. Das entstandene
Granulat wird etwa 20 min auf einen Feuchtigkeitsgehalt unter 2 Gel.-% (bestimmt nach Karl Fischer) ge- trocknet und durch ein 1, 40 mm-Sieb aus rostfreiem Stahl gesiebt. Zurückbleibendes Material wird verwor- fen.
Das Granulat wird in geeigneten verschlossenen Behältern gelagert.
Toxizität : Das gemäss den Beispielen hergestellte Granulat entspricht in seiner Toxizität den darin ent- haltenen Wirkstoffen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von oral verabreichbaren Granulaten, welche aus Einzelteilchen oder einem Teilchenagglomerat bestehen, wobei die Teilchen aus einem Kern, aus einem Zucker bzw. Mannit oder Sorbit, einer Umhüllung aus einem Penicillin und einem Bindemittel und gegebenenfalls weiteren Additiven bestehen, dadurch gekennzeichnet, dass man feinteiligen Zucker, Mannit oder Sorbitmiteiner
Lösung oder Suspension eines Penicillins in einer Lösung des Bindemittels überzieht und die erhaltenen Teil- chen und/oder Teilchenagglomerate trocknet und gegebenenfalls die erhaltenen Teilchen und/oder Teilchen- agglomerate mit herkömmlichen Granulatadditiven überzieht.