ES2207830T3 - Conjugados de polietilenglicol-interferon alfa para la terapia de infecciones. - Google Patents

Conjugados de polietilenglicol-interferon alfa para la terapia de infecciones.

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ES2207830T3 ES98919777T ES98919777T ES2207830T3 ES 2207830 T3 ES2207830 T3 ES 2207830T3 ES 98919777 T ES98919777 T ES 98919777T ES 98919777 T ES98919777 T ES 98919777T ES 2207830 T3 ES2207830 T3 ES 2207830T3
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Abstract

La invención se refiere a un procedimiento que comprende la administración de un conjugado de PEG {sub,12000}-IFN a un individuo afectado por infección viral y susceptible de tratamiento con interferón alfa, preferiblemente hepatitis C crónica.

Description

Conjugados de polietilenglicol-interferón \alpha para la terapia de infecciones.
Referencia a solicitudes relacionadas
Esta solicitud PCT reivindica la prioridad de la solicitud de los Estados Unidos de Nº de serie 08/839101, presentada el 29 de abril de 1997, la cual es continuación en parte de la solicitud de Nº de serie 08/742345, presentada el 1 de noviembre de 1996, la cual es continuación de la solicitud provisional de Nº de serie 60/006130, presentada el 2 de noviembre de 1995.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere al uso de una composición de interferón alfa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones víricas, en particular, de infecciones víricas que son susceptibles de tratamiento con interferón alfa, que comprende la administración de una cantidad de un producto conjugado de polietilenglicol-interferón alfa, cantidad que es eficaz para tratar la infección vírica mientras reduce o elimina los efectos secundarios adversos asociados normalmente con la administración de interferón alfa. En una realización preferida de la invención, se usa la administración de polietilenglicol que tiene un peso molecular medio de 12.000, conjugado con interferón alfa, para tratar la hepatitis C crónica.
Los interferones son una familia de pequeñas proteínas y glucoproteínas que existen en la naturaleza, producidas y secretadas por la mayor parte de las células con núcleo, en respuesta a una infección vírica así como a otros estímulos antigénicos. Los interferones hacen a las células resistentes a una infección vírica, y muestran una amplia variedad de acciones sobre las células. Ejercen sus actividades celulares uniéndose a receptores específicos de membrana sobre la superficie celular. Una vez unidos a la membrana plasmática, los interferones inician una secuencia compleja de sucesos intracelulares. Los estudios in vitro demostraron que éstos incluyen la inducción de ciertas enzimas, la supresión de la proliferación celular, actividades inmunomoduladoras tales como el incremento de la actividad fagocítica de los macrófagos y el aumento de la citotoxicidad específica de los linfocitos con respecto a las células objetivo, y la inhibición de la replicación de virus en células infectadas por virus.
Se conoce que los interferones no inmunitarios, que incluyen tanto interferones alfa como beta, suprimen el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en células infectadas tanto aguda como crónicamente. Poli y Fauci, 1992, AIDS Research and Human Retroviruses 8(2):191-197. Los interferones, en particular interferones alfa, han recibido una atención considerable como agentes terapéuticos en el tratamiento de la enfermedad relacionada con el virus de la hepatitis C (VHC), debido a su actividad antivírica. Hoofnagle et al., en: Viral Hepatitis 1981 International Symposium, 1982, Philadelphia, Franklin Institute Press; Hoofnagle et al., 1986, New Eng. J. Med. 315:1575-1578; Thomson, 1987, Lancet 1:539-541; Kiyosawa et al., 1983, en: Zuckerman, ed., Viral Hepatitis and Liver Disease, Allen K. Liss, New York pp. 895-897; Hoofnagle et al., 1985, Sem. Liv. Dis., 1985, 9:259-263
La hepatitis C crónica es una enfermedad gradual y dañina y de progresión lenta que tiene un impacto significativo en la calidad de vida. A pesar de la mejora de la calidad del conjunto de donantes de sangre y la reciente implantación del ensayo de la sangre donada en busca del VHC, la incidencia estimada de la infección aguda entre las personas que reciben transfusiones es de 5 a 10%. Alter et al., en: Zuckerman, ed., Viral Hepatitis and Liver Disease, Allen K. Liss, New York, 1988, pp. 537-542. De este modo, de los aproximadamente 3 millones de personas que reciben transfusiones en los Estados Unidos cada año, la hepatitis C aguda se desarrollará en aproximadamente 150.000. Aunque muchos pacientes que contraen la hepatitis C tendrán una enfermedad latente o leve, aproximadamente 50% progresarán hacia un estado de enfermedad crónica caracterizado por anomalías de fluctuación de las aminotransferasas séricas y lesiones inflamatorias en la biopsia del hígado. Se estima que la cirrosis se desarrollará en hasta aproximadamente 20% de este grupo. Koretz et al., 1985, Gastroenterology 88:1251-1254.
Se conoce que los interferones afectan a una variedad de funciones celulares, que incluyen la replicación del ADN y la síntesis de proteínas y ARN, tanto en células normales como anormales. De este modo, los efectos citotóxicos del interferón no se limitan a células tumorales o infectadas por virus, sino que se manifiestan también en células normales y sanas. Como resultado, surgen efectos secundarios indeseables durante la terapia con interferón, particularmente cuando se requieren dosis altas. La administración de interferón puede conducir a depresión medular que da como resultado la disminución de recuentos de eritrocitos, leucocitos y trombocitos. Las dosis altas de interferón dan lugar comúnmente a síntomas similares a los de la gripe (por ejemplo, fiebre, fatiga, cefaleas y escalofríos), trastornos gastrointestinales (por ejemplo, anorexia, nauseas y diarrea), mareo y tos.
El interferón alfa-2b ha mostrado ser seguro y eficaz cuando se administra de manera subcutánea en una dosis de 3x10^{6} unidades internacionales (UI), tres veces por semana durante 24 semanas, para el tratamiento de hepatitis C crónica. Causse et al., 1991, Gastroenterology 101:497-502; Davis et al., 1989, New Eng. J. Med. 321:1501-1506; Marcellin et al., 1991, Hepatology, 13(3): 393-393. Esta cantidad y duración mitigan los síntomas de la hepatitis C y signos bioquímicos o histológicos de una inflamación hepática en curso en algunos pacientes, pero causan también efectos secundarios indeseables, por ejemplo, síntomas similares a los de la gripe. De este modo, tres inyecciones semanales son una carga para el paciente y tienen un impacto significativo en la calidad de vida del paciente.
Nieforth et al. (Clin. Pharmacol. Ther., 1996, 59:636-646) han informado de una comparación de la actividad in vivo de Roferon® A y de Roferon® A modificado con polietilenglicol en voluntarios sanos. Los resultados, sin embargo, sugirieron que los productos conjugados no podían ser administrados menos de dos veces por semana, y por lo tanto ofrecieron pocas ventajas terapéuticas sobre el equivalente no modificado.
El documento de patente EPA 0593868 se refiere a la conjugación de PEG con interferón, y ensaya la actividad antivírica general de algunos de estos productos conjugados en comparación con los interferones alfa 2a ordinarios.
El documento de patente WO 96/11953 describe la conjugación de PEG_{12000}con interferón de consenso.
Cottrill et al., Clin. Oncol. 1997, 9(6), pp. 365-380 discuten las propiedades antivíricas, de antiproliferación e inmunomoduladoras del interferón alfa.
Los siguientes documentos son de técnica anterior relevante solamente bajo el artículo 54(3) de la Convención de Patente Europea (EPC). El documento de patente WO 97/18832 se refiere a preparaciones de interferones que están acoplados con PEG de diversos pesos moleculares; el documento de patente WO 97/16204 se refiere a diversas citocinas conjugadas con polímeros tales como PEG; el documento de patente EP 0809996 se refiere a interferón alfa que está conjugado con PEG de un peso molecular desde 26000 hasta 66000.
La solicitud de patente de EE.UU. de Nº de serie 08/742305 describe métodos para administrar productos conjugados de polímero-citocina a individuos susceptibles de tratamiento con la citocina, pero no describe el uso conforme a esta invención.
También se ha informado de la modificación con polietilenglicol de otras proteínas. Véase Fuertges et al., 1990, Journal of Controlled Release 11:139-48, que informan de asparaginasa modificada con PEG para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda, PEG-adenosina-desaminasa (PEG-ADA) para uso en el síndrome de inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de ADA, PEG-superóxido-dismutasa para lesiones por reperfusión, y PEG-urato-oxidasa para tratamiento de hiperuricemia.
Los efectos secundarios indeseables que acompañan a la terapia con interferón alfa y la carga de tres inyecciones semanales limitan frecuentemente la utilidad de las pautas de tratamiento con interferón alfa. De este modo, existe una necesidad de mantener o mejorar los beneficios terapéuticos de tal terapia, mientras se reducen o eliminan los efectos secundarios indeseables.
Sumario de la invención
Con la presente invención se satisface esta necesidad, proporcionando un tratamiento para estados que son susceptibles de ser tratados con interferón alfa, en el que se mejora la eficacia, y los efectos secundarios indeseables asociados normalmente con tal tratamiento disminuyen significativamente o se eliminan completamente.
La presente invención proporciona un tratamiento para un mamífero afectado con una infección vírica que es susceptible de tratamiento con un interferón alfa, que comprende administrar al mamífero una cantidad de interferón alfa conjugado con polietilenglicol de un peso molecular de 12.000 (PEG_{12000}-interferón alfa), cantidad que es eficaz para tratar la infección vírica, mientras se reducen sustancialmente o se eliminan los efectos secundarios adversos asociados normalmente con la administración de interferón alfa.
La presente invención proporciona también un método para tratar una infección por virus de hepatitis C crónica, que comprende administrar a un anfitrión mamífero infectado con el virus de la hepatitis C una cantidad de PEG_{12000}-interferón alfa que es eficaz para tratar dicha infección vírica, mientras simultáneamente se reducen sustancialmente o se eliminan los efectos secundarios asociados normalmente con la administración de interferón alfa.
Descripción detallada de la invención
La invención está dirigida al tratamiento de estados que son susceptibles de ser tratados con interferón alfa. Se ha descubierto inesperadamente que la administración de interferón alfa conjugado con polietilenglicol de un peso molecular de 12.000 (de aquí en adelante "PEG_{12000}-IFN alfa") proporciona beneficios terapéuticos mejorados, mientras se reducen sustancialmente (o se eliminan completamente) los efectos secundarios indeseables asociados normalmente con las pautas de tratamiento con interferón alfa practicadas convencionalmente. En particular, se ha encontrado sorprendentemente que la administración una vez por semana de un producto conjugado de PEG_{12000}-IFN alfa-2b, a pacientes con hepatitis C crónica, da como resultado una eficacia igual o aumentada, reduciendo sustancialmente o eliminando los efectos secundarios asociados normalmente con las pautas de tratamiento con interferón alfa practicadas convencionalmente.
La terapia convencional con interferón alfa usada para tratar VHC en seres humanos, es de 3 millones de unidades internacionales, tres veces por semana ("3 MUI TVS"). Esta terapia conduce normalmente a mielodepresión (disminución de recuentos de leucocitos y neutrófilos). Tales dosis, o superiores, de interferón alfa causan comúnmente síntomas similares a los de la gripe de moderados a graves, trastornos gastrointestinales, mareo y tos; y cada uno de estos síntomas puede requerir tratamiento con otras terapias, o forzar al paciente a interrumpir o disminuir las dosificaciones de la terapia con interferón alfa.
Sorprendentemente, se ha descubierto que el uso de los productos conjugados de PEG_{12000}-IFN alfa-2b preferidos conforme a la presente invención, permite dosis superiores y menos frecuentes con mayor eficacia, mientras simultánea y sorprendentemente se reducen sustancialmente o incluso se eliminan los efectos secundarios y síntomas asociados con la terapia convencional con interferón alfa.
Las expresiones "interferón alfa conjugado con polietilenglicol de peso molecular de 12.000" y "PEG_{12000}-IFN alfa", como se usa en la presente invención, quieren decir productos conjugados tales como se preparan conforme a los métodos de la solicitud internacional Nº WO 95/13090, y que contienen enlaces de uretano entre los grupos amino de interferón alfa 2a o 2b y polietilenglicol que tiene un peso molecular medio de 12.000. El producto conjugado de polietilenglicol-interferón alfa preferido es PEG_{12000}-IFN alfa-2b.
El PEG_{12000}-IFN alfa-2b preferido se prepara uniendo un polímero de PEG al grupo amino épsilon de un resto de lisina de la molécula de IFN alfa-2b. Una sola molécula de PEG_{12000} se conjuga con grupos amino libres de una molécula de IFN alfa-2b por medio de un enlace de uretano. Este producto conjugado está caracterizado por el peso molecular del PEG_{12000} unido. El producto conjugado de PEG_{12000}-IFN alfa se formula como un polvo liofilizado para inyección. El objetivo de la conjugación de IFN alfa con PEG es mejorar la distribución de la proteína mediante la prolongación significativa de su semivida en el plasma, y proporcionando de ese modo una actividad extendida del IFN alfa.
El término "interferón" o "IFN", como se usa en la presente invención, quiere decir la familia de proteínas específicas de especies altamente homólogas que inhiben la replicación vírica y la proliferación celular, y modulan la respuesta inmunitaria. Los interferones humanos se agrupan en tres clases, basándose en su origen celular y antigenicidad: \alpha-interferón (leucocitos), \beta-interferón (fibroblastos) y \gamma-interferón (linfocitos B). Las formas recombinadas de cada grupo han sido desarrolladas y están disponibles comercialmente. Los subtipos de cada grupo están basados en características antigénicas/estructurales. Se han identificado al menos 24 interferones alfa (agrupados en subtipos desde A hasta H) que tienen distintas secuencias de aminoácidos, aislando y secuenciando el ADN que codifica estos péptidos. Las expresiones "\alpha-interferón", "alfa interferón", "interferón alfa" e "interferón de leucocitos humanos" se usan indistintamente en esta solicitud para describir miembros de este grupo. Tanto los \alpha-interferones que existen en la naturaleza como los recombinados, que incluyen interferón de consenso, pueden usarse en la práctica de la invención.
La purificación de interferón alfa a partir de leucocitos humanos aislados a partir de la capa leucocítica de la sangre se describe en la patente de EE.UU.
Nº 4.503.035. El interferón de leucocitos humanos preparado de esta manera contiene una mezcla de interferones de leucocitos humanos que tienen diferentes secuencias de aminoácidos. Los \alpha-interferones humanos naturales purificados y sus mezclas que pueden usarse en la práctica de la invención incluyen, pero no están limitados a, interferón alfa-n1 Sumiferon® disponible de Sumitomo, Japón, interferón alfa-n1 (Ins) Wellferon® disponible de Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña, e interferón alfa-n3 Alferon® disponible de Purdue Frederick Co., Norwalk, CT.
La llegada de la ingeniería genética aplicada a la producción de interferón ha permitido que se sinteticen con éxito varios interferones humanos, permitiendo de este modo la fermentación, producción, aislamiento, y purificación a gran escala de varios interferones hasta la homogeneidad. El interferón producido por ingeniería genética retiene sus actividades antivíricas e inmunomoduladoras in vitro e in vivo. Se entiende también que las técnicas de ingeniería genética pueden incluir también un sitio de glucosilación para la adición de un resto de hidrato de carbono sobre el polipéptido derivado de la ingeniería genética.
La construcción de plásmidos recombinados que contienen secuencias que codifican al menos parte del interferón de leucocitos humanos y la expresión en E. coli de un polipéptido que tiene la actividad inmunitaria o biológica de interferón de leucocitos humanos se describe en la patente de EE.UU. Nº 4.530.901 y en la patente europea Nº EP 0032134. La construcción de genes híbridos de \alpha-interferones que contienen combinaciones de diferentes secuencias de subtipos (por ejemplo, A y D, A y B, A y F) se describe en las patentes de EE.UU. Nos. 4.414.150, 4.456.748 y 4.678.751. Los \alpha-interferones recombinados adecuados típicos que pueden usarse en la práctica de la invención incluyen, pero no están limitados a, interferón alfa-2b tal como Intron® A disponible de Schering Corporation, Kenilworth, N.J., interferón alfa-2a tal como Roferon® A disponible de Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J.
Las patentes de EE.UU. Nos. 4.695.623 y 4.897.471 describen polipéptidos de interferones de leucocitos humanos, a los que se hace referencia como interferón de consenso, que tienen secuencias de aminoácidos que incluyen aminoácidos comunes o predominantes encontrados en cada posición entre los polipéptidos de los subtipos de interferón alfa que existen en la naturaleza.
Los estados que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención son generalmente los que son susceptibles de tratamiento con interferón alfa. Por ejemplo, los estados susceptibles incluyen estados que responderían positiva o favorablemente por cuanto estos términos son conocidos en las técnicas médicas de la terapia con interferón alfa. Para los propósitos de la invención, los estados que pueden tratarse con la terapia con interferón alfa incluyen los estados en los que el tratamiento con interferón alfa muestra alguna eficacia, pero que no pueden ser tratables con interferón alfa debido a que los efectos secundarios negativos tienen mayor peso que los beneficios del tratamiento. Por ejemplo, los efectos secundarios que acompañan la terapia con alfa han excluido virtualmente el tratamiento del virus Epstein Barr que usa interferón alfa. La práctica de la invención da como resultado efectos secundarios sustancialmente reducidos o eliminados, cuando se compara con el tratamiento convencional con interferón alfa.
Ejemplos de estados que pueden tratarse con interferón incluyen, pero no están limitados a, trastornos de proliferación celular, en particular cáncer (por ejemplo, tricoleucemia, sarcoma de Kaposi, leucemia mielógena crónica, mieloma múltiple, carcinoma basocelular y melanoma maligno, cáncer ovárico, linfoma cutáneo de linfocitos T), e infecciones víricas. Sin limitación, puede usarse el tratamiento con interferón para tratar estados que se beneficiarían de la inhibición de la replicación de virus sensibles a interferón. Las infecciones víricas que pueden tratarse de acuerdo con la invención incluyen hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, otras hepatitis ni A ni B, virus del herpes, virus Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus (CMV), herpes simple, virus del herpes humano tipo 6 (VHH-6), papiloma, poxvirus, picornavirus, adenovirus, rinovirus, virus linfótropo T humano de tipo 1 y 2 (HTLV-1/-2), rotavirus humano, rabia, retrovirus que incluyen el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), encefalitis e infecciones víricas respiratorias. El tratamiento conforme a la invención puede usarse también para modificar diversas respuestas inmunitarias.
Actualmente están aprobadas dos variantes de interferón alfa en los Estados Unidos y en otros países, para el tratamiento de tricoleucemia, verrugas venéreas, sarcoma de Kaposi, y hepatitis crónicas ni A ni B: interferón alfa-2b, comercializado bajo la marca registrada INTRON® A (Schering Corporation, Kenilworth NJ) e interferón alfa-2a, comercializado bajo la marca registrada Roferon® A (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ). Ya que el interferón alfa-2b tiene, entre todos los interferones, la más amplia aprobación por todo el mundo para tratar la infección de hepatitis C crónica, es el más preferido para usar en el tratamiento de hepatitis C crónica de acuerdo con la práctica de la invención.
Una persona que sufre una infección de hepatitis C crónica puede mostrar uno o más de los siguientes signos o síntomas: (a) ALT elevada, (b) ensayo positivo para los anticuerpos anti-VHC, (c) presencia de VHC demostrada mediante un ensayo positivo para ARN del VHC, (d) estigmas clínicos de hepatopatía crónica, (e) daño hepatocelular. Tales criterios pueden usarse no solamente para diagnosticar la hepatitis C, sino que pueden usarse para evaluar la respuesta del paciente al tratamiento con fármacos.
Se conoce que las alanina-aminotransferasa (ALT) y aspartato-aminotransferasa (AST) séricas elevadas se producen en hepatitis C no controlada, y se define generalmente una respuesta completa al tratamiento como la normalización de estas enzimas séricas, particularmente ALT (Davis et al, 1989, New Engl. J. Med. 321:1501-1506). ALT es una enzima liberada cuando las células hepáticas son destruidas, y es sintomática de la infección por VHC. El interferón causa la síntesis de la enzima 2',5'-oligoadenilato-sintetasa (2'5'OAS), que sucesivamente, da como resultado la degradación del ARNm vírico. Houglum, 1983, Clinical Pharmacology 2:20-28. Aumentos de concentraciones séricas de la 2'5'OAS coinciden con la disminución de las concentraciones de ALT.
Puede usarse un examen histológico de muestras de biopsia del hígado como un segundo criterio de evaluación. Véase, por ejemplo, Knodell et al., 1981, Hepatology 1:431-435, cuyo Histological Activity Index (inflamación portal, necrosis erosiva o en puentes, lesión lobulillar y fibrosis) proporciona un método de puntuación para la actividad de la enfermedad.
En la práctica de la invención, los productos conjugados de PEG_{12000}-IFN alfa-2a o -2b preferidos pueden administrarse a pacientes infectados con el virus de la hepatitis C. Se prefiere el uso de PEG_{12000}-IFN alfa-2b.
Se seleccionaron pacientes para tratamiento a partir de pacientes con anticuerpos anti-VHC con hepatitis activa crónica documentada con biopsia. Cada paciente tuvo análisis positivo con respecto a los anticuerpos del virus de la hepatitis C (anti-VHC) mediante un análisis complementario (Ortho o Abbot), tuvo presencia de ARN del VHC mediante RCP, y tuvo una biopsia del hígado previa con rasgos distintivos de hepatitis crónica. Los pacientes variaban entre 18-68 años de edad y no habían tenido un tratamiento previo con interferón para la hepatitis C.
Se encontró que tres dosis de PEG_{12000}-IFN alfa-2b (0,5, 1,0, 1,5 \mug/kg), administradas una vez por semana, tenían una actividad antivírica igual o mejor que el interferón alfa testigo de 3 MUI TVS (medida por pérdida de ARN del VHC (RCP)) a las 4, 8 y 12 semanas de terapia. Al mismo tiempo, disminuyeron significativamente los efectos secundarios que se conoce que acompañan el tratamiento con interferón alfa.
La cantidad del producto conjugado de PEG_{12000}-IFN alfa administrado para tratar cualquiera de los estados descritos anteriormente está basada en la actividad del IFN alfa del producto conjugado polimérico. Es una cantidad que es suficiente para condicionar significativamente una respuesta clínica positiva mientras se mantienen los efectos secundarios disminuidos. La cantidad de PEG_{12000}-IFN alfa-2b que puede administrarse está en el intervalo de al menos aproximadamente 0,25 \mug/kg/semana en dosis únicas o divididas. En realizaciones más preferidas, la cantidad administrada está en el intervalo de aproximadamente 0,25-2,5 \mug/kg/semana, o 0,5-1,5 \mug/kg/semana en dosis únicas o divididas.
La administración de las dosificaciones descritas puede ser cada dos días, pero es preferiblemente una o dos veces por semana. Las dosis se administran mediante inyección durante al menos un periodo de 24 semanas.
La administración de la dosis puede ser intravenosa, subcutánea, intramuscular, o por cualquier otro método sistémico aceptable. Basándose en el criterio del médico que le trata, la cantidad de fármaco administrado y la pauta de tratamiento usadas dependerán, desde luego, de la edad, género y antecedentes personales del paciente que está siendo tratado, el recuento de neutrófilos (por ejemplo, la gravedad de la neutropenia), la gravedad del estado específico de la enfermedad, y la tolerancia del paciente al tratamiento como lo demuestran la toxicidad local y los efectos secundarios sistémicos. La cantidad y frecuencia de las dosificaciones pueden determinarse durante escrutinios iniciales de recuento de neutrófilos.
Para cualquier vía de administración, pueden usarse dosis divididas o únicas. Por ejemplo, cuando se usa una inyección subcutánea para distribuir, por ejemplo, 1,5 \mug/kg de PEG_{12000}-IFN alfa-2b durante una semana, pueden administrarse dos inyecciones de 0,75 \mug/kg a las 0 y 72 horas.
Para seguir la evolución de la replicación del VHC en sujetos, en respuesta al tratamiento con fármacos, puede medirse el ARN del VHC en muestras de suero mediante, por ejemplo, un análisis de reacción en cadena de la polimerasa anidada, que usa dos series de cebadores derivados de las regiones de genes no estructurales NS3 y NS4 del genoma del VHC. Farci et al., 1991, New Eng. J. Med. 325:98-104. Ulrich et al., 1990, J. Clin. Invest., 86:1609-1614.
La actividad antivírica puede medirse mediante cambios en el valor del ARN del VHC. Los datos de ARN del VHC pueden analizarse comparando valores al final del tratamiento con una medición inicial previa al tratamiento. La reducción del ARN del VHC para la semana 4 proporciona indicios de actividad antivírica de un compuesto. Kleter et al., 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37(3):595-97; Orito et al., 1995, J. Medical Virology, 46:109-115. Los cambios de al menos dos órdenes de magnitud (\geq 2 log) se interpretan como indicios de actividad antivírica.
La seguridad y tolerancia pueden determinarse mediante evaluaciones clínicas y midiendo los recuentos de leucocitos y neutrófilos. Esto puede valorarse a través de un seguimiento periódico de parámetros hematológicos (recuentos de leucocitos, neutrófilos, trombocitos y eritrocitos).
Pueden prepararse otros productos conjugados de interferón acoplando un interferón a un polímero soluble en agua. Una lista no limitante de tales polímeros incluye otros homopolímeros de poli(óxido de alquileno) tales como polipropilenglicoles, polialcoholes polioxietilenados, sus copolímeros y sus copolímeros en bloque. Como una alternativa a polímeros basados en poli(óxido de alquileno), pueden usarse eficazmente materiales no antigénicos tales como dextrano, poli(vinil-pirrolidonas), poliacrilamidas, poli(alcoholes vinílicos), polímeros basados en hidratos de carbono, y similares. Tales productos conjugados de interferón-polímero se describen en la patente de EE.UU. Nº 4.766.106, patente de EE.UU. Nº 4.917.888, solicitud de patente europea Nº 0236987, solicitud de patente europea Nº 0510356 y publicación de solicitud internacional Nº WO 95/13090.
Debido a que la modificación polimérica reduce suficientemente las respuestas antigénicas, el interferón extraño no necesita ser completamente autólogo. El interferón usado para preparar productos conjugados con polímeros puede prepararse a partir de un extracto mamífero, tal como interferón humano, de rumiante o bovino, o ser producido por ingeniería genética.
Pueden prepararse varias otras formulaciones de liberación prolongada o mantenida usando métodos convencionales bien conocidos en la técnica.
Pueden usarse en la práctica de la invención composiciones farmacéuticas convencionales, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de PEG_{12000}-IFN alfa junto con vehículos, adyuvantes, diluyentes, conservantes y/o solubilizantes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de interferón incluyen diluyentes de diversos tampones (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) que tienen un intervalo de pH y fuerza iónica, vehículos (por ejemplo, seroalbúmina humana), solubilizantes (por ejemplo, tween, polisorbato), y conservantes (por ejemplo, thimerosol, alcohol bencílico). Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. 4.496.537.
Como se ha descrito anteriormente, la evolución de la enfermedad y su respuesta al tratamiento con fármacos puede seguirse mediante exploraciones físicas y datos de laboratorio. La eficacia de la terapia de la invención es determinada por el grado en que son mitigados los signos y síntomas de la hepatitis crónica descritos previamente, y por el grado en que son eliminados o reducidos sustancialmente los efectos secundarios normales del interferón (es decir, síntomas similares a los de la gripe tales como fiebre, cefalea, escalofríos, mialgia, fatiga, etc., y síntomas relacionados con el sistema nervioso central tales como depresión, parestesia, concentración disminuida, etc.).
Se pueden realizar muchas modificaciones y variaciones de esta invención sin apartarse de su espíritu y alcance, como será evidente para los expertos en la técnica. Las realizaciones específicas descritas en la presente invención se ofrecen solamente a modo de ejemplo, y la invención ha de estar limitada solamente por los términos de las reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de los equivalentes a los que tales reivindicaciones dan derecho.

Claims (4)

1. El uso de PEG_{12000}-IFN alfa-2b en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar infecciones víricas de hepatitis C en mamíferos, en el que dicha composición ha de administrarse en una cantidad de 0,25 \mug/kg-2,5 \mug/kg de PEG_{12000}-IFN alfa-2b por semana, en una o dos dosis por semana, a un mamífero que necesite tal tratamiento.
2. El uso conforme a la reivindicación 1, en el que dicha composición ha de administrarse en una cantidad de 0,5-1,5 \mug/kg de PEG_{12000}-IFN alfa-2b por semana.
3. El uso conforme a la reivindicación 2, en el que dicha composición ha de administrarse en una cantidad de 1,5 \mug/kg de PEG_{12000}-IFN alfa-2b por semana.
4. El uso conforme a la reivindicación 3, en el que dicha composición ha de administrarse en dos dosis de 0,75 \mug/kg de PEG_{12000}-IFN alfa-2b por semana.
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