CN112040975A - 下肢痉挛状态的治疗 - Google Patents
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Abstract
治疗个体、特别是18岁或以下的个体的下肢痉挛状态的方法，包括对所述个体施用有效量的肉毒杆菌神经毒素。用于治疗患者的下肢痉挛状态的组合物。用于确定向个体施用的活性剂剂量的工具。
Description
本发明涉及一种治疗个体的下肢痉挛状态的方法，特别是18岁或以下，例如在2至17岁之间年龄的个体，该方法包括向个体施用有效量的肉毒杆菌神经毒素。本发明还涉及用于治疗患者下肢痉挛状态的组合物，其包含肉毒杆菌神经毒素。另外，本发明涉及一种用于确定施用于个体的活性剂的剂量的工具。
发明背景
痉挛状态是一种或多种肌肉的肌肉张力或僵硬度异常增加的状况，这可能会干扰肌肉运动。痉挛状态通常由控制肌肉运动的大脑或脊髓中的神经通路受损引起，并且可与脑瘫、脊髓损伤、多发性硬化、中风以及脑或头部创伤相关地发生。
下肢痉挛状态通常涉及小腿中的腓肠肌和比目鱼肌复合体的痉挛状态。这些小腿肌肉是踝关节处的足部伸肌。在行走时，它们发挥作用使足跟抬离地面。
痉挛状态的症状可包括肌肉张力增加、肌肉快速收缩、深层腱反射过度和/或肌肉痉挛。痉挛状态程度可以从轻度的肌肉僵硬到严重的、痛苦的和不可控制的肌肉痉挛。
使用肉毒杆菌神经毒素治疗成人的痉挛状态是众所周知的。申请人发现肉毒杆菌神经毒素可用于治疗18岁或以下的个体、例如2至17岁的个体的下肢痉挛状态。
肉毒杆菌神经毒素由肉毒梭菌(Clostridium botulinum)以大蛋白复合物的形式产生，由其自身和多种辅助蛋白复合构成。目前有七种不同类型的肉毒杆菌神经毒素，即：肉毒杆菌神经毒素血清型A、B、C、D、E、F和G，它们具有相似的结构和作用方式。可以根据通过特异性中和抗血清的失活来区分不同的BoNT血清型，其中通过血清型进行的这种分类与氨基酸水平的序列同一性百分比相关。基于氨基酸序列同一性百分比，将给定血清型的肉毒杆菌神经毒素蛋白进一步分为不同的亚型。
A型肉毒杆菌毒素主要可从Ipsen公司
Ipsen Limited,Slough,UK)和Allergan公司
Allergan Inc.,Irvine,CA,USA)商购，而B型肉毒杆菌毒素由Elan公司
Solstice Neurosciences Inc.,San Diego,CA,USA)销售。
发明概述
本发明部分地涉及一种治疗个体的下肢痉挛状态的方法，特别是年龄在18岁或以下，例如在2至17岁之间的个体的下肢痉挛状态，该方法包括向个体施用有效量的肉毒杆菌神经毒素。还包括用于治疗下肢痉挛状态的方法的肉毒杆菌神经毒素，所述方法包括向18岁或更年轻的个体施用有效量的肉毒杆菌神经毒素，以及肉毒杆菌神经毒素在制备用于治疗18岁或更年轻的个体的下肢痉挛状态的药物中的用途。
在一个实施方案中，肉毒杆菌神经毒素为A、B、C、D、E、F和/或G型。
在一个具体的实施方案中，肉毒杆菌神经毒素为A型。
在一个实施方案中，单侧施用肉毒杆菌神经毒素。在一个具体的实施方案中，肉毒杆菌神经毒素以每千克个体总体重为10-15个单位的量施用于单个腿。
在一个实施方案中，双侧施用肉毒杆菌神经毒素。在一个具体的实施方案中，向个体的每条腿分别以每千克个体总体重为10-15个单位施用。
在一个实施方案中，每个治疗疗程施用于个体的肉毒杆菌神经毒素总量为1000个单位或以下。
在一个实施方案中，在任何单个肌肉的一个以上的部位施用肉毒杆菌神经毒素。
在一个实施方案中，在任何单个部位施用不超过0.5mL的
在一个实施方案中，随后的治疗疗程不在另一治疗疗程的12周内发生。在一个具体的实施方案中，随后的治疗疗程在另一治疗疗程之后16至22周进行。
在一个实施方案中，将肉毒杆菌神经毒素以每千克个体总体重至少约5个单位的量施用于个体。优选地，将肉毒杆菌神经毒素以每千克个体总体重至少约10个单位的量施用于个体。施用于个体的肉毒杆菌神经毒素的量可以低于每千克个体总体重约15个单位(例如低于每千克个体总体重约12个单位)。优选地，本段落中公开的数值是指个体每条腿施用的单位的数量。
在一个实施方案中，将肉毒杆菌神经毒素施用于腓肠肌比目鱼肌复合体。
在一个实施方案中，单侧施用每千克个体总体重10-15个单位的量的肉毒杆菌神经毒素，优选地，其中将所述肉毒杆菌神经毒素施用于个体的腓肠肌比目鱼肌。在另一个具体的实施方案中，双侧施用每千克个体总体重20-30个单位的量的肉毒杆菌神经毒素，优选地，其中将所述肉毒杆菌神经毒素施用于个体的腓肠肌比目鱼肌复合体。
在一个实施方案中，将肉毒杆菌神经毒素施用于个体的腓肠肌。在一个具体的实施方案中，以每千克个体总体重6-9个单位的量将肉毒杆菌神经毒素施用于单个腓肠肌。在某些实施方案中，给个体的每个腓肠肌施用这种量。
在一个实施方案中，将肉毒杆菌神经毒素施用于个体的比目鱼肌。在一个具体的实施方案中，以每千克个体总体重4-6个单位的量将肉毒杆菌神经毒素施用于单个比目鱼肌。在某些实施方案中，给个体的每个比目鱼肌施用这种量。
在一个实施方案中，通过注射将肉毒杆菌神经毒素施用于肌肉。在一个具体的实施方案中，向腓肠肌进行至多4次注射。在另一个具体的实施方案中，向比目鱼肌进行至多2次注射。在一个实施方案中，通过触诊或通过使用注射引导技术例如肌电描记术或电刺激确定注射部位。
在一个实施方案中，施用肉毒杆菌神经毒素的剂量是部分地基于个体体重确定的用量、施用是在单侧还是在双侧、施用是针对腓肠肌和/或比目鱼肌、痉挛状态的严重性、哪些肌肉受痉挛状态影响、局部肌无力的存在和/或个体用肉毒杆菌神经毒素治疗的病史。
在一个具体的实施方案中，该方法包括以下步骤：(A)获得个体的体重；(B)选择单侧或双侧施用；(C)基于患者的体重以及是单侧还是双侧施用，确定向个体施用的肉毒杆菌神经毒素的量；和(D)向需要这种治疗的个体施用所述量的肉毒杆菌神经毒素。
本发明还部分地涉及用于确定向个体施用的活性剂例如肉毒杆菌神经毒素的量的工具。
在一个实施方案中，所述工具包含：
(A)第一构件，其上具有指示个体体重的第一行数字和指示施用于个体的活性剂的剂量的第二行数字，其中指示具体体重的第一行中的数字是在横向或径向上与指示施用于具有该具体体重的个体的具体剂量的第二行中的相应数字对齐；和
(B)第二构件；
其中第一和第二构件彼此关联，使得使用者可以移动一个构件以提供关于施用于具有特定体重的个体的活性剂的剂量的指示。
在一个实施方案中，第一构件和第二构件均为彼此以纵向滑动布置的平面，其中第二构件叠压在第一构件上，并且具有允许观察第一构件上的行的一个或多个开口。
在另一个实施方案中，第一构件是平坦的表面，且第二构件是相对于第一构件以纵向滑动布置的游标。
在另一个实施方案中，第一构件是圆形的平坦表面，且第二构件是围绕第一构件的中心点为轴旋转的刻度盘。
在治疗个体的下肢痉挛状态的上述方法的实施方案中，使用如上所述的工具确定施用的剂量。
本发明还部分地涉及用于治疗个体的下肢痉挛状态的组合物，特别是年龄在18岁或以下的个体，例如年龄在2至17岁之间的个体。该组合物包含有效量的肉毒杆菌神经毒素。
在一个实施方案中，对于施用肉毒杆菌神经毒素的每条腿而言，组合物包含相对于每千克个体总体重为10至15个单位的肉毒杆菌神经毒素。
在一个实施方案中，该组合物包含待施用于个体的单个腓肠肌的一定量的肉毒杆菌神经毒素，所述量为相对于每千克个体总体重为6至9个单位。
在一个实施方案中，该组合物包含待施用于个体的单个比目鱼肌的一定量的肉毒杆菌神经毒素，所述量为相对于每千克个体总体重为4至6个单位。
在一个实施方案中，该组合物为冻干粉的形式。
在一个实施方案中，通过在氯化钠溶液中重构包含肉毒杆菌神经毒素的冻干粉来形成该组合物。在具体的实施方案中，该组合物包含300至500单位的肉毒杆菌神经毒素。
在一个实施方案中，该组合物包含肉毒杆菌神经毒素和人血清白蛋白。
附图描述
图1描绘了本发明的工具的实施方案。该工具包含：(A)第一构件(1)，在其上具有指示个体体重的第一行数字(2)、指示施用于具有特定体重的个体的活性剂的剂量的第二行数字(3)和另外几行数字(8)，其中一行指示施用于个体的腿的腓肠肌的剂量(9)，另一行指示施用于个体的腿的比目鱼肌的剂量(10)；和(B)第二构件(4)。第一和第二构件都是平坦的表面，并且彼此之间具有关联，使得使用者可以移动一个构件以提供关于向具有特定体重的个体施用的活性剂的剂量的指示。第二构件与第一构件重叠，并包含一个开口(5)，该开口允许查看第一构件上的多个行。第二构件上的第一标记(11)与指示个体体重的数字行(2)对齐，第二构件上的第二标记(12)与指示施用于个体的活性剂剂量的数字行(3)对齐，和第二构件上的第三(13)和第四标记(14)分别与指示施用于个体腿的腓肠肌的活性剂的剂量的行(9)和指示施用于个体腿的比目鱼肌的活性剂的剂量的行(10)对齐。
图2描绘了本发明的工具的另一实施方案。该工具包含：(A)第一构件(1)，在其上具有指示个体体重的第一行数字(2)、指示施用于具有特定体重个体的活性剂的剂量的第二行数字(3)和另外几行数字(8)，其中一行指示施用于个体的腿的腓肠肌的剂量(9)，另一行指示施用于个体的腿的比目鱼肌的剂量(10)；和(B)第二构件(4)。第一和第二构件都是平坦的表面，并且彼此之间具有关联，使得使用者可以移动一个构件以提供关于向具有特定体重的个体施用的活性剂的剂量的指示。第二构件与第一构件重叠并包含开口(6)，每个开口允许观察第一构件上的一行。第二构件上的第一标记(11)与指示个体体重的数字行(2)对齐，第二构件上的第二标记(12)与指示施用于个体的活性剂剂量的数字行(3)对齐，和第二构件上的第三(13)和第四标记(14)分别与指示施用于个体腿的腓肠肌的活性剂的剂量的行(9)和指示施用于个体腿的比目鱼肌的活性剂的剂量的行(10)对齐。
图3描绘了本发明的工具的另一个实施方案。该工具包含：(A)第一构件(1)，在其上具有指示个体体重的第一行数字(2)和指示施用于具有特定体重的个体的活性剂剂量的第二行数字(3)，和(B)第二构件(4)。第一构件是平坦的平面，第二构件是游标。第二构件与第一构件处于纵向滑动关系，使得使用者可以提供关于施用于具有特定体重的个体的活性剂剂量的指示。游标由透明材料制成。第二构件上的第一标记(11)与指示个体体重的数字行(2)对齐，第二构件上的第二标记(12)与指示施用于个体的活性剂剂量的数字行(3)对齐。数字出现在标签(15)上。游标上存在线(7)，以提供特定体重和施用于具有该特定体重的个体的剂量的指示。
图4描绘了本发明的工具的另一实施方案。该工具包含：(A)第一构件(1)，在其上具有指示个体体重的第一行数字(2)和指示施用于具有特定体重的个体的活性剂剂量的第二行数字(3)；和(B)第二构件(4)。第一构件是平坦的平面，第二构件是游标。第二构件与第一构件处于纵向滑动关系，使得使用者可以提供关于施用于具有特定体重的个体的活性剂剂量的指示。第二构件上的第一标记(11)与指示个体体重的数字行(2)对齐，第二构件上的第二标记(12)与指示施用于个体的活性剂剂量的数字行(3)对齐。数字出现在标签(15)上。游标包含开口(5)，该开口(5)允许使用者查看特定体重和施用于具有该特定体重的个体的剂量。
图5描绘了本发明的工具的又一实施方案。该工具包含：(A)第一构件(1)，在其上具有指示个体体重的第一行数字(2)和指示施用于具有特定体重的个体的活性剂剂量的第二行数字(3)；和(B)第二构件(4)。第一构件是圆形的平坦表面，第二构件是围绕第一构件的中心点旋转的刻度盘，使得使用者可以提供关于施用于具有特定体重的个体的活性剂剂量的指示。游标包含开口(5)，该开口(5)允许使用者查看特定体重和施用于具有该特定体重的个体的剂量。第二构件上的第一标记(11)与指示个体体重的数字行(2)对齐，第二构件上的第二标记(12)与指示施用于个体的活性剂剂量的数字行(3)对齐。
发明详述
应当理解，本发明不限于在此描述的实施方案。实际上，在不背离本发明的情况下，本领域技术人员将预想到许多变化、改变和替代。应当理解，在实施本发明时将采用本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案。
在描述本发明时，在对于实施方案提供了值的范围的情况下，应当理解，每个居间的值都包含在该实施方案内。
本发明部分地涉及治疗个体的下肢痉挛状态的方法，特别是18岁或以下的个体，例如2至17岁的个体，该方法包括向个体施用有效量的肉毒杆菌神经毒素。如本文所用，“个体”是指需要治疗下肢痉挛状态的哺乳动物，特别是人。例如，个体可以是需要这种治疗的人类患者。
肉毒杆菌神经毒素是肉毒梭菌产生的蛋白质。这些蛋白质充当神经毒素。在神经末梢通过胞吞作用选择性摄取后，它们会阻断突触小泡的释放。存在七种已知的肉毒杆菌神经毒素血清型，特别是血清型A、B、C、D、E、F和G。如本文所用，“肉毒杆菌神经毒素”是指天然存在的肉毒杆菌神经毒素，包括其高纯度形式，和重组改造的肉毒杆菌神经毒素，包括与野生型肉毒杆菌神经毒素相比包含修饰的肉毒杆菌神经毒素(例如，在其氨基酸序列中)，从而具有与野生型肉毒杆菌神经毒素相似或更好的特性。A型肉毒杆菌毒素包括所有类型的A型肉毒杆菌毒素，包括A1、A2和A3。C型肉毒杆菌毒素包括所有类型的C型肉毒杆菌毒素，包括C1或C2。根据实际情况，这也适用于毒素的其他血清型。
“高纯度肉毒杆菌神经毒素”(无论是A、B、C、D、E、F还是G型)是指不含含有其他蛋白质的复合物的肉毒杆菌神经毒素。
在一个实施方案中，肉毒杆菌神经毒素是A、B、C、D、E、F和/或G型，或是重组改造的肉毒杆菌神经毒素，其与具有A、B、C、D、E、F和/或G型的肉毒杆菌神经毒素的氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％序列同一性(优选至少90％序列同一性)的氨基酸序列。
分别将A、B、C、D、E、F和G型的肉毒杆菌神经毒素的示例性氨基酸序列显示为SEQID NO:1-7。
两个或多个核酸或氨基酸序列之间的“序列同一性百分比”是所述序列共有的相同位置数目的函数。因此，同一性％可以用相同核苷酸/氨基酸的数目除以核苷酸/氨基酸的总数再乘以100来计算。序列同一性％的计算也可以考虑空位的数目和需要导入以优化两个或多个序列的比对的每个空位的长度。可以使用本领域技术人员熟悉的特定数学算法(例如BLAST)进行序列比较和确定两个或多个序列之间的同一性百分比。
在一个实施方案中，肉毒杆菌神经毒素是A型，也称作肉毒杆菌神经毒素A。肉毒杆菌神经毒素A由Ipsen Biopharmaceuticals公司(Basking Ridge,新泽西)以
销售和由Allergan公司(Parsippany-Troy Hills,新泽西)以
销售。
可单侧施用肉毒杆菌神经毒素。术语“单侧”及其变化形式在本文中涉及施用而使用时，是指将肉毒杆菌神经毒素施用于个体的一条腿。
因此，在一个实施方案中，以每千克个体总体重至少约5个单位的量将肉毒杆菌神经毒素单侧施用于个体。优选地，以每千克个体总体重至少约10个单位的量将肉毒杆菌神经毒素单侧施用于个体。单侧施用于个体的肉毒杆菌神经毒素的量可以低于每千克个体总体重约15个单位(例如低于每千克个体总体重约12个单位)。
在一个实施方案中，以每千克个体总体重10-15个单位的量单侧施用肉毒杆菌神经毒素。如本文所用，术语“单位”是指
的单位剂量，其是指在小鼠中的
中位值腹膜内LD50剂量。应注意，
在小鼠中的中位值腹膜内LD50剂量不一定与另一种包含肉毒杆菌神经毒素的产品例如
的中位值腹膜内LD50剂量相同，因为不同的药物制剂以不同方式生产。例如，如本领域所述，
的单位不一定与本发明的单位
的单位)相同。
也可双侧施用肉毒杆菌神经毒素。术语“双侧”及其变化形式在本文中涉及施用而使用时，是指将肉毒杆菌神经毒素施用于个体的两条腿。
因此，在一个实施方案中，将肉毒杆菌神经毒素以至少约5个单位/kg个体总体重/腿的量双侧施用于个体。优选地，将肉毒杆菌神经毒素以至少约10个单位/kg个体总体重/腿的量双侧施用于个体。双侧施用于个体的肉毒杆菌神经毒素的量可以低于约15个单位/kg个体总体重/腿(例如低于约12个单位/kg个体总体重/腿)。
在一个实施方案中，将肉毒杆菌神经毒素双侧施用于个体每条腿，用量为10-15个单位、11-14个单位或12-13个单位/kg个体总体重/腿。
在一个实施方案中，每个治疗疗程施用于个体的肉毒杆菌神经毒素的总量为1000个单位或以下、900个单位或以下、800个单位或以下、700个单位或以下、600个单位或以下或500个单位或以下。
在一个实施方案中，在以前的所述这类治疗后继续使用肉毒杆菌神经毒素的治疗不在以前治疗的12周内进行。例如，随后的治疗可以在所述的以前治疗后16-22周进行。
本发明涵盖通过任意方式施用肉毒杆菌神经毒素的施用，例如通过胃肠外、肌内、皮下、皮内或透皮。在一个实施方案中，可以通过注射施用于肌肉。
例如，可以施用于腓肠肌-比目鱼肌复合体肌肉。例如，可以将肉毒杆菌神经毒素施用于个体的腓肠肌。在一个实施方案中，将肉毒杆菌神经毒素以6-9个单位或7-8个单位/kg个体总体重的量施用于单个腓肠肌。在某些实施方案中，给个体的每个腓肠肌施用该用量。肉毒杆菌毒素还可以或可选地施用于个体的比目鱼肌。在一个实施方案中，将肉毒杆菌神经毒素以4-6个单位或约5个单位的量/kg个体总体重施用于单个比目鱼肌。在某些实施方案中，给个体的每个比目鱼肌施用该用量。
施用也可以在任意单一肌肉中的一个以上部位上进行。在一个实施方案中，在任意单一部位上施用不超过0.5mL、0.25mL或0.1mL的
例如，施用的肉毒杆菌神经毒素的量可以部分地基于如下这类因素确定：个体体重、单侧还是双侧施用、是施用于腓肠肌和/或比目鱼肌、个体痉挛状态的严重性、哪些肌肉受痉挛状态影响、局部肌无力的存在、和/或个体使用肉毒杆菌神经毒素治疗的病史。
例如，当施用为单侧时，可以施用10-15个单位/kg个体总体重的总剂量。照此，可以将100-150个单位施用于具有10kg总体重的患者，将200-300个单位施用于具有20kg总体重的患者，将300-450个单位施用于具有30kg总体重的患者，将400-600个单位施用于具有40kg总体重的患者，将500-750个单位施用于具有50kg总体重的患者，将600-900个单位施用于具有60kg总体重的患者，并且将700-1,050个单位施用于具有70kg总体重的患者。
例如，当施用为双侧时，可以施用20-30个单位/kg个体总体重的总剂量。照此，可以将200-300个单位施用于具有10kg总体重的患者，将400-600个单位施用于具有20kg总体重的患者，将600-900个单位施用于具有30kg总体重的患者，将800-1,200个单位施用于具有40kg总体重的患者，将1,000-1,500个单位施用于具有50kg总体重的患者，将1,200-1,800个单位施用于具有60kg总体重的患者，并且将1,400-2,100个单位施用于具有70kg总体重的患者。
当个体的腓肠肌受痉挛状态影响时，例如，可以对腓肠肌施用肉毒杆菌神经毒素。
在其中施用为单侧的实施方案中，例如，可以对比目鱼肌施用6-9个单位/kg个体总体重。例如，可以将60-90个单位施用于具有10kg总体重的患者，可以将120-180个单位施用于具有20kg总体重的患者，将180-270个单位施用于具有30kg总体重的患者，将240-360个单位施用于具有40kg总体重的患者，将300-450个单位施用于具有50kg总体重的患者，将360-540个单位施用于具有60kg总体重的患者，并且将420-630个单位施用于具有70kg总体重的患者。在其中施用为双侧的实施方案中，可以将上述用量各自以上述用量施用于每条腿的腓肠肌。
当个体的比目鱼肌受痉挛状态影响时，例如，可以将肉毒杆菌神经毒素施用于比目鱼肌。在其中施用为单侧的实施方案中，例如，可以将4-6个单位/kg个体总体重施用于比目鱼肌。例如，可以将40-60个单位施用于具有10kg总体重的患者，可以将80-120个单位施用于具有20kg总体重的患者，可以将120-180个单位施用于具有30kg总体重的患者，可以将160-240个单位施用于具有40kg总体重的患者，可以将200-300个单位施用于具有50kg总体重的患者，可以将240-360个单位施用于具有60kg总体重的患者，并且可以将280-420个单位施用于具有70kg总体重的患者。在其中施用为双侧的实施方案中，可以将上述用量各自以上述用量施用于每条腿的比目鱼肌。
该个体可以是具有与马蹄足、脑瘫、脊髓损伤、多发性硬化、中风、脑外伤、头部外伤或其组合有关的痉挛状态的个体。在一个实施方案中，个体患有马蹄足。优选地，个体具有痉挛状态和马蹄足。马蹄足可以是动态马蹄足(dynamic equinus)(例如动态马蹄足畸形)。
例如，可以使用改良的阿什沃思量表(MAS)来测量患者的痉挛状态水平，该量表测量在被动的软组织牵张过程中阻力的增加水平。MAS得分为0表示肌张力没有增加。得分为1表示肌张力略有增加，表现为当受影响的部位弯曲或伸展运动时，抓紧和松开或在运动范围末端阻力最小。得分为1+表示肌张力略有增加，表现为抓紧，随后在整个活动范围的其余部分(小于一半)内阻力最小。得分为2表示在大多数运动范围内肌张力增加更为明显，但受影响的部位很容易移动。得分为3表示被动运动的肌张力显著增加并且运动困难。得分为4表示受影响的部分在弯曲或伸展中是僵硬的。
在一个实施方案中，施用于个体的单位的量可以与个体的痉挛状态程度成正比。
例如，当个体在他/她的腓肠肌中患有严重的痉挛状态时，如由MAS得分为3或更高的所指示，施用可以例如为7.5-9个单位/kg个体总体重/腿(即单侧施用为7.5-9个单位/kg，而双侧施用为15-18个单位/kg)。在其他实施方案中，施用可以为8-9个单位/kg/腿、8.5-9个单位/kg/腿或8.75-9个单位/kg/腿。
例如，当个体在他/她的比目鱼肌中患有严重的痉挛状态时，如由MAS得分为3或更高的所指示，施用可以例如为5-6个单位/kg个体总体重/腿(即单侧施用为5-6个单位/kg，而双侧施用为10-12个单位/kg)。在其他实施方案中，施用可以为5.5-6个单位/kg/腿，或5.75-6个单位/kg/腿。
相反，当个体在他/她的腓肠肌中患有较低程度或轻度的痉挛状态时，例如施用可以是6-7.5个单位/kg个体总体重/腿(即单侧施用为6-7.5个单位/kg，双侧施用为12-15个单位/kg)。在其他实施方案中，施用可以为6-7个单位/kg/腿、6-6.5个单位/kg/腿或6-6.25个单位/kg/腿。
当个体在他/她的比目鱼肌中患有较低程度或轻度的痉挛状态时，例如施用可以是4-5个单位/kg个体总体重/腿(即单侧施用4-5个单位/kg，双侧施用为8-10个单位/kg)。在其他实施方案中，施用可以为4-4.5个单位/kg/腿，或4-4.25个单位/kg/腿。
另外，如果个体在先前用肉毒杆菌神经毒素治疗后表现出不良反应或在待施用肉毒杆菌神经毒素的肌肉中表现出局部肌无力，则可以施用较低剂量。不良反应的例子包括呼吸道感染，鼻咽炎，流感，咽炎，咳嗽，发热，支气管炎，鼻炎，水痘，耳部感染，肠胃炎，呕吐，恶心，口咽痛，骨端疼痛，肌无力，抽搐和癫痫。较低剂量的一个例子是10-12.5个单位/kg个体总体重/腿(即单侧施用10-12.5个单位/kg，而双侧施用20-25个单位/kg)。其他实例包括10-12、10-11.5、10-11和10-10.5个单位/kg个体总体重/腿。对于向腓肠肌施用，剂量可以是例如6-7.5个单位/kg、6-7个单位/kg或6-6.5个单位/kg/腿。对于向比目鱼肌施用，剂量可以例如为4-5个单位/kg或4-4.5个单位/kg/腿。
或者，如果个体对使用肉毒杆菌神经毒素的先前治疗未表现出期望的反应，则可以施用较高的剂量。例如，个体的反应可以使用对治疗反应的医师整体评价(PGA)来衡量。PGA在-4到+4的范围内测量响应，其中-4表示响应明显很差，至0表示没有变化，至+4表示响应已明显改善。例如，期望的响应可以是治疗后PGA评分在0.25或以上，0.5或以上，1或以上，2或以上，3或以上，或4。
所述较高剂量的实例为12.5-15个单位/kg个体总体重/腿(即单侧施用12.5-15个单位/kg，而双侧施用25-30个单位/kg)。其它实例包括13-15、13.5-15、14-15和14.5-15个单位/kg个体总体重/腿。对于腓肠肌施用，剂量可以例如为7.5-9个单位/kg/腿。对于比目鱼肌施用，剂量可以例如为5-6个单位/kg/腿。
在特定肌肉中出现局部肌无力的情况下，可以对不同肌肉进行施用。例如，如果个体患有一个腓肠肌的局部肌无力，则可以向个体的其他腓肠肌或比目鱼肌或某些其他适合的肌肉施用。类似地，如果个体患有比目鱼肌的局部肌无力，则可以对个体的另一比目鱼肌、或对腓肠肌或某些其他适合的肌肉进行施用。
单侧施用还是双侧施用取决于多种因素，包括受患者痉挛状态影响的肌肉，个体痉挛状态的严重程度，局部肌无力的存在和/或个体接受肉毒杆菌神经毒素治疗的病史。例如，如果只有一条腿受痉挛状态影响，则施用可以是单侧的，如果两条腿都受到影响，则施用可以是双侧的。此外，个体可能仅在一条腿中具有痉挛状态，但是痉挛状态可能足够严重以至于双侧施用可能是适当的。相反，个体的双腿都可能均存在痉挛状态，但是一条腿中的局部肌无力可能意味着只对另一侧腿单侧施用是合适的。此外，在个体因先前用肉毒杆菌神经毒素治疗而产生不良反应的情况下，单侧而非双侧施用可能是适当的，而在个体先前的单侧和/或较低剂量肉毒杆菌神经毒素治疗后未表现出期望的响应的情况中，双侧施用而非单侧施用可能是适当的。
在一个实施方案中，治疗个体的下肢痉挛状态的方法包括：(A)获得个体的体重；(B)选择单侧还是双侧施用；(C)基于患者的体重以及是单侧还是双侧施用，确定向个体施用的肉毒杆菌神经毒素的量；和(D)向个体施用这类用量的肉毒杆菌神经毒素。在确定适当量的肉毒杆菌神经毒素时，该方法还可能涉及考虑是否对腓肠肌和/或比目鱼肌进行施用，个体的痉挛状态程度，痉挛状态会影响哪些肌肉，是否存在局部肌无力，使用肉毒杆菌神经毒素治疗的个体的病史，个体的年龄，个体的身高，个体的体表面积和/或个体的性别。在确定适合的剂量时，可以根据上述因素如上所述进行调整。
本发明还部分地涉及一种用于确定向个体施用的活性剂例如肉毒杆菌神经毒素的量的工具。
在一个实施方案中，该工具包含：(A)第一构件(1)，其上具有指示个体的体重的第一行数字(2)和指示施用于个体的活性剂剂量的第二行数字(3)；(B)第二构件(4)。第二行中的数字指示施用于具有特定体重的个体的特定剂量，并且与指示该特定体重的第一行中的相应数字纵向或径向对齐。第一和第二构件彼此相关联，使得使用者可以移动一个构件以提供关于施用于具有特定体重的个体的活性剂剂量的指示。
在一些实施方案中，第一构件(1)和第二构件(4)均为平坦的表面，并且彼此以纵向滑动布置。第一行(2)中的数字与第二行(3)中的相应数字在横向上对齐。第二构件与第一构件重叠，并包含一个开口(5)，该开口允许查看第一构件上的多个行。在某些实施方案中，第二构件包含两个或多个开口(6)，每个开口允许查看第一构件上的一行。一个构件可以相对于另一构件滑动，其中通过一个或多个开口查看的数字指示特定体重和施用于具有该特定体重的个体的剂量。在某些实施方案中，第一平坦表面围绕第二平坦表面折叠并包围第二平面。
在其他实施方案中，第一构件(1)是平坦的表面，并且第二构件(4)是相对于第一构件纵向滑动布置的游标。第一行(2)中的数字与第二行(3)中的相应数字在横向上对齐。可以沿着第一构件滑动游标，使得其指示特定的重量和施用于具有该特定体重的个体的剂量。指示可以通过游标上的线(7)进行，该线覆盖特定的体重和施用于具有该特定体重的个体的剂量。在这样的实施方案中，游标可以例如是透明的或半透明的，以允许使用者看到线下的数字。或者，游标可以包含一个开口(5)或多个开口(6)，这些开口允许使用者查看第一构件上的数字。
在其他实施方案中，第一构件(1)是圆形的平坦表面，并且第二构件(4)是围绕第一构件的中心点为轴旋转的刻度盘。第一行(2)中的数字与第二行(3)中的相应数字径向对齐。可以使游标旋转，以指示特定的体重和施用于具有该特定体重的个体的剂量。指示可以通过游标上的线(7)进行，该线覆盖特定的体重和施用于具有该特定体重的个体的剂量。在这样的实施方案中，游标可以例如是透明的或半透明的，以允许使用者看到线下的数字。或者，游标可以包含一个开口(5)或多个开口(6)，这些开口允许使用者查看第一构件上的数字。
在所述工具的某些实施方案中，代替上述的指示施用于个体的活性剂剂量的第二行数字(3)或除上述第二行数字(3)外，第一构件(1)还包含一行或多行指示施用于个体特定肌肉的活性剂剂量的数字(8)。指示施用于具有特定体重的个体的肌肉的特定剂量的一行或几行中的数字在纵向或径向上与指示该特定体重的第一行中的相应数字对齐。在除上述指示施用于个体的总剂量的第二行数字(3)外还有行(8)的实施方案中，这些行(8)指示施用于个体的活性剂剂量。
在一个实施方案中，数字中的一行表示施用于腿的腓肠肌的活性剂剂量(9)，另一行表示施用于腿的比目鱼肌的活性剂剂量(10)。
在第二构件中包含一个开口(5)或两个或多个开口(6)的该工具的实施方案中，所述开口可以包含形成的窗口或透明或半透明的材料。
在其中第二构件包含两个或多个开口(6)的实施方案中，每个开口可以对应于第一构件上的特定行。例如，一个开口可以允许查看第一行(2)的数字，另一个开口可以允许查看第二行(3)的数字，并且第三和第四开口可以允许查看的另外的行(8)的数字。
在其中第二构件(4)包含一个开口(5)或多个开口(6)，因此通过所述开口可查看第一构件(1)上的行的数字的实施方案中，或者在其中第二构件是透明或半透明的实施方案中，第二构件可以包含与指示个体的体重的数字行(2)对齐的第一标记(11)，与指示施用于个体的活性剂剂量的数字行(3)对齐的第二标记(12)，以及第三(13)和第四标记(14)分别与指示施用于个体腿的腓肠肌的活性剂剂量的行(9)和指示施用于个体腿的比目鱼肌的活性剂剂量的行(10)对齐。所述标记可以分别标示每个行，例如为：“个体的总体重”；“施用于个体的每条腿的活性剂的量”；“施用于个体腓肠肌的每条腿的活性剂的量”和“施用于个体比目鱼肌的活性剂的量”。在其中第二构件是透明或半透明的实施方案中，所述标记可以在标签(15)上以确保更好的可见性。
在上述治疗个体的下肢痉挛状态的方法的实施方案中，使用如上所述的工具确定待施用的剂量。
本发明还部分地涉及用于治疗个体的下肢痉挛状态的组合物，特别是年龄在18岁或以下的个体，例如年龄在2至17岁之间的个体。该组合物包含有效量的肉毒杆菌神经毒素。在某些实施方案中，该组合物包含稀释剂，例如氯化钠溶液。所述溶液可以例如是0.9％的氯化钠溶液。
在某些实施方案中，组合物包含1-1,000个单位，1-750个单位，1-500个单位，1-400个单位，1-300个单位或1-200个单位的肉毒杆菌神经毒素。
在一个实施方案中，组合物包含500个单位的量的肉毒杆菌神经毒素和1-5mL的氯化钠溶液，例如1、2、2.5和5mL的该溶液。在一个具体的实施方案中，组合物包含500个单位和2.5mL的溶液。
在另一个实施方案中，组合物包含300个单位的量的肉毒杆菌神经毒素和1-3mL的氯化钠溶液，例如1、1.5、2.5和3mL该溶液。
在一个实施方案中，通过在溶液例如上述的氯化钠溶液中重构冻干的肉毒杆菌神经毒素来形成组合物。重构后，可将组合物在2-8℃的冷藏条件下储存并避光。
在上述治疗个体的下肢痉挛状态的方法的实施方案中，特别是在18岁或以下，例如在2至17岁之间的个体，将如上所述的组合物施用于该个体。施用的组合物的量可以是如上所述的确定为适合的量。例如，对于包含在2.5mL溶液中稀释的500个单位的组合物而言，每0.1mL的组合物将包含20个单位。因此，在单侧治疗中施用于个体的组合物的量可以为每kg个体总体重0.05-0.075mL(包含10-15个单位)。因此，对于体重为50kg的个体，可施用2.5-3.75mL的组合物。在双侧治疗中施用于个体的组合物的量可以为每kg个体总体重0.1-0.15mL(包含20-30个单位)。对于体重为50kg的个体，可施用5-7.5mL的组合物。
在一个实施方案中，组合物还包含人血清白蛋白，例如1-100mg/ml，1-50mg/ml，1-25mg/ml或25mg/ml。
在一个实施方案中，组合物还包含赋形剂。赋形剂可以是例如填充剂、粘合剂、崩解剂、抗粘附剂、溶剂、缓冲剂、防腐剂或保湿剂。填充剂的实例包括纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和山梨醇。组合物可以包含例如10mg/ml的乳糖。粘合剂的实例包括明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和蔗糖。崩解剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素。防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯。溶剂的实例包括水、油、甘油、丙二醇和乙醇。缓冲剂的实例包括磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。保湿剂的实例包括甘油、乙二醇和聚乙二醇(PEG)。
本文所述涉及治疗方法方面的实施方案同样适用于用于用途的肉毒杆菌神经毒素方面、用途方面和用于用途的组合物方面(且反之亦然)。
序列表
SEQ
ID
NO:1(BoNT/A-UniProt
P10845)
SEQ ID NO:2(BoNT/B-UniProt P10844)
SEQ ID NO:3(BoNT/C-UniProt P18640)
SEQ ID NO:4(BoNT/D-UniProt
P19321)
SEQ ID NO:5(BoNT/E-UniProt Q00496)
SEQ ID NO:6(BoNT/F-UniProt
P30996)
SEQ ID NO:7(BoNT/G-UniProt Q60393)
实施例
实施例1
在一项双盲、安慰剂对照的多中心研究中，评价了肉毒杆菌神经毒素治疗下肢痉挛状态的功效，该研究在因脑瘫导致动态马蹄足畸形而患有痉挛状态的2至17岁患者中进行。
总计235例足踝跖屈肌的改良的阿什沃思评分为2级或更高的初次使用毒素或非初次使用毒素的患者入选接受
或安慰剂。
79个患者接受10个单位/kg/腿，79个患者接受15个单位/kg/腿，和77个接受安慰剂。通过注射到腓肠肌和比目鱼肌中进行施用。41％的患者(n＝66)接受双侧治疗，并且接受总
剂量为20个单位/kg(n＝37)或30个单位/kg(n＝29)。
表1
测量患者在治疗后的MAS得分变化和治疗的PGA得分。如上所示，与安慰剂相比，用肉毒杆菌神经毒素治疗可显著降低踝跖屈肌的肌张力的MAS。与安慰剂相比，用肉毒杆菌神经毒素治疗还导致平均PGA评分显著更高。
实施例2
将500个单位冻干的
与2.5mL不含防腐剂的0.9％氯化钠溶液在小瓶中轻柔混合，形成初始的
溶液。将另外的2.5mL不含防腐剂的0.9％氯化钠溶液抽入5mL注射器中。然后使用该注射器从小瓶中抽出上述
溶液，无需倒置。将所得溶液在注射器中轻柔混合以形成10个单位/0.1mL的可注射溶液。将该溶液在注射器中储存在2-8℃的冷藏箱中并避光。该组合物在24小时内使用，如果不使用，则弃去。
实施例3
将300个单位冻干的
与1.5mL不含防腐剂的0.9％氯化钠溶液在小瓶中轻柔混合，形成初始的
溶液。将另外的1.5mL不含防腐剂的0.9％氯化钠溶液抽入3mL注射器中。然后使用该注射器从小瓶中抽出上述
溶液，无需倒置。将所得溶液在注射器中轻柔混合以形成10个单位/0.1mL的可注射溶液。将该溶液在注射器中储存在2-8℃的冷藏箱中并避光。该组合物在24小时内使用，如果不使用，则弃去。
实施例4
治疗一名左比目鱼肌严重下肢痉挛状态(MAS评分为3)的10岁患者的临床医师首先获得患者的体重。发现体重为30kg。由于患者表现出左腿比目鱼肌痉挛状态，所以临床医师决定应当单侧施用并且施用于左腿比目鱼肌。查阅给药剂量工具后，确定120-180个单位的剂量是适合的。然后查看患者的病史。由于发现该患者在先前的肉毒杆菌神经毒素治疗中没有不良反应，并且痉挛状态程度严重，因此确定要施用180个单位。
如实施例2中所述，制备在注射器中的10个单位/0.1mL可注射
溶液。将1.8mL溶液通过注射施用于患者的比目鱼肌中。将注射器以及其中的剩余溶液弃去。
在16周内重复上述步骤。
实施例5
治疗一名左和右的腓肠肌轻度下肢痉挛状态(MAS评分为1+)的12岁患者的临床医师首先获得患者的体重。发现体重为40kg。由于患者表现出两腿腓肠肌痉挛状态，所以临床医师决定应当双侧施用并施用于双腿腓肠肌。查阅给药剂量工具后，确定每条腿240-360个单位的剂量是适合的。然后查看患者的病史。由于发现该患者存在对先前肉毒杆菌神经毒素治疗的不良反应，并且痉挛状态水平较低，因此确定要每条腿施用240个单位。
如实施例2中所述，制备在注射器中的10个单位/0.1mL可注射
溶液。将2.4mL溶液通过注射施用于患者的每条腿的腓肠肌中。将注射器以及其中的剩余溶液弃去。
在18周内重复上述步骤。
实施例6
治疗一名左侧比目鱼肌和右侧腓肠肌轻度下肢痉挛状态(MAS评分为1)的8岁患者的临床医师首先获得患者的体重。发现体重为20kg。临床医师决定应当单侧施用于左腿比目鱼肌且单侧施用于右腿腓肠肌。查阅给药剂量工具后，确定将80-120个单位的剂量施用于左侧比目鱼肌并且将120-180个单位施用于右侧腓肠肌是适合的。然后查看患者的病史。由于发现该患者不存在对先前肉毒杆菌神经毒素治疗的不良反应，并且痉挛状态水平较为平均，因此确定将100个单位施用于左侧比目鱼肌，并且将150个单位施用于右侧腓肠肌。
如实施例2中所述，制备在注射器中的10个单位/0.1mL可注射
溶液。将1mL溶液通过注射施用于左侧比目鱼肌并且将1.5mL通过注射施用于右侧的腓肠肌中。
在17周内重复上述步骤。
实施例7
治疗一名左侧比目鱼肌和右侧腓肠肌轻度下肢痉挛状态(MAS评分为1)的8岁患者的临床医师首先获得患者的体重。发现体重为20kg。临床医师决定应当单侧施用于左腿比目鱼肌且单侧施用于右腿腓肠肌。查阅给药剂量工具后，确定将80-120个单位的剂量施用于左侧比目鱼肌并且将120-180个单位施用于右侧腓肠肌是适合的。然后查看患者的病史。患者在右侧腓肠肌中表现出局部肌无力。然而，该患者不存在对先前用肉毒杆菌神经毒素治疗的不良反应，并且痉挛状态水平较为平均。确定将100个单位施用于左侧比目鱼肌，并且由于肌无力，将120个单位施用于右侧腓肠肌。
如实施例2中所述，制备在注射器中的10个单位/0.1mL可注射
溶液。将1mL溶液通过注射施用于左侧比目鱼肌并且将1.2mL通过注射施用于右侧的的腓肠肌中。
在17周内重复上述步骤。
实施例8
治疗一名左侧和右侧腓肠肌轻度下肢痉挛状态(MAS评分为1+)的12岁患者的临床医师首先获得患者的体重。发现体重为40kg。由于该患者在双腿中表现出腓肠肌痉挛状态，所以临床医师决定应当双侧施用于双腿的腓肠肌。查阅给药剂量工具后，确定将240-360个单位的剂量施用于每条腿是适合的。然后查看患者的病史。发现该患者不存在对先前用肉毒杆菌神经毒素治疗的不良反应，但这类治疗没有达到期望的效果(PGA为0)。鉴于这一点和痉挛状态严重性较为平均，所以确定将360个单位施用于每条腿。
如实施例2中所述，制备在注射器中的10个单位/0.1mL可注射
溶液。将3.6mL溶液通过注射施用于患者的每条腿的腓肠肌中。将注射器以及其中的剩余溶液弃去。
在17周内重复上述步骤。
实施例9
治疗一名左侧和右侧腓肠肌轻度下肢痉挛状态(MAS评分为1)的12岁患者的临床医师首先获得患者的体重。发现体重为40kg。由于该患者在双腿腓肠肌中表现出痉挛状态，所以临床医师决定应当双侧施用于双腿的腓肠肌。查阅给药剂量工具后，确定将240-360个单位的剂量施用于每条腿是适合的。然后查看患者的病史。发现该患者不存在来自先前用肉毒杆菌神经毒素治疗的不良反应，但这类治疗没有达到期望的效果(PGA为0.03)。鉴于这一点和痉挛状态严重性较为平均，所以确定将360个单位施用于每条腿。
如实施例2中所述，制备在注射器中的10个单位/0.1mL可注射
溶液。将3.6mL溶液通过注射施用于患者的每条腿的腓肠肌中。将注射器以及其中的剩余溶液弃去。
在17周内重复上述步骤。
Claims (23)
1.用于治疗下肢痉挛状态的方法，该方法包括对年龄在18岁或更年轻的个体施用有效量的肉毒杆菌神经毒素。
2.用于治疗下肢痉挛状态的方法中的肉毒杆菌神经毒素，该方法包括对年龄在18岁或更年轻的个体施用有效量的肉毒杆菌神经毒素。
3.肉毒杆菌神经毒素在制备用于治疗年龄在18岁或更年轻的个体的下肢痉挛状态的药物中的用途。
4.用于治疗年龄在18岁或更年轻的个体的下肢痉挛状态的组合物，其中该组合物包含有效量的肉毒杆菌神经毒素。
5.权利要求1的方法、用于权利要求2的用途的肉毒杆菌神经毒素、权利要求3的用途或用于权利要求4的用途的组合物，其中所述个体的年龄为2至17岁。
6.上述权利要求任一项的方法、用于用途的肉毒杆菌毒素、用途或用于用途的组合物，其中所述肉毒杆菌神经毒素是血清型A、B、C、D、E、F或G，或是重组改造的肉毒杆菌神经毒素，其具有与血清型A、B、C、D、E、F或G的肉毒杆菌神经毒素的氨基酸序列(SEQ ID NO:1-7)具有至少50％的序列同一性的氨基酸序列。
7.上述权利要求任一项的方法、用于用途的肉毒杆菌毒素、用途或用于用途的组合物，其中肉毒杆菌神经毒素具有血清型A。
8.上述权利要求任一项的方法、用于用途的肉毒杆菌毒素、用途或用于用途的组合物，其中肉毒杆菌神经毒素是单侧或双侧施用。
9.上述权利要求任一项的方法、用于用途的肉毒杆菌毒素、用途或用于用途的组合物，其中将肉毒杆菌神经毒素以每千克个体总体重10-15个单位的量施用于个体的腿。
10.上述权利要求任一项的方法、用于用途的肉毒杆菌毒素、用途或用于用途的组合物，其中将肉毒杆菌神经毒素施用于个体的腿的腓肠肌和/或比目鱼肌。
11.上述权利要求任一项的方法、用于用途的肉毒杆菌毒素、用途或用于用途的组合物，其中将肉毒杆菌神经毒素以每千克个体总体重6-9个单位的量施用于个体的腿的腓肠肌和/或以每千克个体总体重4-6个单位的量。
12.上述权利要求任一项的方法、用于用途的肉毒杆菌毒素、用途或用于用途的组合物，其中基于以下因素的一种或多种确定施用于个体的肉毒杆菌神经毒素的剂量：是单侧施用还是双侧施用；个体的体重；痉挛状态程度；痉挛状态影响哪些肌肉；个体在先前用肉毒杆菌神经毒素治疗后是否表现出不良反应，个体是否表现出局部肌无力；个体是否对先前用肉毒杆菌神经毒素的治疗表现出期望的响应；个体年龄；个体的身高；个体的体表面积；和个体的性别。
13.上述权利要求任一项的方法、用于用途的肉毒杆菌毒素、用途或用于用途的组合物，包括：
(a)获得个体体重；
(b)选择单侧或双侧施用；
(c)基于个体体重和选择是单侧还是双侧施用，确定施用于个体的肉毒杆菌神经毒素的量；和
(d)将确定量的肉毒杆菌神经毒素施用于个体。
14.用于确定施用于个体的活性剂的剂量的工具，该工具包含：
第一构件，其上具有指示个体体重的第一行数字和指示施用于个体的活性剂剂量的第二行数字，其中指示特定体重的第一行中的数字在横向或径向上与指示施用于具有该特定体重的个体的特定剂量的第二行中的相应数字对齐；和
第二构件；
其中第一和第二构件彼此关联，使得使用者可以移动一个构件以提供关于施用于具有特定体重的个体的活性剂剂量的指示。
15.权利要求14的工具，其中第一构件和第二构件均为彼此纵向滑动布置的平坦表面，指示特定体重的第一行中的数字与指示施用于具有该特定体重的个体的特定剂量的第二行中的相应数字横向对齐，并且第二构件与第一构件重叠并包含一个开口，该开口允许查看第一构件上的多个行，或者包含两个或多个开口，每个开口允许查看的第一构件上的一行，其中一个构件可以相对于另一个滑动，并且可通过所述一个或多个开口查看的数字指示了特定体重和施用于具有该特定体重的个体的剂量。
16.权利要求14的工具，其中第一构件是平坦表面，并且第二构件是相对于所述第一构件以纵向滑动布置的游标，指示特定体重的第一行中的数字与指示施用于具有该特定体重的个体的特定剂量的第二行中的相应数字横向对齐，并且游标可以沿着第一构件滑动，使得其指示特定体重和施用于具有该特定体重的个体的剂量。
17.权利要求14的工具，其中第一构件是圆形的平坦表面，并且第二构件是围绕第一构件的中心点为轴旋转的刻度盘，指示特定体重的第一行中的数字与指示施用于具有该特定体重的个体的特定剂量的第二行中的相应数字径向对齐，其中可以旋转游标，使得其指示特定体重和施用于具有该特定体重的个体的剂量。
18.权利要求16或17的工具，其中所述指示通过游标上的线实现，该线覆盖特定的体重和施用于具有该特定体重的个体的剂量。
19.权利要求16或17的工具，其中所述指示通过游标中的开口进行，该开口允许查看第一构件上的多个行，或者通过两个或多个开口进行，其中每个开口允许查看第一构件上的一行，并且其中可通过所述一个或多个开口查看的数字指示了特定体重和施用于具有该特定体重的个体的剂量。
20.权利要求14-19任一项的工具，其中第一构件上还具有一行数字，该数字指示施用于个体的特定肌肉的活性剂剂量，并且指示施用于具有特定体重的个体的肌肉的特定剂量的行中的数字在纵向或径向上与指示该特定体重的第一行中的相应数字对齐。
21.权利要求14-19任一项的工具，其中第一构件上还具有两行数字，每行指示施用于患者的不同肌肉的活性剂剂量，并且指示施用于具有特定体重的个体的肌肉的特定剂量的行中的数字在纵向或径向上与指示该特定体重的第一行中的相应数字对齐。
22.权利要求14-19任一项的工具，其中第二行指示施用于个体的单侧腿的活性剂的总剂量，并且第一构件上还具有另外两行数字，一行指示施用于腿的腓肠肌的活性剂剂量，而另一行指示施用于腿的比目鱼肌的活性剂剂量，指示施用于具有特定体重的个体的肌肉的特定剂量的行中的数字在纵向或径向上与指示该特定体重的第一行中的相应数字对齐。
23.权利要求1-13任一项的方法、用于用途的肉毒杆菌神经毒素、用途或用于用途的组合物，其中使用一种工具确定施用于个体的肉毒杆菌神经毒素的剂量，所述工具包含：
第一构件，其上具有指示个体体重的第一行数字和指示施用于个体的活性剂剂量的第二行数字，其中指示特定体重的第一行中的数字在横向或径向上与指示施用于具有该特定体重的个体的特定剂量的第二行中的相应数字对齐；和
第二构件；
其中第一和第二构件彼此相关联，使得使用者可以移动一个构件以提供关于施用于具有特定体重的个体的活性剂剂量的指示。
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