KR20090019810A

KR20090019810A - 다발성 경화증 치료를 위한 클라드리빈 요법

Info

Publication number: KR20090019810A
Application number: KR1020087029075A
Authority: KR
Inventors: 에이치. 제임스 쥬니어 브렌첼; 마리아 로페즈-브레스나한; 나지 에이머리
Original assignee: 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이.
Priority date: 2006-05-24
Filing date: 2007-05-23
Publication date: 2009-02-25
Also published as: EP2026832B1; MX2008014971A; AU2007253254B2; WO2007135172A2; AR061122A1; JP2009537605A; PL2026832T3; JP2020050651A; JP2014208662A; US20200155477A1; ZA200808852B; US9925151B2; JP2016128443A; US20180207109A1; JP6542680B2; IL195352A0; US20100021429A1; HRP20120382T1; EP2026832A2; JP2022162108A

Abstract

본 발명은 적어도 하나의 종래 치료요법이 듣지 않는 환자에서 다발성 경화증의 치료를 위한, 베타 인터페론과 병용한 클라드리빈의 다중 용량의 용도에 관한 것이다.

다발성 경화증, 클라드리빈, 베타 인터페론

Description

다발성 경화증 치료를 위한 클라드리빈 요법 {CLADRIBINE REGIMEN FOR TREATING MULTIPLE SCLEROSIS}

본 발명은 다발성 경화증에 대한 적어도 하나의 종래 치료요법이 듣지 않는 환자에서 다발성 경화증의 치료를 위한, 베타 인터페론과 병용한 클라드리빈의 다중 복용의 용도에 관한 것이다.

다발성 경화증(이하 MS로 약칭)은 사람에 있어서 중추신경계의 가장 잘 알려져 있는 만성 염증성 탈수초성 질환(demyelinating disease)이다. MS의 발병은 대개 20 내지 40세 중에 일어난다. 여성의 경우 남성에 비해 대략 2배 정도 높은 발병율을 보인다.

시간이 경과함에 따라, MS는 다양한 신경학적 장애들의 누적을 초래할 수 있다. MS에서의 임상적 장애는 반복되는 염증성 손상의 결과인 것으로 추정되며, 이러한 염증성 손상은 미엘린과 액손의 손실을 수반하게 되어, 결국에 가서는 조직의 위축을 가져오게 된다.

MS는 신체적 증상(재발 및 장애의 진행), 중추신경계(CNS) 염증, 뇌 위축 및 인지 장애로 발현된다. 발현하는 증상으로는 국소적 감각 결손, 국소적 쇠약감, 시각적인 문제, 평형 실조와 피로가 포함된다. 아울러, 성기능 장애 및 괄약근 기능 장애가 발생할 수 있다. 어림잡아 MS 환자의 절반 정도가 인지 장애 또는 우울 증세를 경험할 수 있다.

MS는 현재 다상성 질환(multi-phasic disease)으로 생각되며, 임상적 휴지기(회복기)가 증세의 악화를 반복하면서 발생한다. 증세의 회복기간은 다양하며 수년간 지속될 수도 있지만, 드물게는 영구적이다.

해당 질환은 4가지 진행 경로로 개별화된다: 재발-이장성 다발성 경화증(RRMS), 이차 진행성 다발성 경화증(SPMS), 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS) 및 진행성 재발성 다발성 경화증(PRMS).

MS 환자의 80% 이상이 초기에 신경학적 증상의 임상적인 악화를 수반하는 RRMS 경로를 보이게 되며, 뒤이어 완전하거나 완전하지 않을 수 있는 회복이 뒤따르게 된다(Lublin and Reingold, Neurology, 1996, 46:907-911).

RRMS 동안에는 질환의 재발로부터의 불완전한 회복으로 인해 장애 누적이 발생한다. 대략잡아 RRMS 환자의 절반이 발병 10년 후에는 SPMS로 불리는 진행성 경로로 전환한다. SP기 동안에는, 재발 후 잔류 증상의 누적뿐만 아니라 반복되는 재발 간의 잠행성 진행으로 인해 장애가 악화되기도 한다(Lublin and Reingold above). MS 환자의 10%는 발병때부터 증상의 잠행성 진행을 특징으로 하는 PPMS를 보인다. 환자의 5% 이하는 PRMS를 보이며, 종종 PPMS와 동일한 예후를 보이는 것으로 생각된다. 별개의 다른 발병 메커니즘이 상이한 환자 아집단에 관여할 있고 질병 분류에 대한 광범위한 함축점을 가질 수 있다고 제안되었다(Lassmann et al., 2001, Trends Mol. Med., 7, 115-121; Lucchinetti et al., Curr. Opin. Neurol., 2001, 14, 259-269).

MS 발병은 CNS 기능장애의 일차 신경학적 증상들의 발생에 의해 정의된다. 뇌척수액(CSF) 분석과 자기공명조영술(MRI)의 발전은 질병 진단과정의 단순화와 조기 진단의 촉진을 가져왔다(Noseworthy et al., The New England Journal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952). 다발성 경화증 진단에 관한 국제 위원회(The International Panel on the Diagnosis of MS)는 MS의 진단을 조장하고, 임상적 및 비임상적(para-clinical) 진단방법들과 더불어 MRI를 포함한 개정된 기준을 공표하였다(McDonald et al., 2001, Ann. Neurol, 50:121-127).

질환 수정 치료(disease modifying treatments), 즉 MS의 진로를 수정하는 MS에 대한 현행 약물요법은 면역체계를 조절하거나 억제한다. RRMS에 대해 미 FDA가 승인한 4종류의 면역조절제가 있다: 세 종류의 베타 인터페론(Betaseron®, Berlex; Avonex®, Biogen; Rebif®, Serono) 및 글라티라머 아세테이트(Copaxone®, Teva). 악화성 MS에 대해서도 미 FDA가 승인한 한 종류의 면역억제제, 즉 미톡산트론이 있다(Novantrone®, Serono). 몇몇 다른 면역억제제도 사용되고 있기는 하지만 FDA 승인은 획득하지 못했다.

이들 가운데, 염소화 퓨린 동족체 2-클로로-2' 데옥시아데노신(2-CdA)인 클라드리빈은 MS의 치료에 유용한 것으로 제안되었다(EP 626853B1 및 US 5,506,214).

다발성 경화증 환자에서 클라드리빈을 가지고 수행한 일부 임상 시험은 MS에서 i.v. 및 s.c. 클라드리빈의 사용을 조사하였다.

두 이중맹검 위약대조 제2상 임상시험(double-blind, placebo controlled Phase II study)을 만성 진행성 MS(Selby et al., 1998, Can. J. Neurol. Sci, 25:295-299) 및 재발성-이장성 MS(Romine et al., 1999, Proceedings of the Association of American Physicians, 111, 1, 35-44)의 치료에서 각각 수행하였다.

1차 시험에서, 사용된 클라드리빈의 용량은 7일간 연속적인 정맥내(i.v.) 주입으로 0.1 mg/kg/일이었다. 치료는 4개월 연속으로 반복되었다.

2차 임상시험에서, 사용된 클라드리빈 용량은 5일간 피하 주사로 0.07 mg/kg/일이었다. 치료는 6개월 연속으로 반복되었다.

또한, 위약대조 제3상 임상시험을 원발성 진행성(PP) 또는 이차성 진행성(SP) 다발성 경화증 환자에서 수행하였다(Rice at al., 2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155). 이러한 임상시험에서, 두 환자 그룹 모두 클라드리빈을 피하주사로 0.07 mg/kg/일의 용량을 투약하였다. 치료는 2개월 또는 6개월간 반복되었다.

제2상 임상시험은 MS 환자에서 커츠케 확장장애상태척도(Kurtzke Expanded Disability Status Scale, EDSS), 스크립스 신경학적 척도검사(Scripps Neurologic rating Scale, SNRS) 점수 및 자기공명조영(MRI) 소견의 견지에서 클라드리빈의 긍정적인 효과에 대한 증거를 제공하였다(Beutler et al., 1996, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 93, 1716-1720; Romine et al., 1999, 상기 참조). 제3상 임상시험 결과는 MRI-측정 뇌병변의 현저한 감소에 대하여 긍정적이었다(Rice at al., 2000, 상기 참조).

면역기능 저하 또는 골수 억제와 관련된 감염증의 이환율 증가와 같은 일부 부작용(AEs)이 최대 용량에서 관찰되었다(Selby et al., 1998, 상기 참조; Beutler et al., 1994, Acta hematol, 91:10-15). 유효 용량과 AEs 발생 용량간 안전성의 근소한 차이로 인하여, 현재까지는 다발성 경화증에서 클라드리빈에 대한 모든 임상시험은 정맥 또는 피하 투여를 이용하여 수행되어 왔다. 결과적으로, Beutler 등(Beutler et al., 1996, Seminars in Hematology, 33, 1(Sl), 45-52)은 클라드리빈에 의한 다발성 경화증의 치료에서 경구 경로를 배제하였다.

Grieb 등은 11명의 이장성-재발성 다발성 경화증 환자에서 수행한 소규모 시험을 보고하였는데(Grieb et al., 1995, Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 43 (5-6), 323-327), 이에 따르면 클라드리빈을 약 4 내지 5.7 mg/kg의 총용량으로(각각 약 52 및 약 75 kg의 환자), 즉 2 내지 2.85 mg/kg의 총 유효용량으로 5일씩 6개월 코스로 경구 투여하였다. 일부 환자의 경우, 5일간의 1회 재치료를 3개월 또는 6개월의 클라드리빈 무처리 기간 경과 후 0.4 내지 0.66 mg/kg의 누적용량으로 수행하였다. 상기와 같은 용법으로 처방하였을 때 관찰된 부작용은 클라드리빈의 정맥 주입에 의해 치료되는 만성 진행성 다발성 경화증을 앓고 있는 환자에 대한 연구에서 관찰된 부작용보다는 정도가 덜 심하다고 보고하였지만(Sipe et al., 1994, Lancet, 344, 9-13), 여전히 부작용을 안고있는 것은 사실이다. 아울러, 정맥주입 요법 대비 상기와 같은 경구 요법의 치료 효능에 대해 설문조사하였으며(Grieb et al., 1995, 상기 참조), 비반응군이 확인되었다(Stelmasiak et al., 1998, Laboratory Investigations, 4(1), 4-8).

따라서, 부작용의 발생 및/또는 정도를 감소시키면서 MS 병변에 동일하거나 향상된 효과를 발휘하게 될 클라드리빈의 경구 투여를 포함하는 다발성 경화증의 치료방법을 구축하는 것이 바람직할 것이다. 또한, MS는 만성 질환이므로, 재-치료가 가능하도록 부작용의 발생 및/또는 정도를 감소시키는 것이 바람직할 것이다. 치료기간 사이의 클라드리빈 치료의 지속적인 혜택 또한 기대된다.

또한, 적어도 하나의 종래 치료요법에 불응성인 환자의 치료를 허용하게 될 다발성 경화증 치료방법을 구축하는 것이 바람직할 것이다.

발명의 요약

본 발명은 다발성 경화증 치료용 약학 제제의 제조를 위한, 베타 인터페론과 병용한 클라드리빈의 용도에 관한 것으로, 여기에서 클라드리빈 제제는 경구 투여된다.

특히, 본 발명은 적어도 하나의 종래 치료요법에 불응성인 환자 치료용 약제의 제조를 위한, 베타 인터페론과 병용한 클라드리빈의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 일 양태는 다발성 경화증의 치료에 있어서 베타 인터페론과 병용한 클라드리빈에 대한 향상된 투약 처방을 제공한다.

본 발명의 추가 양태는 부작용이 감소되어 클라드리빈의 추가 사용을 가능케 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제의 제조를 위한, 베타 인터페론과 병용한 클라드리빈의 용도를 제공한다.

일 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

1. 다발성 경화증을 앓고 있고, 다발성 경화증에 대한 적어도 하나의 종래 치료요법에 불응성인 환자 치료용 약제의 제조를 위한, 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도(여기에서, 클라드리빈은 하기의 순차적인 단계에 따라 경구 투여된다):

(i) 클라드리빈이 투여되는 유도기(여기에서, 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg이다);

(ii) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기;

(iii) 클라드리빈이 투여되는 유지기(여기에서, 유지기 동안 투여되는 클라드리빈의 총용량은 유도기(i) 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량 이하이다); 및

(iv) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

2. 하기의 순차적인 단계에 따른 클라드리빈의 경구투여를 포함하는, 다발성 경화증을 앓고 있고, 다발성 경화증에 대한 적어도 하나의 종래 치료요법에 불응성인 환자의 치료를 위한, 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도:

(i) 클라드리빈이 투여되는 유도기(여기에서, 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 1.5 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg이다);

(ii) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기;

(iii) 클라드리빈이 투여되는 유지기(여기에서, 유지기 동안 투여되는 클라드리빈의 총용량은 유도기(i) 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량 이하이 다); 및

(iv) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

3. 다발성 경화증을 앓고 있고, 다발성 경화증에 대한 적어도 하나의 종래 치료요법에 불응성인 환자의 치료에 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 병합 제제로서 클라드리빈과 IFN-베타를 포함하는 제품(여기에서, 클라드리빈은 하기의 순차적인 단계에 따라 경구 투여된다):

(ii) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기;

(iv) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

4. 유도기는 4개월 이하, 또는 3개월 이하, 또는 2개월 이하 지속되는, 상기 포인트 1, 2 또는 3에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

5. 유도기는 2개월 이하 지속되고, 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg인, 상기 포인트 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

6. 유도기는 4개월 이하 지속되고, 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 3.5 mg/kg, 바람직하게는 3.5 mg/kg인, 상기 포인트 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

7. 무-클라드리빈기(ii)는 10개월 이하, 또는 9개월 이하, 또는 8개월 이하 지속되는, 상기 포인트 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

8. 무-클라드리빈기(ii)는 8개월간 지속되는, 상기 포인트 7에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

9. 무-클라드리빈기(iv)는 10개월 이하 지속되는, 상기 포인트 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

10. 유도기(i)와 무-클라드리빈기(ii)의 병합기간은 약 1년(약 12개월)인, 상기 포인트 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

11. 유도기의 지속기간은 약 4개월이고 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이거나, 또는 유도기의 지속기간은 약 3개월이고 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 9개월이거나, 또는 유도기의 지속기간은 약 2개월이고 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월인, 상기 포인트 10에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

12. 유도기(i)와 무-클라드리빈기(ii)의 병합기간은 약 1년(약 12개월)이고, 치료 당해연도 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg 또는 약 3.5 mg/kg, 바람직하게는 3.5 mg/kg인, 상기 포인트 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

13. 유도기의 지속기간은 약 4개월이고 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이거나, 또는 유도기의 지속기간은 약 3개월이고 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 9개월이거나, 또는 유도기의 지속기간은 약 2개월이고 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월인, 상기 포인트 12에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

14. 유지기는 4개월 이하, 또는 3개월 이하, 또는 2개월 이하 지속되는, 상기 포인트 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

15. 유지기는 2개월 이하 지속되고, 유지기 동안 투여되는 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg인, 상기 포인트 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

16. 유지기(iii)와 무-클라드리빈기(iv)의 병합기간은 약 1년(약 12개월)인, 상기 포인트 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

17. 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이고 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이거나, 또는 유지기(iii)의 지속기간은 약 3개월이고 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 9개월인, 상기 포인트 16에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

18. 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이고 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월인, 상기 포인트 16에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

19. 유지기(iii)와 무-클라드리빈기(iv)의 병합기간은 약 1년(약 12개월)이고, 치료 당해연도 동안 투여되는 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg인, 상기 포인트 16에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

20. 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이고 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이거나, 또는 유지기(iii)의 지속기간은 약 3개월이고 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 9개월인, 상기 포인트 19에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

21. 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이고 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월인, 상기 포인트 19에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

22. 유도기(i), 무-클라드리빈기(ii), 유지기(iii)와 무-클라드리빈기(iv)의 병합기간은 약 2년(약 24개월)인, 상기 포인트 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

23. - 유도기의 지속기간은 약 4개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이거나; 또는

- 유도기의 지속기간은 약 4개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 3개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 9개월이거나; 또는

- 유도기의 지속기간은 약 4개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월이거나; 또는

- 유도기의 지속기간은 약 3개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 9개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이거나; 또는

- 유도기의 지속기간은 약 3개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 9개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 3개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 9개월이거나; 또는

- 유도기의 지속기간은 약 3개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 9개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월이거나; 또는

- 유도기의 지속기간은 약 2개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이거나; 또는

- 유도기의 지속기간은 약 2개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 3개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 9개월이거나; 또는

- 유도기의 지속기간은 약 2개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월인, 상기 포인트 22에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

24. 유도기(i)와 무-클라드리빈기(ii)의 병합기간은 약 1년(12개월)이고, 유지기(iii)와 무-클라드리빈기(iv)의 병합기간은 약 1년(약 12개월)이며, 치료 1차년도 동안 투여된 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg이며, 치료 2차 연도 동안 투여된 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg인, 상기 포인트 22에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

25. - 유도기의 지속기간은 약 4개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간 은 약 8개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이거나; 또는

- 유도기의 지속기간은 약 4개월이며, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 3개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 9개월이거나; 또는

- 유도기의 지속기간은 약 2개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월인, 상기 포인트 24에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

26. 유도기(i)와 무-클라드리빈기(ii)의 병합기간은 약 1년(12개월)이고, 유지기(iii)와 무-클라드리빈기(iv)의 병합기간은 약 1년(약 12개월)이며, 치료 1차년도 동안 투여된 클라드리빈의 총용량은 약 3.5 mg/kg, 바람직하게는 3.5 mg/kg이며, 치료 2차년도 동안 투여된 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg인, 상기 포인트 22에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

27. - 유도기의 지속기간은 약 4개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이거나; 또는

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

28. 단계 (iii) 내지 (iv)는 1회, 2회 또는 3회 반복되는, 상기 포인트 1 내지 27 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

29. 유도기는 2개월간 지속되고, 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 1.75 mg/kg이며, 무-클라드리빈기(ii)는 10개월간 지속되며, 유지기는 2개월간 지속되며, 유지기 동안 투여된 클라드리빈의 총용량은 1.75 mg/kg인, 상기 포인트 1 내지 28 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

30. 무-클라드리빈기(iv)는 10개월간 지속되는, 상기 포인트 29에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

31. 유도기는 4개월간 지속되고, 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 3.5 mg/kg이며, 무-클라드리빈기(ii)는 8개월간 지속되며, 유지기는 2개월간 지속되며, 유지기 동안 투여된 클라드리빈의 총용량이 1.75 mg/kg이며, 무-클라드리빈기(iv)는 10개월간 지속되는, 상기 포인트 1 내지 28 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

32. 무-클라드리빈기(iv)는 10개월간 지속되는, 상기 포인트 31에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

33. 단계 (iii) 내지 (iv)은 1회 반복되는, 상기 포인트 1 내지 32 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

34. 클라드리빈의 생체이용율은 약 40%인, 상기 포인트 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

35. 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총 유효용량은 약 0.7 mg/kg 내지 약 1.4 mg/kg인, 상기 포인트 1 내지 34 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

36. 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총 유효용량은 약 0.7 mg/kg 또는 약 1.4 mg/kg인, 상기 포인트 1 내지 35 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

36. 유지기 동안 투여된 클라드리빈의 총 유효용량은 약 0.7 mg/kg인, 상기 포인트 1 내지 36 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

37. 클라드리빈은 유도기 동안 4 내지 7일/월, 바람직하게는 4 또는 5일/월 투여되는, 상기 포인트 1 내지 36 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

38. 클라드리빈은 유도기 동안 월별로 1일부터 5일까지, 또는 1일부터 4일까지 투여되는, 상기 포인트 37에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

39. 클라드리빈은 유도기 동안 약 0.175 mg/kg의 1일 용량으로 투여되는, 상기 포인트 37 또는 38에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

40. 클라드리빈은 유도기 동안 1일 수회, 바람직하게는 1일 2회 또는 3회, 더욱 바람직하게는 1일 2회 투여되는, 상기 포인트 37, 38 또는 39에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

41. 클라드리빈은 유지기 동안 4 내지 7일/월, 바람직하게는 4 또는 5일/월 투여되는, 상기 포인트 1 내지 40 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

42. 클라드리빈은 유지기 동안 월별로 1일부터 5일까지, 또는 1일부터 4일까지 투여되는, 상기 포인트 41에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

43. 클라드리빈은 유지기 동안 약 0.175 mg/kg의 1일 용량으로 투여되는, 상기 포인트 41 또는 42에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

44. 클라드리빈은 유지기 동안 1일 수회, 바람직하게는 1일 2회 또는 3회, 더욱 바람직하게는 1일 2회 투여되는, 상기 포인트 41, 42 또는 43에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

45. IFN-베타는 경구용 클라드리빈과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는, 상기 포인트 1 내지 44 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

46. IFN-베타는 유도기(i) 전, 및/또는 유지기(iii) 후에 투여되는, 상기 포인트 45에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

47. IFN-베타는 무-클라드리빈기(ii) 및/또는 (iv) 동안 투여되는, 상기 포인트 45에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

48. IFN-베타는 경구용 클라드리빈과 동시에 투여되는, 상기 포인트 45에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

49. IFN-베타는 유도기(i) 및/또는 유지기(iii) 동안 투여되는, 상기 포인트 48에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

50. IFN-베타는 유도기(i), 유지기(iii) 및 무-클라드리빈기(ii)와 (iv) 동 안 투여되는, 상기 포인트 49에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

51. IFN-베타는 유도기(i) 전, 유도기(i) 동안, 유지기(iii) 동안, 무-클라드리빈기(ii) 및 (iv) 동안 및 무-클라드리빈기(iv) 후에 투여되는, 상기 포인트 50에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

52. IFN-베타는 인터페론-베타 Ia 및 인터페론-베타 Ib로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 상기 포인트 1 내지 51 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

53. IFN-베타는 Avonex®(Biogen), Rebif®(Serono), 및 Betaseron®(Berlex/Schering AG)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 상기 포인트 52에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

54. IFN-베타는 Rebif®(Serono)인, 상기 포인트 53에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

55. IFN-베타는 전신투여되는, 상기 포인트 52 내지 54 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

56. IFN-베타는 피하 투여 또는 근육내 투여되는, 상기 포인트 55에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

57. IFN-베타는 투여당 적어도 44 mcg로 피하 투여되는, 상기 포인트 56에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

58. IFN-베타 요법은 주 3회 12 MIU(44 mcg)의 IFN-베타, 1일 12 MIU(44 mcg), 주 3회 24 MIU(88 mcg) 및 1일 24 MIU(88 mcg)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 상기 포인트 56에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

59. 사용된 IFN-베타는 Rebif®(Serono)이고, 44 mcg의 용량으로 주 3회 피하 투여되는, 상기 포인트 56에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

60. 종래 치료요법은 베타 인터페론 치료, 글라티라머 아세테이트(Glatiramer Acetate)(Copaxone®, Teva) 치료, 나탈리주맵(natalizumab)(Tysabri®, Biogen/Elan) 치료 및 미톡산트론(Mitoxantrone)(Novantrone®, Serono) 치료로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 상기 포인트 1 내지 59 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

61. 종래 치료요법은 베타 인터페론 치료, 바람직하게는 Betaseron®(Berlex/Schering AG); Avonex®(Biogen) 또는 Rebif®(Serono) 치료인, 상기 포인트 60에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

62. 종래 치료요법은 Rebif®(Serono) 치료인, 상기 포인트 61에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

63. 치료대상 환자는 종래 치료요법 중 1, 2, 3 또는 4개에 불응성인, 상기 포인트 60 또는 61에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

64. 치료대상 불응성 환자는 적어도 하나의 종래 치료요법을 받음에도 불구하고 적어도 1회의 재발을 경험하는, 상기 포인트 1 내지 63 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

65. 선행 청구항 중 어느 한 항에 따른 치료의 개시 전년도 동안에 적어도 1회의 재발이 발생하는, 상기 포인트 64에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

66. 치료대상 환자는 선행 청구항 중 어느 한 항에 따른 치료의 개시 전년도 동안에 적어도 1회의 재발을 경험하고, Rebif®(Serono)로, 특히 12 MIU(44 mcg)의 Rebif®로 주 3회 치료되는, 상기 포인트 65에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

67. 치료대상 불응성 환자는 적어도 하나의 종래 치료요법을 받음에도 불구하고 MRI 기법과 같은 방법에 의해 검출하여 CNS에서 증대된 병변수 또는 증대된 뇌병변 부피를 획득하는, 상기 포인트 1 내지 66 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

68. 증대된 병변수 또는 증대된 병변 부피는 선행 청구항 중 어느 한 항에 따른 치료의 개시 전년도 동안에 발생하는, 상기 포인트 67에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

69. 치료대상 환자는 선행 청구항 중 어느 한 항에 따른 치료의 개시 전년도 동안에 CNS에서 증대된 병변수 또는 증대된 뇌병변 부피를 획득하고, Rebif®(Serono)로, 특히 12 MIU(44 mcg)의 Rebif®로 주 3회 치료되는, 상기 포인트 68에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

70. 치료대상 불응성 환자는 적어도 1회의 재발을 경험하고, 질환의 진행성 형태로 인하여 장애의 증가가 발생하는, 상기 포인트 1 내지 69 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

또다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

71. 치료대상 불응성 환자는 악화성 MS, 특히 이차성 진행성, 진행성 재발성 또는 악화성 재발성-이장성 MS를 앓고 있는, 상기 포인트 1 내지 70 중 어느 하나에 따른 용도 또는 제품.

정의

본 발명의 의미에서 용어 "다발성 경화증"은 DSM-IV 분류(Diagnosis and Statistical Manual of Inflammatory CNS Disorders, Fourth Edition, American Psychiatric Association, Washington D.C, 1994)에서와 같이 정의될 수 있다.

"총용량" 또는 "누적용량"은 치료 중에 투여되는 클라드리빈의 총용량, 즉 1일 용량을 합산하여 계산되는 치료 말미에 이르렀을 때의 용량을 의미한다. 예를 들면, 5일 동안 0.7 mg/kg/일 클라드리빈의 처치에 해당하는 클라드리빈의 총용량은 3.5 mg/kg이거나 5일 동안 0.35 mg/kg/일 클라드리빈의 처치에 해당하는 클라드리빈의 총용량은 1.7 mg/kg이다.

"총 유효용량" 또는 "누적 유효용량"은 일정 투여기간 후 클라드리빈의 생체내 이용가능한 용량, 즉 생체이용률 계수에 의해 환산한 1일 용량을 합산하여 계산되는 치료 말미에 이르렀을 때의 생체내 이용가능한 용량을 의미한다. 예를 들면, 클라드리빈의 생체이용률이 약 40%인 5일 동안 0.7 mg/kg/일 클라드리빈의 처치에 해당하는 클라드리빈의 총 유효용량은 1.4 mg/kg이거나, 클라드리빈의 생체이용률이 약 40%인 5일 동안 0.35 mg/kg/일 클라드리빈의 처치에 해당하는 클라드리빈의 총 유효용량은 0.7 mg/kg이다.

통상적으로, 본 발명과 관련하여 사용되는 클라드리빈 또는 클라드리빈 제형의 생체이용률은 약 30% 내지 약 90%, 바람직하게는 약 40% 내지 약 60%, 예를 들면 약 50%이다.

"주(week)"는 약 5일, 약 6일 또는 약 7일의 시간을 의미한다.

"월(month)"은 약 28일, 약 29일, 약 30일 또는 약 31일의 시간을 의미한다.

"치료"는 "유도 치료(induction treatment)" 및 적어도 1회의 "유지 치료(maintenance treatment)"의 순차적 연속을 포함한다. 통상적으로, 본 발명에 따른 치료는 1회의 "유도 치료"와 약 1회 또는 약 2회 또는 약 3회의 유지 치료를 포함한다. 통상적으로, 본 발명에 따른 치료는 약 2년(약 24개월) 또는 약 3년(약 36개월) 또는 약 4년(약 48개월) 지속된다.

"유도 치료"는 본 발명의 클라드리빈 또는 클라드리빈 약제가 경구 투여되는 유도기(i) 및 무-클라드리빈기(ii)의 순차적 연속으로 이루어진다. 유도기는 약 4개월 이하 또는 약 3개월 이하 또는 약 2개월 이하 지속된다. 예를 들면, 유도기는 약 2 내지 약 4개월 지속된다. 유도기는 약 1 내지 약 7일/월 동안 클라드리빈 또는 이의 약제의 경구 투여로 이루어진다.

"무-클라드리빈기"는 클라드리빈이 환자에 투여되지 않는 기간이다. 무-클라드리빈기 중에는, 환자는 약물투여로부터 해방될 수 있거나 위약(placebo-pill) 또는 또다른 약물이 투약될 수 있다. 무-클라드리빈기는 약 10개월 이하 또는 9개월 이하, 또는 약 8개월 이하 지속될 수 있다. 예를 들면, 무-클라드리빈기는 약 8 내지 약 10개월간, 통상적으로는 적어도 약 8개월간 지속된다.

"유지 치료"는 본 발명의 클라드리빈 또는 클라드리빈 약제가 유도 치료 동안 경구투여되는 클라드리빈 용량 이하의 용량으로 경구투여되는 유지기(i) 및 무-클라드리빈기(ii)의 순차적 연속으로 이루어진다. 유지기는 약 4개월, 또는 약 3개월, 또는 약 2개월, 바람직하게는 약 2개월 이하 지속된다. 예를 들면, 유지기는 약 2 내지 약 4개월, 바람직하게는 약 2개월간 지속된다. 유지기는 약 1 내지 약 7일/월 동안 클라드리빈 또는 이의 약제의 경구 투여로 이루어진다.

본 발명의 맥락에서, 질환의 발병 후 병리학적 발전의 약화, 감소, 축소 또는 저감을 포함한 유익한 효과(이에 제한되지 않음)가 하나 이상의 "치료" 후, "유도 치료" 후, "유지 치료" 후 또는 무-클라드리빈기 동안 관찰될 수 있다.

"1일 용량"이란 각 투여일마다 환자에 경구 투여되는 클라드리빈의 총용량을 의미한다. 1일 용량은 예를 들면 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여와 같이, 하루에 한차례 또는 수차례 투여함으로써 달성될 수 있다.

단일 또는 다중 용량으로서 각 개체에 투여되는 복용량은 약물동태학적 성질, 환자의 상태와 특성(성별, 연령, 체중, 건강, 사이즈), 증상의 정도, 병행되는 치료법, 치료 빈도 및 목적하는 효과 등을 포함한 다양한 요인에 따라 변동될 것이다.

MS 환자는 예를 들면 Schumacher 또는 Poser 기준(Schumacher et al., 1965, Ann. NY Acad. Sci. 1965; 122:552-568; Poser et al., 1983, Ann. Neurol. 13(3): 227-31)에 따라 임상적-확정진단 또는 실험실-확정진단 MS를 보유한 것으로 정의될 수 있다.

"재발(relapse)"은 단기간에 걸쳐서, 전형적으로는 수일, 그러나 종종 수시간, 심지어는 수분 정도의 단기간에 걸쳐서 발생하는 신경학적 문제를 포함한다. 이러한 발병은 대개 질환 초기에 운동, 감각, 시각 또는 조정 장애 등을 수반한다. 추후에 방광, 장, 성기능 및 인지 장애가 나타날 수 있다. 종종 장애의 발병은 수주일에 걸쳐서 발생하기도 한다. 전형적인 MS 재발은 신경학적 결손의 발생에 이은 정체기를 수반하는 악화기를 포함하며, 이 기간 동안에는 환자는 더이상 호전되지는 않지만 그렇다고 더이상 악화되지도 않으며, 이어 회복기에 들게 된다. 회복은 보통 몇주 내에 시작된다.

본 발명에 따른 치료의 "효능"은 본 발명에 따른 용도에 대응한 질환의 경로에 있어서의 변화에 기초하여 측정될 수 있다. 예를 들면, MS 치료 효능은 RRMS에서의 재발 빈도 및 MRI 기법과 같은 방법을 사용하여 측정되는 CNS에서의 새로운 병변의 존부에 의해 측정될 수 있다(Miller et al., 1996, Neurology, 47(Suppl 4): S217; Evans et al., 1997, Ann. Neurology, 41:125-132).

MRI T₁가돌리늄-증강 병변(활동성 염증의 면적을 나타내는 것으로 생각됨)의 감소 및/또는 억제의 관찰은 1차 효능 변수를 부여한다.

2차 효능 변수는 MRI T₁-증강 뇌병변 부피, MRI T₁-증강 병변수, MRI T2 병변 부피(전체 질병부담율, 즉 탈수초화, 신경교증, 염증 및 액손 손실을 나타내는 것으로 생각됨), MRI T1-증강 저신호강도 병변 부피(주로 탈수초화 및 액손 손실을 나타내는 것으로 생각됨), 시간-MS 진행, 재발 빈도와 정도 및 시간-재발, 확장장애상태척도, 및 스크립스 신경학적 척도검사(SNRS) 점수(Sipe et al., 1984, Neurology, 34, 1368-1372)를 포함한다. 다발성 경화증 및 그에 따른 질환 진행의 정확한 조기 진단방법은 문헌:Mattson, 2002, Expert Rev. Neurotherapeutics, 319-328에 기재되어 있다.

MS 환자의 장애정도는 예를 들면 커츠케 확장장애상태척도(EDSS) 점수(Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452)에 의해 측정될 수 있다. 통상적으로, EDSS 점수의 감소는 질병의 호전에 해당하고, 반면에 EDSS 점수의 증가는 질병의 악화에 해당한다.

클라드리빈(2-CdA)

2-CdA 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 본 발명의 실시에 이용될 수 있다.

클라드리빈은 경구 투여에 적합한 임의의 약제 형태로 조제될 수 있다. 2-CdA의 대표적인 경구 제형은 문헌(WO 96/19230; WO 96/19229; US 6,194,395; US 5,506,214; WO 2004/087100; WO 2004/087101)에 기재되어 있으며, 이들 문헌의 내용은 본원에 참조로 원용된다. 경구 제형을 위한 성분의 예는 후술된다.

2-CdA의 제조방법은 당해분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 2-CdA의 제조는 하기 문헌에 기재되어 있다: EP 173,059; WO 04/028462; WO 04/028462; US 5,208,327; WO 00/64918) 및 Robins et al., J. Am. Chem. Soc, 1984, 106: 6379. 이와 달리, 2-CdA의 약제는 Bedford Laboratories, Bedford, Ohio로부터 구입할 수도 있다.

클라드리빈의 경구 투여는 캡슐, 정제, 경구 현탁액 또는 시럽 형태일 수 있다. 정제 또는 캡슐은 약 3 내지 500 mg의 클라드리빈을 함유할 수 있고. 바람직하게는 약 3 내지 약 10 mg의 클라드리빈, 더욱 바람직하게는 약 3, 약 5 또는 약 10 mg의 클라드리빈을 함유할 수 있다. 캡슐은 젤라틴 캡슐일 수 있고, 전술한 양의 클라드리빈 외에도, 소량, 예를 들면 5중량% 미만의 마그네슘 스테아레이트 또는 기타 부형제를 함유할 수도 있다. 정제는 전술한 양의 상기 화합물과, 젤라틴 용액, 수중 전분 페이스트, 수중 폴리비닐 알코올 등과 같은 결합제를 함유할 수 있고, 통상의 당 코팅을 입힐 수 있다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 클라드리빈은 정제 형태로 조제된다. 바람직하게는, 정제는 3 mg 또는 10 mg의 2-CdA를 함유한다. 한층 더 바람직하게는, 정제는 하기 표 2에 개시된 것이다(1정당 3 mg 또는 10 mg 2-CdA).

클라드리빈 조성물

본 발명의 조성물은 알룸, 안정제, 항균제, 완충제, 착색제, 향미제, 보조제 등의 약학적으로 허용되는 부가 성분(들)을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 통상의 방법으로 조제된 정제 또는 로젠지제 형태일 수 있다. 예를 들면, 경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제, 충진제, 윤활제, 붕해제 및 습윤제를 포함한 통상의 부형제를 함유할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 결합제의 비-제한적인 예로는 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 전분풀 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 충진제의 비-제한적인 예로는 락토스, 당, 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 인산칼슘, 및 솔비톨을 포함한다. 윤활제의 비-제한적인 예로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 및 실리카를 포함한다. 붕해제의 비-제한적인 예로는 감자 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다. 습윤제의 비-제한적인 예로는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 정제는 당업계에 익히 공지된 방법에 따라 피복을 입힐 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽, 및 엘릭서를 포함한 액체 제형일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 조성물은 사용하기에 앞서 물이나 기타 적당한 비히클로 재구성되는 건조 산물일 수 있다. 이러한 액체 제형은 현탁제, 유화제, 비수성 비히클 및 방부제를 포함한 첨가제를 함유할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 현탁제의 비-제한적인 예로는 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/당 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 및 경화 식용 지방을 포함한다. 유화제의 비-제한적인 예로는 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트, 및 아카시아를 포함한다. 비수성 비히클의 비-제한적인 예로는 식용유, 아몬드유, 분획야자유, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜, 및 에틸 알코올을 포함한다. 방부제의 비-제한적인 예로는 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 및 소르빈산을 포함한다.

인터페론-베타(IFN-베타 또는 IFN-b)

본 발명에 따르면, 클라드리빈은 치료 유효량의 IFN-베타와 병행 투여된다. IFN-베타는 클라드리빈 투여 전에, 이와 동시에 또는 이와 순차적으로 투여된다. 타 치료제와 동시 투여되는 활성약제는 동일 또는 상이한 조성물로, 동일 또는 상이한 투여 경로로 투여될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어 "인터페론-베타"(IFN-베타 또는 IFN-b)는 천연, 즉 천연원으로부터 정제될 수 있거나, DNA 재조합 기술에 의해 원핵생물원(예를 들면, 대장균) 또는 진핵 숙주세포, 예를 들면 효모 또는 포유류 세포로부터 수득될 수 있는 인간 섬유아세포 인터페론을 포함하는 의미이다. 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO) 또는 인간 세포와 같은 포유류 세포는 재조합 IFN-베타의 생산을 위한 바람직한 숙주이다. IFN-베타는 당화 또는 비당화될 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 IFN-베타가 비-당화형이면(예를 들면, 대장균에서 생산), 당화형 IFN-베타의 것에 필적하는 생물학적 또는 약리학적 효과를 수득하기 위하여 좀더 많은 양의 IFN-베타를 투여하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 당화형 IFN-베타의 양보다 10배 더 많은 양의 비-당화형 IFN-베타가 바람직하게는 필적하는 활성을 얻기 위해 투여된다.

본원에서 사용되는 용어 "인터페론-베타"란 IFN-베타의 기능성 유도체, 뮤테인, 동족체, 및 단편 또는 융합 단백질을 포함하는 개념이다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "인터페론(IFN)" 및 "인터페론-베타(IFN-베타)"는 생물학적 유체로부터의 분리에 의해 수득되거나 DNA 재조합 기술에 의해 원핵 또는 진핵 숙주세포로부터 수득되는 섬유아세포 인터페론, 특히 인간 기원의 인터페론 및 이의 염, 기능성 유도체, 변이체, 동족체 및 활성 단편을 포함시키고자 한다. 인간 기원 인터페론의 사용이 바람직하다.

본 발명의 일 양태에서, 사용되는 인터페론-베타 단백질은 예를 들면 Avonex®(Biogen) 또는 Rebif®(Serono)와 같은 인터페론-베타 Ia이다. 본 발명의 또다른 양태에서, 인터페론-베타 단백질은 예를 들면 Betaseron®(Berlex/Schering AG)와 같은 인터페론-베타 Ib이다.

바람직하게는, 본 발명의 맥락에서 사용될 IFN-베타는 Betaseron®(Berlex/Schering AG); Avonex®(Biogen); 또는 Rebif®(Serono)이다. 한층 더 바람직한 IFN-베타는 Rebif®(Serono)이다.

Rebif®(인터페론 베타-Ia)는 대략 22,500 달톤의 분자량을 갖는 정제된 166 아미노산 당단백질이다. 이는 인간 인터페론 베타 유전자가 도입된 유전공학 처리된 CHO 세포를 사용하여 재조합 DNA 기술로 생산된다. Rebif®의 아미노산 서열은 천연 섬유아세포-유래 인간 인터페론 베타의 것과 동일하다. 천연 인터페론 베타 및 인터페론 베타-Ia(Rebif®)는 당화되어 있으며, 각각 하나의 N-결합 복합 탄수화물 잔기를 함유한다.

세계보건기구 천연 인터페론 베타 표준(Second International Standard for Interferon, human Fibroblast GB 23 902 531)에 대해 보정된 참조 기준을 이용하여, Rebif® WISH 세포 및 수포성구내염 바이러스(VSV)를 이용한 시험관내 세포병변 효과 생물검정법으로 측정하여 인터페론 베타-Ia 1 mg당 대략 270 million international unit(MIU) 항바이러스 활성의 특이활성을 갖는다.

IFN-베타의 MIU 및 mcg의 환산표

MIU	3	12	18	24
mcg	11	44	66	88

이 방법을 사용하면, Rebif® 44 mcg는 대략 12 MIU의 항바이러스 활성을 함유한다.

Rebif®(재조합 인간 인터페론-베타)는 다발성 경화증(MS)에 대한 인터페론 요법에 있어서 최신의 성과이며 치료에 있어서 유의미한 진보를 나타낸다. Rebif®는 포유류 세포주로부터 생산된 인터페론(IFN)-베타 Ia이다. 주 3회 인터페론 베타-Ia의 피하 투여가 재발성-이장성 다발성 경화증(RRMS)의 치료에 유효하다고 확립되었다. 인터페론 베타-la는 재발 횟수와 정도를 줄이고 질환의 부담율과 질환의 활동성(MRI 측정)을 줄임으로써 MS의 장기과정(long-term course)에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다.

본 발명에 따라, IFN-베타가 Betaseron이라는 상표로 시판되고 있는, 대장균에서 생산된 재조합 IFN-베타 Ib일 경우, 바람직하게는 2일마다 약 250 내지 300 mcg 또는 8 MIU 내지 9.6 MIU의 용량으로 피하 투여될 수 있다.

본 발명에 따라, IFN-베타가 Avonex라는 상표로 시판되고 있는, CHO 세포에서 생산된 재조합 IFN-베타 Ia일 경우, 바람직하게는 약 30 mcg 내지 33 mcg 또는 6 MIU 내지 6.6 MIU의 용량으로 주 1회 근육내 투여될 수 있다.

본 발명에 따라, IFN-베타가 Rebif라는 상표로 시판되고 있는, CHO 세포에서 생산된 재조합 IFN-베타 Ia일 경우, 바람직하게는 22 내지 44 mcg 또는 6 MIU 내지 12 MIU의 용량으로 주 3회(TIW) 피하 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여당 44 mcg 또는 12 MIU의 용량이 선택된다.

본 발명에 따른 IFN-베타 단백질은 IFN-베타의 기능성 유도체, 변이체 및 뮤테인을 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "기능성 유도체"는 IFN-베타의 유도체, 및 이의 변이체 또는 뮤테인과 융합 단백질을 포함하며, 이들은 당업계에 공지된 수단에 의해 잔기상 또는 N 또는 C 말단기 상의 측쇄로서 발생하는 작용기로부터 제조될 수 있다.

이들 기능성 유도체는 이들이 약학적으로 허용되는 한, 즉 이들이 IFN-베타의 활성과 실질적으로 유사하거나 이보다 나은 단백질의 활성을 파괴하지 않고 그 단백질을 함유하는 조성물에 유해한 성질을 부여하지 않는 한 본 발명에 포함된다.

이들 유도체는 예를 들면, 안정성, 반감기, 생체이용률, 인체에 의한 용인성 또는 면역원성과 같은 단백질의 다른 성질들을 개선할 수 있는, 폴리에틸렌 글리콜 측쇄를 포함한다. 이러한 목표를 성취하기 위하여, IFN-베타는 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜(PEG)에 결합시킬 수 있다. 페길화(PEGylation)는 예를 들면 WO 92/13095에 기재된 공지의 방법에 의해 수행될 수 있다. 특히, PEG-IFN는 WO 99/55377의 교시에 따라 제조될 수 있다.

따라서, 바람직한 양태에서, IFN-베타의 기능성 유도체는 아미노산 잔기상의 하나 이상의 측쇄로서 발생하는 하나 이상의 작용기에 부착된 적어도 하나의 잔기(moiety)를 포함한다. 잔기가 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 잔기인 양태가 매우 바람직하다. 본 발명에 따르면, 수개의 PEG 잔기가 IFN-베타에 부착될 수도 있다.

다른 유도체로는 장시간 작용형 인터페론-베타와 같은 변형된 인터페론-베타 단백질이 포함된다. 특히, 장시간 작용형 인터페론-베타는 페길화된 인터페론-베타, 인터페론-베타-HAS 융합 단백질, 및 인터페론-베타-Fc-융합 단백질 중에서 선택될 수 있다.

기타 유도체로는 카복실기의 지방족 에스테르, 암모니아 또는 1급 또는 2급 아민과의 반응에 의한 카복실기의 아미드, 아실 잔기와 형성된 아미노산 잔기의 유리 아미노기의 N 아실 유도체(예를 들면, 알카노일 또는 카보사이클릭 아로일) 또는 아실 잔기와 형성된 유리 하이드록실기의 O 아실 유도체(예를 들면, 세릴 또는 트레오닐 잔기의 것)이 포함된다.

본 발명의 맥락에서 사용된 "변이체" 또는 "뮤테인"은 야생형 IFN-베타와 견주어, 생성되는 변형 산물의 활성을 심각하게 감소시키지 않으면서, 천연 IFN-베타의 아미노산 잔기 중 하나 이상이 상이한 아미노산 잔기로 치환되거나, 결실되거나, 하나 이상의 아미노산 잔기가 천연 서열 IFN-베타에 부가되는 IFN-베타의 동족체를 의미한다. 이들 뮤테인은 공지의 합성방법 및/또는 부위-특이적 돌연변이 유발(site-directed mutagenesis) 기술에 의해, 또는 이에 적당한 여타 공지기술에 의해 제조된다.

본 발명에 따른 "변이체" 또는 "뮤테인"은 엄격한 조건하에서 예를 들면, US 4,738,931에 개시된 바와 같이 IFN-베타를 코딩하는 DNA 또는 RNA와 하이브리드화되는, DNA 또는 RNA 같은 핵산에 의해 코딩되는 단백질을 포함한다. "엄격한 조건"이란 당업자가 통상적으로 "엄격한"이라고 말하는 하이브리드화 및 후속 세척조건을 의미한다. 참조: Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Interscience, N.Y., §§6.3 및 6.4 (1987, 1992). 제한 없이, 엄격한 조건의 예는 연구중의 하이브리드의 계산된 Tm 이하의 세척조건 12-20℃, 예를 들면, 2 x SSC 및 0.5% SDS, 5분, 2 x SSC 및 0.1% SDS, 15분; 0.1 x SSC 및 0.5% SDS, 37℃, 30-60분 및 이어서, 0.1 x SSC 및 0.5% SDS, 68℃, 30-60분을 포함한다. 당업자는 엄격 조건이 또한 DNA 서열, 올리고뉴클레오타이드 프로브(예를 들면, 10-40 염기) 또는 혼합 올리고뉴클레오타이드 프로브의 길이에 좌우됨을 이해할 것이다. 혼합 프로브가 사용될 경우, SSC 대신 테트라메틸 암모늄 클로라이드(TMAC)를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 문헌 Ausubel 참조.

동일성(identity)은 서열간의 비교에 의해 측정된, 2종 이상의 폴리펩타이드 서열 또는 2종 이상의 폴리뉴클레오타이드 서열간의 관계를 반영한다. 일반적으로, 동일성은 비교되는 서열의 길이에 있어서, 두 폴리뉴클레오타이드 또는 두 폴리펩타이드 서열 각각의 정확한 뉴클레오타이드-뉴클레오타이드 또는 아미노산-아미노산 대응성을 의미한다.

정확한 대응성이 존재하지 않는 서열의 경우, "% 동일성"이 측정될 수 있다. 일반적으로, 비교대상의 두 서열을 정렬시켜 서열간의 최대 관련성을 얻는다. 이 과정은 정렬도를 증진시키기 위하여 한 서열 또는 두 서열에 "갭"을 삽입하는 단계를 포함할 수 있다. % 동일성은 비교대상 서열 각각의 전장에 걸쳐서 측정될 수 있으며(전역 정렬), 이는 동일하거나 매우 유사한 길이의 서열에 특히 적합하다. 또한, % 동일성은 좀더 짧은 규정된 길이(국부 정렬)에 걸쳐서 측정될 수 있으며, 이는 길이가 다른 서열에 더욱 적합하다.

2종 이상의 서열의 동일성 및 상동성을 비교하는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다. 따라서, Wisconsin Sequence Analysis Package, version 9.1 (Devereux J et al., 1984)에서 이용 가능한 프로그램, 예를 들면 프로그램 BESTFIT 및 GAP를 사용하여 두 폴리뉴클레오타이드간의 % 동일성 및 두 폴리펩타이드 서열간의 % 동일성 및 % 상동성을 측정할 수 있다. BESTFIT는 Smith 및 Waterman (1981)의 "국부 상동성" 알고리듬을 사용하며, 두 서열간의 유사성의 최상의 단일 영역을 모색한다. 서열간의 동일성 및/또는 유사성을 측정하기 위한 타 프로그램이 또한 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면, 프로그램의 BLAST 패밀리(Altschul S F et al., 1990, Altschul S F et al., 1997, accessible through the home page of the NCBI at www.ncbi.nlm.nih.gov) 및 FASTA(Pearson W R, 1990)를 들 수 있다.

본 발명에 따른 "변이체" 또는 "뮤테인"은 예를 들면 IFN-베타와 실질적으로 유사한 활성을 갖도록 하기 위하여, IFN-베타와 충분히 중복되는 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함한다. 임의의 변이체 또는 뮤테인이 IFN-베타와 유사한 활성을 가지는지를 평가하기 위한 기능분석은 예를 들면, Youcefi et al., 1985에 의해 기재된, WISH 세포에서의 수포성구내염 바이러스의 세포병변 효과에 미치는 인터페론의 활성을 측정하는 분석법이다. 따라서, 일상적인 실험에 의해 특정 뮤테인이 IFN-베타와 실질적으로 동일한 활성을 갖는지 여부를 측정할 수 있다.

바람직한 양태에서, 이러한 변이체 또는 뮤테인은 예를 들면 US 4,738,931에 개시된 바와 같이 IFN-베타의 서열과 적어도 40% 동일성 또는 상동성을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 가장 바람직하게는, 적어도 90% 동일성 또는 상동성을 갖는다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 IFN-베타의 뮤테인 또는 이를 코딩하는 핵산은 본원에서 제시된 교시내용 및 안내에 기초하여 과도한 실험 없이, 당업자에 의해 일상적으로 수득될 수 있는 치환 펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드와 실질적으로 대응하는 서열의 유한 세트(finite set)를 포함한다.

본 발명에 따른 뮤테인에 대한 바람직한 변화는 "보존적(conservative)" 치환으로 알려져 있는 것들이다. IFN-베타 폴리펩타이드의 보존적 아미노산 치환은 그룹 멤버간의 치환이 분자의 생물학적 기능을 보존하게 되는 충분히 유사한 이화학적 성질을 띠는 그룹내의 동의(synonymous) 아미노산을 포함할 수 있다(Grantham, 1974). 특히 삽입 또는 결실이 수개의 아미노산, 예를 들면, 30개 이하, 바람직하게는 10개 이하만을 수반하고 기능 구조에 중요한 아미노산, 예를 들면 시스테인 잔기를 제거하거나 치환시키지 않는다면, 상기 정의된 서열에서 이의 기능을 변경하지 않으면서 아미노산의 삽입 및 결실 또한 이루어질 수 있음이 자명하다. 이러한 결실 및/또는 삽입에 의해 생성된 단백질 및 뮤테인은 본 발명의 범위내에 들어온다.

바람직하게는, 동의 아미노산 그룹은 하기 표 I에 정의된 것들이며; 더욱 바람직하게는, 동의 아미노산 그룹은 하기 표 II에 정의된 것들이며; 가장 바람직하게는 동의 아미노산 그룹은 하기 III에 정의된 것들이다.

[표 I]

동의 아미노산의 바람직한 그룹

아미노산 동의 그룹

Ser Ser, Thr, Gly, Asn

Arg Arg, Gln, Lys, Glu, His

Leu Ile, Phe, Tyr, Met, Val, Leu

Pro Gly, Ala, Thr, Pro

Thr Pro, Ser, Ala, Gly, His, Gln, Thr

Ala Gly, Thr, Pro, Ala

Val Met, Tyr, Phe, Ile, Leu, Val

Gly Ala, Thr, Pro, Ser, Gly

Ile Met, Tyr, Phe, Val, Leu, Ile

Phe Trp, Met, Tyr, Ile, Val, Leu, Phe

Tyr Trp, Met, Phe, Ile, Val, Leu, Tyr

Cys Ser, Thr, Cys

His Glu, Lys, Gln, Thr, Arg, His

Gln Glu, Lys, Asn, His, Thr, Arg, Gln

Asn Gln, Asp, Ser, Asn

Lys Glu, Gln, His, Arg, Lys

Asp Glu, Asn, Asp

Glu Asp, Lys, Asn, Gln, His, Arg, Glu

Met Phe, Ile, Val, Leu, Met

Trp Trp

[표 II]

동의 아미노산의 더욱 바람직한 그룹

아미노산 동의 그룹

Ser Ser

Arg His, Lys, Arg

Leu Leu, Ile, Phe, Met

Pro Ala, Pro

Thr Thr

Ala Pro, Ala

Val Val, Met, Ile

Gly Gly

Ile Ile, Met, Phe, Val, Leu

Phe Met, Tyr, Ile, Leu, Phe

Tyr Phe, Tyr

Cys Cys, Ser

His His, Gln, Arg

Gln Glu, Gln, His

Asn Asp, Asn

Lys Lys, Arg

Asp Asp, Asn

Glu Glu, Gln

Met Met, Phe, Ile, Val, Leu

Trp Trp

[표 III]

동의 아미노산의 가장 바람직한 그룹

아미노산 동의 그룹

Ser Ser

Arg Arg

Leu Leu, Ile, Met

Pro Pro

Thr Thr

Ala Ala

Val Val

Gly Gly

Ile Ile, Met, Leu

Phe Phe

Tyr Tyr

Cys Cys, Ser

His His

Gln Gln

Asn Asn

Lys Lys

Asp Asp

Glu Glu

Met Met, Ile, Leu

Trp Met

본 발명에 사용하기 위한 IFN-베타의 뮤테인을 수득하는데 사용될 수 있는 단백질내에서의 아미노산 치환의 생성의 예는 Mark 등의 US 4,959,314, 4,588,585 및 4,737,462; Koths 등의 US 5,116,943; Namen 등의 US 4,965,195; Chong 등의 US 4,879,111; 및 Lee 등의 US 5,017,691에 제시된 바와 같은 공지의 방법 단계; 및 US 4,904,584(Shaw 등)에 제시된 라이신-치환 단백질을 포함한다.

본 발명에 따른 "변이체" 또는 "뮤테인"은 또한 "컨센서스(consensus) 인터페론"을 포함한다. "컨센서스 인터페론"은 IFN의 비-천연 변이체이다(US 6,013,253). 컨센서스 인터페론 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있다.

본 발명에 따라, IFN-베타의 염 또한 다발성 경화증의 치료에 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "염"은 카복실기의 염 및 상기 단백질 또는 이의 동족체의 아미노기의 산부가염 모두를 포함한다. 카복실기의 염은 당업계에 공지된 수단에 의해 형성될 수 있으며, 무기염, 예를 들면, 나트륨, 칼슘, 암모늄, 제2철 또는 아연 염 등, 및 예를 들면, 트리에탄올아민, 아르기닌 또는 라이신, 피페리딘, 프로카인 등과 같은 아민으로 형성된 것들과 같은 유기 염기와의 염을 포함한다. 산부가염은 예를 들면, 염산 또는 황산 같은 무기산과의 염, 및 예를 들면, 아세트산 또는 옥살산 같은 유기산과의 염을 포함한다. 물론, 임의의 이러한 염은 예를 들면 상술한 생물검정법으로 측정될 수 있는, IFN-베타의 생물학적 활성을 보유하여야 한다.

용어 "융합 단백질"은 또다른 단백질과 융합되고, 예를 들면 체액 중의 장기 체류시간을 갖는, IFN-베타를 포함하는 폴리펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 뮤테인 또는 단편을 의미한다. 따라서 IFN-베타는 또다른 단백질, 폴리펩타이드 등, 예를 들면 면역글로불린 또는 이의 단편과 융합될 수 있다.

따라서, 추가의 양태에서, IFN-베타는 면역글로불린 융합체를 포함하며, 즉 IFN-베타는 면역글로불린의 전체 또는 일부와 융합된 IFN-베타의 전체 또는 일부를 포함하는 융합 단백질이다. 면역글로불린 융합 단백질의 제조방법은 예를 들면 WO 01/03737에 기재된 바와 같이 당업계에 익히 공지되어 있다. 당업자는 본 발명의 생성되는 융합 단백질이 IFN-베타의 생물학적 활성을 보유함을 이해하게 될 것이다. 융합은 직접 이루어지거나 또는 길이가 1 내지 3 아미노산 잔기 정도로 짧거나 이보다 길 수 있는, 예를 들면, 13 아미노산 잔기 길이일 수 있는 짧은 링커 펩타이드를 통해 이루어질 수 있다. 링커는 예를 들면, 서열 E-F-M(Glu-Phe-Met)의 트리펩타이드, 또는 Glu-Phe-Gly-Ala-Gly-Leu-Val-Leu-Gly-Gly-Gln-Phe-Met을 포함하는 13-아미노산 링커 서열, 또는 IFN-베타 서열과 면역글로불린 서열-유래 서열 사이에 도입된 Gly-Ser 풍부 링커일 수 있다. 생성되는 융합 단백질은 체액내 장기 체류시간(반감기), 증가된 특이활성, 증가된 발현수준 같은 향상된 특성을 지니거나, 또는 융합 단백질의 정제가 촉진된다.

추가의 바람직한 양태에서, IFN-베타는 종종 면역글로불린의 Fc 부분으로 불리는 Ig 분자의 불변 영역과 융합된다. 바람직하게는, IFN-베타는 예를 들면, 인간 IgGl의 CH2 및 CH3 도메인 같은 중쇄 영역과 융합된다. Ig 분자의 다른 이소형(isoform) 또한 본 발명에 따른 융합 단백질의 생성에 적합하며, 예를 들면 이소형 IgG2, IgG3 또는 IgG4, 또는 IgM 또는 IgA 같은 다른 Ig 클래스가 포함된다. 융합 단백질은 단량체 또는 다량체, 헤테로- 또는 호모다량체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질의 제조방법은 당업계에, 예를 들면 EP 526 452 또는 US 5,155,027로부터 공지되어 있다. IFN-베타 부분을 포함하는 Ig 융합 단백질은 EP 227 110, US 5,541,087, WO 97/24137 또는 WO 00/23472에 기재되어 있다.

본 발명에 따른 "단편"은 예를 들면 전술한 생물검정법으로 측정 가능한 목적하는 생물학적 활성을 보유하는, IFN-베타의 서브세트, 즉, 짧은 펩타이드를 의미한다. 단편은 분자의 어느 한 말단으로부터 아미노산을 제거하고 생성물을 수용체 효능제로서의 그의 특성을 시험함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 폴리펩타이드의 N-말단 또는 C-말단 중 어느 하나로부터 하나의 아미노산을 단번에 제거하기 위한 프로테아제는 공지되어 있으며, 목적하는 생물학적 활성을 보유하는 단편의 측정은 예를 들면 Youcefi et al., 1985에 의해 기술된 테스트 방법으로 수행될 수 있으며, 단지 일상적인 실험만을 수반한다.

본 발명은 상기 정의한 유도체의 제조를 위한 재조합 방법을 제공하지만, 이들 유도체는 당업자에게 잘 알려져 있는 통상의 단백질 합성법에 의해서도 제조될 수 있다.

IFN-베타, 또는 IFN-베타의 활성을 보유한 변이체/뮤테인, 기능성 유도체, 활성 단편 또는 융합 단백질은 바람직하게는 전신 투여되고, 바람직하게는 피하 또는 근육내 투여된다. 피내, 경피(예를 들면, 서방제제로), 정맥내, 경구, 두개내, 경막외, 국소, 직장, 및 비내 경로 또한 본 발명내에 포함된다.

투여의 여타 치료 유효경로, 예를 들면 상피 또는 내피 조직을 통한 흡수 또는 IFN-베타를 코딩하는 DNA 분자를 (예를 들면, 벡터를 통해) 환자에 투여하여 IFN-베타가 발현되어 생체내로 분비되도록 하는 유전자 요법이 사용될 수 있다.

IFN-베타는 약학 조성물로서, 즉 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 등과 함께 조제될 수 있다. "약학적으로 허용되는"이란 활성 성분의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않고, 투여되는 숙주에 무독한 임의의 담체를 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들면, 비경구 투여의 경우, 활성 단백질(들)은 식염수, 덱스트로스 용액, 혈청 알부민 및 링거 용액 같은 비히클 중의 주사용 단위 용량형으로 조제될 수 있다.

본 발명에 따르면, IFN-베타가 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO 세포)에서 생산되고 Rebif라는 상표로 시판되고 있는 재조합 IFN-베타 Ia일 경우, WO 2004/096263에 개시된 바와 같이 바람직하게는 무-HSA(인간 혈청 알부민) 제형(재조합 인터페론 베타-Ia + 부형제 함유)으로서 조제될 수 있다.

단일 또는 다중 용량으로서 각 개체에 투여되는 복용량은 IFN-베타 약물동태학적 성질, 투여 경로, 환자의 상태와 특성(성별, 연령, 체중, 건강, 사이즈), 증상의 정도, 병행되는 치료법, 및 치료 빈도 등을 포함한 다양한 요인에 따라 변동될 수 있다. 설정된 복용량 범위의 조정과 조작은 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, IFN-베타는 투여당 적어도 44 mcg 용량으로 피하 투여된다. 본 발명에 따른 바람직한 용량 및 용법은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 주 3회 12 MIU(44 mcg)의 IFN-베타, 1일 12 MIU(44 mcg), 주 3회 24 MIU(88 mcg), 1일 24 MIU(88 mcg). 이들 용량은 바람직하게는 피하 투여된다. 특히 바람직한 일 양태에서, IFN-베타는 주 3회 44 mcg의 용량으로 피하 투여된다.

주 1회 100 mcg(약 27 MIU)의 용량으로 IFN-베타를 근육내 투여하는 것도 바람직하다.

1일 용량은 분할량으로 또는 목적하는 결과를 수득하기에 유효한 서방형으로 투여될 수 있다. 2차 또는 후속 투여는 개체에 투여되는 초기 또는 이전 용량과 동일하거나, 그보다 적거나 많은 복용량으로 수행될 수 있다.

환자

본 발명의 방법에 따라 치료되는 환자는 MS에 대한 적어도 하나의 종래 치료요법에 불응성인, 다발성 경화증을 앓고 있는 환자이다.

바람직하게는, 불응성 환자는 그러한 질병과 연관된 하나 이상의 증상을 완화시키는데 임상적으로 적절하지 않은, MS에 대한 통상의 치료요법으로 치료된다. 전형적으로, 이런 환자는 다발성 경화증을 앓고 있지만, 그러한 통상의 치료요법으로 MS에 대해 치료됨에도 불구하고 질환의 증상의 악화 또는 침체를 경험하며 그들의 질환과 연관된 증상을 호전시키기 위한 부가적인 치료요법을 요한다.

본 발명의 양태에서, 종래 치료요법은 베타 인터페론 치료, 글라티라머 아세테이트(Copaxone®, Teva) 치료, 나탈리주맵(Tysabri®, Biogen/Elan) 치료, 및 미톡산트론(Novantrone®, Serono) 치료로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 바람직한 양태에서, 종래 치료요법은 베타 인터페론 치료, 바람직하게는 Betaseron®(Berlex/Schering AG); Avonex®(Biogen); 또는 Rebif®(Serono) 치료이다. 한층 바람직한 양태에서, 종래 치료요법은 Rebif®(Serono) 치료이다.

본 발명의 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 환자는 본원 기재의 종래 치료요법 중 1종, 2종, 3종, 또는 4종에 불응성이다.

특정 양태에서, 치료대상의 불응성 환자는 적어도 하나의 종래 치료요법을 받음에도 불구하고 장애 진행과 무관하게 적어도 1회의 재발, 특히 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회의 재발을 경험하였다. 바람직하게는, 적어도 1회 재발, 특히 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 재발이 본 발명에 따른 치료의 개시 전년도 동안 발생하였다. 특정 양태에서, 치료대상 환자는 본 발명의 치료의 개시 전년도 동안 적어도 1회 재발, 특히 1회, 2회, 3회, 4회, 또는 5회 재발을 경험하고, Rebif®(Serono)로, 특히 12 MIU(44 mcg)의 Rebif®로 주 3회 치료받았다.

특정 양태에서, 치료대상 불응성 환자는 적어도 1회 재발, 특히 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 재발을 경험하고, 적어도 하나의 종래 치료요법을 받음에도 불구하고 질환의 진행성 형태 때문에 장애의 증가가 발생한다. MS 환자의 장애정도는 예를 들면 커츠케 확장장애상태척도(EDSS) 점수로 측정될 수 있다(Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452). 통상적으로, EDSS 점수의 감소는 질환의 호전에 해당하고, 반대로 EDSS 점수의 증가는 질환의 악화에 해당한다. 특정 양태에서, 적어도 1회 재발, 특히 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 재발이 본 발명에 따른 치료의 개시 전년도 동안 발생하였다. 특정 양태에서, 치료대상 환자는 본 발명의 치료 개시 전년도 동안 적어도 1회 재발, 특히 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 재발을 경험하였으며, Rebif®(Serono)로, 특히 12 MIU(44 mcg)의 Rebif®로 주 3회 치료받았다.

특정 양태에서, 치료대상 불응성 환자는 적어도 하나의 종래 치료요법을 받음에도 불구하고 질환의 진행성 형태 때문에 장애의 증가가 발생한다. MS 환자의 장애정도는 예를 들면 커츠케 확장장애상태척도(EDSS) 점수로 측정될 수 있다(Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452). 통상적으로, EDSS 점수의 감소는 질환의 호전에 해당하고, 반대로 EDSS 점수의 증가는 질환의 악화에 해당한다. 특정 양태에서, 치료대상 환자는 적어도 하나의 종래 치료요법을 받음에도 불구하고 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8 또는 8.5의 EDSS 점수의 증가를 경험하였다. 바람직하게는, EDSS 점수의 증가는 적어도 하나의 종래 치료요법을 받음에도 불구하고 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 또는 5이다. 한층 더 바람직하게는, EDSS 점수의 증가는 적어도 하나의 종래 치료요법을 받음에도 불구하고 0.5, 1, 1.5 또는 2, 2.5이다. 가장 바람직하게는, EDSS 점수의 증가는 적어도 하나의 종래 치료요법을 받음에도 불구하고 0.5, 1 또는 1.5(바람직하게는 1)이다. 바람직한 양태에서, 상기와 같은 EDSS 점수의 증가는 본 발명에 따른 치료의 개시 전 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 10년 동안 발생하였다. 바람직하게는, EDSS 점수의 증가는 본 발명에 따른 치료의 개시 전 1, 2, 3, 4, 또는 5년 동안 발생하였다. 한층 더 바람직하게는, EDSS 점수의 증가는 본 발명에 따른 치료의 개시 전 1, 2, 또는 3년 동안 발생하였다. 가장 바람직하게는, EDSS 점수의 증가는 본 발명에 따른 치료의 개시 전 1 또는 2년, 바람직하게는 1년 동안 발생하였다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 치료대상 환자는 적어도 1회 재발, 특히 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 10회 재발, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5회 재발, 한층 더 바람직하게는 1, 2 또는 3회 재발, 가장 바람직하게는 1 또는 2회(바람직하게는 1회) 재발과 관련된 EDSS 점수의 증가를 경험하였다. 특정 양태에서, 치료대상 환자는 Rebif®(Serono)로, 특히 12 MIU(44 mcg)의 Rebif®로 주 3회 치료받음에도 불구하고 상기에서 개시한 바와 같은 EDSS 점수의 증가를 경험하였다.

특정 양태에서, 치료대상 불응성 환자는 적어도 하나의 종래 치료요법을 받음에도 불구하고, MRI 기법과 같은 방법으로 검출하여 CNS에서 증대된 병변수 또는 증대된 뇌병변 부피를 획득하였다(Miller et al., 1996, Neurology, 47(Suppl 4): S217; Evans et al., 1997, Ann. Neurology, 41:125-132). 특정 양태에서, 증대된 병변수 또는 증대된 뇌병변 부피는 본 발명에 따른 치료의 개시 전년도 동안 발생하였다. 특정 양태에서, 치료대상 환자는 본 발명의 치료 개시 전년도 동안 CNS에서 증대된 병변수 또는 증대된 뇌병변 부피를 획득하였고, Rebif®(Serono)로, 특히 12 MIU(44 mcg)의 Rebif®로 주 3회 치료받았다.

본 발명의 양태에서, 치료대상 불응성 환자는 종래 치료요법에 의해 치료받음에도 불구하고 악화성 MS, 특히 2차 진행성, 진행성 이장성 또는 악화성 재발성-이장성 MS를 앓는다.

본 발명의 양태에서, 본 발명의 방법에 따른 치료대상 불응성 환자는 진행성 재발성 다발성 경화증(PRMS) 또는 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS)을 앓는 환자이다.

본 발명의 양태에서, 환자는 18 내지 55세 사이의 남녀로부터 선발된다.

본 발명에 따른 경구용 클라드리빈 및 인터페론-베타(IFN-베타 또는 IFN-b)의 병행요법

본 발명에 따르면, 클라드리빈은 치료 유효량의 IFN-베타와 병행하여 투여된다. IFN-베타는 클라드리빈 투여 전, 이와 동시에 및/또는 이와 순차적으로 투여된다. 타 치료제와 동시 투여되는 활성약제는 동일 또는 상이한 조성물로, 동일 또는 상이한 투여 경로로 투여될 수 있다.

본 발명의 목적은 다발성 경화증을 앓고 있고 다발성 경화증에 대한 적어도 하나의 종래 치료요법에 불응성인 환자용 약제의 제조를 위한 클라드리빈 및 IFN-베타의 조합의 용도에 있으며, 여기에서 클라드리빈은 하기의 순차적 단계에 따라 경구 투여된다:

(ii) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기;

(iv) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유도기는 약 4개월 이하 또는 약 3개월 이하 또는 약 2개월 이하 지속된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유도기는 약 2개월 이하 지속된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유도기는 약 4개월 이하 지속된다.

바람직한 추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg이다. 바람직한 양태에서, 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg이고, 유도기는 약 2개월 이하 지속된다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 3.5 mg/kg, 바람직하게는 3.5 mg/kg이다. 바람직한 양태에서, 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 3.5 mg/kg, 바람직하게는 3.5 mg/kg이고, 유도기는 약 4개월 이하 지속된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 무-클라드리빈기(ii)는 약 10개월 이하, 또는 약 9개월 이하, 또는 약 8개월 이하 지속된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 무-클라드리빈기(ii)는 약 8개월 이하 지속된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 무-클라드리빈기(ii)는 적어도 약 8개월 지속된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 무-클라드리빈기(ii)는 적어도 약 10개월 이하 지속된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유도기(i)와 무-클라드리빈기(ii)의 병합기간은 약 1년(약 12개월)이다. 바람직하게는, 유도기의 지속기간은 약 4개월이고 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이거나, 또는 유도기의 지속기간은 약 3개월이고 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 9개월이거나, 또는 유도기의 지속기간은 약 2개월이고 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유도기(i)와 무-클라드리빈기(ii)의 병합기간은 약 1년(약 12개월)이고, 치료 당해연도 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg 또는 약 3.5 mg/kg, 바람직하게는 3.5 mg/kg이다. 바람직하게는 유도기의 지속기간은 약 4개월이고 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이거나, 또는 유도기의 지속기간은 약 3개월이고 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 9개월이거나, 또는 유도기의 지속기간은 약 2개월이고 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 무-클라드리빈기(iv)는 약 10개월 이하, 또는 약 9개월 이하 또는 약 8개월 이하 지속된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 무-클라드리빈기(iv)는 약 10개월 이하, 또는 약 9개월 이하 또는 약 10개월 이하 지속된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 무-클라드리빈기(iv)는 적어도 약 8개월 지속된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 무-클라드리빈기(ii) 및/또는 (iv)는 약 8개월 내지 약 10개월 지속된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 위약(placebo-pill)이 무-클라드리빈기 동안 투여된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 무-클라드리빈기 동안 어떠한 약물도 투여하지 않는다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유지기는 약 4개월 이하, 또는 약 3개월 이하, 또는 약 2개월 이하, 바람직하게는 약 2개월 이하 지속된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유지기(iii) 동안 투여되는 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg이다. 추가의 바람직한 양태에서, 유지기(iii) 동안 투여되는 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg이고, 유지기는 약 2개월 이하 지속된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유지기(iii)와 무-클라드리빈기(iv)의 병합기간은 약 1년(약 12개월)이다. 바람직하게는, 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이고 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이거나, 또는 유지기(iii)의 지속기간은 약 3개월이고 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 9개월이다. 한층 더 바람직하게는, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이고, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유지기(iii)와 무-클라드리빈기(iv)의 병합기간은 약 1년(약 12개월)이고, 치료 당해연도 동안 투여된 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg이다. 바람직하게는, 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이고 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이거나, 또는 유지기(iii)의 지속기간은 약 3개월이고 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 9개월이다. 한층 더 바람직하게는, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이고, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유도기(i), 무-클라드리빈기(ii), 유지기(iii)와 무-클라드리빈기(iv)의 병합기간은 약 2년(약 24개월)이다. 일 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 4개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 4개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 3개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 9개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 4개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 3개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 9개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 3개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 9개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 3개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 9개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 3개월이고, 무-클라드리빈기(ii) 의 지속기간은 약 9개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 2개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 2개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 3개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 9개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 2개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유도기(i)와 무-클라드리빈기(ii)의 병합기간은 약 1년(12개월)이고, 유지기(iii)와 무-클라드리빈기(iv)의 병합기간은 약 1년(약 12개월)이고, 치료 1차년도 동안 투여된 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg이며, 치료 2차년도 동안 투여된 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg이다. 일 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 4개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 4개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 3개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 9개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 4개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 3개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 9개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 3개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 9개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 3개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 9개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 3개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 9개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 2개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 2개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 3개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 9개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 2개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유도기(i)와 무-클라드리빈기(ii)의 병합기간은 약 1년(12개월)이고, 유지기(iii)와 무-클라드리빈기(iv)의 병합기간은 약 1년(약 12개월)이며, 치료 1차년도 동안 투여된 클라드리빈의 총용량은 약 3.5 mg/kg, 바람직하게는 3.5 mg/kg이며, 치료 2차년도 동안 투여된 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg이다. 일 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 4개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 4개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이고, 유지기(iii)의 지속기간은 약 3개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 9개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 4개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 3개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 9개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 3개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 9개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 3개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 9개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 3개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 9개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 2개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 4개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 8개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 2개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 3개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 9개월이다. 또다른 양태에서, 유도기의 지속기간은 약 2개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 단계 (iii) 내지 (iv)는 적어도 1회, 2회 또는 3회 반복된다.

본 발명의 또다른 바람직한 양태는 다발성 경화증을 앓고 있고 다발성 경화증에 대한 적어도 하나의 종래 치료요법에 불응성인 환자용 약제의 제조를 위한 클라드리빈 및 IFN-베타의 조합의 용도에 있으며, 여기에서 클라드리빈은 하기의 순차적 단계에 따라 경구 투여된다:

(ii) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기;

(iv) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기.

여기에서, 유도기는 약 4개월 이하, 또는 약 3개월 이하, 또는 약 2개월 이하 지속되고; 무-클라드리빈기(ii)는 약 10개월 이하, 또는 약 9개월 이하, 또는 약 8개월 이하 지속되며; 유지기(iii)는 약 2개월 이하 지속되며; 무-클라드리빈기(iv)는 약 10개월 이하 지속되며; 유지기 동안 투여되는 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg이며, 단계 (iii) 내지 (iv)는 1, 2 또는 3회 반복된다.

또다른 양태에서, 본 발명은 다발성 경화증을 앓고 있고 다발성 경화증에 대한 적어도 하나의 종래 치료요법에 불응성인 환자용 약제의 제조를 위한 클라드리빈 및 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 하기의 순차적 단계에 따라 경구 투여된다:

(i) 클라드리빈이 투여되는 유도기(여기에서, 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총 유효용량은 약 0.7 mg/kg 내지 약 1.4 mg/kg이다);

(ii) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기;

(iii) 클라드리빈이 투여되는 유지기(여기에서, 유지기(iii) 동안 투여되는 클라드리빈의 총 유효용량은 유도기(i) 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총 유효용량 이하이다); 및

(iv) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기.

추가 양태에서, 본 발명은 다발성 경화증을 앓고 있고 다발성 경화증에 대한 적어도 하나의 종래 치료요법에 불응성인 환자용 약제의 제조를 위한 클라드리빈 및 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 하기의 순차적 단계에 따라 경구 투여된다:

(ii) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기;

(iii) 클라드리빈이 투여되는 유지기(여기에서, 유지기 동안 투여되는 클라드리빈의 총용량은 유도기(i) 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총 유효용량보다 적다); 및

(iv) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기.

여기에서, 유도기는 약 4개월 이하, 또는 약 3개월 이하, 또는 약 2개월 이하 지속되고; 무-클라드리빈기(ii)는 약 10개월 이하, 또는 약 9개월 이하, 또는 약 8개월 이하 지속되며; 유지기(iii)는 약 2개월 이하 지속되며; 무-클라드리빈기(ii)는 약 10개월 이하 지속되며; 유지기 동안 투여되는 클라드리빈의 총 유효용량은 약 0.7 mg/kg이며, 단계 (iii) 내지 (iv)는 1, 2 또는 3회 반복된다.

또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 다발성 경화증을 앓고 있고 다발성 경화증에 대한 적어도 하나의 종래 치료요법에 불응성인 환자용 약제의 제조를 위한 클라드리빈 및 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 하기의 순차적 단계에 따라 경구 투여된다:

(ii) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기;

(iii) 클라드리빈이 투여되는 유지기(여기에서, 유지기 동안 투여되는 클라드리빈의 총용량은 유도기(i) 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량보다 적다); 및

(iv) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 약 3 내지 30 mg 클라드리빈, 바람직하게는 5 내지 20 mg 클라드리빈, 가장 바람직하게는 10 mg 클라드리빈의 1일 용량으로 경구 투여된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 3.5 mg/kg이고, 유지기 동안 투여된 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총 유효용량은 약 1.4 mg/kg이고, 유지기 동안 투여된 클라드리빈의 총 유효용량은 약 0.7 mg/kg이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 유도기 동안 1일 1회 경구 투여된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 유도기 동안 1일 수회, 바람직하게는 1일 2회 또는 3회, 더욱 바람직하게는 1일 2회 경구 투여된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 유도기 동안 약 1 내지 약 7일/월, 바람직하게는 유도기 동안 약 4 내지 약 7일/월, 및 더욱 바람직하게는 유도기 동안 4 또는 5일/월 경구 투여된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 유도기 동안 약 0.02 내지 약 0.08 일/kg/월의 양으로 경구 투여된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 유지기 동안 약 0.02 내지 약 0.08 일/kg/월의 양으로 경구 투여된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 유도기 동안 월별로 약 1일부터 약 2일까지 약 10 mg 클라드리빈의 1일 용량으로 경구 투여된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 유도기 동안 월별로 약 1일부터 약 3일까지 약 10 mg 클라드리빈의 1일 용량으로 경구 투여된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 유도기 동안 월별로 약 1일부터 약 4일까지 약 10 mg 클라드리빈의 1일 용량으로 경구 투여된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 유도기 동안 월별로 약 1일부터 약 5일까지 약 10 mg 클라드리빈의 1일 용량으로 경구 투여된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 유도기 동안 월별로 약 1일부터 약 6일까지 약 10 mg 클라드리빈의 1일 용량으로 경구 투여된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 WO 2004/087101 또는 WO 2004/087100에 기재된 제형으로 경구 투여된다. 특히 바람직한 클라드리빈의 제형은 WO 2004/087101, 실시예 3 또는 본원의 실시예 1의 표 2에 기재된 것이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 유도기 동안 월별로 약 1일부터 약 4일까지 약 10 mg 클라드리빈의 1일 용량으로 경구 투여되며, 약학 제형은 WO 2004/087101 또는 WO 2004/087100에 기재된 약학 제형이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 유도기 동안 월별로 약 1일부터 약 5일까지 약 10 mg 클라드리빈의 1일 용량으로 경구 투여되며, 약학 제형은 WO 2004/087101 또는 WO 2004/087100에 기재된 약학 제형이다.

상기에서 개시한 바와 같이, 클라드리빈은 치료 유효량의 IFN-베타와 함께 투여된다. 경구용 클라드리빈 및 IFN-베타의 투여는 동시, 개별 또는 순차적 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도에 있으며, 여기에서 클라드리빈은 본원에서 개시한 순차적 순서에 따라 경구 투여되며, IFN-베타는 경구용 클라드리빈과 동시, 개별 또는 순차적 투여될 수 있다.

본 발명의 또다른 목적은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도에 있으며, 여기에서 클라드리빈은 본원에서 개시한 순차적 순서에 따라 경구 투여되며, IFN-베타는 유도기(i) 전, 및/또는 유지기(iii) 후에 투여된다.

본 발명의 또다른 목적은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도에 있으며, 여기에서 클라드리빈은 본원에서 개시한 순차적 순서에 따라 경구 투여되며, IFN-베타는 무-클라드리빈기(ii) 및/또는 (iv) 동안 투여된다.

본 발명의 바람직한 양태에서, IFN-베타는 경구용 클라드리빈과 동시 투여된다. 따라서, 본 발명의 또다른 목적은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도에 있으며, 여기에서 클라드리빈은 본원에서 개시한 순차적 순서에 따라 경구 투여되며, IFN-베타는 유도기(i) 및/또는 유지기(iii) 동안 투여된다. 한층 더 바람직하게는, IFN-베타는 유도기(i), 유지기(iii) 및 무-클라드리빈기(ii) 및 (iv) 동안 투여된다. 한층 더 바람직하게는, IFN-베타는 유도기(i) 전, 유도기(i) 동안, 유지기(iii) 동안, 무-클라드리빈기(ii) 및 (iv) 동안 및 무-클라드리빈기(iv) 후에 투여된다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 양태에서, IFN-베타 단백질은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다: 인터페론-베타 Ia, 예를 들면 Avonex®(Biogen) 또는 Rebif®(Serono), 및 인터페론-베타 Ib, 예를 들면 Betaseron®(Berlex/Schering AG). 바람직하게는, 본 발명의 맥락에서 사용될 IFN-베타는 Rebif®(Serono)이다.

IFN-베타는 바람직하게는 전신 투여, 바람직하게는 피하 또는 근육내 투여된다. 본 발명의 일 양태에서, IFN-베타는 투여당 적어도 44 mcg의 용량으로 피하 투여된다. 본 발명에 따른 바람직한 용량 및 용법은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다: 주 3회 12 MIU(44 mcg)의 IFN-베타, 1일 12 MIU(44 mcg), 주 3회 24 MIU(88 mcg), 1일 24 MIU(88 mcg). 이들 용량은 바람직하게는 피하 투여된다. 특히 바람직한 양태에서, IFN-베타는 주 3회 44mcg의 용량으로 피하 투여되며, 바람직하게는 이 경우에 사용되는 IFN-베타는 Rebif®(Serono)이다.

본 발명에 따른 경구용 클라드리빈 및 인터페론-베타(IFN-베타 또는IFN-b)의 병행요법을 이용한 치료방법

또다른 양태에서, 본 발명은 하기의 순차적 순서에 따른 클라드리빈의 경구 투여를 포함하는, 다발성 경화증을 앓고 있고 다발성 경화증에 대한 적어도 하나의 종래 치료요법에 불응성인 환자의 치료를 위한 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공한다:

(ii) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기;

(iii) 클라드리빈이 투여되는 유지기(여기에서, 유지기 동안 투여되는 클라드리빈의 총용량은 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량 이하이다); 및

(iv) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기.

바람직한 양태에서, 본 발명은 하기의 순차적 순서에 따른 클라드리빈의 경구 투여를 포함하는, 다발성 경화증을 앓고 있고 다발성 경화증에 대한 적어도 하나의 종래 치료요법에 불응성인 환자의 치료를 위한 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공한다:

(ii) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기;

(iii) 클라드리빈이 투여되는 유지기(여기에서, 유지기 동안 투여되는 클라드리빈의 총 유효용량은 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량 이하이다); 및

(iv) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 단계 (iii) 내지 (iv)는 적어도 1회 또는 2회 반복된다.

(i) 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량이 약 1.7 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg이 되도록 클라드리빈의 경구 투여;

(ii) 무-클라드리빈기 동안 클라드리빈의 무-투여;

(iii) 유지기 동안 투여되는 클라드리빈의 총용량이 유도기(i) 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량 이하가 되도록 클라드리빈의 투여; 및

(iv) 임의로, 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유도기는 약 4개월 이하, 또는 약 3개월 이하, 또는 약 2개월 이하 지속된다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg이다. 바람직한 양태에서, 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg이고, 유도기는 약 2개월 이하 지속된다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총 유효용량은 약 1.4 mg/kg이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 무-클라드리빈기는 약 10개월 이하, 또는 약 9개월 이하, 또는 약 8개월 이하 지속된다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유지기는 약 4개월 이하, 또는 약 3개월 이하 또는 약 2개월 이하 지속된다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유지기 동안 투여되는 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유지기 동안 투여되는 클라드리빈의 총 유효용량은 약 0.7 mg/kg이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유지기 다음에 무-클라드리빈기가 후속된다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 3.5 mg/kg이고, 유지기 동안 투여되는 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총 유효용량은 약 1.4 mg/kg이고, 유지기 동안 투여되는 클라드리빈의 총 유효용량은 약 0.7 mg/kg이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 약 3 내지 약 30 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 약 10 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 클라드리빈은 유도기 동안 약 1 내지 약 7일/월, 바람직하게는 유도기 동안 약 4 내지 약 7일/월, 한층 바람직하게는 유도기 동안 4 또는 5일/월로 경구 투여된다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같이 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도를 제공하며, 여기에서 단계 (iii) 내지 (iv)은 적어도 1회 또는 2회 반복된다.

본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 참고문헌의 내용은 본원에서 참조로 전부 원용된다.

본 발명의 추가적인 일면 및 이점은 하기 실시예에서 개시될 것이며, 이들 실시예는 예시적인 것에 불과하며, 본원의 범위를 한정하지 않는 것으로 이해하여야 한다.

하기 약어는 각각 다음과 같은 정의를 의미한다: kg(킬로그램), μg(마이크로그램), mg(밀리그램), AEs(부작용), CNS(중추신경계), CSF(뇌척수액), EDSS(확장장애상태척도), SNRS(스크립스 신경학적 척도검사), IFN(인터페론), i.v.(정맥내), MIU(밀리언 국제 단위), MS(다발성 경화증), MRI(자기공명조영), p.o.(경구), PPMS(원발성 진행성 다발성 경화증), PRMS(진행성 재발성 다발성 경화증), RRMS(재발성-이장성 다발성 경화증), SPMS(2차 진행성 다발성 경화증), s.c.(피하), TIW(주 3회), 2-CdA(2-클로로-2' 데옥시아데노신 또는 클라드리빈), IU(국제단위).

본 발명에 따른, 경구 클라드리빈 투여, 궁극적으로는 다용량 투여, 및 IFN-베타와의 병행 투여의 효능과 안전성은 예를 들면 하기 프로토콜에 따라 평가될 수 있다:

실시예 1: 재발형 MS의 치료에서 경구용 클라드리빈

재발성 형태의 임상적 확정진단 다발성 경화증을 보이는 60명의 환자를 대상으로 하는 연구에 착수하였다. 개개의 환자는 기준값 설정 역할을 하는 정상적인 간, 신장 및 골수에 대해 먼저 검사하였다.

환자는 이전 12개월 내에 1회 이상의 재발을 경험한 18 내지 55세 사이의 남녀 중에서 선발하였다.

환자는 하기 표 1에 수록된 처리그룹 중 하나에 무작위 할당하였다:

그룹	2-CdA
1	-
2	1.75 mg/kg
3	3.5 mg/kg

그룹 2 및 3의 각 환자는 WO 2004/087101의 실시예 3에 기재된 바와 같이 사이클로덱스트린 제형에 배합된 형태로 3 mg 또는 10 mg 2-CdA(환자의 체중에 따라 1일 1, 2 또는 3회 투여)를 투여받았다. 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 함유하는 3 mg 또는 10 mg 2-CdA 정제내 클라드리빈 제형의 조성은 하기 표 2에 수록하였다:

성분명	제형 mg/정제	제형 mg/정제
클라드리빈-2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 복합체*	153.75 10 mg 2-CdA 상당	30.60 3 mg 2-CdA 상당
솔비톨 분말	44.25	68.4
마그네슘 스테아레이트 (채소 등급)	2.0	1.00
총	200.0	100
* 클라드리빈은 WO 2004/087101에 기재된 바와 같이 별도의 과정으로서 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 복합체를 형성하여 동결건조된다.

환자의 체중에 따른 유도기 동안의 투약 계획안의 예를 각각 1.75 mg/kg 및 3.5 mg/kg의 표적 용량에 대해 하기 표 3 및 4에 나타내었다. 유지기의 경우에는 하기 표 3의 투약 계획안의 예를 적용할 수 있다.

환자체중범위(kg)			총 표적용량(kg) 1.75 mg/kg 상당		환제(10 mg)의 수/유도기
최저	중간 범위	최대	최저	최대	1개월	2개월	총
40	42.5	44.9	28	31.4	4	3	7
45	47.5	49.9	31.5	34.9	4	4	8
50	52.5	54.9	35	38.4	5	4	9
55	57.5	59.9	38.5	41.9	5	5	10
60	62.5	64.9	42	45.4	5	5	10
65	67.5	69.9	45.5	48.9	6	5	11
70	72.5	74.9	49	52.4	6	6	12
75	77.5	79.9	52.5	55.9	7	6	13
80	82.5	84.9	56	59.4	7	6	13
85	87.5	89.9	59.5	62.9	7	7	14
90	92.5	94.9	63	66.4	8	7	15
95	97.5	99.9	66.5	69.9	8	8	16
100	102.5	104.9	70	73.4	9	8	17
105	107.5	109.9	73.5	76.9	9	9	18
110	112.5	114.9	77	80.4	9	9	18
115	117.5	119.9	80.5	83.9	10	9	19

환자체중범위(kg)			총 표적용량(kg) 3.5 mg/kg 상당		환제(10 mg)의 수/유도기
최저	중간 범위	최대	최저	최대	1개월	2개월	3개월	4개월	총
40	42.5	44.9	56	62.9	4	4	3	3	14
45	47.5	49.9	63	69.9	4	4	4	4	16
50	52.5	54.9	70	76.9	5	4	4	4	17
55	57.5	59.9	77	83.9	5	5	5	4	19
60	62.5	64.9	84	90.9	6	5	5	5	21
65	67.5	69.9	91	97.9	6	6	5	5	22
70	72.5	74.9	98	104.9	6	6	6	6	24
75	77.5	79.9	105	111.9	7	7	6	6	26
80	82.5	84.9	112	118.9	7	7	7	6	27
85	87.5	89.9	119	125.9	7	7	7	7	28
90	92.5	94.9	126	132.9	8	8	7	7	30
95	97.5	99.9	133	139.9	8	8	8	8	32
100	102.5	104.9	140	146.9	9	8	8	8	33
105	107.5	109.9	147	153.9	9	9	9	8	35
110	112.5	114.9	154	160.9	10	9	9	9	37
115	117.5	119.9	161	167.9	10	10	9	9	38

그룹 1에서 , 환자는 4개월 동안은 위약(식염수)을 투여받고 이어서 8개월은 무-처치하였다.

그룹 2에서 , 환자는 첫 2개월의 말미에 투여된 총 유효용량이 약 0.7 mg/kg(약 40%의 생체이용률에 대해 약 1.75 mg/kg의 총용량)이 되도록 2-CdA 사이클로덱스트린 제형으로 2개월(유도기) 동안 약 5일/월간 클라드리빈을 매일 경구 투여한 다음; 위약을 2개월 투여하고; 이어서 8개월은 무-처치하였다.

그룹 3에서 , 환자는 첫 4개월의 말미에 투여된 총 유효용량이 약 1.4 mg/kg(약 40%의 생체이용률에 대해 약 3.5 mg/kg의 총용량)이 되도록 2-CdA 사이클로덱스트린 제형으로 4개월(유도기) 동안 약 5일/월간 클라드리빈을 매일 경구 투여한 다음; 이어서 8개월은 무-처치하였다.

13개월째 초기에, 3 환자 그룹 모두는 (첫 2개월의 말미에 투여된 총 유효용량이 약 0.7 mg/kg이 되도록) 좀더 낮은 용량으로 2개월(유지기) 동안 약 5일/월간 클라드리빈 사이클로덱스트린 제형을 재-처치한 다음, 이어서 10개월은 무-처치하였다.

최종적으로, 25개월째 초기에, 모든 환자 그룹은 (첫 2개월의 말미에 투여된 총 유효용량이 약 0.7 mg/kg이 되도록) 좀더 낮은 용량으로 2개월(유지기) 동안 약 5일/월간 클라드리빈 사이클로덱스트린 제형으로 재-처치한 다음, 이어서 10개월간은 무-처치하였다.

환자는 모니터하여 문헌: Miller et al., 1996, 상기; Evans et al., 1997(상기 참조); Sipe et al., 1984(상기 참조); 및 Mattson, 2002(상기 참조)에 기재된 바와 같이 MRI 스캔 및 신경학적 검사를 통해 MS의 진행과 연관된 뇌병변의 진행 또는 호전이 있는지를 측정한다. 모든 환자는 12개월째에서 기준값 및 MRI 연구(병변의 국소화에 따라, 뇌 또는 척수)를 갖는다. 환자의 장애 진행 및 1차 재발에 걸리는 시간 및 24개월째에서 무-재발 환자의 비율을 모니터하였다.

림프구 마커 및 단핵구 카운트를 환자에서 모니터하였다.

그룹 2 및 3의 환자는 뇌병변의 감소를 보였다.

데이터는 유도 치료와 유지 치료가 연속적으로 이어지는 2-CdA 요법이 뇌병변의 감소에 효율적이며, 심각한 부작용이 관찰되지 않음을 보여준다.

실시예 2: MS의 치료에 있어서 경구 클라드리빈과 Rebif®의 병행요법

1. 환자

재발성 형태의 임상적 확정진단 MS를 갖고 Rebif®를 복용하면서 스크리닝에 앞서 지난 48주 동안 적어도 1회 재발을 경험한 220명의 환자에 대하여 연구를 착수하였다.

이러한 96-주 치료 연구에의 등록 자격을 취득하기 위하여, 피검자는 다음을 충족한다:

지난 48주(스크리닝 전) 내에 적어도 1회의 재발 경험; 및

스크리닝 전 적어도 48주 동안 Rebif® 투약.

환자는 18 내지 55세 사이, 40 내지 120 kg의 남녀로부터 선발된다.

일단 등록을 마치면, Rebif®를 복용하면서 활동성 MS 증상을 경험하는 이들 피검자는 종래의 Rebif® 요법에 더하여 고-용량 클라드리빈(N=89, 그룹 3으로 정의, 표 1 참조), 저-용량 클라드리빈(N=89; 그룹 2로 정의, 표 1 참조) 또는 위약(N=42; 그룹 1로 정의, 표 1 참조)을 투여받도록 2:2:1의 비로 무작위로 나눈다.

이러한 연구를 위해, 종래의 Rebif® 요법에 더하여 부가 요법으로서 위약을 투여받는 피검자를 대조군으로 정하였다. 안전성, 용인성 및 효능에 관하여, Rebif® 치료요법에의 부가적인 클라드리빈에 대한 피검자의 반응을 Rebif® 치료요법에의 위약 부가에 대한 피검자의 반응과 비교한다.

2. 제품

연구에 참여한 피검자에게는 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과의 복합체 형태의 10 mg 정제로 제공되는 클라드리빈(표 2 참조), 및 Rebif®를 투여한다.

Rebif®는 피하 투여를 위해, 44 mcg(0.5 mL 볼륨)의 용량으로 즉시 사용가능한 미리 충전된 주사기(ready-to-use pre-filled syringe) 중의 멸균 용액으로서 공급된다.

Rebif®의 용량은 주 3회 피하 주사되는 44 mcg이다.

클라드리빈은 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과의 복합체 형태로 10 mg의 클라드리빈을 함유하는 정제로 제공된다(표 2 참조).

매칭 위약 정제(matching placebo tablet)는 클라드리빈 정제와 동일한 조성을 갖지만 클라드리빈은 함유하지 않는다. 위약의 경우, 클라드리빈이 10 mg의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린으로 대체된다.

3. 투여 계획안

용량: 클라드리빈은 10 mg 정제로 경구 투여된다. 투여될 정제의 수는 10 kg 중량 범위(즉, 60 내지 69.9 kg, 70 내지 79.9 kg, 등; 표 7 참조)를 이용하여 중량을 기준으로 표준화하고, 중량 범위와 피검자가 무작위로 할당되는 치료 아암(treatment arm)에 따라 4 내지 10개의 정제 범위의 블리스터 팩(blister pack)에 분배한다.

블리스터 팩에 분배되는 모든 정제는 4 내지 5일의 기간에 걸쳐서 균등하게 투여되어야 한다. 예를 들면, 5개의 정제를 투여받는 피검자는 5일 동안 1일 1정을 복용하고; 반면에 7개의 정제를 투여받는 피검자는 1일째 2정, 2일째 2정, 3일째 1정, 4일째 1정 및 5일째 1정을 복용한다(표 5 참조).

표 5는 치료 1 사이클에 대한 1일 정제 투여의 분할(breakdown)을 설명한다.

치료 1 사이클에 대한 1일 클라드리빈 정제 투여

	사이클의 일수
분배된 정제의 총수	1일	2일	3일	4일	5일
4	1	1	1	1	0
5	1	1	1	1	1
6	2	1	1	1	1
7	2	2	1	1	1
8	2	2	2	1	1
9	2	2	2	2	1
10	2	2	2	2	2

클라드리빈을 투여받는 환자는 두 기간 동안 투여받는다. 첫 번째 기간은 유도기라 불리고, 두 번째 기간은 유지기라 불린다.

사이클당 및 치료 아암에 의한 클라드리빈 정제의 유형

									총 누적용량(유도 및 유지)
	사이클1	사이클2	사이클3	사이클4	연간누적용량(유도치료)	사이클5	사이클6	연간누적용량(유지)

아암	1일	5주	9주	13주		48주	52주
위약	위약	위약	위약	위약	0 mg/kg	위약	위약	0 mg/kg	0 mg/kg
저용량
저용량	활성약제	활성약제	위약	위약	1.75 mg/kg	활성약제	활성약제	1.75 mg/kg	3.5 mg/kg
고용량
고용량	활성약제	활성약제	활성약제	활성약제	3.5 mg/kg	활성약제	활성약제	1.75 mg/kg	5.25 mg/kg

유도기(5, 9, 13주)

첫 48주는 유도기에 해당한다(연구 개시 1일부터 47주 말까지). 환자의 3 그룹은 다음의 투약 계획안을 따른다(표 6 참조):

그룹 3(고-용량 클라드리빈)은 4연속 사이클 동안 0.875 mg/kg/사이클을 투여받는다;

그룹 2(저-용량 클라드리빈)은 2연속 사이클 동안 0.875 mg/kg/사이클 + 2 사이클 동안 위약을 투여받는다;

그룹 1(위약)은 4연속 사이클 동안 위약을 투여받는다.

연구 제1일에 분배된 치료의 초기 코스를 마친 후, 각각의 피검자는 4주 간격으로 5, 9, 및 13주에서 시작하는 3종의 부가적인 요법으로 되돌아간다(표 6 참조).

클라드리빈/위약의 정확한 투약이 체중에 기초하므로, 5, 9, 및 13주에서 시작하는 클라드리빈/위약 정제의 분배에 앞서 피검자의 체중이 정확히 결정되어야 한다.

모든 환자는 유도기 동안 진행중인 Rebif® 치료 처방에의 보충으로서 저-용량 또는 고-용량 클라드리빈 정제 또는 위약을 투여받는다.

유지기(48 및 52주)

유지기(48 내지 96주)에서는, 유도기에서 클라드리빈을 투여받은 피검자는 Rebif®에 더하여 저-용량 클라드리빈(2 사이클 동안 0.875 mg/kg/사이클, 표 6 참조)을 투여받는 반면에, 위약을 투여받은 피검자는 Rebif®에 더하여 계속해서 위약(2 사이클 동안, 표 6 참조)을 투여받는다.

클라드리빈의 정제는 함량이 10 mg이며, 표준화된 10 kg 중량 범위를 기준으로 분배된다(표 7 참조). 각각의 치료 사이클은 28일 기간 동안 4 내지 5 연속일(표 5 참조) 동안 투여된 클라드리빈 정제의 개별적인 1일 경구 용량으로 정의된다.

[표 7]

사이클당 및 중량 그룹당 클라드리빈 정제의 수

고-용량(4사이클 동안 0.875 mg/kg/사이클)

중량범위			정제수/사이클(치료)				활성 정제	위약 정제	총 정제수	정제수/사이클(재치료)		활성 정제	위약 정제	총 정제수
최저	중간 범위	최대	사이클 1	사이클 2	사이클 3	사이클 4				사이클 1	사이클 2
40	45	49.9	4	4	4	4	16		16	4	4	8		8
50	55	59.9	5	5	5	5	20		20	5	5	10		10
60	65	69.9	6	6	6	5	23		23	6	6	12		12
70	75	79.9	7	7	7	6	27		27	7	7	14		14
80	85	89.9	8	7	8	7	30		30	8	7	15		15
90	95	99.9	9	8	9	8	34		34	9	8	17		17
100	105	109.9	10	9	9	9	37		37	10	9	19		19
110	115	119.9	10	10	10	10	40		40	10	10	20		20

저-용량(2 사이클 동안 0.875 mg/kg/사이클 + 2 사이클 동안 위약)

중량범위			정제수/사이클(치료)				활성 정제	위약 정제*	총 정제수	정제수/사이클(재치료)		활성 정제	위약 정제	총 정제수
최저	중간 범위	최대	사이클 1	사이클 2	사이클 3	사이클 4				사이클 1	사이클 2
40	45	49.9	4	4	4	4	8	8	16	4	4	8		8
50	55	59.9	5	5	5	5	10	10	20	5	5	10		10
60	65	69.9	6	6	6	5	12	11	23	6	6	12		12
70	75	79.9	7	7	7	6	14	13	27	7	7	14		14
80	85	89.9	8	7	8	7	15	15	30	8	7	15		15
90	95	99.9	9	8	9	8	17	17	34	9	8	17		17
100	105	109.9	10	9	9	9	19	18	37	10	9	19		19
110	115	119.9	10	10	10	10	20	20	40	10	10	20		20

위약(4 사이클)

중량범위			정제수/사이클(치료)				활성 정제	위약 정제*	총 정제수	정제수/사이클(재치료)		활성 정제	위약 정제	총 정제수
최저	중간 범위	최대	사이클 1	사이클 2	사이클 3	사이클 4				사이클 1	사이클 2
40	45	49.9	4	4	4	4		16	16	4	4		8	8
50	55	59.9	5	5	5	5		20	20	5	5		10	10
60	65	69.9	6	6	6	5		23	23	6	6		12	12
70	75	79.9	7	7	7	6		27	27	7	7		14	14
80	85	89.9	8	7	8	7		30	30	8	7		15	15
90	95	99.9	9	8	9	8		34	34	9	8		17	17
100	105	109.9	10	9	9	9		37	37	10	9		19	19
110	115	119.9	10	10	10	10		40	40	10	10		20	20

* 위약 정제는 볼드 이탤릭체로 표시하였다.

본 연구는 동일 피검자 집단에서 Rebif®에 부가될 때 위약과 비교하여, 활동성 질환을 지닌 다발성 경화증 피검자에서 Rebif®에 부가될 때 경구 클라드리빈의 안전성, 용인성 및 효능을 평가하기 위하여 디자인된다.

특히, 본 연구에 대한 동일한 사이즈를 디자인하여, 본 연구에 들어가기 48주 전에 Rebif®를 복용하면서 적어도 1회 재발을 경험한 피검자에서의 Rebif® + 위약 부가(add-on) 치료요법과 비교하여, 96주의 Rebif® + 클라드리빈 처방 후 피검자당 T1 가돌리늄-증강 병변의 평균수의 감소를 측정한다.

림프구 마커 및 단핵구 카운트를 환자에서 모니터하였다.

환자는 모니터하여 문헌: Miller et al., 1996(상기 참조); Evans et al., 1997(상기 참조); Sipe et al., 1984(상기 참조); 및 Mattson, 2002(상기 참조)에 기재된 바와 같이 MRI 스캔 및 신경학적 검사를 통해 MS의 진행과 연관된 뇌병변의 진행 또는 호전이 있는지를 측정한다.

환자의 장애 진행 및 1차 재발에 걸리는 시간 및 24개월째에서 무-재발 환자의 비율을 모니터한다.

치료 효능은 RRMS의 재발 빈도 및 MRI 기법 같은 방법을 이용하여 측정되는 CNS에서의 병변의 모니터링에 의해 측정된다(Miller et al., 1996, Neurology, 47(Suppl 4): S217; Evans et al., 1997, Ann. Neurology, 41:125-132).

MRI T₁ 가돌리늄-증강 병변의 감소 및/또는 억제의 관찰(활동성 염증의 면적을 나타내는 것으로 생각됨)은 1차 효능 변수를 부여한다.

2차 효능 변수는 새로운 T_l 가돌리늄-증강성, 또는 새로운 T2 비-증강성, 또는 확대성 병변, 또는 양자 모두로서(이중 카운팅 배제) 정의된 피검자당 합산한 활동성 병변의 수; 피검자당 활동성 T2 병변의 수; 피검자당 활동성 Tl 가돌리늄-증강 병변의 수; 활동성 T2 병변이 없는 피검자의 비율; 활동성 Tl 가돌리늄-증강 병변이 없는 피검자의 비율; T2 병변 부피의 변화; 재발율; 확장장애상태척도 점수 및 스크립스 신경학적 척도(SNRS) 점수(Sipe et al., 1984, Neurology, 34, 1368-1372)를 포함한다.

그룹 2 및 3의 환자는 뇌병변의 감소를 보였다.

데이터는 Rebif® 요법과 병행하여 수행되는 유도 치료와 유지 치료의 연속으로 이루어지는 2-CdA 요법이 뇌병변의 감소에 효율적이며, 심각한 부작용이 관찰되지 않음을 보여준다.

당해 96-주 시험의 끝에 부가적인 48주 기간동안의 후속 확장 연구가 가능하다. 후속 확장 연구 투약은 96주로 개시한다. 피검자는 본원에서 기재한 유지기에서와 동일한 투여계획안에 따라 2 사이클에 걸쳐 제공되는 클라드리빈 1.75 mg/kg/년 + Rebif® 44 mcg TIW를 투여받는다.

Claims

다발성 경화증을 앓고 있고, 다발성 경화증에 대한 적어도 하나의 종래 치료요법에 불응성인 환자 치료용 약제의 제조를 위한, 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도(여기에서, 클라드리빈은 하기의 순차적인 단계에 따라 경구 투여된다):

(i) 클라드리빈이 투여되는 유도기(여기에서, 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg이다);

(ii) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기;

(iii) 클라드리빈이 투여되는 유지기(여기에서, 유지기 동안 투여되는 클라드리빈의 총용량은 유도기(i) 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량 이하이다); 및

(iv) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기.
하기의 순차적인 단계에 따른 클라드리빈의 경구 투여를 포함하는, 다발성 경화증을 앓고 있고, 다발성 경화증에 대한 적어도 하나의 종래 치료요법에 불응성인 환자의 치료를 위한, 클라드리빈과 IFN-베타의 조합의 용도:

(i) 클라드리빈이 투여되는 유도기(여기에서, 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 1.5 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg이다);

(ii) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기;

(iii) 클라드리빈이 투여되는 유지기(여기에서, 유지기 동안 투여되는 클라 드리빈의 총용량은 유도기(i) 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량 이하이다); 및

(iv) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기.
다발성 경화증을 앓고 있고, 다발성 경화증에 대한 적어도 하나의 종래 치료요법에 불응성인 환자의 치료에 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 병합 제제로서 클라드리빈과 IFN-베타를 포함하는 제품(여기에서, 클라드리빈은 하기의 순차적인 단계에 따라 경구 투여된다):

(i) 클라드리빈이 투여되는 유도기(여기에서, 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg이다);

(ii) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기;

(iii) 클라드리빈이 투여되는 유지기(여기에서, 유지기 동안 투여되는 클라드리빈의 총용량은 유도기(i) 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량 이하이다); 및

(iv) 클라드리빈이 투여되지 않는 무-클라드리빈기.
제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 유도기(i)와 무-클라드리빈기(ii)의 병합기간은 약 1년인 용도 또는 제품.
제4항에 있어서, 유도기의 지속기간은 약 4개월이고 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이거나, 또는 유도기의 지속기간은 약 2개월이고 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월인 용도 또는 제품.
제4항 또는 제5항에 있어서, 유도기(i)와 무-클라드리빈기(ii)의 병합기간은 약 1년(약 12개월)이고, 치료 당해연도 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg 또는 약 3.5 mg/kg, 바람직하게는 3.5 mg/kg인 용도 또는 제품.
제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 유지기(iii)와 무-클라드리빈기(iv)의 병합기간은 약 1년인 용도 또는 제품.
제7항에 있어서, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이고 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월인 용도 또는 제품.
제7항 또는 제8항에 있어서, 유지기(iii)와 무-클라드리빈기(iv)의 병합기간은 약 1년이고, 치료 당해연도 동안 투여되는 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg인 용도 또는 제품.
제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, 유도기(i), 무-클라드리빈기(ii), 유지기(iii)와 무-클라드리빈기(iv)의 병합기간은 약 2년인 용도 또는 제품.
제10항에 있어서,

- 유도기의 지속기간은 약 4개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 8개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월이거나; 또는

- 유도기의 지속기간은 약 2개월이고, 무-클라드리빈기(ii)의 지속기간은 약 10개월이며, 유지기(iii)의 지속기간은 약 2개월이며, 무-클라드리빈기(iv)의 지속기간은 약 10개월인 용도 또는 제품.
제10항 또는 제11항에 있어서, 유도기(i)와 무-클라드리빈기(ii)의 병합기간은 약 1년이고, 유지기(iii)와 무-클라드리빈기(iv)의 병합기간은 약 1년이며, 치료 1차년도 동안 투여된 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg이며, 치료 2차 연도 동안 투여된 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg인 용도 또는 제품.
제10항 또는 제11항에 있어서, 유도기(i)와 무-클라드리빈기(ii)의 병합기간은 약 1년이고, 유지기(iii)와 무-클라드리빈기(iv)의 병합기간은 약 1년이며, 치료 1차년도 동안 투여된 클라드리빈의 총용량은 약 3.5 mg/kg, 바람직하게는 3.5 mg/kg이며, 치료 2차년도 동안 투여된 클라드리빈의 총용량은 약 1.7 mg/kg, 바람직하게는 1.75 mg/kg인 용도 또는 제품.
제1항 내지 제13항중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii) 내지 (iv)는 1회, 2회 또는 3회 반복되는 용도 또는 제품.
제1항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서, 클라드리빈의 생체이용율은 약 40%인 용도 또는 제품.
제1항 내지 제15항중 어느 한 항에 있어서, 유도기 말미에 이르렀을 때의 클라드리빈의 총 유효용량은 약 0.7 mg/kg 내지 약 1.4 mg/kg인 용도 또는 제품.
제1항 내지 제16항중 어느 한 항에 있어서, 유지기 동안 투여된 클라드리빈의 총 유효용량은 약 0.7 mg/kg인 용도 또는 제품.
제1항 내지 제17항중 어느 한 항에 있어서, 클라드리빈은 유도기 동안 4 내지 7일/월, 바람직하게는 4 또는 5일/월 투여되는 용도 또는 제품.
제18항에 있어서, 클라드리빈은 유도기 동안 월별로 1일부터 5일까지 투여되는 용도 또는 제품.
제18항 또는 제19항에 있어서, 클라드리빈은 유도기 동안 약 0.175 mg/kg의 1일 용량으로 투여되는 용도 또는 제품.
제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, 클라드리빈은 유지기 동안 4 내지 7일/월, 바람직하게는 4 또는 5일/월 투여되는 용도 또는 제품.
제21항에 있어서, 클라드리빈은 유지기 동안 월별로 1일부터 5일까지 투여되는 용도 또는 제품.
제21항 또는 제22항에 있어서, 클라드리빈은 유지기 동안 약 0.175 mg/kg의 1일 용량으로 투여되는 용도 또는 제품.
제1항 내지 제23항중 어느 한 항에 있어서, IFN-베타는 경구용 클라드리빈과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는 용도 또는 제품.
제24항에 있어서, IFN-베타는 경구용 클라드리빈과 동시에 투여되는 용도 또는 제품.
제25항에 있어서, IFN-베타는 유도기(i), 유지기(iii) 및 무-클라드리빈기(ii)와 (iv) 동안 투여되는 용도 또는 제품.
제26항에 있어서, IFN-베타는 유도기(i) 전, 유도기(i) 동안, 유지기(iii) 동안, 무-클라드리빈기(ii) 및 (iv) 동안 및 무-클라드리빈기(iv) 후에 투여되는 용도 또는 제품.
제1항 내지 제27항중 어느 한 항에 있어서, IFN-베타는 Avonex®(Biogen), Rebif®(Serono), 및 Betaseron®(Berlex/Schering AG)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도 또는 제품.
제28항에 있어서, IFN-베타는 Rebif®(Serono)인 용도 또는 제품.
제28항 또는 제29항에 있어서, IFN-베타는 피하 투여 또는 근육내 투여되는 용도 또는 제품.
제30항에 있어서, 사용된 IFN-베타는 Rebif®(Serono)이고, 44 mcg의 용량으로 주 3회 피하 투여되는 용도 또는 제품.
제1항 내지 제31항중 어느 한 항에 있어서, 종래 치료요법은 베타 인터페론 치료, 글라티라머 아세테이트(Glatiramer Acetate)(Copaxone®, Teva) 치료, 나탈리주맵(natalizumab)(Tysabri®, Biogen/Elan) 치료 및 미톡산트론(Mitoxantrone)(Novantrone®, Serono) 치료로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도 또는 제품.
제32항에 있어서, 종래 치료요법은 베타 인터페론 치료, 바람직하게는 Betaseron®(Berlex/Schering AG); Avonex®(Biogen) 또는 Rebif®(Serono) 치료인 용도 또는 제품.
제1항 내지 제33항중 어느 한 항에 있어서, 치료대상 불응성 환자는 적어도 하나의 종래 치료요법을 받음에도 불구하고 적어도 1회의 재발을 경험하는 용도 또는 제품.
제34항에 있어서, 선행 청구항 중 어느 한 항에 따른 치료의 개시 전년도 동안에 적어도 1회의 재발이 발생하는 용도 또는 제품.
제35항에 있어서, 치료대상 환자는 선행 청구항 중 어느 한 항에 따른 치료의 개시 전년도 동안에 적어도 1회의 재발을 경험하고, Rebif®(Serono)로, 특히 12 MIU(44 mcg)의 Rebif®로 주 3회 치료되는 용도 또는 제품.
제1항 내지 제36항중 어느 한 항에 있어서, 치료대상 불응성 환자는 적어도 하나의 종래 치료요법을 받음에도 불구하고 MRI 기법과 같은 방법에 의해 검출하여 CNS에서 증대된 병변수 또는 증대된 뇌병변 부피를 획득하는 용도 또는 제품.
제37항에 있어서, 증대된 병변수 또는 증대된 병변 부피는 선행 청구항 중 어느 한 항에 따른 치료의 개시 전년도 동안에 발생하는 용도 또는 제품.
제38항에 있어서, 치료대상 환자는 선행 청구항 중 어느 한 항에 따른 치료의 개시 전년도 동안에 CNS에서 증대된 병변수 또는 증대된 뇌병변 부피를 획득하고, Rebif®(Serono)로, 특히 12 MIU(44 mcg)의 Rebif®로 주 3회 치료되는 용도 또는 제품.
제1항 내지 제39항중 어느 한 항에 있어서, 치료대상 불응성 환자는 적어도 1회의 재발을 경험하고, 질환의 진행성 형태로 인하여 장애의 증가가 발생하는 용도 또는 제품.
제1항 내지 제40항중 어느 한 항에 있어서, 치료대상 불응성 환자는 악화성 MS, 특히 이차성 진행성, 진행성 이장성 또는 악화성 재발성-이장성 MS를 앓고 있는 용도 또는 제품.