CZ247194A3 - Conventional leukocytic interferon, its use for preparing a medicament and a pharmaceutical preparation based thereon - Google Patents
Conventional leukocytic interferon, its use for preparing a medicament and a pharmaceutical preparation based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ247194A3 CZ247194A3 CZ942471A CZ247194A CZ247194A3 CZ 247194 A3 CZ247194 A3 CZ 247194A3 CZ 942471 A CZ942471 A CZ 942471A CZ 247194 A CZ247194 A CZ 247194A CZ 247194 A3 CZ247194 A3 CZ 247194A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ifn
- con
- interferon
- treatment
- human leukocyte
- Prior art date
Links
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title claims abstract description 51
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title claims abstract description 51
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 66
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 54
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims abstract description 50
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 30
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 14
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 claims description 6
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 3
- 241000617996 Human rotavirus Species 0.000 claims description 3
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 claims description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims description 3
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 claims 2
- 230000009465 prokaryotic expression Effects 0.000 claims 2
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 claims 1
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 claims 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000029570 hepatitis D virus infection Diseases 0.000 claims 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 7
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 abstract 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 18
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 18
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 15
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 15
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 3
- 231100001156 grade 3 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100113998 Mus musculus Cnbd2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001754 blood buffy coat Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020403 chronic hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027700 hepatic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 102200082402 rs751610198 Human genes 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká léčby chorob za použití konvenčního humánního leukocytového interferonu. Vynález se týká zejména konvenčního leukocytového interferonu pro léčbu poruch proliferace buněk, virových chorob a jiných chorob, jeho použití pro výrobu- léčiva a farmaceutického přípravku na jeho bázi.
Dosavadní stav technikv
Interferony spadají do podtřídy cytokinů, které vykazují jak protivirovou tak antiproliferativní účinnost. Podle biochemických a imunologických vlastností se humánní ^rřtei‘-f e-rOny^Z-arřarřu-XÍ^uů·—ďř-í^cříS·: · :in cěrf eřon-aůf leukocytový), interferon-beta (fibroblastový) a interferon-gamma (imunitní). Prostřednictvím izolace a sekvenování DNA kódující tyto polypeptidy bylo identifikováno přinejmenším 14 interferonů-alfa (zatříděných do podtypů A až H) s různými sekvencemi aminokyselin. Na interferony-alfa se zaměřila značná pozornost, jakožto na terapeutická činidla, díky tomu, že vykazují protivirovou účinnost a inhibiční účinnost na růst nádorů.
Purifikace interferonu z humánních léukocytů izolovaných z frakce povlaku barvy buvolí kůže (buffy coat) úplné krve je popsána v US patentu č. 4 503 035. Humánní leukocytový interferon připravený tímto způsobem obsahuje směs různých sekvenci aminokyselin humánního leukocytového interferonu. Purifikovaný materiál vykazuje specifickou aktivitu 0,9 χ 108 až 4 χ 108 U/mg proteinu, podle zkoušky na buněčné linii skotu MDBK a 2 χ 106 až 7,6 χ 108 U/mg nrnfa 1 ΤΊ11 γίγιγ^ 1 q 7VnncVv ma bnmámmi ^mmoAmA 1 «5 ▼, -ϊ -í A« Ί *7 O !
^* *-**-* J.»— DJtVWÍJJlj UU liUílIUUiiJ. »U41 IC^HC XXÍilX ΓΪ^ -L / ta? ·
Zkouška inhibice cytopatického účinku použitá pro stanovení protivirové účinnosti interferonu je popsána v US patentu č. 4 241 174. Naměřená aktivita interferonu se kalibruje proti referenčnímu standardu pro humánní leukocytový interferon, poskytnutému Národním ústavem zdraví USA (National Institutes of Health).
Konstrukce rekombinantních plasmidů DNA obsahujících sekvence kódující přinejmenším část humánního leukocytového interferonu a exprese polypeptidu vykazujícího imunologickou a biologickou účinnost humánního leukocytového interferonu-.je popsána^v US patentu č. 4 530-901. — . Konstrukce hybridních alfa-interferonových genů obsahujících kombinace sekvencí různých podtypů (například A a D, A a B či A a F) je popsána v US patentech č. 4 414 150,
456 748 a 4 678 751.
V US patentech č. 4 695 623 a 4 897 471 jsou popsány nové humánní leukocytové interferonové polypeptidy obsahující sekvence aminokyselin, zahrnující v každé poloze aminokyseliny, které se obvykle vyskytují nebo které převažují u polypeptidu podtypu přírodního interferonu-alfa.
Tyto produkty jsou označovány názvem konvenční (consensus) humánní leukocytový interferon (IFN-con). Popsané sekvence aminokyselin IFN-con jsou zde označeny názvy IFN-con^^
IFN-con2 a IFN-con3. Také je zde popsána příprava * zhotovovaných genů kódujících IFN-con a exprese těchto genů v E. coli.
Purifikace IFN-con^, produkovaného v E. coli, je popsána v publikaci Klein et al., J. Chromatog. 454, 205 až
215 (1988). IFN-con^ purifikovaný tímto způsobem vykazuje údajně specifickou aktivitu 3 x 109 U/mg proteinu podle měření zkouškou inhibice cytopatického účinku za použití humánní buněčné linie T98G (Fish et al., J. Interferon Res. 9, 97 až 114 (1989)). Purifikovaný IFN-con·^ zahrnuje tři isoformy podle stanovení isoelektrickou fokusací. Tyto formy byly identifikovaný jako methionyl-IFN-con-j-, des-methionylIFN-con^ a des-methionyl-IFN-con^, jehož N-konec je blokován acetylovou skupinou (Klein et al., Arch. Biochěm. Biophys. 276, 531 - 537 (1990)).
Interferon-alfa je v současné době schválen v USA a jiných zemích pro použití při léčbě leukemie vlasatých buněk (hairy cells), venerických vředu, Kaposiho sarkomu (druh rakoviny, který často postihuje pacienty trpící syndromem získané imunitní nedostatečnosti, AIDS) a chronické non-A, non-B hepatitis. Pro terapeutické použití získaly povolení dvě varianty interferonu: interferon alfa-2a, dostupný na trhu pod obchodním označením Roferon^A a interferon alf a-2b, dostupný na trhu pod obchodním označením Intron^A. Sekvence aminokyselin Roferonu^A a Intronu^A se liší v jediné poloze a jinak jsou totočné se sekvencí aminokyselin interferonu-alfa podtypu 2 (podtyp A).
Kromě již uvedených indikací' je interferon-alfa používán nebo zkoušen, at již samotný·, nebo v kombinaci s chemoterapeutickými činidly při různých jiných poruchách proliferace buněk, jako je chronická myelogenní leukemie, myeloma multiplex, rakovina povrchu močového měchýře, kožní rakoviny (bazaliom a maligní melanom), karcinom ledvinových buněk, rakovina vaječníků, lymfom lymfocytických a kutánních T-buněk (nízký stupeň) a gliom. Interferon-alfa může být účinný v kombinaci s jinými chemoterapeutickými činidly při léčbě tuhých nádorů, které jsou důsledkem rakoviny, plic, tlustého střeva a konečníku nebo prsu (viz Rossenberg et al., kapitola Principles and. Applications of Biologie
Therapy publikace Cancer: Principles and Practices of Oncology, třetí vydání, Devita et al., edice 301 až 547 (1989), Balmer DICP, Ann Pharmacother. 24, 761 až 768 (1990 ) .
Je známo, že interferony-alfa ovlivňují řadu funkcí buněk, včetně replikace DNA a RNA a syntézy proteinů a to jak u normálních, tak u abnormálních buněk. Cytotoxické účinky interferonu se tedy neomezují na buňky infikované nádorovou nebo virovou chorobou, nýbrž se projevují i u normálních zdravých buněk. V důsledku toho dochází při léčbě interferonem k nežádoucím vedlejším účinkům, zejména v tom ., (u případě, „když„je_podáváný/ejvysokých„dávkách. Podávání, interferonu může vést k myelosupresi, jejímž důsledkem je snížení počtu červených krvinek, bílých krvinek nebo krevních destiček. Vyšší dávky interferonu vedou často k symptomům, které se podobají symptomům chřipky (jako je například horečka, únava, bolest hlavy a pocit chladu),
.......gas„trointestinálním. .poruchám...(ja.ko je. například, anorexie,..
nausea a^diarrhea), nebo způsobují malátnost a kašel. Bylo by užitečné snížit nebo odstranit nežádoucí vedlejší účinky léčby interferonem, aniž by se snížil terapeutický užitek ..· této léčby.
Úkolem tohoto vynálezu je tedy vyvinout přípravek pro léčbu chorob léčitelných interferonem, který by vykazoval podstatně sníženou míru nežádoucích vedlejších účinků, k nimž obvykle dochází při léčbě interferonem-alfa podle v současné době praktikovaných režimů léčby, nebo který by takové vedlejší účinky nevykazoval vůbec.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je konvenční humánní leukocytový interferon pro léčbu poruch proliferace buněk, virových infekcí a jiných chorob bez vedlejších účinků.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický přípravek, ► jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou složku obsahuje terapeuticky účinné množství konvenčního humánního leukocytového interferonu a dále obsahuje alespoň jednu látku zvolenou ze souboru zahrnujícího farmaceuticky vhodná ředidla, pomocné látky, nosiče, konzervační látky a solubilizátory.
Dále je také předmětem vynálezu použití konvenčního humánního leukocytového interferonu k' výrobě léčiva pro léčbu poruch proliferace buněk, virových infekcí a jiných
Léčba různých chorob, které jsou responsivní vůči interferonu, s využitím tohoto vynálezu, se provádí tak, že se savci,, přednostně člověku, podává terapeuticky účinné množství konvenčního humánního leukocytového interferonu (IFN-con). Vynález je založen na objevu, že IFN-con nevykazuje u pacientů stejný stupeň vedlejších účinků jako interferony-alfa. Jako choroby, které lze léčit s využitím tohoto vynálezu, je možno obecně uvést choroby, které jsou responsivní na léčbu interferony-alfa. Jinými slovy, IFN-con je užitečný při léčbě v podstatě stejných chorob, jaké je , . f R1 možno léčit interferony-alfa, jako je například Intron*· Ά. Jako neomezující příklady takových chorob je možno uvést
Ηιΐ’ηΔν· a
ΤΡΗ-ηΓιΓι no
Xi H V V 4* J Múčinný při léčbě poruch proliferace buněk, které jsou často spojeny s rakovinou. Jako takové poruchy, na něž se však vynález neomezuje, je možno uvést leukémii vlasatých buněk a Kaposiho sarkom. IFN-con je možno používat bud samotného, nebo v kombinaci s jinými terapeutickými činidly, při léčbě rakoviny a jiných proliferativních poruch. V přednostním provedení se IFN-con používá ve spojení s terapeuticky účinným množstvím jednoho nebo více faktorů stimulujících proliferaci nebo diferenciaci myeloidních buněk, jako například faktoru stimulace granulocytové kolonie (G-CSF), faktoru stimulace garnulocytové/makrofagové kolonie (GM-CSF), interleukinu-1 (IL-1), interleukinu-3 (IL-3), interleukinu-6 (IL-6), erythropoietinu a faktoru buněk stem (SCF}. G-CSF je přednostním faktorem pro použití s IFN-con.
Virové choroby, které lze léčit IFN-con, zahrnují například hepatitis A, hepatitis C, jinou non-A, non-B hepatitis, hepatitis B, herpes virus (EB, CML, herpes symplex, papilloma, poxvirus, picorna virus, adeno virus, rhino virus, HTLV I, HTLV II a humánní rotavirus. Na uvedený výčet se vynález neomezuje.
Ačkoliv již bylo dříve známo, že je možno tyto choroby léčit interferonem-alfa, vedlejší účinky doprovázející takovou léčbu značně omezovaly její celkovou užitečnost. V některých případech, jako je například Epstein-Barrova infekce, vedlejší účinky doprovázející léčbu interferonem-alfa v podstatě vyloučily možnost jeho použití. IFN-con podle vynálezu lze tedy využít i při léčbě takových chorob, u nichž léčba interferonem-alfa sice vykazuje jistou účinnost, ale které vlastně léčitelné známými interferony nejsou, poněvadž negativní vedlejší účinky takové léčby převažují nad užitkem, který taková léčba přináší. Nyní bylo objeveno a touto publikací se zveřejňuje, že léčba interferonem, který se nevyskytuje v přírodě, zvoleným ze souboru zahrnujícího konvenční humánní leukocyťové interferony (IFN-con) má za následek podstatné snížení nebo
Ί odstranění vedlejších účinků, k nimž dochází při léčbě interferonem-alfa. Snížení nebo odstranění vedlejších účinků se přitom bude zřejmě dostavovat bezohledu na to, jaká choroba bude léčena. Toto snížení nebo odstranění vedlejších účinků, které bylo u IFN-con zjištěno, nebylo možno předvídat na základě výsledků publikovaných v dosavadním stavu techniky. Skutečné klinické výsledky uvedené v tomto popisu jasné ukazují, že IFN-con nejen snižuje nebo odstraňuje vedlejší účinky vyvolané při stejném dávkování interferonu-alfa, nýbrž že je možno jej podávat v dávce dokonce 3 až 5x vyšší, aniž by docházelo k vedlejším účinkům na základě kterých by bylo nutno dávkování omezit.
Kromě toho, jak je ukázáno dále, IFN-con vykazuje podobnou nebo vyšší účinnost než Intron^^A při. výše popsaných indikacích. IFN-con vykazuje zejména vyšší antiproliferativní účinnost než Intron^A. Léčba poruch ^přÓTrřěrácě^buriěk^zá^poůžTtf^rFN^cón1 j e tedy' účinně j š í a— bezpečnější ve srovnání s léčbou interferonem, která byla až dosud prováděna. Podávání terapeuticky účinného množství IFN-con se projevuje rychlejší a účinnější léčbou poruch proliferace buněk ve srovnání, s metodami běžně praktikovanými a nedochází při-něm k odpovídajícímu nárůstu četnosti nebo závažnosti připojených.-nežádoucích vedlejších účinků. Kromě toho, terapeuticky účinné množství IFN-con může být nižší, než je množství interferonu používaného při až dosud známých režimech léčby. V důsledku toho lze v některých případech dosáhnout stejného terapeutického užitku s nižšími dávkami IFN-con než jsou dávky jiných interferonu za současného snížení nebo odstranění nežádoucích vedlejších účinků doprovázejících obvykle prováděnou léčbu interferonem.
IFN-con je polypeptid, který se nevyskytuje v přírodě a který vykazuje antiproliferativní účinnost.
Konvenčním humánním leukocytovým interferonem IFN-con je přednostně polypeptid, jehož sekvence aminokyselin odpovídá IFN-con^, IFN-con2 nebo IFN-con3. Nejvýhodnější sekvence aminokyselin IFN-con pak odpovídá sekvenci IFN-con1.
Přehled obr, na výkresech
Na obr. 1 až 7 je znázorněna antiproliferativní účinnost IFN-con^ a Intronu^A (srovnávací látka) na leukemickou buněčnou linii Eskolových vlasatých buněk při dávkování interferonu k suspenzi Eskolových buněk 0,1; 0,5; 1; 5; 10; 50 a 100 ng/ml.
ifH. Minu. ............. j·· ^p. 'A— '·'—. h· -W-. h -UUF - - -· .m.,. uw _ . .-J . m - ... 11 . <|,Ji
Na obr. 8 jsou znázorněny hodnoty první a průběžné mediánové hodnoty maximální tolerované dávky (MTD) u pacientů s Kaposiho sarkomem léčených látkou Intron-A, IFN-con^ nebo IFN-co^ ve spojení s r-metGCCF.
I
Následuje podrobnější popis tohoto vynálezu.
Pod označením konvenční humánní leukocytový interferon (IFN-con) se zde rozumí polypeptid, který se nevyskytuje .v přírodě a který převážné obsahuje zbytky aminokyselin, které jsou společné všem sekvencím podtypů přírodního humánního leukocytového interferonu a který zahrnuje v jedné nebo více polohách, v nichž pro všechny podtypy aminokyselina společná není, aminokyselinu, která se převážně vyskytuje v této poloze, přičemž v žádném případě nezahrnuje žádný 2bytek aminokyseliny, který by se v této poloze nevyskytoval přinejmenším u jednoho přírodního podtypu. IFN-con zahrnuje, ale není omezen na sekvence aminokyselin označované jako IFN-conlř IFN-con2 a IFN-con^, které jsou zveřejněny v US patentech č. 4 695 623 a 4 897 471. Výše uvedené citace jsou zde uvedeny náhradou za přenesení celého obsahu citovaných publikací do popisu tohoto vynálezu. Sekvence DNA kódující IFN-con je možno syntetizovat způsobem popsaným ve výše uvedených patentech nebo jinými standardními metodami.
Polypeptidy IFN-con jsou přednostně produkty exprese vyrobených sekvencí DNA, transformovaných nebo transfektovaných do bakteriálních hostitelů, zejména E. coli. IFN-con má tedy rekombinantní povahu. IFN-con se přednostně produkuje v E. coli a purifikuje postupy, které jsou známé odborníkům v tomto oboru a které jsou obecně popsány ve výše citované publikaci Klein et al. (1988) pro IFN-con1· Purifikovaný IFN-con může zahrnovat směs isoforem. Tak například purifikovaný IFN-con^ zahrnuje směs methionylIFN-con·^, des-methionyl-IFN-con-L a des-methionyl-IFN-con-j^ s blokovaným N-koncem {Klein et al., výše citovaná publikace (1990)). Alternativně může IFN-con zahrnovat specifickou izolovanou isoformu. Isoformy IFN-con se od sebe oddělují
... -- β-Ττ.ι-ι y.ým i -to r· hia.n.1 ng i. ο.τη. j. , _g n._ j.P - 1 cl n<a 1 n 1~ κ ί fík Á fritnisar.P -_.TytO technologie jsou známé odborníkům v tomto oboru.
Vynález se týká způsobu léčby chorob léčitelných interferonem-alfa, při němž se snižuje nebo odstraňuje přinejmenším jeden vedlejší účinek, který je typicky spojen s léčbou interferonem-alfa. Léčba s využitím tohoto vynálezu se provádí tak, že se pacientovi podává terapeuticky účinné množství IFN-con, zejména IFN-con^, IFN-con2 nebo IFN-con3. Nejvýhodněji se pacientovi podává terapeuticky účinné množství IFN-con·^.
Výraz snižování nebo odstraňování přinejmenším jednoho vedlejšího účinku, který je spojen s podáváním interferonu je pro odborníka s běžnou zručností v tomto oboru jasný a srozumitelný, obecně lze použít kteréhokoliv z různých měřítek počtu a stupně závažnosti vedlejších účinků spojených s léčbou interferonem, aby se zjistilo, zda je při srovnávání různých interferonu profil vedlejších účinků stejný nebo rozdílný. Jedním vhodným interferonem pro srovnávání s konvenčním interf eronem je Intron^^A, což je interferon-alfa-2b, výrobek firmy Schering-Plough.
Účelný způsob posuzování závažnosti vedlejších účinků zahrnuje použití standardní stupnice, jako je stupnice akceptovaná Světovou organizací pro zdraví (WHO). Tato stupnice, která je v současné době široce využívána v klinické praxí, zahrnuje následující odstupňované úrovně vedlejších účinků: stupeň I - mírné vedlejší účinky, stupeň II - střední vedlejší účinky, stupeň III - závažné vedlejší účinky, stupeň IV - vedlejší účinky ohrožující život. Přestože je tato klasifikace vedlejších účinků do jisté míry subjektivní, provádí-li ji u skupiny pacientů stejný lékař, je možno porovnání profilů vedlejších účinků mezi dvěma léčivy považovat za platné a je také. tak lékaři přijímáno. Při takových srovnávacích studiích lékaři často sledují, zda podávání určitého léčiva při dané úrovni dávkování má za následek toxicitu omezující dávkování (DLT). K DLT dochází tehdy, když pacient považuje vedlejší účinky za nesnesitelné. Když k tomu dojde, může lékař bud snížit dávku (obvykle o 3 x 106 U, v případě Intronu^A nebo konvenčního interferonu), nebo může podávání léčiva na určitou dobu přerušit a později podávání při stejném nebo nižším dávkování obnovit. Vyskytne-li se DLT, znamená to v každém případě, že léčebný režim je horší než optimální a dosahuje se proti optimu snížené účinnosti. Jinak lze tedy snížení počtu vedlejších účinků charakterizovat jako snížení počtu DLT při dané úrovni dávkovaní. Porovnání DLT přó Inťroň^A a konvenční interferon je uvedeno v příkladu 3. Přestože se může použít i jiných měřítek pro profily vedlejších účinků, výsledky jsou vždy stejné: ve srovnání s jinými interferony, zejména interferony-alfa, jako je Intron^^A a Roferon^R^ (Hoffmann La Roche), poskytuje konvenční interferon méně DLT a pacient se obvykle cítí lépe při všech úrovních dávkování, které jsou pro léčbu chorob užitečné.
Vhodné choroby pro léčbu IFN-con zahrnují různé poruchy proliferace buněk, 2ejména různé rakoviny. Jako neomezující příklady těchto poruch je možno uvést takové choroby,, jako je leukemie vlasatých buněk, Kaposiho sarkom, chronická myelogenní leukemie, myeloma multiplex, rakovina povrchu močového měchýře, kožní rakoviny (bazaliom a maligní melanom), karcinom ledvinových buněk, rakovina vaječníků, lymfom lymfocytických a kutánních T-buněk (nízký stupeň) a gliom.
Jako jiné choroby, pro které je vhodná léčba pomocí IFN-con, je možno uvést různé virové choroby. Jako neomezující příklady těchto chorob je možno uvést hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, non-A, non-B hepatitis (jiný _hepatitis^než_B_nebQ_g,),^Epsteinr-Barrovu^virovop _ infekci, infekci HIV, infekci herpes virem (EB, CML, herpes simplex), papilom, infekci poxvirem, picorna virem, adeno virem, rhino virem, HTLV I, HTLV II a humánním rotavirem.
Při léčbě výše uvedených indikací se IFN-con může používat buď samotného, nebo v kombinaci s jinými terapeutickými činidly. Tak například se může IFN-con podávat ve spojení s terapeuticky účinným množstvím jednoho ’ nebo více chemoterapeutických činidel, jako je busulfan,
5-fluoruracil (5-FU), zidovudin (AZT), leukovorin, melfalan,
- prednison, cyklofosfamid, dakarbazin, cisplatin a dipyridamol. IFN-con je také možno podávat ve spojení s cytokiny, jako je interleukin-2 (IL-2).
Terapeuticky účinné množství· IFN-con je možno podávat v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím jednoho nebo více faktorů stimulujících myeloidní diferenciaci, aby se překonaly účinky myelosuprese, která bývá pozorována v průběhu léčby interřeronem. Jako neomezující příklady takových faktorů je možno uvést G-CSF, GM-CSF, IL-I,
IL-III, IL-VI, erythropoietin a SCF. Faktor buněk stem (SCF) stimuluje proliferaci časných hematopoietických progenitorových buněk a je popsán v patentové přihlášce USA pořadového čísla 573 616, jejíž obsah je prostřednictvím této citace zahrnut do popisu tohoto vynálezu. Přednostním Činidlem je G-CSF.
V příkladech 1 až 3, které jsou uvedeny dále, je ukázáno, že IFN-con^ představuje účinné antiproliferativní činidlo proti leukémii vlasatých buněk a Kaposiho sarkomu spojenému1 s AIDS * ~ “
Antiproliferativní účinnost IFN-con1 a Intronu^^A, zkoušená na Eskolových buňkách, leukemické buněčné linii vlasatých buněk je ilustrována v příkladu 1. Z tohoto příkladu je zřejmé, že IFN-con^ má vyšší antiproliferativní účinnost než”Intron^RA ”v siřókém rožsahu “koncentraci. Podobných výsledků bylo též dosaženo při porovnání IFN-con.^ s Roferonem^A. Tyto výsledky ukazují, že IFN-con-^ vykazuje vyšší terapeutickou účinnost při podávání ve stejné koncentraci jako Intron^A. Alternativně, pro dosažení terapeutické účinnosti, která je ekvivalentní účinnosti Intronu^) A postačí použít nižších koncentrací IFN-con^.
V příkladu 2 je uvedena srovnávací studie IFN-con^ a Intronu A při léčbě Kaposiho sarkomu spojeného s AIDS. Je ukázáno, že u pacientů, kterým byl podáván IFN-con^ bylo dosaženo vyšší jednotkové dávky než u pacientů, kterým byl podáván Intron A. Kromě toho, u pacientů, kterým byl podáván jak IFN-con^ tak GCSF bylo dosaženo vyšší dávky IFN-con·^ než u pacientů, kterým byl podáván samotný IFN-con^^ (viz obr.
8). Při této studii dostávali všichni pacienti jako součást léčby infekce HIV také AZT. AZT není při samotném podávání účinný proti Kaposiho sarkomu.
Na základě snížené četnosti toxicity stupně 3 při podávání IFN-con-L je demonstrováno, že XFN-conj je bezpečnější než Intron A. Při léčbě IFN-con^ docházelo ke sníženému výskytu neutropenie a jaterní dysfunkce, ve srovnání s léčbou Intronem A, přičemž při léčbě IFN-con^ a r-metGCSF byla úplné odstraněna toxicita stupně 3 (viz tabulka 2).
V příkladu 3 jsou uvedena data získaná při klinickém zkoušení na pacientech infikovaných hepatitis.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou předmětem vynálezu farmaceutické přípravky obsahující terapeuticky účinné množství IFN-con, spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči, .pomoc n ým láfck am i . „ řed ..i. dl ,y.___.k.on žerva én i m 1 i: činí d Iv ~ a /.n ebn _ solubilizátory. Farmaceutické přípravky na bázi IFN-con obsahují jako ředidla různé pufry (například Tris-HCL, acetátový pufr nebo fosfátový pufr) s různým rozmezím hodnoty pH a iontové síly, nosiče (například humánní sérový albumin), solubilizátory (například tween, polysorbát) a konzervační činidla (například thimerosol, benzylalkohol). Obecně lze složky farmaceutických přípravků volit ze složek, kterých se běžné používá spolu s interferony a jinými antiproliferativními nebo protivirovými činidly a které jsou známé odborníkům v tomto oboru. Farmaceutický přípravek na bázi IFN-con se účelně upravuje do podoby injekčního roztoku nebo lyofilizovaného prášku, z něhož se injekční roztok rekonstituuje vhodným ředidlem před injekčním podáváním.
Terapeuticky účinné množství IFN-con může stanovit odborník v tomto oboru, přičemž musí brát v úvahu takové proměnné, jako je poločas životnosti přípravků na bázi
IFN-con, způsob podávání a léčená choroba. Při léčbě proliferativních chorob buněk bude obvykle terapeuticky účinné množství IFN-con v rozmezí od 2 x 106 do 60 x 106 U, počítáno na jednoho pacienta, přičemž podávání se děje několikrát za týden. Dávkování v blízkosti nižší mezní hodnoty uvedeného rozmezí je účinné při léčbě leukemie vlasatých buněk, zatímco dávkování v blízkosti vyšší mezní hodnoty tohoto rozmezí se hodí pro léčbu Kaposiho sarkomu. Terapeuticky účinné množství IFN-con se přednostně projevuje 20 až 80% remisí nádoru v závislosti na specifickém typu nádoru, na dobu přinejmenším šesti měsíců. Při léčbě virových chorob bude terapeuticky účinné množství IFN-con obvykle ležet v rozmezí od 3 x 106 do 30 x 106 U, přednostně od 6'x 106“do’ 15 x’106 ' U“(vztaženo nď jednoho pacienta) při' podávání několikrát (například 2 až 7x, přednostně 3x) týdně.
Přípravky podle vynálezu se přednostně podávají injekčně do krve savce, přičemž se může použít intravenosnihó,’’ intrámuskulárního, súbkuťánního nebo ihtralesionálního podávání. Také se může použít orálního nebo nasálního podávání. Vhodnost daného farmaceutického přípravku pro zvolený způsob podávání je zřejmá odborníkům v tomto oboru.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter, ale rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Antiproliferativní účinnost IFN-con-^ a Intronu^A
Antiproliferativní účinnost IFN-con1 a Intronu^^A byla zkoušena na linii Eskolových buněk, t j. leukemické buněčné linii vlasatých buněk, izolované dr. E. Srourem na lékařské fakultě Indiana University Medical School. Bylo použito tohoto postupu: 3ml kultury Eskolových buněk se inkubují v médiu RPMI (Gibco) při teplotě 37 °C a v atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého, přičemž médium obsahuje 10 % fetálního telecího séra. Inkubace se provádí 12 hodin při hustotě 1 χ 105 buněk/ml. Ke kultuře se přidá IFN-con-^ nebo Intron^A (interferon-alfa-2b; Schering Corp.) do finální koncentrace proteinu 0,1 až 100 ng/ml ve 100 μΐ média. Koncentrace proteinu IFN-con-^ se stanoví
BradfoFddvýnTstanovením proteinů.....(Bradford,'ÁnáTT^Biočhěm.
72, 248 až 254 (1976)), zatímco koncentrace Intronu^^A se vypočítá ze specifické aktivity (2 χ 108 U/mg proteinu, kde zkratkou U je označována mezinárodní jednotka) a jednotkové koncentrace (informace poskytnutá výrobcem). Počet živých buněk se zjišúuje ve 24 hodinových intervalech na základě vylučování trypanové modři (Sigma). 100 μΐ IFN-con1 nebo Intronu^A se přidává do uvedené finální koncentrace ve 24 hodinových intervalech. Počet živých buněk představuje průměrnou hodnotu ze 4 nezávislých experimentů, přičemž každý experiment se provádí se dvěma vzorky. Variace počtu buněk leží v rozmezí od asi 5 % (za 24 až 48 hodin) do asi 2 % (při delší době). Výsledky uvedené na obr. 1 až 7 představují hodnoty poměru počtu živých buněk jednak za přítomnosti a jednak za nepřítomnosti interferonu v různé době a jsou vyjádřeny v procentech.
Počet živých buněk se potvrdí stanovením inkorporace H-thymidinu do Eskolovych buněk inkubovaných za přítomnosti IFN-con^ nebo Intronu A. Po 120 hodinách inkubace se odebere 200μ1 vzorek buněčné suspenze a inkubuje při 37 °C po dobu 3 hodin za přítomnosti 5 pCi/ml 3H-thymidinu (Amersham). Buňky se sklidí za použití zařízení Cambridge Cell Harvester (Cambridge Technology), 7 x promyjí destilovanou vodou a 2 x 95% ethanolem a množství zabudovaného 3H-thymidinu se stanoví v kapalinové scintilačni komůrce. Pozorovaná inkorporace 3H-thymidinu do Eskolových buněk inkubovaných 120 hodin za přítomnosti IFN-con^ nebo Intronu^A je přímo úměrná počtu živých buněk.
Příklad 2
Bezpečnost, tolerance a účinnost IFN-con^ podávaného pacientům postiženým Kaposiho sarkomem (KS)
Pro vyhodnocení bezpečnosti a tolerance a pro stanovení maximální tolerované dávky (MTD) IFN-conj a Intronu^ A bylo použito randomizované studie typu open-label. Použitý postup je následující: IFN-conj a Intron^A se podává v kombinaci sé zidovudinem (AZT) pacientům postiženým KS spojeným s AIDS. Kromě toho se bezpečnost, tolerance a MTD IFN-con^ stanoví při podání v kombinaci s AZT a rekombinantním faktorem stimulujícím granulocytovou kolonii, produkovaným v E. coli. Tento faktor obsahuje na amino-terminálním konci polypeptidu methioninový zbytek (r-metGCSF). Při studii se používá tří skupin léčených těmito kombinacemi:
1'. Intror/^A a AZT
2. IFN-con1 a AZT
3. IFN-con^, AZT a r-metGCSF
Každá léčená skupina zahrnuje přinejmenším 12 hodnocených pacientů.
A. Popis produktu • IFN-con·^ se vyrobí v E. coli za použití postupů popsaných v US patentech č. 4 695 623 a 4 897 471.
« Purifikace IFN-con^ se provádí postupy, které jsou obecně popsány v publikaci Klein et al. , citované výše (1988). Pro subkutánní podání je při této studii IFN-con·^ k dispozici ve formě.sterilního roztoku proteinu v pufru na bázi fosforečnanu sodného. Pokud je to zapotřebí, provádí se ředění pomocí sterilního solného roztoku.
Zidovudin (AZT) je produkt zakoupený od firmy ______Rnrrfliiahs-Wp Ί-Ι-ρ.ι-ιίπρ <?(*)..._. a.„pm.i žívá §6- ho p.O&l©F návodu ·.
připojeného v obchodním balení.
Intron^A je produkt zakoupený od firmy Schering Corp. a má podobu sterilního lyofilizovaného přípravku, který se resuspenduje v ředidle podle pokynů uvedených v návodu připojeném v obalu.
r-metGCSF se produkuje v E. coli za použití metod, * které jsou obecně popsány v US patentu č. 4 810 643. Výše uvedená citace představuje náhradu za přenesení celého ’ obsahu citovaného dokumentu do tohoto popisu. r-metGCSF se připravuje ve formě sterilního roztoku proteinu v lOmM octanu sodném, 5% mannitolu a 0,004% Tweenu 80 (pH 4,0), nrírOTn? Vnr ηΓη^αίπύ ίο Π 7 τπγτ/τπΊ ίο ť**W*-.*4IW -KWOVVH* . J — V f J ~ -zapotřebí, provádí se ředění pomocí sterilního 5% roztoku glukózy ve vodě (D5W).
B. Dávkování a léčebný režim
AZT
AZT se podává všem pacientům v konstantní dávce 100 mg orálně každé 4 hodiny v době, kdy pacient bdí, celkem 5 x denně nebo v celkové denní dávce 500 mg.
r-metGCSF
- Těm pacientům, kteří byli náhodným způsobem přiděleni do skupiny, která jako součást léčby dostává r-metGCSF, se tato látka podává v množství 1 pg/kg tělesné hmotnostř-za*-den, přičemž'- podávání-»*se~-pQdává-ve -formě·--—· subkutánní injekce jako jediný bolus. Pokud je to zapotřebí, zvýší se tato dávka postupně v přírůstcích.1 pg/kg/den (nikoliv na hodnotu vyšší než 6 μg/kg/den) nebo se tato dávka sníží při denním snížení o 0,5 μg/kg/den nebo méně, podle toho, jak je to vhodné, aby se dosáhlo cílového
- - —rozmez-í -absolutního počt-u neutrof ilů--(ANC) -5000 až ........
15000/mm3.
Interferon
Pacienti dostávají bud IFN-con^^ nebo Intron^^A podle schématu eskalace dávek. Dávkování je založeno na stejném počtu jednotek každého interferonů. Vzhledem k tomu, že však je specifická aktivita obou interferonů rozdílná (2 x 10® IU/mg v případě Intronu^A a přinejmenším 1 χ 109 IU/mg , v případě IFN-con^, podle stanovení protivirovou cytopatickou zkouškou popsanou, v US.patentu .....
č. 4 695 623), bude hmotnostní množství proteinu (v mg) při každé podávané dávce Intronu^A a IFN-con^ rozdílné.
Použité schéma eskalace dávek je uvedeno v tabulce 1.
U každého interferonů je v tabulce 1 také uvedena dávka v mg proteinu, která odpovídá každé úrovni dávky v IU.
| Tabu | lka 1 | ||
| Režim eskalace dávek | Intronu(A | a IFN-con-L | |
| Hladina | Dávka x | Dávka | proteinu (mg) |
| dávky | . 105 (IU) | Intron(R) | A IFN-con |
| 1' | 3 | 0,015 | 0,003 |
| 2 | 9 | 0,045 | 0,009 |
| 3 | 12 | 0,060 | 0,012 |
| 4 | 15 | 0,075 | 0,015 |
| 5 | 18 | 0,090 | 0,018 |
| 6 | 21 | 0,105 | 0,021 |
| 7 | 24 | 0,120 | 0,024 |
| 8 | 27 | 0,135 | 0,027 |
| 9 | 30 | 0,150 | 0,030 |
Pacientům v každé ze tří léčených skupin popsaných výše se podává IFN-con^ nebo Intron A počínaje úrovní denní dávky 1 po dobu 1 týdne a teprve potom se dávka zvýší na nejblíže vyšší úroveň. Eskalace dávek se provádí 8., 15., 22., 29.> 36., 43., 50. a 57. den. Eskalace pokračuje tak dlouho, dokud se u každého pacienta nedosáhne MTD nebo maximální denní dávky- 30 χ 106 IU interferonu. MTD se u každého jednotlivého pacienta definuje jako úroveň dávky, která je nižší než úroveň, při níž je dávka omezena toxicitou. Toxicita se klasifikuje stupni 0 (žádná toxicita) až 4 (akutní toxicita) za použiti kriterií stanovených Světovou organizací pro zdraví (WHO) a blíže popsaných v publikaci Miller et al., Cancer 47, 210 až 211 (1981). Toxicita omezující dávku se definuje jako nepříznivý účinek, který lze přinejmenším pravděpodobně připsat účinku interferonu a který se projevuje jako stupeň 3 nebo stupeň
4. Horečka a pocity chladu trvající kratší dobu než 24 hodin, únava, bolest hlavy nebo toxicita odpovídající stupni 2 nebo stupni nižšímu nejsou brány v úvahu při definici MTD, pokud nejsou jednotlivým pacientem označeny jako nesnesitelné.
Po skončení eskalační fáze se pokračuje v udržovací .léčbě pacientů, která zahrnuje denní dávku odpovídající buď individuální hodnotě MTD pacienta nebo maximální dávce 30 x 10θ IU, pokud se jí dosáhlo. V udržovací léčbě se pokračuje tak dlouho, dokud si postup choroby nebo jiná kriteria nevynutí vyjmutí pacienta ze studie.
V průběhu udržovací léčby, jsou dovolena dvě snížení —. — dávky-interferonu-v důsledku-.toxicity ..-Po- dvou sníženích......dávky se již nepovolují žádné další úpravy dávkování interferonu a pokud pacienti vyžadují další snížení, jsou z programu'vyjmuti. Výjimku z tohoto postupu představuje, kdy je toxicitou omezující dávku neutropenie (ANC < 1000/ml3 po dobu 2 dnů z přibližně jednotýdenního období). V tomto
........případě se pacientovi- umožní dále se zúčastnit studie bez toho, že by došlo k dalšímu snížení dávky interferonu s tím, že se zahájí léčba pomocí r-metGCSF v dávce 1 μg/kg tělesné hmotnosti .za den, podávané subkutánné pacientovi, který r-metGCSF původně nedostával. V případě pacientů zařazených v léčené skupině, v níž podávání r-metGCSF již probíhalo, zvýší se v takovém případě podávaná dávka r-metGCSF na nejblíže vyšší úroveň (přírůstek 1 ^g/kg/den).
c. výběr pacientů
Studie se zúčastňuje celkem 49 pacientů.
Jednotliví pacienti se do studie zařadí pouze tehdy, že splňují všechna kriteria na základě kterých je účast pacientů v této studii akceptována nebo odmítána. Významnými kriterii pro přijetí jsou serologicky dokumentovaná infekce
HIV, histopatologicky potvrzený Kaposiho sarkom s měřitelnou kutánní nebo orální lézí nebo lézemi, přijatelnou imunitní funkcí (měřenou na základě hladiny lymfocytu CD4) a léčba AZT po dobu kratší než je 1 rok.
Z důvodů, pro které je pacient vyloučen ze studie, je možno uvést druhý výskyt toxicity stupně 3 nebo vyšší v 'S . ' · . , průběhu fáze eskalace dávky, třetí výskyt toxicity omezující dávku poté, co byla stanovena individuální hodnota MTD pacienta a pacient je na udržovací léčbě nebo postup KS.
D. Stanovení MTD v případě IFN-con^ a Intronu^A
Po eskalaci dávek v průběhu prvního až devátého týdne studie podle schématu uvedeného výše a následující . udržovací léčbě a pokud je to zapotřebí po snížení dávky, se stanoví první a průběžná mediánová hodnota MTD pro Intron.A a IFN-co^ ve třech léčených .skupinách. Vypočtené-hodnoty jsou uvedeny na obr. 8. Každá skupina zahrnuje 15 pacientů. Skupina I (Intron^^A a AZT) dosáhne první MTD v průběhu eskalace dávek na hodnotu 9 χ 10® IU a průběžné MTD 6 χ 10® IU. Skupina II (IFN-con^ a AZT) dosáhne první a průběžné MTD 15 χ 10® IU a skupina 3 (IFN-con^, r-metGCSF a AZT) dosáhne první MTD 24 x 10® a průběžné MTD 21 x 10®.
E. Vyhodnocení bezpečnosti léčby Intronen/^A a IFN-con|
Bezpečnost léčby Intronem^A a IFN-con-j^ se stanoví na základě závažnosti nepříznivých účinků, které si vynucují snížení dávky interferonu. Zjištěné výsledky jsou souhrnné uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Hodnoty toxicity, které si vynucuji snížení dávky ve třech léčených skupinách
Četnost výskytu (%)
Intron^A IFN-coný* IFN-con! a r-metGCSF*
| intolerance stupně 2 (syndrom typu chřipky) ' | 20 | 70 | 65 | |
| neutropenie stupně 3 | 40 | 10 | 0 | |
| ι» ----m .. r . | - - ...... | - ~- | - | - |
| jaterní testy stupně 3 | 30 | 10 | 0 |
Součet procentických hodnot ve skupinách léčených IFN-con^ a IFN-con! v kombinaci s r-metGCSF není 100 %, poněvadž u -některých-pacientů-v. těchto skupinách bylo dosaženo maximální dávky 30 χ 106 IU bez nepříznivých účinků.
Od zahájení studie není žádný pacient ze studie vyloučen v důsledku toxicity, kterouby bylo možno jasně charakterizovat jako důsledek podávání IntronuA nebo IFN-con!.
F. Stanovení účinnosti léčby pomocí IFN-conj a Intronu A
Protinádorová odpověď
Protinádorová odpověď se zjišťuje po 4 měsících léčby za použití standardních kriterií pro odpověď definovaných Skupinou pro klinické zkoušky AIDS (ACTG)
Onkologické komise (Krown et al., J. Clin. Oncol. 7, 1201 až 1207 (1989)).
Imunitní funkce
Počet lymfocytú CD4 se zjištuje každý měsíc po dobu celkem 6 měsíců trvání studie, za účelem zjištění pacientovy imunitní- odpovědi na infekci HIV.
U všech tří léčených skupin se dosahuje stejné odpovědi lézí způsobených Kaposiho sarkomem a stejné úrovně lymfocytú CD4.
Příklad 3
Bezpečnost, tolerance a účinnost IFN-con^ při podávání pacientům postrčeným hepatitis C (HCV)
Zlepšení tolerovatelnosti dávky
Léčba interferony typu 1 způsobuje několik vedlejších; účinků, které mohou omezit absolutní dávkt& kterou lze podávat pacientům při léčbě specifických chorob. Tyto vedlejší účinky zat^rnují: symptomy podobné symptomům chřipky, diarrheu, myelosupresi, zvýšené jaterní testy a změny duševního stavu. Toxické účinky tohoto typu se klasifikují podle stupnice WHO (Světová organizace pro zdraví) takto: stupen I - mírné účinky, stupeň II - střední účinky, stupeň III - závažné účinky a stupeň IV - účinky ohrožující život. Toxicita, k níž dochází při léčbě interferonem typu 1, muže ležet v rozmezí od stupně 1 do stupně 4. Jakýkoliv toxický projev v průběhu léčby interferonem 1, který je posuzován pacientem nebo lékařem jako netolerovatelný, bude mít za následek snížení dávky nebo modifikaci dávkovacího režimu. Takové modifikace mohou vést k léčebnému režimu, který není optimální a nedosahuje se při něm optimální účinnosti. Konvenční interferon umožňuje dosáhnout optimálního dávkování a udržet je v průběhu léčby bez toho, že by je doprovázelo omezení toxicitou jakéhokoliv stupně.
Klinická zkouška za použití konvenčního interferonu zaměřená na léčbu chronické infekce hepatitis C byla zahájena za účelem studia účinků různých dávek tohoto léčiva. Data pacienta léčeného konvenčním interferonem se srovnávají s daty pacientů s podobnou chorobou a demografickými charakteristikami, kteří jsou léčeni buď.
interferonem-alfa. 2a Roferon^?.\ nebo.interferonem-alfa 2b________ (Intron^)A), přičemž toto srovnání provádí stejný hlavní výzkumník.
Organizace studie
... .... ... studie... zahrnuje přinejmenším 30. pacientů infikovaných HCV, kteří vykazují zvýšenou hladinu (přinejmenším 1,5 x horní hranice normální hladiny) alanin transferasy (ALT: jaterní en^ym); horní hranice normálu je při této studii 35 mU/ml. Kromě toho se vyhodnocuje účinnost IFN-con-j. měřením protivirové aktivity prostřednictvím analýzy PCR a měřením hodnot ALT v průběhu léčby. Nakonec se porovnávají historická data z klinických studií HCV za použití jiných rekombinantních interferonů-alfa, konkrétně rekombinantního interferonu-alfa 2a (Roferon^)) a alfa 2b (Intron^A) s daty získanými při této studii, s ohledem na bezpečnost a změny hodnot ALT.
Pacienti, kteří přicházejí v úvahu, se přidělí do jedné ze skupin s určitou podávanou dávkou IFN-con^, jak je to uvedeno v tabulce 3.
Tabulka 3
| Dávka IFN-con^ (MU)1 * III | Počet dávek/ sedmidenní týden2 | Počet pacientů |
| 3 | 3 | 5 |
| 6 | 3 | 5 |
| 9 | 3 | 5 |
| 12 | 3 | 5 |
| 15 | 3 | 5 |
1 MU = milion jednotek
A dávky jsou odděleny přinejmenším 48 hodinami
Zkoušení ve skupinách s různým dávkováním se provádí postupně s dvoutýdenními intervaly mezi zkoušením v jednotlivých, skupinách. Konkrétně se postupuje tak, že se “zahájí zkoušení v první skupině s pěti pacienty, přičemž hodnocení bezpečnosti se provádí v období dvou týdnů. Pokud není pozorována žádná toxicita stupně III nebo vyšší, kterou lze připsat působení IFN-con^, zahájí se zkoušení ve druhé skupině s nejblíže vyšší úrovní, dávkování (6 MU), přičemž tato skupina rovněž zahrnuje pět pacientů. Je-li pozorováno, že se u některého pacienta projeví toxicita stupně III nebo vyšší (kterou lze připsat působení IFN-con^), přistoupí tři další pacienti do první skupiny s úrovní dávkování 3 MU, kde jsou vyhodnocováni po dobu dvou týdnů. Pokud nejsou pozorovány další projevy toxicity stupně III nebo vyššího stupně (které lze připsat působení IFN-con^), přestoupí pacienti na následující úroveň dávkování (6 MU). V případě, že však jsou u někoho pozorovány projevy toxicity, které lze připsat působení IFN-con^ a které lze klasifikovat stupněm
III nebo stupněm vyšším,. pacienti na nejblíže vyšší úroveň dávkování (6 MU) nepřestoupí. Eskalace dávkování na 9, 12,
15, 18 a 24 MU se provádí podle stejných pravidel. Kromě toho, jestliže dva nebo více pacientů vykazuje projevy toxicity, kterou lze připsat působení IFN-conlř stupně III nebo stupně vyššího při jakékoliv úrovni dávkování, žádní další pacienti se nepřevedou na tuto úroveň dávkování a pacientům, kteří se již nalézají ve skupině s touto úrovní dávkování nebo ve skupině s vyšší úrovní dávkování, se úroveň dávkování sníží na hodnotu nižší než je úroveň, při níž dva nebo více pacientů vykazovalo projevy toxicity stupně III nebo stupně vyššího. Přitom vsak je možno pokračovat v přidávání pacientů (celkem až do 10 dalších pacientů) do skupin s nižší úrovní dávkování než je úroveň, při níž se u dvou nebo více pacientů vyskytly projevy toxicity stupně III nebo stupně vyššího.
Jestliže se u pacienta v kterékoliv skupině s různou úrovní dávkování v průběhu dvoutýdenního úvodního hodnocení nebo po něm, vyskytnou projevy toxicity, které lze připsat působení IFN-con^ a které lze klasifikovat stupněm III, přeruší se dávkování- IFN-con^ až do doby, kdy se toxicita sníží na stupeň I nebo nižší. Léčba se potom obnoví s nejblíže nižší úrovní dávkování. Jestliže pacientu byla podávána dávka 3 MU v době, kdy se u něj vyskytly známky toxicity stupně III, byla léčba obnovena s úrovní dávkování 2 MU. Pokud se u některého pacienta vyskytly známky toxicity, které lze připsat působení IFN-con^ a které odpovídají stupni IV, pacient byl ze studie vyloučen.
U všech pacientů bylo v průběhu trvání studijní léčby tolerováno celkem trojí snížení dávky (ale nikoliv snížení dávky na hodnotu nižší než 2 MU. Každý pacient, který by vyžadoval čtvrté snížení dávky s ohledem na toxicitu, je ze studie vyloučen. Horečka a pocity chladu trvající méně než 24 hodin, únava, bolesti hlavy, nebo projevy toxicity stupně II nebo stupně nižšího nejsou považovány za toxické projevy, které by měly být brány v úvahu při omezování dávky, pokud je jednotlivý pacient neoznačí za nesnesitelné. Léčivo se podává doma a bud tak činí pacient sám, nebo třetí strana (po úspěšném dovršení výcviku).
Po třech měsících se provádí hodnocení pacientů, pokud se týče odpovědi založené na změně hladiny ALT.
Výsledky
Zkoušení pacientů bylo prováděno v jednotlivých skupinách výše uvedeným . způsobem. Nebyla pozorována toxicita omezující dávku u žádného pacienta v průběhu prvních dvou týdnů ve skupinách s úrovní dávky 3, 6, 9 a 12 MU. Jeden případ toxicity omezující dávku byl pozorován u pacienta ve skupině s úrovní dávkování 15 MU v průběhu prvních dvou týdnů dávkování. Pozorovaný typ toxicity spočíval v nesnesitelných symptomech typu chřipky stupně II. Pacientovi býia^snřž ena^dá vka^na^rž^Mtrr·-------Hodnoty toxicity omezující dávku v průběhu dvanáctitýdenní léčby ve všech skupinách s různou úrovní dávkování a u historických pacientů, kterým byl podáván IFN-alfa 2.
Tabulka '4
| Dávka IFN-con^ (MU) | % DLT | Toxicita | |
| n - 4 | 3 | 0 | — |
| n - 5 | 6 | 0 | - |
| n = 5 | 9 | 0 | - |
| n - 5 | 12 | 20 | typu chřipky |
| n = 5 | 15 | 20 | typu chřipky |
| n = 19 | 3 MU IFN-álfa 2 | 32 | typu chřipky |
Jak je ilustrováno výše uvedenou tabulkou, u pacientů, kterým byl podáván IFN-con^ v dávce od 3 do 15 MU 3 x týdne, vykazovaly méně případů toxicity omezující dávku ve srovnání s pacienty, kterým byl podáván IFN-alfa 2. Vzhledem k tomu, že IFN-alfa 2 je pro tuto indikaci schválen pouze dó dávky 3 MU, nebylo možno provést klinické srovnání při vyšší úrovni dávkování IFN-alfa 2. Předpokládá se však, že počet DLT by byl při podávání IFN-alfa 2 ve vyšších dávkách podstatně vyšší.
Tabulka « -·ι·ι'ιιιu j.
Odpověď po 12 týdnech léčby
Dávka IFN-con(MU)
Poměr odpovědi (%>
n = 4 3 25 n = 5 .6 60 n = 5 9 80 n = 4 12 60 n = 4 15 75 n = 19 3 MU IFN-alfa, 2 47 úplná + částečné odpovědi
Jak ilustruje výše uvedená tabulka, pacienti, kterým byl podáván IFN-con-^ v dávce od 3 do 15 MU 3 x týdně, vykazovali poměr odpovědi ALT, který byl přinejmenším tak dobrý, jako poměr odpovědi pozorovaný u pacientů, kterým byl podáván IFN-alfa 2 v dávce 3 MU.
Z výše uvedeného popisu je zřejmé, že IFN-con^ se při léčbě projevuje příznivou účinností při vyšší tolerovatelnosti léčiva než IFN-alfa 2.
Vynález byl popsán formou svých přednostních provedení. Je však zřejmé, že odborníci v tomto oboru mohou vynález různým způsobem obměňovat a modifikovat, aniž by to znamenalo únik z rozsahu ochrany. Pro rozsah vynálezu jsou rozhodující následující nároky, které vsak je nutno vykládat na podkladě ekvivalentů.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Konvenční humánní leukocytový interferon pro léčbu poruch proliferace buněk, virových infekcí a jiných chorob bez vedlejších účinků.
- 2. Konvenční humánní leukocytový interferon pro léčbu poruch proliferace buněk, podle nároku 1, kde choroby proliferace buněk jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího leukémii vlasatých buněk, myelogenní leukémii a Kaposiho sarkom.
- 3. Konvenční humánní leukocytový interferon pro léčbu virových infekcípodle nároku 1, kde virové infekce^ jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C nebo hepatitis Delta a choroby způsobené virem HIV, herpes, papilloma, poxvirem, picorna virem, adeno virem, rhino virem, HTLV I, HTLV II a humánním rotavirem.
- 4. Konvenční humánní leukocytový interferon pro · léčbu poruch proliferace buněk, virových infekcí a jiných chorob, podle některého z nároků l až 3, bez vedlejších účinků, které obvykle doprovázejí léčbu interferonem, projevujících se bolestí hlavy, horečkou, pocity chladu, nauseou, anorexií, depresí a insomnií.
- 5. Konvenční humánní leukocytový interferon podle některého z nároků 1 až 4, zvolený ze souboru zahrnujícího IFN-con^, IFN-con2 a IFN-con3 .
- 6. Konvenční humánní leukocytový interferon podle nároku 5, kterým je IFN-con^.iΛ * *
- 7. Konvenční humánní leukócytový interferon podle některého z nároků 1 až 6, kterým je produkt prokaryotické exprese exogenní sekvence DNA.
- 8. Farmaceutický přípravek, vyznačuj i cí se tím, že jako účinnou složku obsahuje terapeuticky účinné množství konvenčního humánního leukocytového interferonu a dále obsahuje alespoň jednu látku zvolenou ze souboru zahrnujícího farmaceuticky vhodná ředidla, pomocné látky, nosiče, konzervační látky a solubilizátory.
- 9. Farmaceutický přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že navíc obsahuje terapeuticky účinné množství jiného chemoterapeutického činidla._
- 10. Farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že chemoterapeutickým činidlem je G-CSF.
- 11. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že má podobu vhodnou pro orální, intravenosní, subkutánní, intranasální, intramuskulární nebo intralesionální podávání
- 12. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že má podobu injekční ho roztoku nebo lyofilizovaného prášku.
- 13. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že konvenčním humánním leukocytovým interferonem je IFN-con^^, IFN-con2 nebo IFN-con-j.
- 14. Farmaceutický přípravek podle nároku 13, vyznačující se t ί πι . že konvenčním humánním leukocytovým interferonem je IFN-con^.
- 15. Farmaceutický přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že konvenčním humánním leukocytovým interferonem je produkt prokaryotické exprese exogenní sekvence DNA.
- 16. Použití konvenčního humánního leukocytového interferonu podle některého z nároků 1 až 7, k výrobě léčiva pro léčbu poruch proliferace buněk, virových infekcí a jiných chorob.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/868,916 US5372808A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-15 | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ247194A3 true CZ247194A3 (en) | 1995-04-12 |
Family
ID=25352556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942471A CZ247194A3 (en) | 1992-04-15 | 1993-04-14 | Conventional leukocytic interferon, its use for preparing a medicament and a pharmaceutical preparation based thereon |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5372808A (cs) |
| EP (3) | EP0641359A4 (cs) |
| JP (2) | JPH07505894A (cs) |
| KR (1) | KR950701350A (cs) |
| CN (1) | CN1098103C (cs) |
| AT (1) | ATE254926T1 (cs) |
| AU (1) | AU683214B2 (cs) |
| CA (1) | CA2118121C (cs) |
| CZ (1) | CZ247194A3 (cs) |
| DE (1) | DE69333321T3 (cs) |
| DK (1) | DK0911033T4 (cs) |
| ES (1) | ES2210864T5 (cs) |
| HU (1) | HU227310B1 (cs) |
| IL (1) | IL105366A (cs) |
| MX (1) | MX9302160A (cs) |
| NO (1) | NO318643B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ252871A (cs) |
| PT (1) | PT911033E (cs) |
| RO (1) | RO115700B1 (cs) |
| RU (1) | RU2128056C1 (cs) |
| SG (1) | SG52443A1 (cs) |
| SK (1) | SK284712B6 (cs) |
| TW (1) | TW265265B (cs) |
| UA (1) | UA44223C2 (cs) |
| WO (1) | WO1993021229A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA932641B (cs) |
Families Citing this family (111)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6936694B1 (en) | 1982-05-06 | 2005-08-30 | Intermune, Inc. | Manufacture and expression of large structural genes |
| US20020177688A1 (en) * | 1988-12-22 | 2002-11-28 | Kirin-Amgen, Inc., | Chemically-modified G-CSF |
| EP0401384B1 (en) * | 1988-12-22 | 1996-03-13 | Kirin-Amgen, Inc. | Chemically modified granulocyte colony stimulating factor |
| US5906816A (en) * | 1995-03-16 | 1999-05-25 | University Of Florida | Method for treatment of autoimmune diseases |
| US6372206B1 (en) * | 1989-03-02 | 2002-04-16 | University Of Florida | Orally-administered interferon-TAU compositions and methods |
| US5372808A (en) † | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
| US5676942A (en) * | 1992-02-10 | 1997-10-14 | Interferon Sciences, Inc. | Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof |
| KR100223255B1 (ko) * | 1992-02-10 | 1999-10-15 | 더글라스 테스타 | 개량된 알파 인터페론 조성물 및 인간 말초혈 백혈구로 부터의 제조 방법 |
| US5789551A (en) * | 1993-06-11 | 1998-08-04 | Pestka Biomedical Laboratories, Inc. | Human leukocyte interferon Hu-IFN-α001 |
| US6001589A (en) * | 1993-06-11 | 1999-12-14 | Pbl Biomedical Laboratories, Inc. | Method of identifying proteins modified by disease states related thereto |
| WO1995015177A2 (en) * | 1993-12-02 | 1995-06-08 | President And Fellows Of Harvard College | Improved efficacy of alpha-helical cytokines |
| WO1995021629A1 (en) * | 1994-02-08 | 1995-08-17 | Amgen Inc. | Oral delivery of chemically modified proteins |
| US20030053982A1 (en) * | 1994-09-26 | 2003-03-20 | Kinstler Olaf B. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
| US5824784A (en) * | 1994-10-12 | 1998-10-20 | Amgen Inc. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
| IL116730A0 (en) * | 1995-01-13 | 1996-05-14 | Amgen Inc | Chemically modified interferon |
| JP3104257B2 (ja) * | 1995-08-30 | 2000-10-30 | 東レ株式会社 | 心疾患治療剤 |
| US5908621A (en) * | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
| EP0858343B1 (en) | 1995-11-02 | 2004-03-31 | Schering Corporation | Continuous low-dose cytokine infusion therapy |
| US5739313A (en) * | 1995-11-13 | 1998-04-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof |
| US20030026779A1 (en) * | 1999-10-15 | 2003-02-06 | Liming Yu | Treatment of tumors and viral infections with a hybrid conjugate of interferon and an immunoglobulin Fc |
| US5980884A (en) * | 1996-02-05 | 1999-11-09 | Amgen, Inc. | Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon |
| US5831062A (en) * | 1996-05-09 | 1998-11-03 | Amgen Inc. | Use of the human interferon consensus gene for gene therapy |
| AUPN976596A0 (en) * | 1996-05-09 | 1996-05-30 | Pharma Pacific Pty Ltd | Stimulation of host defence mechanisms |
| WO1997041884A1 (en) | 1996-05-09 | 1997-11-13 | Pharma Pacific Pty. Ltd. | Method of treatment |
| US20030190307A1 (en) * | 1996-12-24 | 2003-10-09 | Biogen, Inc. | Stable liquid interferon formulations |
| US6017876A (en) | 1997-08-15 | 2000-01-25 | Amgen Inc. | Chemical modification of granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) bioactivity |
| US6013253A (en) * | 1997-08-15 | 2000-01-11 | Amgen, Inc. | Treatment of multiple sclerosis using consensus interferon and IL-1 receptor antagonist |
| US6541033B1 (en) | 1998-06-30 | 2003-04-01 | Amgen Inc. | Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of leptin |
| US6432398B1 (en) * | 1998-09-29 | 2002-08-13 | W. Robert Fleischmann | Methods of treating diseased cells |
| US6420339B1 (en) | 1998-10-14 | 2002-07-16 | Amgen Inc. | Site-directed dual pegylation of proteins for improved bioactivity and biocompatibility |
| US6451346B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-09-17 | Amgen Inc | Biodegradable pH/thermosensitive hydrogels for sustained delivery of biologically active agents |
| US6245740B1 (en) | 1998-12-23 | 2001-06-12 | Amgen Inc. | Polyol:oil suspensions for the sustained release of proteins |
| RU2140285C1 (ru) * | 1999-01-25 | 1999-10-27 | Гапонюк Петр Яковлевич | Противовирусное средство - капли в нос "гриппферон" |
| IL144361A0 (en) * | 1999-01-29 | 2002-05-23 | Hoffmann La Roche | Gcsf conjugates |
| US6806363B1 (en) | 1999-04-16 | 2004-10-19 | Mayo Foundation For Medical Education & Research | Cobalamin conjugates useful as antitumor agents |
| US8106098B2 (en) * | 1999-08-09 | 2012-01-31 | The General Hospital Corporation | Protein conjugates with a water-soluble biocompatible, biodegradable polymer |
| US7591995B2 (en) * | 1999-10-15 | 2009-09-22 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| CN101099745A (zh) | 2000-05-26 | 2008-01-09 | 艾登尼科斯（开曼）有限公司 | 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物 |
| US7105154B2 (en) * | 2000-07-19 | 2006-09-12 | Pepgen Corporation | Method of treatment using interferon-tau |
| TWI228512B (en) | 2000-10-25 | 2005-03-01 | Mayo Foundation | Transcobalamin binding conjugates useful for treating abnormal cellular proliferation |
| US6878364B2 (en) * | 2000-12-01 | 2005-04-12 | Cornell Research Foundation, Inc. | Animal model for flaviviridae infection |
| RU2179000C1 (ru) * | 2000-12-21 | 2002-02-10 | Тверская государственная медицинская академия | Способ комплексного лечения базалиом кожи |
| US20050079579A1 (en) * | 2001-02-28 | 2005-04-14 | Guangwen Wei | Uses of spatial configuration to modulate protein function |
| US8551469B2 (en) * | 2001-02-28 | 2013-10-08 | Superlab Far East Limited | Treatment of tumors and viral diseases with recombinant interferon alpha |
| CN1245215C (zh) * | 2001-02-28 | 2006-03-15 | 四川省生物工程研究中心 | 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂 |
| US20060035327A1 (en) * | 2001-02-28 | 2006-02-16 | Guangwen Wei | Recombinant super-compound interferon and uses thereof |
| US20030104996A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-06-05 | Tiansheng Li | L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations |
| US7138376B2 (en) * | 2001-09-28 | 2006-11-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides |
| JP2005508332A (ja) * | 2001-09-28 | 2005-03-31 | メイオウ・フアウンデーシヨン・フオー・メデイカル・エジユケイシヨン・アンド・リサーチ | 薬剤を送達するための、輸送タンパク質とコンジュゲートコバラミンとの同時投与 |
| PL369129A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-04-18 | Intermune, Inc. | Method for treating hepatitis c virus infection in treatment failure patients |
| MXPA04002915A (es) * | 2001-09-28 | 2004-07-05 | Intermune Inc | Metodo para tratar infeccion de virus de hepatitis c en pacientes que han fallado el tratamiento. |
| WO2003030923A1 (en) * | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Intermune, Inc. | Method of treating hepatitis virus infection with a multiphasic interferon delivery profile |
| US20050095224A1 (en) * | 2001-12-07 | 2005-05-05 | Ramachandran Radhakrishnan | Compositions and method for treating hepatitis virus infection |
| WO2003061728A2 (en) * | 2002-01-16 | 2003-07-31 | Pepgen Corporation | Oral administration of interferon-tau |
| US20040063912A1 (en) * | 2002-03-15 | 2004-04-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Central airway administration for systemic delivery of therapeutics |
| US20030191056A1 (en) | 2002-04-04 | 2003-10-09 | Kenneth Walker | Use of transthyretin peptide/protein fusions to increase the serum half-life of pharmacologically active peptides/proteins |
| TW200500374A (en) | 2002-06-28 | 2005-01-01 | Idenlx Cayman Ltd | 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| US7662798B2 (en) | 2002-06-28 | 2010-02-16 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| GB0215293D0 (en) * | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
| DK1576138T3 (en) | 2002-11-15 | 2017-05-01 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-METHYL NUCLEOSIDES IN COMBINATION WITH INTERFERON AND FLAVIVIRIDAE MUTATION |
| US7314613B2 (en) | 2002-11-18 | 2008-01-01 | Maxygen, Inc. | Interferon-alpha polypeptides and conjugates |
| US7598373B2 (en) | 2002-12-12 | 2009-10-06 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for the production of 2-C-methyl-D-ribonolactone |
| EP1599171A2 (en) * | 2003-02-28 | 2005-11-30 | Intermune, Inc. | Combination therapy for treating alphavirus infection and liver fibrosis |
| US20070077225A1 (en) * | 2003-02-28 | 2007-04-05 | Blatt Lawrence M | Continuous delivery methods for treating hepatitis virus infection |
| ES2586668T5 (es) | 2003-05-30 | 2024-11-12 | Gilead Pharmasset Llc | Análogos de nucleósidos fluorados modificados |
| JP2007501185A (ja) | 2003-07-25 | 2007-01-25 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | Ｃ型肝炎を含むフラビウイルス関連疾患を治療するためのプリンヌクレオシド類似体 |
| CA2535902A1 (en) | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Huiyangtech (Usa), Inc. | Uses of spatial configuration to modulate protein function |
| US7585647B2 (en) * | 2003-08-28 | 2009-09-08 | Guangwen Wei | Nucleic acid encoding recombinant interferon |
| ES2473622T3 (es) * | 2003-08-28 | 2014-07-07 | Superlab Far East Limited | Usos de interferones con estructura espacial alterada |
| GEP20084560B (en) | 2003-10-14 | 2008-12-10 | Ntermune Inc | Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication |
| AU2004309390B2 (en) * | 2003-12-22 | 2011-06-02 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
| EP2286791B1 (en) | 2003-12-30 | 2014-03-26 | Durect Corporation | Polymeric implants, preferably containing a mixture of PEG and PLG, for controlled release of active agents |
| US7754718B2 (en) | 2004-05-05 | 2010-07-13 | Yale University | Antiviral helioxanthin analogs |
| MXPA06013412A (es) | 2004-05-19 | 2007-01-23 | Maxygen Inc | Polipeptidos de interferon-alfa y conjugados. |
| CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| EP1809301B1 (en) | 2004-09-14 | 2019-11-06 | Gilead Pharmasset LLC | 2-fluoro-2-alkyl-substituted d-ribonolactone intermediates |
| EP1679065A1 (en) | 2005-01-07 | 2006-07-12 | OctoPlus Sciences B.V. | Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers |
| MY167668A (en) | 2005-03-09 | 2018-09-21 | Superlab Far East Ltd | Uses of recombinant super-compound interferons |
| JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
| EP1888633A4 (en) | 2005-05-18 | 2010-01-27 | Maxygen Inc | UNFOLDED INTERFERON ALPHA POLYPEPTIDE |
| ES2302402B1 (es) * | 2005-06-16 | 2009-05-08 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Uso de una citoquina de la familia de interleuquina-6 en la preparacion de una composicion para administracion combinada con interferon-alfa. |
| EP1924594A2 (en) | 2005-07-25 | 2008-05-28 | Intermune, Inc. | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
| MX2008004754A (es) | 2005-10-11 | 2009-03-02 | Intermune Inc | Compuestos y metodos para inhibir la replicacion viral de hepatitis c. |
| CU23432B6 (es) * | 2005-11-02 | 2009-10-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras |
| EP1976382B1 (en) | 2005-12-23 | 2013-04-24 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| US20070231301A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-04 | Warren Stephen L | Parenteral low dose type 1 interferons for bladder cancer |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| CN101525381B (zh) * | 2008-03-04 | 2012-04-18 | 北京百川飞虹生物科技有限公司 | 一种重组复合干扰素及其表达载体的构建和表达 |
| TW200946541A (en) * | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| CN102753563A (zh) * | 2008-12-23 | 2012-10-24 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷类似物 |
| KR20110099138A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-06 | 파마셋 인코포레이티드 | 뉴클레오시드 포스포르아미데이트 |
| AR074977A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-03-02 | Pharmasset Inc | Sintesis de nucleosidos de purina |
| TWI598358B (zh) | 2009-05-20 | 2017-09-11 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| WO2010142017A1 (en) | 2009-06-09 | 2010-12-16 | Defyrus, Inc . | Administration of interferon for prophylaxis against or treatment of pathogenic infection |
| US20110027229A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Medtronic, Inc. | Continuous subcutaneous administration of interferon-alpha to hepatitis c infected patients |
| CN102101886A (zh) | 2009-12-18 | 2011-06-22 | 四川辉阳生命工程股份有限公司 | 构象改变的重组干扰素晶体、其三维结构及应用 |
| AU2011235112B2 (en) | 2010-03-31 | 2015-07-09 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
| US20120123338A1 (en) | 2010-06-16 | 2012-05-17 | Medtronic, Inc. | Damping systems for stabilizing medications in drug delivery devices |
| DK2621515T3 (en) | 2010-09-28 | 2017-07-17 | Aegerion Pharmaceuticals Inc | Chimeric seal-human leptin polypeptide with increased solubility |
| CA2818853A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus |
| BRPI1107312B1 (pt) * | 2011-11-25 | 2021-09-08 | Universidade Federal De Santa Catarina | Composto de acil-hidrazona |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| US8809354B2 (en) | 2011-12-31 | 2014-08-19 | Sheikh Riazuddin | 3-amino-2-(4-nitrophenyl)-4-(3H)-quinazolinone or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections |
| TW201427681A (zh) | 2013-01-07 | 2014-07-16 | Superlab Far East Ltd | 用空間構象改變的重組干擾素治療腫瘤的方法 |
| CN105517540B (zh) | 2013-08-27 | 2019-08-23 | 吉利德制药有限责任公司 | 两种抗病毒化合物的复方制剂 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8302778A1 (es) † | 1980-11-10 | 1983-02-01 | Genentech Inc | Un procedimiento para producir un polipeptido antiviral. |
| US6936694B1 (en) * | 1982-05-06 | 2005-08-30 | Intermune, Inc. | Manufacture and expression of large structural genes |
| SE8502430L (sv) † | 1985-05-15 | 1986-11-16 | Kabivitrum Ab | En cdna-molekyl som kodar for expressionen av en polypeptid av typen interferon alfa, en bakteriell eller celluler verd transformerad med en sadan molekyl och en polypeptid som uppvisar interferonaktivetet framstelld me |
| ATE78262T1 (de) † | 1985-06-11 | 1992-08-15 | Ciba Geigy Ag | Hybrid-interferone. |
| ES2128348T3 (es) * | 1990-10-17 | 1999-05-16 | Amgen Inc | Obtencion de composiciones para el tratamiento de alteraciones de la proliferacion celular. |
| US5372808A (en) † | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
-
1992
- 1992-04-15 US US07/868,916 patent/US5372808A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-13 IL IL10536693A patent/IL105366A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 NZ NZ252871A patent/NZ252871A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 JP JP5518710A patent/JPH07505894A/ja active Pending
- 1993-04-14 CA CA002118121A patent/CA2118121C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-14 CZ CZ942471A patent/CZ247194A3/cs unknown
- 1993-04-14 ES ES99100197T patent/ES2210864T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-14 AT AT99100197T patent/ATE254926T1/de active
- 1993-04-14 SG SG1996004598A patent/SG52443A1/en unknown
- 1993-04-14 EP EP93912363A patent/EP0641359A4/en not_active Withdrawn
- 1993-04-14 MX MX9302160A patent/MX9302160A/es unknown
- 1993-04-14 WO PCT/US1993/004471 patent/WO1993021229A1/en not_active Ceased
- 1993-04-14 HU HU9402979A patent/HU227310B1/hu unknown
- 1993-04-14 DE DE69333321T patent/DE69333321T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-14 EP EP99100197A patent/EP0911033B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-14 UA UA94119017A patent/UA44223C2/uk unknown
- 1993-04-14 RU RU94046278A patent/RU2128056C1/ru active
- 1993-04-14 PT PT99100197T patent/PT911033E/pt unknown
- 1993-04-14 AU AU42934/93A patent/AU683214B2/en not_active Expired
- 1993-04-14 SK SK1247-94A patent/SK284712B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 RO RO94-01665A patent/RO115700B1/ro unknown
- 1993-04-14 EP EP03026956A patent/EP1419782A1/en not_active Withdrawn
- 1993-04-14 DK DK99100197.5T patent/DK0911033T4/da active
- 1993-04-15 ZA ZA932641A patent/ZA932641B/xx unknown
- 1993-04-15 CN CN93105702A patent/CN1098103C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-28 TW TW082109006A patent/TW265265B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-14 KR KR1019940703662A patent/KR950701350A/ko active Granted
- 1994-10-14 NO NO19943901A patent/NO318643B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-30 JP JP2004136025A patent/JP2005029561A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ247194A3 (en) | Conventional leukocytic interferon, its use for preparing a medicament and a pharmaceutical preparation based thereon | |
| KR100309059B1 (ko) | 인터페론을함유하는치료학적배합물 | |
| SA99200208B1 (ar) | إستخدام PEG-IFN- وريبافيرين ribavirin لمعالجة الإلتهاب الكبدي C المزمن | |
| SK149199A3 (en) | Polyethylene glycol-interferon alpha conjugates for therapy of infection | |
| AU660633B2 (en) | Methods and compositions for the treatment of cell proliferation disorders | |
| US20140377218A1 (en) | Hcv immunotherapy | |
| EP0563060B1 (en) | Use of IL-4 and TNF for the preparation of a medicament for the treatment of tumour cells | |
| WO2004078127A2 (en) | Continuous delivery methods for treating hepatitis virus infection | |
| CA1290249C (en) | COMBINATION THERAPY USING INTERLEUKIN-2 AND/OR INTERFERON-.beta. AND TUMOR NECROSIS FACTOR | |
| US20090035273A1 (en) | Combination treatment method with interferon-tau | |
| CA1291706C (en) | COMBINATION THERAPY USING INTERFERON-.beta. AND INTERLEUKIN-2 | |
| EP3570849B1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment patients suffering from myeloproliferative disorders | |
| HK1018595B (en) | Use of consensus interferon for reducing the side effects of interferon treatment in viral hepatitis | |
| CN1276730A (zh) | α－干扰素和金刚胺用于治疗慢性丙型肝炎的应用 | |
| HK1010340B (en) | The manufacture of compositions for the treatment of cell proliferation disorders |