ES2214551T3 - Terapia de infusion continua de citocinas a baja dosis. - Google Patents
Terapia de infusion continua de citocinas a baja dosis.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA TRATAR TRASTORNOS QUE SON SUSCEPTIBLES DE TRATAMIENTO CON UNA CITOCINA, MEDIANTE EL CUAL SE DISMINUYEN O ELIMINAN LOS EFECTOS SECUNDARIOS INDESEABLES QUE SE ASOCIAN NORMALMENTE CON LA ADMINISTRACION DE CITOCINA. EL PROCEDIMIENTO INCLUYE LA ADMINISTRACION CONTINUA DE UNA BAJA DOSIS DE UNA CITOCINA A UN INDIVIDUO QUE PADECE UN TRASTORNO SUSCEPTIBLE DE SER TRATADO CON LA CITOCINA. EN UNA REALIZACION PREFERIDA DE LA INVENCION, SE TRATA LA HEPATITIS C CRONICA MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD EN BAJA DOSIS DE INTERFERON.
Description
Terapia de infusión continua de citocinas a baja
dosis.
La invención se refiere a la fabricación de un
medicamento para tratar ciertos estados médicos, en particular
infecciones víricas de hepatitis, que son susceptibles a
tratamiento con la citocina del interferón alfa, que comprende la
administración continua de una dosis baja de esta citocina. En una
realización preferida de la invención, la infusión de dosis baja
continua de interferón alfa se usa para tratar la hepatitis C
crónica.
Los interferones son una familia de proteínas y
glicoproteínas pequeñas que existen de manera natural, producidas y
secretadas por la mayoría de las células nucleadas, en respuesta a
una infección vírica así como a otros estímulos antigénicos. Los
interferones hacen a las células resistentes a la infección vírica
y exhiben una amplia variedad de acciones en las células. Ejercen
sus actividades celulares uniéndose a receptores específicos de la
membrana en la superficie de la célula. Una vez unidos a la membrana
de la célula, los interferones inician una secuencia de eventos
intracelulares compleja. Los estudios in vitro demostraron
que estos incluyen la inducción de ciertas enzimas, la supresión de
la proliferación celular, actividades inmunomodulantes por ejemplo,
el aumento de la actividad fagocítica de macrófagos y aumento de la
citotoxicidad específica de linfocitos para las células diana, y la
inhibición de la replicación del virus en células infectadas con
virus.
Los interferones no inmunes, que incluyen tanto
interferones alfa como beta, se sabe que suprimen el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH) tanto en células aguda como
crónicamente infectadas. Poli y Fauci, 1992, AIDS: Research and
Human Retroviruses 8(2) : 191-197. Los
interferones, en particular, los interferones alfa, han recibido
atención considerable como agentes terapéuticos en el tratamiento
de la enfermedad relacionada con el virus de la hepatitis C (VHC)
debido a su actividad antivírica. Hoofnagle y otros, en: Viral
Hepatitis 1981 International Symposium, 1982, Filadelfia,
Franklin Institute Press; Hoofnagle y otros, 1986, New. Eng. J.
Med. 315:1575-1578; Thomson, 1987, Lancet
1:539-541 Kiyosawa y otros, 1983, en : Zuckerman,
editor, Viral Hepatitis and Liver Disease, Allen K, Liss, Nueva
York páginas 895 a 897; Hoofnagle y otros, 1985, Sem. Liv. Dis.,
1985, 9:259-263.
La hepatitis C crónica es una enfermedad
insidiosa y lentamente progresiva que tiene un impacto
significativo en la calidad de vida. A pesar de la mejora en la
calidad de los depósitos de donantes de sangre y la implementación
reciente de la prueba del VHC en la sangre donada, la incidencia
calculada de la infección aguda entre personas que reciben
transfusiones es del 5 por ciento al 10 por ciento. Alter y otros,
en: Zuckerman, editor. Viral Hepatitis and Liver Disease, Allen K.
Liss. Nueva York, 1988, páginas 537 a 542. Por lo tanto, de las
aproximadamente tres millones de personas que reciben transfusiones
en los Estados Unidos cada año, la hepatitis C aguda se
desarrollará en aproximadamente 150.000. Aun cuando muchos
pacientes que contraen hepatitis C tendrán una enfermedad
subclínica o leve, aproximadamente el 50 por ciento avanzará hasta
un estado de enfermedad crónica, caracterizado por fluctuación de
anormalidades de transminasa en suero y lesiones inflamatorias en
la biopsia del hígado. Se calcula que se desarrollará la cirrosis
en hasta aproximadamente el 20 por ciento de este grupo. Koretz y
otros, 1985, Gastroenterology 88:1251-1254.
Se sabe que los interferones afectan una variedad
de funciones celulares, incluyendo la replicación del ADN y la
síntesis de ARN y proteínas, tanto en las células normales como
anormales. Por lo tanto, los efectos citotóxicos del interferón no
se restringen a tumores o a células infectadas con virus, sino que
se manifiestan también en células sanas normales. Como resultado, se
suscitan efectos secundarios indeseables durante la terapia con
interferón, particularmente cuando se requieren dosis elevadas. La
administración de interferón puede conducir a mielosupresión dando
como resultado niveles reducidos de glóbulos rojos, leucocitos y
plaquetas. Las dosis más elevadas de interferón comúnmente dan
lugar a síntomas semejantes al resfriado (fiebre, fatiga, dolores
de cabeza y escalofríos), transtornos gastrointestinales (por
ejemplo, Anorexia, nausea y diarrea), vértigo y tos.
El interferón alfa-2B se ha
demostrado que es seguro y efectivo cuando se administra
subcutáneamente a una dosis de 3 x 10^{6} unidades internacionales
(UI) tres veces a la semana durante 24 semanas para el tratamiento
de la hepatitis C crónica. Causse y otros, 1991, Gastroenterology
101:497-502; Davis y otros, 1989, New Eng. J. Med.,
321:1501-1506; Marcellin y otros, 1991, Hepatology,
13(3):393-393. Esta cantidad y duración
alivia los síntomas de la hepatitis C y la evidencia bioquímica o
histológica de la inflamación en marcha del hígado en algunos
pacientes, pero ocasiona también efectos secundarios indeseables,
por ejemplo, síntomas semejantes al resfriado. Aun cuando Carreno y
otros (Journal of Medical Virology, 1992,
37:215-219) informó del tratamiento de pacientes
con hepatitis C crónica con una dosis diaria de 9 x 10^{6}
unidades internacionales de Roferon® A administrado durante 28 días
mediante infusión subcutánea continua a pacientes con hepatitis C
criónica, todos los doce pacientes tratados tuvieron síntomas
semejantes al resfriado y fiebre. Durante la primera semana del
tratamiento, ocho pacientes experimentaron dolor de cabeza y
artralgias. Ocho pacientes experimentaron cierta pérdida del
cabello, nueve pacientes sufrieron pérdida de peso de entre 2 a 5
kilogramos y once pacientes tuvieron disminuciones en los recuentos
de plaquetas y de leucocitos. Aun cuando se dieron a conocer
disminuciones significativas en los niveles de ALT en suero, el ARN
del VHC permaneció positivo durante el período de tratamiento.
La infusión continua de interferón también se ha
usado en el tratamiento de pacientes de cáncer. Véase Dorr y otros,
1988, Journal of Interferon Research, 8:717-725,
que da a conocer infusión subcutánea continua durante 28 días de
Roferon® A a dosis de 0,7 x 10^{6} a 5,0 x 10^{6} unidades
internacionales por metro cuadrado de área superficial de cuerpo, y
Ludwig y otros, 1986, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 5:234, Compendio,
915, que da a conocer una infusión subcutánea continua de
3-18 x 10^{6} unidades internacionales por día de
Roferon® A durante períodos de más de 3 meses.
Los efectos secundarios indeseables, tales como
aquellos que acompañan la terapia con interferón, ocurren también
en los protocolos de tratamiento que emplean otras citocinas. Estos
efectos secundarios frecuentemente limitan la utilidad terapéutica
de estos agentes. Por lo tanto, existe una necesidad de reducir o
eliminar los efectos secundarios indeseables de la terapia con
citocina, sin disminuir los beneficios terapéuticos de esta
terapia.
La presente invención llena esta necesidad
proporcionando el nuevo uso de interferón alfa en la fabricación de
un medicamento para tratar infecciones víricas de hepatitis C, en
donde los efectos secundarios indeseables normalmente asociados con
estos tratamientos disminuyen significativamente o se eliminan
enteramente.
De acuerdo con la invención, se proporciona el
uso de interferón alfa en la fabricación de un medicamento pata
tratar una infección vírica de hepatitis C en un ser humano, en el
que dicho medicamento es para se administrado al ser humano en una
cantidad de interferón alfa de 2 millones de UI por semana a 10
millones de UI por semana, en el que la administración mantiene
concentraciones en suero del interferón alfa en un nivel
estacionario durante la duración del tratamiento.
La invención se dirige particularmente a la
fabricación de medicamentos para tratar una infección vírica por
hepatitis C mediante administración continua a un huésped mamífero
infectado con el virus de hepatitis C, de una cantidad de
dosificación baja de interferón, de preferencia interferón alfa, de
mayor preferencia interferón alfa-2b.
Se ha descubierto inesperadamente que la
administración continua de dosis bajas de interferón alfa a lo
largo de una período de tiempo prolongado, proporciona beneficios
terapéuticos efectivos mientras que disminuye significativamente
los efectos secundarios indeseables asociados normalmente con los
regímenes de tratamiento practicados convencionalmente.
Particularmente, la práctica de la invención da
como resultado efectos secundarios considerablemente reducidos o
eliminados en comparación con el tratamiento con interferón
convencional.
Al realizar la invención, el interferón alfa
puede usarse solo o en combinación con otras citocinas y/o agentes
terapéuticos. Por ejemplo, el interferón alfa puede usarse solo o
en combinación con ribavirina en el tratamiento de VHC.
El término "interferón", tal como se usa en
la presente memoria significa la familia de proteínas específicas
de especies altamente homólogas que inhiben la replicación vírica y
la proliferación celular y modulan la respuesta inmune. Los
interferones humanos están agrupados en tres clases basándose en su
origen celular y antigenicidad: interferón alfa (leucocitos),
interferón beta (fibroblastos) e interferón gamma (Células T). Las
formas recombinantes de cada grupo se han desarrollado y pueden
obtenerse comercialmente. Los subtipos de cada grupo se basan en
características antigénicas/estructurales. Por lo menos se han
identificado 14 interferones alfa (agrupados en los subtipos A a H)
que tienen una secuencia de aminoácidos distinta, aislando y
codificando en secuencia el ADN que codifica estos péptidos. Tanto
los interferones alfa-beta y gamma que existen de
manera natural y los recombinantes, incluyendo el interferón de
consenso, pueden usarse en la práctica de la invención.
La purificación del interferón de los leucocitos
humanos aislados de la fracción de la capa estabilizadora de la
sangre entera, se describe en la Patente Norteamericana Número
4.503.035. El interferón de leucocito humano preparado de esta
manera contiene una mezcla de secuencias de aminoácidos de
interferón de leucocito humano diferentes. Los interferones alfa
humanos naturales purificados y mezclas de los mismos que pueden
usarse en la práctica de la invención incluyen, pero no quedan
limitados a, Sumiferon®, el interferón alfa-n1 que
puede obtenerse de Sumitomo, Japón, Wellferon®, interferón
alfa-n1 (Ins) obtenible de
Glaxo-Wellcome Ltd. de Londres, Gran Bretaña, y
Alferon®, el interferón alfa-n3 obtenible de Purdue
Frederick Co. de Norwalk, CT.
El advenimiento de la tecnología de ADN
recombinante aplicada a la producción de interferón ha permitido
que varios interferones humanos se sinteticen satisfactoriamente,
permitiendo de esta manera la fermentación, producción, aislamiento
y purificación a gran escala de varios interferones a homogeneidad.
El interferón producido recombinantemente retiene sus actividades
antivirales e inmunomoduladoras in vitro e in vivo.
También se comprenderá que las técnicas recombinantes podrían
también incluir un sitio de glicosilación para la adición de un
resto de carbohidrato en el polipéptido derivado
recombinantemente.
La construcción de los plásmidos de ADN
recombinantes que contiene secuencias que codifican que por lo
menos parte del interferón del leucocito humano y la expresión en
E. coli de un polipéptido que tiene actividad inmunológica o
biológica del interferón de leucocito humano se describe en la
patente norteamericana número 4.530.901. La construcción de genes de
interferón alfa híbrido que contienen combinaciones de secuencias
de subtipo diferentes (por ejemplo, A y D, A y B, A y F) se
describe en las patentes norteamericanas número 4.414.150,
4.456.748 y 4.678.751, Los interferones alfa recombinantes
apropiados típicos que pueden usarse en la práctica de la invención
incluyen, pero se limitan a, interferón alfa-2b tal
como Intron® A que puede obtenerse de Schering Corporation, de
Kenilworth, N.J., el interferón alfa-2a tal como
Roferon® A que puede obtenerse de Hoffmann-La Roche,
de Nutley, N.J. y el interferón alfa-2c tal como
Berofor® que puede obtenerse de Boehringer Ingelheim
Pharmaceutical, Inc., del Ridgefield, CT. La patentes
norteamericanas números 4.695.623 y 4.897.471 describen
polipéptidos del interferón de leucocitos humano, a los cuales se
hace referencia como interferón de consenso, que tienen secuencias
de aminoácido que incluyen aminoácidos comunes o predominantes
encontrados en cada posición entre los polipéptidos del subtipo de
interferón alfa que existen de manera natural. El interferón de
consenso que también puede usarse en la práctica de la invención
puede obtenerse de Amgen, Inc. De Newbury Park, CA.
Los interferones beta apropiados que pueden
usarse para llevar a la práctica la invención incluyen, pero no se
limitan a, Betaseron®, interferón beta-1b, una
muteina sintética que tiene una serina que sustituye a un residuo
de cisteina en la posición 171 de la molécula nativa, que puede
obtenerse de Berlex Laboratories, de Richmond, CA. Los interferones
gamma apropiados que pueden usarse para llevar a la práctica la
invención incluyen, pero no se limitan a, Actimmune®, un interferón
recombinante gamma-1b obtenible de Genentech, South
San Francisco, CA.
Los estados ilustrativos que pueden tratarse con
interferón incluyen, pero no se limitan a, trastornos de
proliferación de células, en particular cáncer (por ejemplo,
leucemia de células iloses, sarcoma de Kaposi, leucemia mielogenosa
crónica, mieloma múltiple, carcinoma de células basales y melanoma
maligno, cáncer ovárico, linfoma de células T cutáneo) e infecciones
víricas. Sin limitación, el tratamiento con interferón puede usarse
para tratar estados que se beneficiarían de inhibir la replicación
de virus sensibles al interferón. Las infecciones víricas que
pueden tratarse de conformidad con la invención incluyen hepatitis
A, hepatitis B, hepatitis C, otras hepatitis que no son ni A/ni B,
herpes virus (virus Epstein-Barr (EBV),
citomegalovirus (CMV), herpes simples, herpes virus humano del tipo
6 (VHH-6)), papiloma, poxvirus, picornavirus,
adenovirus, rinovirus, virus linfotrópico humano T del tipo 1 y 2
(HTLV-1/-2), rotavirus humano, rabia, retrovirus que
incluye el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), encefalitis e
infecciones víricas respiratorias. El método de la invención
también puede usarse para modificar las distintas respuestas
inmunes.
Dos variantes de interferón alfa se han aprobado
en la actualidad en los Estados Unidos y otros países para el
tratamiento de la leucemia de células pilosas, verrugas venéreas,
sarcoma de Kaposi y hepatitis crónica que no es A/no es B: el
interferón alfa-2b, vendido bajo el nombre comercial
INTRON® A (Schering Corporation, de Kenilworth NJ) y el interferón
alfa-2a, vendido bajo el nombre comercial de
Roferon® A (Hoffmann-La Roche, de Nutley, NJ).
Puesto que el interferón alfa-2b, entre todos los
interferones, tiene la aprobación más amplia en todo el mundo para
tratar una infección de hepatitis C crónica, es especialmente
preferido para usarse en el tratamiento de la hepatitis C crónica
de conformidad con la práctica de la invención.
Una persona que padece una infección de hepatitis
C crónica puede exhibir uno o más de los siguientes síntomas o
señales: (a) ALT elevada, (b) prueba positiva para los anticuerpos
anti-VHC, (c) presencia de VHC como se demuestra
mediante una prueba positiva de HVC-ARN, (d)
estigmas clínicos de la enfermedad crónica de hígado, (e) daño
hepatocelular. Estos criterios no solamente pueden usarse para
diagnosticar la hepatitis C, sino pueden usarse también para evaluar
una respuesta del paciente al tratamiento con el fármaco.
La aminotransferasa alanina en suero (ALT)
elevada y la aminotransferasa aspartato (AST) elevada se sabe que
ocurren en la hepatitis C no controlada y una respuesta completa al
tratamiento por lo general se define como la normalización de estas
enzimas en suero, particularmente la ALT (Davis y otros, 1989, New.
Eng. J. Med. 321:1501-1506). La ALT es una enzima
que se libera cuando las células del hígado se destruyen y es
sintomática de la infección por VHC. El interferón ocasiona la
síntesis de la enzima la
2'5'-oligoadenilato-sintetasa
(2'5'OAS) que a su vez da como resultado la degradación del ARNm
vírico. Houglum, 1983, Clinical Pharmacology
2:20-28. Los aumentos en los niveles en suero de la
2'5'OAS coinciden con la disminución en los niveles de ALT.
A fin de seguir el curso de la replicación de VHC
en pacientes en respuestas al tratamiento con el fármaco, el ARN
del VHC puede medirse en muestras de suero mediante, por ejemplo,
un ensayo de reacción de cadena polimerasa anidado que usa dos
juegos de cebadores derivados de las regiones del gen no
estructurales NS3 y NS4 del genoma VHC. Farci y otros, 1991, New
Eng. J. Med. 325:98-104. Ulrich y otros, 1990, J.
Clin. Invest. 86:1609-1614.
El examen histológico de las muestras de biopsia
del hígado pueden usarse como un segundo criterio para la
evaluación. Véase por ejemplo, de Knodell y otros, 1981, Hepatology
1:431-435, cuyo Índice de Actividad Histológica
(inflamación portal, necrosis parcelar o puente, daño lobular y
fibrosis) proporciona un método de puntuación para la actividad de
la enfermedad.
En la práctica de la invención, se administra
continuamente una dosis baja de interferón a un mamífero, en
particular a un paciente humano que exhibe uno o más de los
síntomas o señales anteriormente citados, en una cantidad y durante
un período de tiempo suficiente para eliminar o por lo menos aliviar
uno o más de los síntomas o señales anteriormente mencionados.
Tal como se usa en la presente memoria, una dosis
baja es una cantidad que para, un periodo de tiempo determinado, es
menor o igual a las cantidades usadas en las terapias intermitentes
o Con bolus tradicionales a lo largo de este periodo de
tiempo. Los términos "administración continua" e "infusión
continua" se usan intercambiablemente en la presente y
significan el mantener un nivel estacionario de interferón en suero
a lo largo del curso del periodo de tratamiento. Esto puede
lograrse inyectando constante o repetidamente cantidades
esencialmente idénticas de interferón, por ejemplo, por lo menos
cada hora, 24 horas al día, siete días por semana, de tal manera
que el nivel constante en suero se logra para toda la duración del
tratamiento.
La administración continua de interferón de dosis
puede ser mediante infección subcutánea o intravenosa a intervalos
apropiados, por ejemplo, por lo menos cada hora, durante un periodo
de tiempo apropiado, en una cantidad que facilitará o promoverá
desactivación in vivo del virus de hepatitis C.
La administración subcutánea continua puede
lograrse, por ejemplo, mediante un impulsor de jeringa electrónico
pulsátil (Modelo Provider PA 3000, Pancretec Inc. de San Diego,
CA), una bomba de jeringa portátil tal como Graseby modelo MS 16A
(Graseby Medical Ltd., de Watford, Herts Inglaterra) o una bomba de
infusión constante tal como el Modelo Disetronic Panomat
C-5. Las bombas osmóticas, tales como las
disponibles de Alza, también pueden usarse. Puesto que el uso de
inyecciones subcutáneas continuas permite que el paciente sea
ambulatorio, se prefiere al uso de inyecciones intravenosas
continuas.
Las formulaciones que simulan una inyección de
dosis baja constante tal como, pero no limitadas a conjugados de
polímero de citocina de accionamiento prolongado y las distintas
formulaciones de liberación sostenida, también se proponen para
usarse.
Los conjugados de citocina se pueden preparar
acoplando una citocina, tal como un interferón, en un polímero
soluble en agua. Una lista no limitante de estos polímeros incluyen
homopolímeros de óxido de polialquileno, tales como
polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicoles, polioles
polioxietilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros de
bloque de los mismos. Como una alternativa a los polímeros a base
de óxido de polialquileno, pueden usarse materiales no antigénicos
efectivos tales como dextrano, polivinilpirrolidonas,
poliacrilamidas, poli(alcoholes virílicos), polímeros a base
de carbohidrato y semejantes. Estos conjugados de
interferón-polímero se describen en la patente
norteamericana número 4.766.106, la patente norteamericana número
4.917.888, la solicitud de patente europea número 0236 987, la
solicitud de patente europea número 0 510 356 y la publicación de
la solicitud internacional número WO 95/13090. Puesto que la
modificación polimérica reduce lo suficientemente las respuestas
antigénicas, el interferón extraño no necesita ser completamente
autólogo. El interferón usado para preparar conjugados de polímero
se puede preparar a partir de un extracto de mamífero tal como un
interferón humano, de rumiante o bovino, o producido
recombinantemente.
Pueden prepararse distintas formulaciones de
liberación extendida o sostenida usando los métodos convencionales
bien conocidos en la técnica. La administración constante de dosis
baja también puede lograrse mediante terapia génica, por ejemplo,
administrando un interferón retrovírico u otro vector a fin de
producir un interferón in vivo.
Por lo general, los componentes de las
composiciones de interferón se pueden seleccionar de entre aquellos
empleados comúnmente con interferones y otros agentes antivíricos y
antiproliferativos y que son conocidos por las personas expertas en
la técnica. Las composiciones farmacéuticas convencionales que
comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de interferón
junto con vehículos adyuvantes, diluyentes, conservantes y/o
solubilizantes farmacéuticamente aceptables se pueden usar en la
práctica de la invención. Las composiciones farmacéuticas de
interferón incluyen diluyentes de varias disoluciones tampón (por
ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) que tienen un
intervalo de pH y fuerza iónica, vehículos (por ejemplo, albúmina de
suero humano), agentes de solubilización (por ejemplo, tween,
polisorbato) y agentes de conservación (timerosol, alcohol
bencílico). La composición farmacéutica de interferón puede
obtenerse comercialmente como soluciones inyectables y como polvos
liofilizados que se reconstituyen en un diluyente apropiado antes de
la inyección.
La duración del tratamiento es por lo menos de
cuatro semanas, preferiblemente de doce semanas o más. Para el
tratamiento de VHC crónico de conformidad con la práctica de la
invención, una dosis semanal total del interferón
alfa-2b debe variar de 2 a 10 millones de unidades
internacionales, más preferiblemente de 5 a 10 millones de unidades
internacionales y lo más preferiblemente de 8 a 10 millones de
unidades internacionales por semana.
Cuando la administración o infusión va a ser
continua, la frecuencia de inyección de la composición de
interferón dependerá de la forma de la composición. Se comprenderá
que la inyección se hará menos frecuente (por ejemplo, una o dos
veces a la semana) cuando se usan formulaciones de liberación
sostenida o conjugados de polímero de accionamiento prolongado. Una
sola inyección puede ser suficiente cuando se usan vectores víricos
para expresar la citocina in vivo.
Como se describió más arriba, el curso de la
enfermedad y su respuesta al tratamiento con el fármaco puede ser
seguido por examen clínico y de laboratorio. La eficacia de la
terapia de la invención se determina mediante el grado hasta el
cual los síntomas y señales anteriormente descritos de la hepatitis
crónica son aliviados y el grado hasta el cual se eliminan o reducen
sustancialmente los efectos secundarios normales del interferón (es
decir, síntomas semejantes al resfriado, tales como fiebre, dolor
de cabeza, escalofríos, mialgia, fatiga, etc., y síntomas
relacionados con el sistema nervioso central, por ejemplo
depresión, parestesia, concentración deteriorada, etc.).
La invención se puede ilustrar mediante el
siguiente ejemplo no limitante.
Se trataron de conformidad con la invención siete
pacientes humanos con hepatitis C crónica.
Los pacientes humanos seleccionados para
tratamiento se escogieron de pacientes positivos en el ensayo del
anticuerpo de anti-VHC con hepatitis activa crónica
documentada por biopsia. Cada paciente era positivo para el
anticuerpo al virus de hepatitis C (anti-VHC)
mediante un ensayo suplementario (Ortho o Abbott) y tenía una
biopsia de hígado anterior con características de la hepatitis
crónica.
Cada paciente tratado de conformidad con la
invención había experimentado con anterioridad un curso de 24
semanas con INTRON® A, administrado mediante inyección subcutánea,
3 x 10^{6} unidades internacionales tres veces a la semana con
respuesta completa (que se define como la normalización de ALT)
seguido por recaída de la hepatitis C crónica (pérdida de respuesta
de ALT).
Todos los pacientes se trataron durante doce
semanas con una infusión subcutánea de dosis baja de INTRON® A. El
INTRON® A se administró a concentración de 5 x 10^{6} unidades
internacionales por mililitro a un régimen de infusión de 0,012
mililitros por hora hacia el tejido subcutáneo de la pared
abdominal anterior mediante infusión subcutánea continua usando una
bomba de infusión constante (Disetronic Model Panomat
C-5). De esta manera, el INTRON® A se administró
continuamente a un régimen diario de 1,4 x 10^{6} unidades
internacionales por día (60 x 10^{3} unidades internacionales por
hora) o aproximadamente 10 x 10^{6} unidades internacionales por
semana.
Los pacientes se supervisaron semanalmente para
determinar los síntomas clínicos, la famacodinámica
(beta2-microglobulina en suero, 2'5'OAS,
concentración del IFNalfa-2b del suero) y respuesta
antivírica (normalización de ALT, desaparición de ARN de la
hepatitis C (ARN-VHC) mediante inmunoensayo y
reacción en cadena de polimerasa).
La terapia fue bien tolerada. Los eventos
perjudiciales fueron leves y consistían principalmente en fatiga.
Todos los pacientes tenían un 50 por ciento o más de disminución en
ALT. Cuatro pacientes tenían normalización persistente de ALT
durante la terapia. La concentraciones de microglobulina beta2 y
2'5'OAS permanecieron elevadas por encima de la línea base a lo
largo del tratamiento sin indicación de regulación descendente de
respuesta. El ARN de VHC mediante inmunoensayo se convirtió en
negativo en todos los pacientes, con un tiempo medio a la respuesta
de cuatro semanas. Las concentraciones medias de
IFN-alfa2b en suero eran detectables pero eran
menores que el límite de cuantificación del ensayo (10 unidades
internacionales por mililitro).
Este ejemplo muestra que las concentraciones
bajas constantes de IFNalfa-2b fueron eficaces para
normalizar el ALT y suprimir la replicación de VHC. No se observó
evidencia de regulación descendente de la repuesta
farmacodinámica.
Aun cuando los resultados eran transitorios ya
que los marcadores regresan al cesar la terapia, se espera que un
tratamiento más prolongado de como resultado mejoras clínicas
basadas en niveles de transaminasas normales y un tratamiento
adicional para curar (histología de hígado normal) aun durante la
retirada del tratamiento.
Puede hacerse muchas modificaciones y variaciones
de esta invención sin desviarse del alcance, como se hará evidente
para aquellas personas expertas en la técnica. Las realizaciones
específicas descritas en la presente memoria se ofrecen a modo de
ejemplo únicamente y la invención debe quedar limitada sólo por los
términos de las reivindicaciones anexas.
Claims (11)
1. Uso de interferón alfa en la fabricación de un
medicamento para tratar una infección vírica de hepatitis C en un
ser humano, en el que dicho medicamento es para ser administrado al
ser humano en una cantidad de interferón alfa de 2 millones de UI
por semana a 10 millones de UI por semana, en el que la
administración mantiene concentraciones en suero del interferón alfa
en un nivel estacionario durante la duración del tratamiento.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que la
administración se logra mediante inyección subcutánea del
interferón alfa.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que la
administración se logra mediante inyección de una formulación de
liberación sostenida del interferón alfa.
4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-3, en el que la administración se logra mediante
inyección de un conjugado de polímero interferón alfa.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que el
polímero es polietilenglicol.
6. El uso de cualquiera de las
reivindicaciones
1-5, en el que el interferón alfa es interferón alfa-2b.
1-5, en el que el interferón alfa es interferón alfa-2b.
7. El uso de cualquiera de las
reivindicaciones
1-6, en el que el interferón alfa es para usar en combinación con ribavirina.
1-6, en el que el interferón alfa es para usar en combinación con ribavirina.
8. El uso de cualquiera de las
reivindicaciones
1-7, en el que el interferón alfa es para usar en combinación con por lo menos otra citocina que se selecciona del grupo que consiste en G-CSF, GM-CSF, IL-1,
IL-3, IL-6 y eritropoyetina.
1-7, en el que el interferón alfa es para usar en combinación con por lo menos otra citocina que se selecciona del grupo que consiste en G-CSF, GM-CSF, IL-1,
IL-3, IL-6 y eritropoyetina.
9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-8, en el que la infección vírica de hepatitis C
es crónica.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que la
cantidad de interferón alfa-2b a ser administrada
es de 5 a 10 millones de UI por semana.
11. El uso de la reivindicación 10, en el que la
cantidad de interferón alfa-2b a ser administrada
es de 8 a 10 millones de UI por semana.
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Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2686899B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5908621A (en) * | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
PT858343E (pt) | 1995-11-02 | 2004-07-30 | Schering Corp | Terapia por infusao continua de uma dose baixa de citoquina |
US7270809B2 (en) * | 1997-07-14 | 2007-09-18 | Bolder Biotechnology, Inc. | Cysteine variants of alpha interferon-2 |
US20080076706A1 (en) | 1997-07-14 | 2008-03-27 | Bolder Biotechnology, Inc. | Derivatives of Growth Hormone and Related Proteins, and Methods of Use Thereof |
US6753165B1 (en) * | 1999-01-14 | 2004-06-22 | Bolder Biotechnology, Inc. | Methods for making proteins containing free cysteine residues |
WO1999003887A1 (en) * | 1997-07-14 | 1999-01-28 | Bolder Biotechnology, Inc. | Derivatives of growth hormone and related proteins |
IL138221A0 (en) * | 1998-03-26 | 2001-10-31 | Schering Corp | Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates |
ES2172288T3 (es) * | 1998-05-15 | 2002-09-16 | Schering Corp | Terapia de combinacion que comprende ribavirina e interferon alfa en pacientes que no han sido sometidos a tratamiento antiviral y que tienen infeccion cronica de hepatitis c. |
ES2251196T3 (es) * | 1998-06-08 | 2006-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Uso de peg-ifn-alfa y ribavirina para el tratamiento de hepatitis c cronica. |
AU6037499A (en) * | 1998-09-14 | 2000-04-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treating viral disease |
CA2356010A1 (en) | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Schering Corporation | Treatment of hepatitis c virus infections with interleukin-10 |
US8288126B2 (en) | 1999-01-14 | 2012-10-16 | Bolder Biotechnology, Inc. | Methods for making proteins containing free cysteine residues |
AU776541B2 (en) * | 1999-05-04 | 2004-09-16 | Schering Corporation | Pegylated interferon alfa-CCR5 antagonist combination HIV therapy |
CA2405709A1 (en) * | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
KR20030043924A (ko) * | 2000-08-02 | 2003-06-02 | 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 | 에리트로포이에틴 투여에 의한 개선된 항-바이러스 및항-종양 화학 요법 |
BR0114636A (pt) * | 2000-10-18 | 2004-02-10 | Schering Corp | Terapia combinada para hcv de interferon-alfa peguilado/ribavirina |
US6720000B2 (en) * | 2001-03-19 | 2004-04-13 | Three Rivers Pharmaceutical, Llc | Process for producing wet ribavirin pellets |
JP2005511587A (ja) * | 2001-11-02 | 2005-04-28 | サンド・インコーポレイテツド | 迅速溶解性高充填リバビリン組成物の調製法 |
AU2002346686A1 (en) * | 2001-12-07 | 2003-06-23 | Intermune, Inc. | Compositions and method for treating hepatitis virus infection |
KR101271635B1 (ko) * | 2001-12-21 | 2013-06-12 | 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 | 알부민 융합 단백질 |
CA2471363C (en) | 2001-12-21 | 2014-02-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
EP1465928B1 (en) * | 2002-01-17 | 2009-09-30 | Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH | Anti-idiotypic antibody inducing hiv-1 neutralizing antibodies |
EP1539960B1 (en) | 2002-09-09 | 2010-04-28 | Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. | Protease-resistant modified interferon alpha polypeptides |
US7538094B2 (en) * | 2002-09-19 | 2009-05-26 | Three Rivers Pharmacueticals, Llc | Composition containing ribavirin and use thereof |
US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
WO2004078127A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Intermune, Inc. | Continuous delivery methods for treating hepatitis virus infection |
JP4629964B2 (ja) * | 2003-09-12 | 2011-02-09 | 株式会社林原生物化学研究所 | ウシの消化器疾患治療剤 |
WO2005039622A2 (en) * | 2003-10-21 | 2005-05-06 | Medtronic Minimed, Inc. | Modulation of socs expression in the therapeutic regimens |
ES2294589T3 (es) | 2004-04-29 | 2008-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Variacion de la secuencia nucleosida de ns5a como marcador. |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
EP1848461A2 (en) | 2005-02-16 | 2007-10-31 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Conjugates of an epo moiety and a polymer |
ES2302402B1 (es) * | 2005-06-16 | 2009-05-08 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Uso de una citoquina de la familia de interleuquina-6 en la preparacion de una composicion para administracion combinada con interferon-alfa. |
US20070231301A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-04 | Warren Stephen L | Parenteral low dose type 1 interferons for bladder cancer |
PL2359808T3 (pl) | 2006-08-09 | 2013-10-31 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotyczne systemy dostawcze i zespoły tłokowe |
CA2683610C (en) | 2007-04-23 | 2013-01-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
US8137661B2 (en) | 2007-07-25 | 2012-03-20 | Biolex Therapeutics, Inc. | Controlled release interferon drug products and treatment of HCV infections using same |
WO2009046369A2 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Medtronic, Inc. | Use of a specific dosage regimen of ifn-alpha and ribavirin for treating hepatitis c |
DK2240155T3 (da) | 2008-02-13 | 2012-09-17 | Intarcia Therapeutics Inc | Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler |
WO2010009762A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | United Technologies Ut Ag | Interferon and an agent inducing inhibition of protein phosphatase 2a such as interleukin- 1 and optionally ribavirin for the treatment of hbv or hcv infection |
NZ591030A (en) * | 2008-09-17 | 2012-10-26 | Boehringer Ingelheim Int | Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin |
WO2011014882A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Medtronic, Inc. | CONTINUOUS SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF INTERFERON-α TO HEPATITIS C INFECTED PATIENTS |
KR101823699B1 (ko) | 2009-09-28 | 2018-01-30 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 실질 항정상태 약물 전달의 신속 확립 및/또는 종결 |
NZ598465A (en) | 2009-10-30 | 2013-10-25 | Boehringer Ingelheim Int | Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
MX2017015504A (es) | 2015-06-03 | 2018-05-15 | Intarcia Therapeutics Inc | Sistemas de colocacion y remoción de implante. |
AU2017268161B2 (en) | 2016-05-16 | 2020-03-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
AU2018206539A1 (en) | 2017-01-03 | 2019-07-18 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Methods comprising continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4211771A (en) | 1971-06-01 | 1980-07-08 | Robins Ronald K | Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide |
USRE29835E (en) | 1971-06-01 | 1978-11-14 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-Triazole nucleosides |
US4140761A (en) | 1977-04-11 | 1979-02-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education & Welfare | Modification of hepatitis B virus infection in chronic carriers of hepatitis B surface antigen |
US4530901A (en) | 1980-01-08 | 1985-07-23 | Biogen N.V. | Recombinant DNA molecules and their use in producing human interferon-like polypeptides |
US4774091A (en) | 1983-10-14 | 1988-09-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. | Long-term sustained-release preparation |
IL76591A0 (en) | 1984-10-05 | 1986-02-28 | Bioferon Biochem Substanz | Pharmaceutical compositions containing ifn-ypsilon and processes for the preparation thereof |
US4917888A (en) | 1985-06-26 | 1990-04-17 | Cetus Corporation | Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
US4766106A (en) | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
NZ217844A (en) | 1985-10-11 | 1989-10-27 | Sumitomo Pharma | A sustained release pharmaceutical composition containing silicone elastomer and an albumin |
NZ219027A (en) * | 1986-01-24 | 1989-09-27 | Genentech Inc | Antiviral composition containing interferon tumour necrosis factor and/or lymphotoxin |
JP2514950B2 (ja) | 1986-03-10 | 1996-07-10 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | 化学修飾蛋白質,その製造法および中間体 |
US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
ZA878295B (en) | 1986-11-06 | 1988-05-03 | Amarillo Cell Culture Co. Inc. | Treatment of immuno-resistant disease |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US5122614A (en) | 1989-04-19 | 1992-06-16 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
US5026687A (en) | 1990-01-03 | 1991-06-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds |
US5279833A (en) | 1990-04-04 | 1994-01-18 | Yale University | Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells |
US5372808A (en) | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
US5595732A (en) | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
US5676942A (en) | 1992-02-10 | 1997-10-14 | Interferon Sciences, Inc. | Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof |
WO1993020835A1 (en) * | 1992-04-14 | 1993-10-28 | Schering Corporation | Treatment of hepatitis with gm-csf |
CA2142862C (en) * | 1992-08-19 | 2000-05-30 | Jerome Schwartz | Method for inhibiting hiv replication using il-4 |
US5382657A (en) | 1992-08-26 | 1995-01-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peg-interferon conjugates |
MX9307733A (es) * | 1992-12-23 | 1994-06-30 | Schering Corp | Restauracion de la funcion inmunologica en pacientes asintomaticos de vih-positivo. |
CN1072961C (zh) | 1993-03-05 | 2001-10-17 | 施塞克龙药品公司 | 治疗对干扰素治疗无反应者的丙型肝炎的方法 |
PT730470E (pt) | 1993-11-10 | 2002-08-30 | Enzon Inc | Conjugados melhorados de interferao-polimero |
US5824784A (en) | 1994-10-12 | 1998-10-20 | Amgen Inc. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
US5738846A (en) | 1994-11-10 | 1998-04-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates and process for preparing the same |
US6387365B1 (en) * | 1995-05-19 | 2002-05-14 | Schering Corporation | Combination therapy for chronic hepatitis C infection |
US5908621A (en) | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
PT858343E (pt) | 1995-11-02 | 2004-07-30 | Schering Corp | Terapia por infusao continua de uma dose baixa de citoquina |
US5767097A (en) | 1996-01-23 | 1998-06-16 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes |
TW517067B (en) | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
US5849800A (en) | 1997-03-28 | 1998-12-15 | The Penn State Research Foundation | Use of amantadine for treatment of Hepatitis C |
-
1996
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