MXPA99009971A - Terapia de interferones polietilen glicol modificados - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a uso de PEG12000-IFN alfa 2b para preparar un medicamento para tratar una infección viral de hepatitis C en un mamífero, en donde dicho medicamento es administrable es una cantidad de aproximadamente 0.25 ug/Kg a 2.5 ug/Kg de PEG12000-IFN alfa 2b en una o dos dosis por semana.

Description

TERAPIA DE INTERFERONES POLIETILEN GLICOL MODIFICADOS REFERENCIA CRUZADA PARA APLICACIONES RELACIONADAS Esta solicitud de PCT reivindica la prioridad de la solicitud de los Estados Unidos serie N° 08/839,101 , presentada el 29 de abril de 1997, la cual es continuación en parte de la solicitud serie N° 08/742,305, presentada el 1° de noviembre de 1996, la cual es continuación de la solicitud provisional, serie N° 60/006,130, presentada el 02 de noviembre de 1995, cuyas revelaciones se incorporan a ia presente por referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método de tratamiento de infecciones virales, en particular, infecciones virales que son susceptibles de tratamiento con interferón alfa, que comprende la administración de una cantidad de un conjugado de polietilén giicol-interferón alfa, cuya cantidad es efectiva para tratar la infección viral mientras reduce o elimina los efectos colaterales adversos normalmente asociados con la administración de interferón alfa. En una realización preferida de la invención, la administración de polietilén glicol que tiene un peso molecular de 12,000 conjugado con ¡nterferón alfa, se utiliza para tratar la hepatitis crónica C.

Los interferones son una familia de pequeñas proteínas y glicoproteínas naturalmente producidas y secretadas por la mayoría de las células nucleadas en respuesta a la infección viral como así también a otros estímulos antigénicos. Los interferones contribuyen a que las células sean resistentes a las infecciones virales y exhiben una amplia variedad de acciones sobre las células. Las mismas ejercen actividad celular mediante su unión a receptores de membranas específicas sobre la superficie celular. Una vez unidos a la membrana celular, los interferones inician una secuencia compleja de hechos intracelulares. Los estudios in vitro demuestran que los mismos incluyen la inducción de ciertas enzimas, la supresión de proliferación celular, actividades inmunomodulares, tales como el aumento de la actividad fagocítica de los macrófagos y el incremento de la citotoxicidad específica de linfocitos para las células diana, y la inhibición de replicación en células infectadas con virus. Los interferones no inmunes que incluyen tanto los interferones alfa como beta suprimen el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), tanto en células aguda como crónicamente infectadas. Poli y Fauci, 1992, AIDS Research and Human Retroviruses (Investigación sobre SIDA y Retrovirus Humanos 8(2): 191 -197. Los interferones, en particular los interferones alfa, han recibido atención considerable como agentes terapéuticos en el tratamiento del virus de la hepatitis C(VHC)-enfermedad relacionada debido a su actividad viral. Hoofnagle y otros, en: Viral Hepatitis (Hepatitis Viral) 1981 , Simposio Internacional 1982, Philadelphia, Frankling Institute Press, Hoofnagle y otros, 1986, New Engl. J. Med. 315:1575-1578; Thompson, 1987, Lancet 1 :539-541 Kiyosawa y otros, 1983, en: Zuckeman ed., Viral Hepatitis and Liver Disease (Hepatitis Viral y Enfermedad del Hígado, Alien K. Liss, Nueva York, pp. 895-897; Hoofnagle y otros, 1985, Sem. Liv. Dis., 1985, 1985, 9:259-263. La hepatitis crónica C es una enfermedad lentamente progresiva e insidiosa que tiene un impacto insignificante sobre la calidad de vida. A pesar de la mejora en la calidad de combinación de donantes de sangre y la reciente implementación de la prueba de sangre donada para VHC, la incidencia estimada de la infección aguda entre las personas que reciben transfusiones es de 5 a 10%. Alter y otros, en: Zuckeman ed., "Viral Hepatitis and Liver Disease", Alien K. Liss, Nueva York, 1988, pp. 537-542. Así, de los aproximadamente 3 millones de personas que reciben transfusiones en los Estados Unidos cada año, la hepatitis aguda C se desarrolla en aproximadamente 150,000. Mientras muchos pacientes que contraen la hepatitis C sufrirán una enfermedad leve o subclínica aproximadamente el 50% progresará a un estado de enfermedad crónica caracterizada por la fluctuación de anormalidades de serotransaminasa y lesiones inflamatorias en biopsia de hígado. Se estima que la cirrosis se desarrollará en hasta aproximadamente el 20% de este grupo. Koretz y otros, 1985, Gastreoenterology 88: 1251-1254. Se sabe que los interferones afectan una variedad de funciones celulares incluyendo la repiicación del ADN y la síntesis de proteínas y ARN, tanto en células normales como anormales. Así, los efectos citotóxicos del interferón no se limitan a los tumores o a las células infectadas con virus sino que también se manifiestan en células normales y saludables. Como resultado, los efectos laterales no deseados surgen durante la terapia de los interferones especialmente cuando se necesitan dosis elevadas. La administración del interferón puede llevar a la supresión medular lo cual da como resultado la reducción en el conteo de glóbulos rojos, de glóbulos blancos y de plaquetas. Las dosis elevadas de interferón generalmente dan origen a síntomas gripales (por ejemplo fiebre, fatiga, jaquecas, escalofríos); trastornos gastrointestinales (por ejemplo, anorexia, náuseas y diarrea), vahídos y tos. El interferón alfa-2b resulta seguro y efectivo cuando se administra en forma subcutánea a una dosis de 3 x 106 unidades internacionales (IU) tres veces por semana durante 24 semanas para el tratamiento de hepatitis crónica C. Causse y otros, 1991 , Gastroenterology (Gastroenterología) 101 :497-502; Davis y otros, 1989, New Eng. J. Med. 321 :1501 -1506; Marcellin y otros, 1991. Hepatología (Hepatología), 13 (3): 393-393. Esta cantidad y duración alivia los síntomas de hepatitis C y bioquímicos o de evidencia histológica de inflamación en curso del hígado en algunos pacientes pero también causa efectos colaterales no deseados, por ejemplo síntomas gripales. Así, las inyecciones que se aplican tres veces por semana resultan una carga para el paciente y esto tiene un impacto significativo en la calidad de vida del paciente.

Nieforth y otros (Clin. Pharmacol. Ther., 1996, 59: 636-646) ha informado una comparación de la actividad in vivo de RoferondOA y Roferon®A modificado con polietilén glicol en voluntarios que gozan de buena salud. Los resultados, sin embargo, sugirieron que los conjugados no podían administrarse menos de dos veces por semana y por lo tanto ofrecieron pocas ventajas terapéuticas respecto de la contraparte no modificada. La solicitud de patente norteamericana N° 08/742305 revela métodos para administrar conjugados de citocina polimérica a individuos susceptibles al tratamiento con la citocina, pero no revela el método de esta invención. Se ha informado también la modificación de polietilén glicol de las demás proteínas. Ver Fuertges y otros, 1990, Journal of Controlled Reléase (Boletín de Liberación Controlada) 1 1 :139-48 que informa sobre la asparaginasa PEG-modificada para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda, diaminasa PEG-adenosina (PEG-ADA) para utilización en Síndrome de Inmunodeficiencia Combinada Severo ADA-deficiente, dismutasa PEG-superóxido para lesión de reperfusión y PEG-uricasa para el tratamiento de la hiperuricemia. Los efectos colaterales no deseados que acompañan la terapia del interferón alfa y el agobio de las tres inyecciones semanales limita con frecuencia la utilidad terapéutica de los regímenes de tratamiento de interferón alfa. Así, existe una necesidad para mantener o mejorar los beneficios terapéuticos de dicha terapia mientras se reducen o eliminan los efectos colaterales no deseados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención cumplimenta esta necesidad suministrando un método de tratamiento de estados que son susceptibles de tratamiento con interferón alfa, que se caracteriza porque se mejora la eficacia y en forma significativa, se disminuyen o eliminan por completo los efectos colaterales no deseados generalmente asociados con dicho tratamiento. La presente invención provee un método de tratamiento de un mamífero afectado con una infección viral que es susceptible al tratamiento con un ¡nterferón alfa que comprende la administración al mamífero de una cantidad de un interferón alfa conjugado con polieilén glicol, de un peso molecular de 12,000 (PEG12ooo-interferón alfa), cuyo monto es efectivo para tratar la infección viral mientras se reduce substancialmente o se elimina los efectos colaterales adversos normalmente asociados con la administración del interferón alfa. La presente invención proporciona además un método para tratar la infección viral de la hepatitis crónica C, que comprende la administración a un huésped mamífero infectado con el virus de la hepatitis C de una cantidad de PEGi2ooo-¡nterferón alfa, el cual es efectivo para tratar dicha infección viral, mientras en forma simultánea y sustancial se reducen o eliminan los efectos colaterales normalmente asociados con la administración del interferón alfa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención está dirigida a un método de tratamiento de estados que son susceptibles de tratamiento con interferón alfa. Se ha descubierto en forma inesperada que la administración de un polietiién glicol ¡nterferón alfa conjugado, de peso molecular 12,000, (en adelante "PEG12000-IFN alfa") proporciona beneficios terapéuticos mejorados, mientras que sustancialmente se reducen (o eliminan por completo) los efectos colaterales no deseados generalmente asociados con regímenes de tratamiento del interferón alfa de práctica convencional. En especial, se ha encontrado en forma sorprendente que la administración de una vez por semana de un PEG12000-IFN alfa-2b conjugado para pacientes con hepatitis C crónica da como resultado una eficacia igual o incrementada mientras que substancialmente se reducen (o eliminan por completo) los efectos colaterales no deseados generalmente asociados con regímenes de tratamiento del interferón alfa de práctica convencional. La terapia del interferón alfa convencional para el tratamiento de VHC en los humanos es de 3 millones de unidades internacionales tres veces por semana ("3MIU TIW). Esta terapia normalmente conduce a la mielosupresión (reducción de glóbulos blancos y conteo de neutrófilos).

Dichas dosis o dosis mayores de interferón alfa generalmente causa síntomas gripales de moderados a severos, trastornos gastrointestinales, vahídos, y tos; cada uno de estos síntomas puede requerir tratamiento con otras terapias o forzar al paciente para interrumpir o reducir las dosificaciones de la terapia del interferón alfa. Se ha descubierto de modo sorprendente que el uso de los conjugados preferidos de PEG12000-IFN alfa-2b, según la presente invención permite dosis frecuentes mayores y menores con mayor eficacia, mientras que simultánea y sustancialmente de modo sorprendente reducen, o aún eliminan los efectos colaterales adversos normalmente asociados con la terapia del ¡nterferón alfa. Las frases "polietilén glicol interferón alfa conjugado de peso molecular 12,000" y " PEG12000-IFN alfa", tal como se utilizan en la presente invención significan conjugados que se preparan según los métodos de la solicitud internacional N° WO 95/13090 y que contiene uniones de uretano entre grupos amino con interferón alfa 2a y 2b y polietilén glicol que tiene un peso molecular promedio de 12,000. El polietilén glicol - interferón alfa conjugado es PEGi2ooo-¡nterferón alfa-2b. El PEGi2ooo-interferón alfa-2b preferido se prepara mediante ligadura de un polímero PEG al grupo amino épsilon de un residuo de lisina en la molécula IFN alfa-2b. Una sola molécula de PEG- 2ooo se conjuga a los grupos amino libres en una molécula IFN alfa-b vía una unión de uretano. Este conjugado se caracteriza por el peso molecular de PEG 12000 adherido. El conjugado PEG-12000-IFN alfa se formula como un polvo liofilizado para inyecciones. El objetivo de la conjugación de IFN alfa con PEG es para mejorar la entrega de la proteína de modo significativo a fin de extender la vida media del plasma y así proporcionar una actividad prolongada del IFN alfa. El término "interferón" o "IFN", tal como se utiliza en la presente invención significa la familia de proteínas específicas por especie altamente homologas que inhiben la replicación viral y la proliferación celular y modulan la respuesta inmune. Los interferones humanos se agrupan en tres clases en base a su origen celular y antigenicidad: a-interferón (leucocitos), ß-interferón (fibroblastos) y ?-interferón (células B). Las formas recombinantes de cada grupo se han desarrollado y se encuentran comercialmente disponibles. Los subtipos de cada grupo se basan en las características antigénicas/estructurales. Por lo menos 24 interferones alfa (agrupados en subtipos desde A hasta H inclusive) que tienen secuencias aminoácidas precisas, se han identificado separando y ordenando en secuencias el ADN que codifica estos péptidos. Los términos "a-interferón", "alfa interferón", "interferón alfa" e "¡nterferón de leucocito humano" se utilizan de modo intercambiable en esta aplicación para describir los miembros de este grupo. Tanto los a-interferones como los que ocurren naturalmente, incluyendo el interferón consensual, pueden utilizarse en la práctica de esta invención. La purificación del ¡nterferón alfa de los leucocitos humanos separados de la fracción que cubre la sangre, se encuentra descrita en la patente norteamericana N° 4,503,035. El interferón de leucocitos humano preparado de este modo contiene una mezcla de interferones de leucocitos humanos que tienen diferentes secuencias aminoácidas. Los a-interferones humanos naturales purificados y mezclas de los mismos que pueden utilizare en la práctica de la invención incluyen sin carácter limitativo a interferón alfa-n1 Sumiferon® de Sumitomo, Japón, interferón alfa-n1 Wellferon® (Ins) de Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña e ¡nterferón alfa-n3 de Purdue Frederick Co. Norwaik, CT. El advenimiento de ia tecnología del ADN recombinante aplicada a la producción de interferón ha permitido que varios ¡nterferones humanos sean sintetizados con éxito, permitiendo por lo tanto la fermentación, producción, separación y purificación a gran escala de varios interferones hasta la homogeneidad. El ¡nterferón producido de modo recombinante retiene sus actividades inmunomodulares y antivirales in vitro e in vivo. Se entiende además, que las técnicas recombinantes podrían además incluir un sitio de glicosiiación para la adición de una po&ción carbohidrato sobre ei polipéptido derivado de modo recombinante. La construcción de plásmidos de ADN recombinantes que contienen secuencias que codifican por lo menos una parte del interferón de leucocitos humanos y la expresión E. coli de un polipéptido que tiene actividad ¡nmunoiógica y biológica de interferón de leucocitos humanos se revela en la patente norteamericana N° 4,530,901 y patente europea N° 032,134. La construcción de genes híbridos de a-interferón que contienen combinaciones de diferentes secuencias subtipos (por ejemplo, A y D, A y B A y F) se revelan en la patente norteamericana N° 4,414,150, 4,456,748 y 4,678,751. Los a-¡nterferones recombinantes típicos apropiados que se pueden utilizar en la práctica de la invención incluyen sin carácter limitativo interferón alfa-2b, tal como Intron ®A disponible en Schering Corporation, Kenilworth, N.J. ¡nterferón alfa-2a, tal como Roferon®A disponible en Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J. La patente norteamericana N° 4,695623 y 4,897,471 revela polipéptidos de leucocitos humanos, referidos a interferones consensúales, que tienen secuencias aminoácidas que incluyen aminoácidos comunes o predominantes encontrados en cada posición entre polipéptidos subtipo interferón alfa que suceden naturalmente. Los estados que pueden tratarse según la presente invención generalmente son aquellos que son susceptibles de tratamiento con interferón alfa. Por ejemplo, los estados susceptibles incluyen estados que podrían responder positiva o favorablemente según se conocen estos términos en las artes médicas respecto de la terapia basada en el ¡nterferón alfa. A los fines de la invención, los estados que pueden tratarse con terapia de interferón alfa incluyen aquellos estados en los cuales el tratamiento con un interferón alfa demuestra alguna efectividad, pero que no puede ser tratable con interferón alfa porque ios efectos colaterales negativos superan los beneficios del tratamiento. Por ejemplo, los efectos colaterales que acompañan la terapia alfa han impedido virtualmente el tratamiento del virus Epstein Barr que usa interferón alfa. La práctica de la invención produce efectos colaterales que substancialmente se han reducido o suprimido según comparaciones con el tratamiento de interferón alfa convencional. Los estados ejemplificantes que pueden tratarse con interferón incluyen sin carácter limitativo los trastornos de proliferación celular, en particular, cáncer (por ejemplo, leucemia celular pilosa, sarcoma de Kaposi, Leucemia mielogénea crónica, mieloma múltiple, carcinoma celular basal, y melanoma maligno, cáncer ovárico, linfoma celular T cutáneo) e infecciones virales. Sin limitación, el tratamiento con interferón podrá utilizarse para tratar estados que se beneficiarían a partir de la inhibición de la replicación de virus sensibles al interferón. Las infecciones virales que pueden tratarse según la invención incluye hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, otras hepatitis no A/no B, herpes, virus, virus Epstein Barr (VEB), citomegalovirus (CMV), herpes simplex., virus herpes humano tipo 6 (HHV-6), papiloma, poxvirus, picornavirus, adenovirus, rinovirus, virus linfotrópico T humano tipo 1 y 2 (HTLV-1/2), rotavirus humano, rabia, retrovirus incluyendo virus de inmunodeficiencia humana (VIH), encefalitis, e infecciones virales respiratorias. El método de la invención puede utilizarse además para modificar varias respuestas inmunes. Actualmente, en los Estados Unidos y otros países, se encuentran aprobadas dos variantes de interferón alfa para el tratamiento de leucemia celular capilar, verrugas venéreas, sarcoma de Kaposi, y hepatitis crónica no A no B: interferón alfa 2-b, en el mercado bajo la denominación comercial Intron ®A (Schering Corporation, Kenilworth NJ) e interferón alfa-2a, en el mercado bajo la denominación comercial Roferon®A (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ). Debido a que el ¡nterferón alfa-2b, entre todos los interferones, tiene la más amplia aprobación en todo el mundo para tratar la infección de la hepatitis crónica C, es de mayor preferencia su utilización en el tratamiento de la hepatitis crónica C, según la práctica de la invención. Una persona que sufre de infección de hepatitis crónica C puede exhibir uno o más de los siguientes signos o síntomas: a) ALT elevado; b) prueba positiva para anticuerpos anti-VHC; c) presencia de VHC según se demuestra por una prueba positiva para VHC-ARN; d) estigmas clínicos de enfermedad de hígado crónica; e) daño hepatocelular. Dichos criterios pueden utilizarse no solamente para diagnosticar la hepatitis C, sino que pueden utilizarse para evaluar la respuesta de un paciente al tratamiento de una droga. La seroalanina aminotransferasa elevada (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) tienen lugar en hepatitis C no controlada y generalmente se define una respuesta completa al tratamiento según la normalización de estas sero enzimas, especialmente la ALT (Davis y otros, 1989, New Engl. J. Med. 321 :1501-1506). ALT es una enzima liberada cuando las células del hígado son destruidas y es sintomático de la infección de VHC. El interferón causa síntesis de la enzima 2'.5'-oligodenilato sintetasa (2'5'OAS), que a su vez, produce una degradación del mARN viral. Houglum, 1983, Clinical Pharmacology (Farmacología Clínica) 2:20-28. Los aumentos en los niveles de suero de 2'5'OAS coinciden con la disminución de los niveles de ALT.

El examen histológico de las muestras de biopsia del hígado pueden utilizarse como segundo criterio de evaluación. Ver, por ejemplo, Knodell y otros, 1981 , Hepatology, 1 :432-435, cuyo índice de Actividad Histológica (inflamación portal, necrosis fragmentario o de enlace, lesión lobular y fibrosis) proporciona un método marcado para la actividad de la enfermedad. En la práctica de la invención, los conjugados PEG12ooo-IFN alfa-2a ó -2b pueden administrarse a pacientes infectados del virus de la hepatitis C. Se prefiere el uso de PEG12000-IFN alfa-2b. Los pacientes seleccionados para el tratamiento a partir de pacientes con anticuerpo anti-VHC con hepatitis activa crónica documentada con biopsia. Cada paciente había dado positivo al anticuerpo del virus de la hepatitis C (anti-VHC) mediante ensayo complementario (Ortho o Abbot), tenía la presencia de VHC ARN por PCR, y tenía biopsia de hígado previa con características de hepatitis crónica. Los pacientes oscilaban entre 18 y 68 años de edad y no tenían tratamiento previo de ¡nterferón para la hepatitis C. Se administraron tres dosis de PEG12000-IFN alfa-2b (0.5; 1.0; 1.5 µg/kg) una vez por semana. Las mismas tuvieron igual o mejor actividad antiviral que el control de interferón alfa 3 MlU TIW (medido por pérdida de VHC-ARN (PCR)) a 4, 8 y 12 semanas de terapia. Al mismo tiempo, los efectos colaterales conocidos para acompañar el tratamiento de interferón alfa disminuyeron en forma significativa.

La cantidad del conjugado PEG12000-IFN alfa administrado para tratar cualquiera de los estados descritos precedentemente, está basada en la actividad IFN alfa del conjugado polimérico. Es una cantidad que es suficiente para afectar en forma significativa una respuesta clínica positiva mientras se mantienen efectos colaterales disminuidos. La cantidad de PEG12ooo-'FN alfa-2b que puede administrarse está en el rango de por lo menos aproximadamente 0.25 µg/kg/semanal en dosis únicas o divididas. En realizaciones de mayor preferencia, la cantidad administrada se encuentra en el rango de aproximadamente 0.25 - 2.5 µg/kg/semanal ó 0.5 - 1.5 µg/kg/ semanal en dosis únicas o divididas. La administración de las dosis descritas pueden ser día por medio pero es preferible una vez o dos veces por semana. Las dosis se administran durante por lo menos un período de 24 semanas mediante inyección. La administración de la dosis puede ser intravenosa, subcutánea, intramuscular o por cualquier otro método sistémico aceptable. Teniendo en cuenta la opinión del clínico interviniente, la cantidad de droga administrada y el régimen del tratamiento usado, por supuesto, dependerá de la edad, sexo, e historia clínica del paciente tratado, el conteo neutrófilo (por ejemplo, la severidad de la neutropenia), la seriedad del estado específico de la enfermedad y la tolerancia del paciente al tratamiento, según se evidencia por la toxicidad local y por los efectos colaterales sistémicos. La cantidad de dosificaciones y frecuencia pueden determinarse durante la clasificación inicial del conteo neutrófilo. Cualquiera sea la vía de administración, se pueden utilizar dosis únicas o divididas. Por ejemplo, cuando se usa una inyección subcutánea para suministrar, por ejemplo, 1.5 µg/kg de PEG12000-ÍFN alfa-2b durante una semana, se pueden administrar dos inyecciones de 0.75 µg/kg a 0 y 72 horas. A fin de seguir el curso de la replicación de VHC en los sujetos en respuesta al tratamiento de drogas, se puede medir VHC ARN en muestras de suero mediante por ejemplo, un ensayo de reacción en cadena de polimerasa anidada que usa dos juegos de cebadores derivados de las regiones de genes no estructurales NS3 y NS4 del genoma VHC. Farci y otros, 1991 , New Engi. J. Med. 325:98-104, Ulrich y otros, 1990, J. Clin. Invest., 86:1609-1614. La actividad antiviral puede medirse mediante cambios en la titulación de VHC-ARN. Los datos de VHC ARN pueden analizarse mediante la comparación de las titulaciones al final del tratamiento con una medición en el punto de partida previo al tratamiento. La reducción de VHC ARN en la semana 4 demuestra la actividad antiviral de un compuesto. Kleter y otros, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37 (3): 595-97; Orito y otros, 1995, J. Medical Virology (Virología Médica) 46:109-1 15. Los cambios de por lo menos dos órdenes de magnitud (registro > 2) se interpretan como una evidencia de la actividad antiviral.

La seguridad y tolerancia puede determinarse mediante evaluaciones clínicas y la medición de glóbulos blancos y conteo de neutrófilos. Esto puede evaluarse a través del monitoreo periódico de parámetros hematológicos (conteo de glóbulos blancos, neutrófilos, plaquetas y glóbulos rojos). Otros interferones conjugados pueden prepararse mediante acoplamiento de un interferón a un polímero soluble en agua. Un listado sin límites de dichos polímeros incluye otros homopolímeros de óxido de polialquileno, tales como propilén glicoies, polioxietilén polioles, copolímeros de los mismos y copolímeros en bloque de los mismos. Como alternativa a los polímeros con base de óxido de polialquileno, se pueden utilizar materiales efectivamente no antigénicos tales como dextrano, pirrolidonas poiivinílicas, poliacrilamidas, alcoholes polivinílicos, polímeros con base de carbohidrato y similares. Dichos conjugados interferón-poliméricos se describen en la patente norteamericana N° 4,766,106, patente norteamericana N° 4,917,888, solicitud de patente europea N° 0236987, solicitud de patente europea N° 0510356 y publicación de solicitud internacional N° WO 95/13090. Debido a que la modificación polimérica reduce suficientemente las respuestas antigénicas, el interferón foráneo no necesita ser completamente autólogo. El interferón usado para preparar los conjugados poliméricos pueden prepararse a partir de un extracto de mamífero, tal como ¡nterferón de humano, humano o bovino o producido en forma recombinante.

Se pueden preparar varias formulaciones de liberación sostenida o extendida que se pueden preparar usando métodos convencionales bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas convencionales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de PEG-12000-IFN alfa junto con portadores, adyuvantes, diluyentes, conservadores y/o solubilizantes farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse en la práctica de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de interferón incluyen diluyentes de varios reguladores de pH (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) que tienen un rango de pH y resistencia iónica, portadores (por ejemplo, albúmina de suero humano), solubilizantes (por ejemplo, polisorbato) y conservadores (por ejemplo, timerosoi, alcohol bencílico). Ver por ejemplo la patente norteamericana N° 4,496,537. Según se describe precedentemente, el curso de la enfermedad y su respuesta a los tratamientos de drogas puede continuar mediante examen clínico y análisis de laboratorio. La efectividad de la terapia de la invención se determina teniendo en cuenta hasta qué punto se alivian los signos y síntomas de hepatitis crónicas que se han descrito precedentemente y hasta qué punto se eliminan o substancialmente se reducen los efectos colaterales normales de ¡nterferón (es decir síntomas, gripales, tales como fiebre, jaqueca, escalofríos, mialgia, fatiga, etc. y síntomas relacionados con el sistema nervioso central, tales como depresión, parestesia, falta de concentración, etc.

Se pueden realizar muchas modificaciones y variaciones a esta invención sin apartarse del espíritu y alcance, como resultará obvio para aquellos expertos en la técnica. Las realizaciones especificas descritas en la presente se ofrecen a modo de ejemplo solamente, y la invención estará limitada solamente por las reivindicaciones junto con el alcance total de los equivalentes a los cuales se refieren dichas reivindicaciones.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de PEG12000-IFN alfa para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una infección viral susceptible de tratamiento con interferón alfa en un mamífero mientras se reducen o eliminan los efectos colaterales adversos normalmente asociados con la administración del interferón alfa.

2.- El uso de PEG-12000-interferón alfa para la fabricación de un medicamento para tratar infecciones virales de hepatitis C en mamíferos mientras se reducen o eliminan los efectos colaterales adversos normalmente asociados con la administración del ¡nterferón alfa.

3.- El uso de conformidad con la reivindicación 2, donde PEG120oo-IFN alfa es PEG120oo-IFN alfa-2b.

4.- El uso de conformidad con la reivindicación 2, donde PEG12000-IFN alfa es PEG12ooo-IFN alfa-2a.

5.- El uso de conformidad con la reivindicación 2, donde el medicamento comprende PEG12000-IFN alfa provee por lo menos aproximadamente 0.25 µg/kg de dicho PEG12000-IFN alfa al mamífero por semana.

6.- El uso de conformidad con la reivindicación 2, donde el medicamento que comprende PEG12000-IFN alfa provee aproximadamente 0.25 µg/kg de dicho PEG12000-IFN alfa al mamífero por semana.

7.- El uso de conformidad con la reivindicación 3, donde el medicamento que comprende PEG12000-IFN alfa 2b provee aproximadamente 0.25 µg/kg de dicho PEG12000-IFN alfa 2b al mamífero por semana.

8.- El uso de conformidad con la reivindicación 7, donde el medicamento que comprende PEG 2oar¡nterferón alfa-2b provee aproximadamente 1.5 µg/kg de dicho PEGi2ooo-interferón alfa 2b al mamífero por semana.