ES2256971T3 - Utilizacion de histamina para aumentar la presencia de histamina en la sangre. - Google Patents
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Abstract
Utilización de histamina en la manufactura de un apósito transdérmico para el tratamiento de un individuo deficiente en histamina que necesita niveles circulantes potenciados de histamina en sangre, donde el apósito transdérmico comprende una cantidad eficaz de una forma farmacéuticamente aceptable de histamina disuelta en una matriz de polímero, y donde el citado apósito transdérmico suministra la histamina a lo largo de un período de tiempo suficiente para obtener niveles estables de histamina en sangre circulante en el citado individuo.
Description
Utilización de histamina para aumentar la
presencia de histamina en la sangre.
La presente invención se refiere al tratamiento
de cáncer o de enfermedad infecciosa, por administración de
histamina en unión de otros agentes. El agente adicional puede ser
un agente que estimula la actividad proliferativa y/o citotóxica de
células asesinas naturales (NK) y linfocitos T citotóxicos (CTLs) de
una manera sinérgica con histamina. Alternativamente, el agente
adicional puede ser un agente quimioterapéutico, antiviral, vacuna
o agente antibiótico. También se contempla el uso combinado de
histamina, agentes que actúan sinérgicamente con histamina para
potenciar las citotoxicidad de células NK y CTLs, y agentes
quimioterapéuticos.
La invención se refiere también al uso de
histamina para la manufactura de un apósito transdérmico para
elevar los niveles circulantes de histamina en sangre durante
períodos de tiempo prolongados en individuos con niveles de
histamina circulante reducidos. Estos niveles reducidos pueden ser
debidos a cáncer, virus u otros agentes infecciosos o situaciones
patológicas.
La invención se basa en la sorprendente
observación de que, a pesar de las publicaciones previas de la vida
media corta de histamina en el organismo, es posible conseguir
niveles beneficiosos estables de histamina circulantes en sangre y
mantener estos niveles beneficiosos durante horas o días después de
la última administración de histamina. Esta observación facilita
tratamientos en los que la administración de histamina para obtener
niveles beneficiosos de histamina circulante en sangre se combina
con el tratamiento con otros agentes. La invención se refiere
también a las mejoras en el método de administración de la
histamina. A continuación se proporciona una breve revisión de las
observaciones que han conducido a la presente invención para colocar
la presente invención en un contexto.
Las recientes estrategias anticáncer y
antivirales han sido enfocadas hacia la utilización del sistema
inmune del huésped como medio de tratamiento o terapia de cáncer o
de un virus. El sistema inmune envuelve mecanismos complejos de
reconocimiento y destrucción de células u organismos extraños en el
cuerpo del huésped. El aprovechamiento de los propios mecanismos
inmunes del organismo es un procedimiento atractivo para conseguir
un tratamiento eficaz de los procesos malignos e infecciones
virales.
Hay una amplia serie de células efectoras, cada
una con sus propias características y su propia función, que
ejecutan la respuesta inmune. Un tipo de células efectoras, las
células B, genera anticuerpos dirigidos contra antígenos extraños
encontrados por el huésped. En combinación con el sistema de
complemento, los anticuerpos dirigen la destrucción de células u
organismos que portan el antígeno diana.
Otro tipo de célula efectora, la célula T, se
divide en subcategorías que juegan diferentes papeles en la
respuesta inmune. Las células T ayudadoras secretan citocinas que
estimulan la proliferación de otras células necesarias para montar
una respuesta inmune eficaz, mientras que las células T supresoras
regulan, rebajando, la respuesta inmune. Una tercera categoría de
célula T, la célula T citotóxica (CTL), es capaz de la lisis
directa de una célula diana que presenta un antígeno extraño en su
superficie.
Un tipo adicional de célula efector es la célula
asesina natural (célula NK), un tipo de linfocito que tiene la
capacidad de reconocer espontáneamente y destruir células infectadas
con virus así como diversidad de tipos de células malignas. Esta
característica de células NK las hace candidatos atractivos para su
apovechamiento en tratamientos anticáncer y antivirus y terapias
basados en la utilización del sistema inmune del huésped como arma
contra tumores malignos y virus.
La interacción entre las diversas células
efectoras antes señaladas está influida por las actividades de una
amplia variedad de factores químicos que sirven para potenciar o
reducir la respuesta inmune cuando según se necesita. Estos
moduladores químicos pueden ser producidos por las mismas células
efectoras y pueden influir en la actividad de las células inmunes
del mismo o diferente tipo que la célula que produce el factor.
Una categoría de mediadores químicos de la
respuesta inmune es la de las citocinas, moléculas que estimulan
una respuesta proliferativa en los componentes celulares del sistema
inmune.
La interleucina-2
(IL-2) es una citocina sintetizada por células T que
se identificó primero en unión a su función en la expansión de
células T en respuesta a un antígeno (Smith, K.A. Science
240: 1169 (1988). Es muy conocido que la secreción de
IL-2 es necesaria para un desarrollo completo de
células T efectoras citotóxicas (CTLs) que juegan un papel
importante de la defensa del huésped frente a virus. Existen varios
estudios que han demostrado también que la IL-2
tiene efectos antitumor que lo hacen agente atractivo para
tratamiento de tumores malignos (véase, por ejemplo, Lotze, M.T.,
en "Interleukin 2", editorial K.A. Smith, Academic
Press, Inc., San Diego, CA, página 237 (1988)); Rosenberg, S.
Ann. Surgery 208. 121 (1988)). De hecho, la
IL-2 ha sido utilizado para tratar sujetos que
sufren melanoma maligno, carcinoma de células renales, y leucemia
mielógena aguda (Rosenberg, S.A. y col., N. Engl. J. Med.
318: 889-897 (1978); Bukovski, R.M. y col., J.
Clin. Oncol. 7: 477-485 (1989); Foa, R. y col.,
Br. J. Haematol. 77: 491-496 (1990)).
Parece probable que las células NK son
responsables de los efectos anti-tumor de
IL-2. Por ejemplo, la IL-2 hace
aumentar rápida y eficazmente la citotoxicidad de células NK humanas
aisladas in vitro (Dempsey, R.A., y col., J. Immunol.
129:2504 (1982); Phillips, J.H. y col. J. Exp. Med. 170:291
(1989)). Según esto, la actividad citotóxica de células NK tratadas
con IL-2 es mayor que los niveles constitutivos de
citotoxicidad observados en células sin tratar. Además, el
agotamiento de células NK de animales elimina los efectos antitumor
de IL-2 (Mule, J.J. y col. J. Inmunol.
Invest. 139:285 (1987); Lotze, M.T. y col., supra). Una
evidencia adicional del papel de las células NK deriva de la
observación de que las células NK son los únicos linfocitos de
sangre periférica humana en reposo que expresan el receptor
IL-2 en sus superficies celulares. (Caliguri, M.A. y
col., J. Clin. Invest. 91:123-132
(1993)).
Otra citocina prometedora como agente
anti-cáncer y anti-virus es
interferon-\alpha. El
interferon-\alpha (IFN-\alpha)
ha sido empleado para tratar leucemias, mieloma, y carcinomas de
células renales. Las células NK aisladas presentan citotoxicidad
potenciada en la presencia de IFN–\alpha. Según esto, lo mismo que
la IL-2, el IFN-\alpha también
actúa aumentando la citotoxicidad mediada por células NK.
(Trinchieri, G. Adv. Immunol. 47:187-376
(1989)).
La histamina es una amina biogénica, es decir, un
aminoácido que posee actividad biológica mediada por receptores
farmacológicos después de descarboxilación. El papel de la histamina
en hipersensibilidad de tipo inmediato está bien establecido
(Plaut, M. y Lichtenstein, L.M. 1982 "Histamina y respuestas
inmunes". En Pharmacology of Histamine Receptors,
Genellin, C.R. y M.E. Parsons editores John Wright & Sons,
Bristol páginas 392-435).
Los exámenes sobre la posible aplicación de la
histamina o antagonistas de histamina al tratamiento del cáncer han
llevado a resultados contradictorios. En algunos trabajos se sugiere
que la administración de histamina sola suprimía el crecimiento del
tumor en huéspedes que padecen un proceso maligno (Burtin,
Cancer Lett. 12:195 (1981)). Por otra parte, se ha
señalado que la histamina acelera el crecimiento del tumor en
roedores (Nordlund, J.J. y col. J. Invest. Dermatol. 81:28
(1983)).
De forma similar, se han obtenido resultados
contradictorios al evaluar los efectos de antagonistas de receptor
de histamina. Algunos estudios señalan que los antagonistas de
receptor de histamina suprimen el desarrollo de tumores en roedores
y humanos (Osband M.E. y col., Lancet 1 (8221):636 (1981).
Otros estudios señalan que este tratamiento potencia el crecimiento
de tumor y puede incluso inducir tumores (Barna, B.P. y col.
Oncology 40:43 (1983)).
A pesar de los resultados contradictorios cuando
la histamina se administra sola, trabajos recientes han revelado
claramente que la histamina actúa sinérgicamente con citocinas para
aumentar la citotoxicidad de células NK y CTLs. Según esto, las
terapias que emplean la combinación de histamina y citocinas
representan un método atractivo para estrategias anticáncer basadas
en la utilización del sistema inmune del huésped para atacar el
proceso maligno. Asimismo se contemplan también los tratamientos
antivirus que utilizan cualquiera de los tratamientos antivirus que
emplean cualquiera de los agentes antivirus conocidos.
Estudios que utilizan análogos de histamina
sugieren que los efectos sinérgicos de histamina se ejercen a
través de receptores-H_{2} expresados sobre la
superficie celular de células fagocíticas tales como monocitos,
macrófagos y granulocitos. Por ejemplo, el agonista de
receptor-H_{2} dimaprit era capaz de aumentar la
citotoxicidad mediada por células NK, mientras que análogos
estructuralmente muy próximos que carecían de actividad biológica
fallaban en producir un efecto. Adicionalmente, los antagonistas de
receptor-H_{2} bloqueaban los efectos de
histamina y dimaprit, que implican el receptor H_{2} en la
transducción de la respuesta a histamina (Hellstrand K. y col.
J. Inmunol., 137:656 (1986)).
El efecto sinérgico de histamina cuando se
combina con citocinas no es el resultado de un efecto positivo
directo de histamina sobre citotoxicidad de células NK y CTL. En vez
de eso, los efectos sinérgicos derivan de la supresión de una
regulación hacia abajo de citoxicidad mediada por otros tipos de
células presentes junto con las células citotóxicas. La discusión a
continuación proporciona parte de la evidencia que sugiere que los
efectos sinérgicos de histamina derivan de la supresión de señales
negativas ejercidas por otros tipos de células.
La Patente estadounidense número 5.348.739, que
se incorpora aquí como referencia, describe los efectos sinérgicos
de histamina e interleucina-2. Como se ha discutido
antes, la IL-2 normalmente induce una respuesta
citotóxica en células NK. Estudios in vitro con células NK
solas confirman que la citotoxicidad es estimulada cuando se
administra IL-2. Sin embargo, en la presencia de
monocitos, queda suprimida la potenciación inducida por
IL-2 de la citotoxicidad de células NK.
En la ausencia de monocitos, la histamina no
tenía efecto o suprimía débilmente la citotoxicidad mediada por NK.
(Patente estadounidense número 5.348.739; Hellstrand, K. y col.
J. Inmunol, 137:656 (1986); Hellstrand, K. y Hermodsson,
S. Int. Arch. Allergy Appl. 92:379-389
(1990). Sin embargo, las células NK expuestas a histamina e
IL-2 en la presencia de monocitos presentan niveles
elevados de citoxicidad respecto a los obtenidos cuando las células
NK son expuestas solo a IL-2 en presencia de
monocitos, Id. Según esto, el potenciamiento sinérgico de
citotoxicidad de células NK por tratamiento combinado de histamina
e interleucina-2 no es el resultado de la acción
directa de histamina sobre células NK sino más bien de la supresión
de una señal inhibidora generada por monocitos.
Sin considerarlos limitados a un mecanismo
particular, se cree que los efectos inhibidores de monocitos sobre
las células efectoras citotóxicas tales como células NK y CTLs son
el resultado de la generación de H_{2}O_{2} por monocitos. Se
ha publicado que la producción de H_{2}O_{2} por monocitos
suprime la citotoxicidad de células NK (Van Kessel, K.P.M. y col.
Inmunology, 58:291-296 (1986);
El-Hag A. y Clark, R.A. J. Inmunol.
133:3291-3297 (1984); Seaman, W.E. y col. J.
Clin. Invest. 69:876-888 (1982). Además la
evidencia del papel de H_{2}O_{2} en la supresión de
citotoxicidad de células NK proviene de los estudios in vitro
que muestran que la adición de catalasa, una enzima que actúa para
eliminar H_{2}O_{2}, a preparaciones de monocitos y células NK
expuestas a IL-2 elimina los efectos inhibidores de
los monocitos. (Seaman, supra). Según esto, la histamina puede
ejercer sus efectos sinérgicos por reducción del nivel de
H_{2}O_{2} producido por monocitos. Hellstrand, K. Asea, A.,
Hermodsson, S. "Regulación histaminérgica de citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpo de granulocitos, monocitos y células
asesinas naturales", J. Leukoc. Biol.
55:392-397 (1994).
Los monocitos no son el único tipo de células que
regula negativamente la citotoxicidad de células NK y CTL. Estudios
experimentales han demostrado que los granulocitos suprimen la
actividad citotóxica, tanto la constitutiva como la inducida por
IL-2, de células NK in vitro. Lo mismo que la
supresión mediada por monocitos antes discutida, la supresión
mediada por granulocitos se remedia sinérgicamente por tratamiento
con IL-2 e histamina (Patente estadounidense no.
5.348.739; Hellstrand K., Asea A.; Hermodsson, S. "Regulación
histaminérgica de la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpo de granulocitos, monocitos y células asesinas
naturales", J. Leokoc. Biol. 55:392-397
(1984)).
Parece que el receptor-H_{2}
está implicado en la transducción de efectos sinérgicos de histamina
al remediar la supresión mediada por granulocitos. Por ejemplo, el
efecto de histamina sobre supresión mediada por granulocitos de la
citotoxicidad de células NK dependiente de anticuerpos quedaba
bloqueado por el antagonista de receptor-H_{2}
ranitidina y mimetizado por el agonista de receptor H_{2}
dimaprit. En contraste con la abrogación completa o casi completa
de la supresión de células NK mediada por monocitos por histamina e
IL-2, tal tratamiento solo eliminaba parcialmente la
supresión de células NK mediada por granulocitos. (Patente
estadounidense no. 5.348.739; Hellstrand K. y col,. "Regulación
histaminérgica de la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpo de granulocitos, monocitos y células asesinas
naturales", J. Leokoc. Biol. 55:392-397
(1984)).
Como sugieren los experimentos anteriores, las
terapias que emplean histamina y citocinas son estrategias
eficaces contra el cáncer. La Patente estadounidense número
5.348.739 describe que los ratones a los que se ha dado histamina e
IL-2 antes de la inoculación con líneas celulares de
melanoma están protegidos frente al desarrollo de focos
metastásicos en pulmones. Este efecto era consecuencia de la
interacción sinérgica entre histamina e IL-2, como
lo demostraba la significativa reducción en los focos metastásicos
observados en ratones a los que se había dado histamina e
IL-2 comparado con los ratones a los que se dio
histamina ó IL-2 solos.
Además de los efectos sinérgicos observados en el
ensayo de focos metastásicos pulmonares, han sido observados
también efectos sinérgicos de tratamiento de histamina más
IL-2 en ensayos en los que se midió la
citotoxicidad de células NK por determinación de la capacidad de
ratones para destruir líneas celulares malignas derivadas tanto de
humanos como de ratones a los que se les había inyectado aquellas.
Id.
En estudios de investigación sobre el papel de
histamina en protección dependiente de células NK frente a virus de
herpes simplex (VHS) tipo 2, se ha descubierto que una sola dosis de
histamina podía prolongar el tiempo de supervivencia de animales a
los que se había inoculado intravenosamente VHS, observándose un
efecto sinérgico sobre el tiempo de supervivencia de animales
tratados con una combinación de histamina y IL-2
(Hellstrand, K. y col. ``Papel de la histamina en la protección
dependiente de células asesinas naturales frente a infección por
virus de herpes simplex tipo 2 en ratones, Clin. Diagn. Lab.
Immunol. 2:277-280(1995)).
Los anteriores resultados demuestran que las
estrategias que emplean una combinación de histamina e
IL-2 constituyen un medio eficaz de tratamiento de
procesos malignos e infecciones virales.
La histamina también actúa sinérgicamente con
interferon-\alpha para remediar la supresión de
citotoxicidad de células NK por monocitos (Hellstrand y col.
``Regulación de la respuesta de células NK a
interferon-alfa por aminas biogénicas, J.
Interferon Res. 12: 199-206 (1992)). Lo mismo
que la IL-2, el interferon-\alpha
aumenta la citotoxicidad de células NK constitutiva de células NK.
Id. Los monocitos suprimen el potenciamiento mediado por
interferon-\alpha de la destrucción de células NK
de las células diana malignas in vitro. La supresión mediada
por monocitos de citotoxicidad de células NK se remediaba por
tratamiento con histamina e interferon-\alpha.
Los efectos de histamina eran bloqueados por antagonistas de
receptor-H_{2} y mimetizados por agonistas de
receptor H_{2}. Los compuestos que tienen estructura similar al
agonista de receptor-H_{2} dimaprit pero que
carecen de actividad del agonista eran incapaces de actuar
sinérgicamente con interferon-\alpha. (Hellstrand
y col. J. Interferon Res. 12: 199-206
(1992).
Los resultados in vitro y en animales
discutidos antes sugieren que
histamina+IL-2+interferon-\alpha
es un método prometedor para tratamiento de procesos malignos en
humanos. De hecho, el tratamiento combinado de histamina,
IL-2 e interferon-\alpha ha
probado su eficacia en el tratamiento de una serie de tumores
malignos en humanos, dando una proporción de respuesta del 75%
significativamente mayor que la observada con IL-2
sola (Hellstrand y col. "Histamina en Inmunoterapia de melanoma
avanzado: Un estudio piloto", Cancer Inmunology and
Inmunotheraphy 39: 416-419 (1894)). En el
estudio anterior, los sujetos recibieron una infusión constante de
IL-2 (Proleukin, Eurocetus), 18x10^{6} U/m^{2}
los días 1-5 y 8-12, repetido cada
4-6 semanas, así como
interferon-\alpha (6x10^{6} U diariamente,
inyección subcutánea). Además de la IL-2, ocho de
los sujetos recibieron dihidrocloruro de histamina (1 mg inyección
subcutánea) dos veces al día. Id.
Solamente un sujeto del grupo que había recibido
IL-2 e interferon-\alpha
presentaba una respuesta parcial o mixta, una proporción de
respuesta del 14% (1 de 7). En contraste con esto, el grupo que
había recibido IL-2,
interferon-\alpha e histamina mostraba una
respuesta correspondiente de una proporción del 75% (6 de 8).
Solamente dos de estos sujetos no presentaron respuesta.
Id.
Según esto, la
histamina+IL-2+Interferon-\alpha
es una terapia anti.cáncer eficaz.
Recientemente, se ha examinado la eficacia de
tratamientos que emplean histamina, IL-2 y agentes
quimioterapéuticos en humanos que sufren de leucemia mielógena
aguda (AML) (Brune y Hellstrand, "Terapia del mantenimiento de la
remisión con histaminas e interleucina-2 en Leucemia
Mielógena aguda", Br. J. Haematology, marzo 1996).
En una serie de experimentos, se examinó la
destrucción de blastos de AML por células NK in vitro. La
IL-2 inducía citotoxicidad mediada por NK, pero este
efecto era suprimido por monocitos. La histamina no afectaba la
respuesta citotóxica inducida por IL-2 en ausencia
de monocitos sino que bloqueaba los efectos supresores de los
monocitos. Sin embargo, en la presencia del antagonista de
receptor-H_{2} ranitidina, la histamina era
ineficaz para remediar la supresión de monocitos. Id.
Además, se trataron pacientes de AML en remisión
con histamina+IL-2+los agentes quimioterápicos
citarabina y tioguanina y se midió la duración de la remisión y se
comparó con la longitud de las remisiones antes de iniciar el
tratamiento. Cinco de los pacientes que recibieron
histamina+IL-2+cirarabina+tioguanina permanecieron
en completa remisión que oscilaba en duración entre
9-27 meses en el tiempo de la publicación. Dos
pacientes recayeron después de remisiones que duraron 8 y 33
meses. En los cinco pacientes que habían experimentado una remisión
seguido de recaída antes de la iniciación del régimen
histamina+IL-2+citarabina+tioguanina, la duración
de la remisión después de la iniciación del régimen sobrepasaba la
duración de la remisión anterior. Id. Esta "inversión del tiempo
de remisión" es rara en el curso natural de la AML y según los
informes solo ha sucedido en una pequeña fracción (<10%) de
pacientes de AML tratados con IL-2 como agente
único. Shepherd y col. "Estudio de Fase II de
IL-2 de rHU subcutánea en pacientes con Leucemia
Mielógena Aguda en Segunda Remisión parcial o completa y recaida
parcial", Br. J. Haematol S87,205 (1994).
Según esto,
histamina+IL-2+agentes quimioterapéuticos es una
terapia anti-cáncer efectiva.
La histamina es una molécula fuertemente
bioactiva con poderosos efectos biológicos. Los autores de la
presente invención han descubierto que dosis de bolus de cantidades
eficaces de histamina tienen indeseables efectos secundarios, que
incluyen derrames, molestias, aumento de los ritmos del corazón y
respiratorio, hipotensión y dolores de cabeza fuertes. Al mismo
tiempo, los autores de la presente invención han descubierto que la
terapia mediada por histamina es la más eficaz si se proporciona en
dosis discretas a lo largo de un tiempo relativamente corto en
oposición a infusión o liberación controlada a lo largo de días o
semanas.
La invención proporciona la utilización de
histamina para la manufactura de un apósito transdérmico como se
define en la reivindicación 1.
La presente invención describe un método de
tratamiento de un individuo deficiente en histamina, que comprende
las etapas de: identificación de un individuo con necesidad de
niveles circulantes de histamina en sangre potenciados; y
administración al individuo de una cantidad eficaz de una forma
farmacéuticamente aceptable de histamina durante un período de
tiempo suficiente para obtener niveles estables de histamina
circulante en sangre. Preferiblemente, la histamina se administra en
dosis múltiples. Es ventajoso que la histamina se administre a una
velocidad de 0,025 a 0,3 mg/minuto. Más ventajosamente, la histamina
se administra a un ritmo de aproximadamente 0,1 mg/minuto. En un
aspecto de este modo de realización preferido, la histamina se
administra a lo largo de un período de tiempo entre 1 y 60 minutos,
preferiblemente a lo largo de un período de tiempo entre 1 y 30
minutos. Es ventajoso que la histamina se administre a una dosis
diaria total entre 0,4 y 10 mg; más ventajosamente, la histamina se
administra a una dosis diaria total entre 0,5 y 2 mg. La etapa de
administración es transdérmica.
La presente invención describe un apósito
transdérmico que comprende histamina, siendo capaz el citado
apósito de suministrar una cantidad eficaz de histamina a un
individuo en menos de aproximadamente 30 minutos.
La invención describe además una composición que
comprende entre 3 y 50 ml de una solución de una forma
farmacéuticamente aceptable de histamina en un vial cerrado con
tapón. Preferiblemente, la composición comprende entre 10 y 20 ml
de la solución; más preferiblemente, la composición comprende 5 ml
de la solución. Preferiblemente, la concentración de histamina en
la solución está entre 0,01 y 100 mg/ml. Más preferiblemente, la
concentración de histamina está entre 0,1 y 50 mg/ml. Lo más
preferible es que la concentración de histamina esté entre
aproximadamente 1 y 10 mg/ml. Ventajosamente, el vial tiene un tapón
que puede traspasarse con una aguja. Preferiblemente, el vial es
estéril. En otro aspecto de este modo de realización preferido, la
solución contiene un vehículo isotónico o conservante.
La Figura 1 muestra que es posible obtener
niveles beneficiosos estables de histamina circulante en
sangre.
Antes de la presente invención, se creía que la
histamina tenía una vida media extremadamente corta, del orden de
cinco minutos, en la sangre. Beaven, M.A. "Factores que regulan la
disponibilidad de histamina en receptores de tejidos" en
Pharmacology of Histamine Receptors, C.R. Ganellin y M.E.,
Parsons editores Wright PSG, Bristol, Reino Unido, páginas
103-145 (1982). La presente invención surge del
inesperado hallazgo de que, contrariamente a los trabajos
precedentes, es posible conseguir niveles circulantes estables de
histamina en sangre que duran varias horas o incluso días desde el
momento de la administración de histamina. La presente invención es
el primer informe sobre histamina estable circulante en sangre.
Utilizando regímenes que suponen la administración tanto de
antagonistas de receptor-H_{2} como de histamina,
Burtin ha podido obtener niveles normales de histamina circulante
en sangre en sujetos con cáncer que experimentaron una
estabilización de la enfermedad (Burtin y col., Eur. J. Clin.
Oncol. 24: 161-167 (1988)). Sin embargo, los
niveles normales señalados por Burtin eran lo más probablemente una
consecuencia de la estabilización del cáncer en lugar de una
observación de niveles circulantes estables de histamina durante un
período de tiempo significativo después de la administración. La
evidencia de que los niveles señalados por Burtin eran una
consecuencia de la estabilización fisiológica viene del hecho de
que los niveles de histamina normales dados por Burtin cuando los
sujetos experimentaban una remisión caían por debajo de los niveles
normales antes de la muerte de los sujetos. Burtin no ha
especificado el tiempo después de la administración en el que se
medían los niveles de histamina circulantes, pero parecía que
probablemente los niveles normales de los que ha informado Burtin
fueran una consecuencia de la histamina producida endógenamente
asociada con la estabilización del cáncer en lugar de una
observación de la persistencia de histamina administrada
extrínsecamente.
Los sujetos que sufren de cáncer presentan
frecuentemente niveles reducidos de histamina circulante en
sangre. (Burtin y col. ``Niveles de histamina en sangre reducidos en
sujetos con tumores sólidos malignos, Br. J. Cáncer 47:
367-372 (1983)). Según esto, la observación de
niveles de histamina en sangre estables y beneficiosos que duran
horas o días después de la administración de histamina encuentran
fácil aplicación en tratamientos de cáncer y tratamientos
antivíricos basado en efectos sinérgicos entre histamina y agentes
que potencian la citotoxicidad mediada por células efectoras
citotóxicas. En tales protocolos, la actividad citotóxica de
células NK y de CTLs se potencia por combinación de la
administración de histamina para lograr un nivel estable de
histamina circulante suficiente para aumentar la actividad de un
agente que actúa en sinergia con histamina para incrementar la
citotoxicidad con la administración del agente.
Además, los tratamientos quimioterapéuticos
destinados a destruir el tumor maligno pueden dar por resultado
niveles de histamina en sangre rebajados. El Ejemplo 1, que se da a
continuación, describe la reducción de niveles de histamina en
sangre después de tratamiento con los agentes
quimioterapéuticos/citostáticos citarabina y tioguanina. El
\alpha-IFN también da lugar a reducción de los
niveles de histamina.
En cinco pacientes con AML en remisión, se
analizaron niveles de histamina en muestras de sangre completa
1-5 días antes y 1-2 semanas después
del tratamiento con citarabina (16 mg/m^{2}/día, subcutáneamente)
y tioguanina (40 mg/día por vía oral) durante 21 días o hasta que
el número de plaquetas era \leq50x10^{9}/l. La histamina se
analizó en sangre venosa heparinizada utilizando el
radioinmunoensayo de Biomerica Inc., Newport Beach, CA 92663 (no.
del catálogo 1051) según las instrucciones que acompañan al estuche
(kit) de ensayo.
En todos los pacientes, los niveles de histamina
descendieron después del tratamiento con citostáticos (Véase la
siguiente Tabla)
\newpage
| Histamina en sangre | Histamina en sangre | ||
| antes del tratamiento | después del tratamiento | ||
| del paciente (\mumoles/l) | (\mumoles/l) | ||
| 1. | 0,22 | no detectable | |
| 2. | 0,12 | no detectable | |
| 3. | 0,18 | no detectable | |
| 4. | 0,93 | 0,38 | |
| 5. | 0,24 | 0,14 |
La presente invención se puede utilizar para
restaurar o mantener los niveles de histamina en sangre
beneficiosos estables en sujetos cuyos niveles de histamina en
sangre habían decrecido como consecuencia de la quimioterapia.
Los niveles beneficiosos de histamina en
circulación se pueden alcanzar por administración de histamina
antes, durante o después del tratamiento con agentes que potencian
la citotoxicidad de células asesinas naturales o agentes
quimioterapéuticos.
Según esto, la presente invención permite
aumentar la actividad de un agente que potencia la citotoxicidad de
células efectoras citotóxicas, por administración de histamina de
manera que se alcance una concentración de histamina en sangre
estable suficiente para aumentar el efecto de potenciación de la
citotoxicidad del citado agente, y la administración de una
cantidad beneficiosa del citado agente, con lo que aumentan los
efectos de potenciación de la citotoxicidad de dicho agente. Tal
como aquí se emplea, "histamina" incluye histamina, su sal
dihidrocloruro (dihidrocloruro de histamina), difosfato de
histamina, otras sales, ésteres, o profámacos, de histamina, y
agonistas de receptor H_{2}. Se contemplan también serotonina y
agonistas de 5HT. La administración de compuestos que inducen la
liberación de histamina endógena desde los propios tejidos del
paciente se incluye también dentro del marco de la presente
invención, de manera que el término "histamina" tal como aquí
se emplea incorpora también estos
compuestos.
compuestos.
En un aspecto, la histamina se administra antes
de la administración del agente que potencia la citotoxicidad de
células NK y CTL. En otro modo de realización, la histamina se
administra después de la administración del agente que potencia la
citotoxicidad. Aún en otro modo de realización, la histamina se
administra en el curso de la administración del agente que potencia
la citotoxicidad. En otro modo de realización, la histamina es
administrada antes, durante y después de la administración del
agente que potencia la citotoxicidad.
En un modo de administración, la histamina se
administra al menos un día antes de la administración del agente
que potencia la citotoxicidad. En un modo de realización preferido,
se obtienen niveles estables beneficiosos de histamina circulante
en sangre por administración de histamina a una dosis de 0,4 a 10
mg/día. En otro modo de realización preferido, la histamina se
administra a lo largo de un periodo de 1 a 4 semanas en ciclos
repetidos de hasta 52 semanas. En un modo especialmente preferido,
la histamina se administra a lo largo de un período de
1-2 semanas repetido en ciclos de hasta 52 semanas.
En un modo de realización de la invención, el nivel estable
beneficioso de concentración de histamina circulante en sangre es de
al menos 0,2 \mumoles/l.
En un modo de realización de la presente
invención, el agente que potencia la citotoxicidad es al menos una
citocina. Preferiblemente, la citocina es
interleucina-2. En un aspecto preferido de la
invención, la interleucina-2 se administra en una
cantidad de 0,5-50-80 \mug/kg/día.
En otro modo de realización preferido, la
interleucina-2 es administrada durante un período de
1 día a 4 semanas en ciclos repetidos hasta 12 meses.
En otro modo de realización de la invención, la
citocina es interferon-\alpha. Preferiblemente, el
interferon-\alpha se administra a dosis de
10.000-200.000 U/kg/día. Para el tratamiento de
melanoma primario, la dosis preferida de
interferon-\alpha es de 200,000 U/kg/día. Para
tratamiento de otros cánceres, la dosis preferida de
interferon-\alpha es 50,000 U/kg/día. Aún en otro
modo de realización, el interferon-\alpha se
administra durante un período de hasta 18 meses. Preferiblemente, el
interferon-\alpha se administra durante un
período entre 2-6 semanas en ciclos repetidos de
hasta 12 meses.
Aún en otro modo de realización el agente
potenciador de la citotoxicidad comprende
interferon-\alpha e inter-
leucina-2.
leucina-2.
En otro aspecto, un sujeto que tiene un proceso
maligno se trata con histamina y un segundo agente beneficioso
donde la actividad del citado segundo agente beneficioso es
incrementada por histamina, que comprende la administración de una
forma farmacéuticamente aceptable de histamina de manera que se
alcance un nivel de histamina en sangre beneficioso y
administración del citado segundo agente beneficioso.
En un modo de realización de este aspecto, la
histamina se administra antes del segundo agente beneficioso. En un
modo de realización preferido de este aspecto, la histamina se
administra al menos 1 día antes de la administración del segundo
agente beneficioso.
En otro modo de realización, la histamina se
administra después del segundo agente beneficioso. Aún en otro modo
de realización, la histamina se administra durante el curso de la
administración del citado segundo agente beneficioso. En otro
aspecto, la histamina se administra antes, durante y después del
segundo agente beneficioso.
Preferiblemente, el segundo agente beneficioso
actúa para estimular la actividad citotóxica de células NK y
CTLs.
En un tercer aspecto, la actividad citotóxica de
células NK y CTLs está potenciada por
a) medida de los niveles de histamina en sangre
en un sujeto para determinar si la actividad citotóxica de las
células NK y CTLs del citado sujeto puede ser potenciada por
incremento de los niveles de histamina en sangre de dicho
sujeto
b) administración de una forma
farmacéuticamente aceptable de histamina a un sujeto para el que la
citada etapa de medida indica que la actividad citotóxica de las
células NK y CTLs del citado sujeto podrían potenciarse por
incremento de los niveles de histamina en sangre del sujeto, de
manera que se alcancen niveles beneficiosos de histamina en sangre;
y
c) administración de un segundo agente al
citado sujeto que tiene niveles beneficiosos de histamina en
sangre, de manera que se potencia la actividad citotóxica de células
NK y CTL de dicho sujeto.
En un aspecto, la histamina se administra antes
del segundo agente. En una versión preferida de este aspecto, la
histamina se administra al menos 1 día antes de la administración
del segundo agente.
En otro aspecto, la histamina se administra
después del segundo agente, En otro modo de realización, la
histamina se administra durante la administración del segundo
agente. En otro modo de realización, la histamina se administra
antes, durante y después de la administración del segundo agente. En
cualquier caso, un modo de realización de la invención incluye un
agente antiviral o antimicrobiano como segundo agente.
La presente invención describe también un método
de tratamiento de un tumor maligno que comprende el tratamiento de
un sujeto que tiene el tumor maligno con un agente quimioterapéutico
y alcanzando y manteniendo un nivel estable beneficioso de
histamina circulante en sangre por administración de histamina en
una dosis suficiente para conseguir dichos niveles beneficiosos
estables de histamina en la circulación sanguínea.
En un modo de realización, la histamina se
administra antes del agente quimioterapéutico. En otro modo de
realización, la histamina es administrada después del agente
quimioterapéutico. En otro aspecto la histamina es administrada
durante el tratamiento con el agente quimioterapéutico. Aún en otro
modo de realización, la histamina es administrada antes, durante y
después del tratamiento con el agente terapéutico.
Hay que hacer notar que se puede hacer un
seguimiento de los niveles circulantes de histamina en sangre del
sujeto durante el curso del tratamiento y reforzarlos a los niveles
beneficiosos cuando los niveles caigan por debajo de los niveles
beneficiosos o se acercan a los límites más bajos de los niveles
beneficiosos. Por ejemplo, en este modo de realización, la
histamina se puede administrar cuando los niveles de histamina del
sujeto cae por debajo de 0,2 \mumoles/l.
Alternativamente, se comprenderá que la histamina
se puede administrar a intervalos periódicos a dosis suficientes
para establecer y mantener niveles beneficiosos.
Las vías de administración y las composiciones
vehículo para administrar la histamina y citocinas están descritos
en la Patente estadounidense número 5.348.739. Además, los métodos
de administración de agentes quimioterapéuticos están bien
establecidos.
En otro modo de realización preferido, la
histamina se administra a un individuo que presenta niveles
circulantes reducidos de histamina en sangre (es decir más bajos
de aproximadamente 0,2 \mumoles/l). Estos niveles de
histamina reducidos pueden provenir, o ser un factor contribuyente,
de, por ejemplo, cáncer, infecciones virales, u otros agentes
infecciosos. Los monocitos y macrofagos producen peróxido de
hidrógeno que regula reduciendo las células asesinas naturales y
compromete así la capacidad del sistema inmune para combatir
infecciones tales como infecciones virales. La histamina inhibe la
producción de peróxido de hidrógeno por monocitos y macrófagos.
Según esto la elevación de niveles circulantes estables de histamina
en sangre en individuos que necesitan tal elevación es útil para
estimular la capacidad del sistema inmune para combatir infecciones.
En un modo de realización preferido, los niveles circulantes
beneficiosos estables de la histamina circulante en sangre se
obtienen por administración de histamina en dosis de 0,2 a 10
mg/día. En un modo de realización más preferido, la histamina se
administra durante un período de aproximadamente una a cuatro
semanas. En un modo de realización especialmente preferido, la
histamina se administraen un período de una a dos semanas. Esta
histamina puede administrarse durante hasta 12 ó 18 meses. La
histamina se puede utilizar sola o en unión con otros agentes
terapéuticos, o en la preparación para administración de
otros
agentes.
agentes.
La histamina se puede administrar en intervalos
periódicos a dosis suficientes para establecer niveles beneficiosos
de los mismos. Aunque la dosis variará dependiendo de los niveles de
histamina del individuo y otros factores, la dosificación se puede
calcular utilizando ensayos dosis-respuesta muy
conocidos.
Para los propósitos de los anteriores
tratamientos, los niveles beneficiosos de histamina en sangre son
de al menos 0,2 \mumoles/l.
Como se ha descrito antes, la presente invención
se basa en la observación de que es posible obtener niveles
beneficiosos y estables de histamina circulante en sangre. El
Ejemplo 2 se refiere a los niveles beneficiosos estables
circulantes de histamina en sangre obtenidos después de la
administración de histamina. Sorprendentemente, los niveles
beneficiosos de la histamina circulante en sangre persisten durante
períodos de tiempo considerables después de que ha cesado la
administración de histamina.
Cinco pacientes con AML en remisión recibieron
tratamiento con hidrocloruro de histamina diluido en cloruro de
sodio estéril adquirido en Apoteksbolaget, Umea, Suecia e
interleucina-2 humana recombinante (Proleucina) de
un vial comercial (Euroceus, Holanda). La histamina y la
IL-2 se administraron por la mañana y por la noche
en lugares de inyección subcutánea separados, durante un período de
21 días consecutivos. La histamina se dio como inyección subcutánea
utilizando jeringuillas de 1 ml que contenían 1 mg de histamina/ml.
El tratamiento con histamina se dio dos veces al día (mañana y
noche) a una dosis de 0,4-0,7 mg de histamina por
inyección (es decir una dosis diaria total de histamina de 0,8 -1,4
mg/día).
La IL-2 se dio como inyección
subcutánea utilizando jeringuillas de 1 ml separadas. Las
jeringuillas de IL-2 contenían 50 \mug de
IL-2/ml. El tratamiento con IL-2 se
dio dos veces al día (mañana y noche) y la dosis era de
35-50 \mug de IL-2 por inyección,
es decir, dosis total diaria de 70-100
\mug/día.
Se recogieron muestras de sangre venosa
periférica en tubos de ensayo heparinizados de 10 ml antes de
comenzar el tratamiento y después semanalmente. Las muestras se
recogieron al menos 8 horas después de las últimas inyecciones de
histamina y de IL-2. Se analizó la concentración de
histamina en las muestras de sangre completas por utilización de un
kit de doble radioinmunoensayo de anticuerpo adquirido en Biomerica,
Inc. Newport Beach, CA 92663 (no. 1051 del catálogo). Se siguieron
las instrucciones del fabricante contenidas en el kit, fechadas en
Junio, 1989. Los niveles de histamina en sangre se midieron en los
tiempos indicados.
La Figura 1 muestra los resultados de los
experimentos descritos antes. Los datos se dan como concentración
de histamina en micromoles/l (error típico medio de la media).
Los sujetos presentaban niveles de histamina en
sangre de menos de 0,2 \mumoles/l al comenzar el experimento.
Después de la administración de histamina, los niveles circulantes
de histamina en sangre alcanzaron los niveles beneficiosos.
Sorprendentemente, los niveles circulantes de histamina en sangre
permanecieron elevados durante periodos de tiempo sostenidos,
incluso después de que se interrumpió la administración de
histamina.
Los niveles de histamina en sangre estables
discutidos antes encuentran aplicación en tratamientos en los que
se incrementa la citotoxicidad de células NK y CTL a través de los
efectos sinérgicos de histamina y agentes que potencian la
citotoxicidad de células efectoras citotóxicas. Como se ha discutido
antes, un potenciador de la citotoxicidad tal es la
interleucina-2. Los Ejemplos 3 y 4 describen métodos
de tratamiento en los que se alcanza un nivel de histamina estable
y beneficioso que incrementa la actividad de
IL-2.
Se inyectan subcutáneamente 0,5 mg/día de
histamina en una forma farmacéuticamente aceptable en una solución
de vehículo estéril en sujetos con proceso maligno. Una semana más
tarde, después de que los niveles circulantes de histamina en
sangre hubieron aumentado a al menos 0,2 \mumoles/l, comenzó la
administración de IL-2. La IL-2
humana recombinante (Proleucina, Eurocetus) se administra por
infusión continua de 27 \mug/kg/día en los días
1-5 y 8-12.
El procedimiento anterior se repitió cada
4-6 semanas hasta que se observó una regresión
objetiva de la enfermedad tumoral. La terapia puede continuarse
incluso tras haberse observado una respuesta parcial o completa. En
pacientes con respuestas completas, la terapia se puede dar con
intervalos más largos entre ciclos.
El tratamiento puede incluir adicionalmente el
seguimiento de los niveles circulantes de histamina en sangre
periódicamente y, cuando los niveles de histamina circulantes caen
por debajo de 0,2 \mumoles/l, inyección de 0,5 mg/día de una
forma farmacéuticamente aceptable de histamina para restaurar los
niveles de histamina en sangre circulantes por encima de 0,2
\mumoles/l.
El tratamiento puede incluir también un refuerzo
periódico de los niveles de histamina en sangre circulantes por
administración de 0,5 mg/día a lo largo de un período de una a dos
semanas de intervalos regulares, tales como
bi-semanalmente, con el fin de mantener los niveles
de histamina en sangre circulantes por encima de 0,2
\mumoles/litro
Se administra IL-2 humana
recombinante (Proleucina, Eurocetus) por infusión continua de 27
\mug/kg/día los días 1-5 y 8-12 a
pacientes infectados con virus herpes simplex (VHS) tipo 2. Se
inyecta subcutáneamente 0,5 mg/día de histamina en forma
farmacéuticamente aceptable en una solución de vehículo estéril
hasta que se han incrementado los niveles circulantes de histamina
en sangre a al menos 0,2 \mumoles/l.
El procedimiento anterior se repite cada
4-6 semanas hasta que se observa la regresión
objetiva de la enfermedad. La terapia puede continuar incluso
después de observarse una respuesta parcial o completa.
El tratamiento puede incluir adicionalmente el
seguimiento de los niveles circulantes de histamina en sangre de
forma periódica y, cuando los niveles de histamina circulantes caen
por debajo de 0,2 \mumoles/l, inyectando 0.5 mg/día de una forma
farmacéuticamente aceptable de histamina para restaurar los niveles
circulantes de histamina en sangre por encima de 0,2
\mumoles/l.
El tratamiento puede incluir también un refuerzo
periódico de niveles circulantes de histamina en sangre por
administración de 0,5 mg/día de histamina a lo largo de un período
de dos semanas a intervalos regulares, tales como
bi-semanalmente, con el fin de mantener los niveles
circulantes de histamina en sangre por encima de 0,2
\mumoles/l.
Si se desea, se pueden inyectar también 0,5
mg/día de histamina en una forma farmacéuticamente aceptable por
vía subcutánea durante aproximadamente una semana antes del comienzo
del tratamiento con IL-2, con el fin de incrementar
los niveles circulantes de histamina en sangre a al menos 0,2
\mumoles/l.
Otro potenciador de la citotoxicidad de las
células NK es interferon-\alpha. El Ejemplo 5
describe métodos de tratamiento con los que se alcanza un nivel
estable y beneficioso de histamina que incrementa la actividad de
inter-
feron-\alpha.
feron-\alpha.
Se inyectan subcutáneamente 0,5 mg/día de
histamina en una forma farmacéuticamente aceptable en una solución
vehículo estéril en sujetos que tienen tumor maligno o a los que se
ha extirpado quirúrgicamente un tumor primario. Una semana más
tarde, después de haber aumentado los niveles circulantes de
histamina en sangre a al menos 0,2 \mumoles/l, se empieza la
administración de interferon-\alpha. El interferon
se administra en dosis de 50.000 U/kg/día en una solución vehículo
adecuada durante 2-6 semanas.
El anterior procedimiento se repite 3 veces por
semana, o incluso varias veces diarias, durante hasta 24 meses
hasta que se observa una regresión objetiva del tumor. La terapia
con histamina, IL-2 e interferon puede continuarse
incluso después de observarse una respuesta parcial o completa. En
pacientes con respuestas completas, la terapia puede darse con
intervalos más largos entre ciclos.
El tratamiento puede incluir adicionalmente el
seguimiento de los niveles circulantes de histamina en sangre de
manera periódica y cuando los niveles de histamina circulantes caen
por debajo de 0,2 \mumoles/l, la inyección de
0,5-2,0 mg/día adicionales de una forma
farmacéuticamente aceptable de histamina para restaurar los niveles
circulantes de histamina en sangre por encima de 0,2
\mumoles/l.
El tratamiento puede incluir también un refuerzo
periódico de niveles de histamina en sangre circulantes por
administración de 0,5 mg/día a lo largo de un período de una a dos
semanas de intervalos regulares, tales como
bi-semanal, con el fin de mantener los niveles
circulantes de histamina en sangre por encima de 0,2
\mumoles/l.
Adicionalmente, se puede hacer variar la
frecuencia de la administración de
interferon-\alpha dependiendo de la tolerancia
del paciente en tratamiento y del éxito del tratamiento. Por
ejemplo, el interferon se puede administrar tres veces a la semana,
o incluso diariamente, durante un período de tiempo de hasta 24
meses. A los especialistas en esta técnica les resultará familiar la
variación de los tratamientos de interferon para alcanzar
resultados beneficiosos y comodidad de los pacientes.
El Ejemplo 6 describe métodos de tratamiento en
los que se alcanza un nivel beneficioso de histamina que incrementa
la actividad de interferon-\alpha en terapias
antivíricas.
Se inyecta subcutáneamente 0,5 mg/día de
histamina en una forma farmacéuticamente aceptable junto con
interferon-\alpha en pacientes infectados con
hepatitis C. Se administran 0,5-2,0 mg/día de
histamina con el fin de mantener los niveles circulantes de
histamina en sangre por encima de 0,2 \mumoles/l. El interferon
se administra en dosis de 50.000 U/kg/día en una solución vehículo
adecuada.
Se repitió tres veces por semana el procedimiento
anterior e incluso varias veces al día durante hasta 24 meses hasta
que se observó la normalización de las enzimas del hígado y la
ausencia de ARN viral. La terapia con histamina e interferon puede
continuar incluso después de haber observado una respuesta parcial o
completa.
El tratamiento puede incluir adicionalmente el
seguimiento de los niveles circulantes de histamina en sangre de
forma periódica y, cuando los niveles de histamina caen por debajo
de 0,2 \mumoles/l, la inyección de 0,5-2,0 mg/día
adicionales de una forma farmacéuticamente aceptable de histamina
para restaurar los niveles circulantes de histamina en sangre por
encima de 0,2 \mumoles/l.
El tratamiento puede incluir un refuerzo
periódico de los niveles circulantes de histamina en sangre por
administración de 0,5-2,0 mg/día de histamina a lo
largo de un período de una a dos semanas a intervalos regulares,
tales como bi-semanalmente, con el fin de mantener
los niveles circulantes de histamina en sangre por encima de 0,2
\mumoles/l.
También se pueden inyectar subcutáneamente 0,5
mg/día de histamina en una forma farmacéuticamente aceptable
durante aproximadamente una semana antes de comenzar el tratamiento
con interferon, con el fin de incrementar los niveles circulantes
de histamina en sangre a al menos 0,2 \mumoles/l.
Además, se puede variar la frecuencia de
administración de interferon-\alpha dependiendo de
la tolerancia del paciente al tratamiento y del éxito del
tratamiento. Por ejemplo se puede administrar el interferon tres
veces por semana, o incluso diariamente, durante un período de hasta
24 meses. Los especialistas en esta técnica están familiarizados
con tratamientos de interferon variables para conseguir resultados
beneficiosos así como la comodidad del paciente.
Niveles beneficiosos estables circulantes de
histamina en sangre se pueden emplear también en unión con
tratamientos que suponen varios potenciadores de la citotoxicidad de
células NK. El Ejemplo 7 describe la forma de administrar estos
tratamientos.
A sujetos que tenían tumor maligno o infección a
virus tales como hepatitis B, hepatitis C, virus de
inmunodeficiencia humana VIH), virus de papiloma humano (VPH) o
virus de herpes simplex (VHS) tipo 1 ó 2, se les administra
IL-2 humana recombinante (Proleucina, Eurocetus) por
infusión continua de 27 \mug/kg/día los días 1-5
y 8-12. Adicionalmente, los sujetos recibieron
también una dosis diaria de 6x10^{6} U de
interferon-\alpha administrado por inyección
subcutánea, y 0,5-2,0 mg/día de una forma
farmacéuticamente aceptable de histamina. La histamina se
administra durante un período de una a dos semanas hasta que los
niveles circulantes de histamina en sangre llegan a ser por encima
de 0,2 \mumoles/l.
El procedimiento anterior se repite cada
4-6 semanas hasta que se observa una regresión
objetiva del tumor, o hasta que hay mejora de la infección viral.
La terapia puede continuarse incluso después de observar una
respuesta parcial o completa. En pacientes con respuestas completas,
la terapia puede darse con intervalos más largos entre ciclos.
El tratamiento puede incluir adicionalmente el
seguimiento de los niveles circulantes de histamina en sangre de
manera periódica y, cuando los niveles circulantes de histamina caen
por debajo de 0,2 \mumoles/l, la inyección de
0,5-2,0 mg/día de una forma farmacéuticamente
aceptable de histamina durante un período de una a dos semanas para
restaurar los niveles circulantes de histamina en sangre por encima
de 0,2 \mumoles/l.
El tratamiento puede incluir también refuerzo
periódico de niveles circulantes de histamina en sangre por
administración de histamina a intervalos regulares tales como
diariamente, bi-semanalmente o semanalmente.
La histamina, en una forma farmacéuticamente
aceptable tal como una solución de vehículo estéril, se puede
inyectar subcutáneamente en una cantidad de 0,5-1,0
mg/inyección, 1-4 veces al día, durante
aproximadamente una semana antes de comenzar el tratamiento con
IL-2 e interferon, con el fin de incrementar los
niveles circulantes de histamina en sangre a al menos 0,2
\mumoles/l.
Adicionalmente, la frecuencia de administración
de interferón-\alpha puede modificarse
dependiendo de la tolerancia del paciente al tratamiento y del
éxito del tratamiento. Por ejemplo, el interferon se puede
administrar tres veces por semana, o incluso diariamente, durante un
período de hasta 24 meses. A los especialistas en estas técnicas
les resultará familiar el hecho de variar los tratamientos de
interferon para alcanzar tanto resultados beneficiosos como
comodidad del paciente.
La histamina se puede utilizar también en unión
de agentes quimioterapéuticos. Típicamente, los niveles de
histamina circulantes disminuyen durante la quimioterapia. Los
niveles bajos de histamina circulante pueden dar lugar a la
supresión de la citotoxicidad de las células NK por monocitos. Esta
supresión mediada por monocitos puede eliminarse por la
administración de histamina antes, durante, después o a través de la
quimioterapia con el fin de volver a hacer normales los niveles de
histamina circulantes.
Según esto, la presente invención contempla la
restauración de niveles circulantes de histamina en sangre a los
niveles normales en unión con agentes quimioterapéuticos.
Adicionalmente, el tratamiento puede incluir también la
administración de IL-2 y/o
interferon-\alpha.
Los compuestos representativos utilizador en la
terapia del cáncer incluyen ciclofosfamida, clorambucil, melfalan,
estramustina, ifosfamida, prednimustina, bisulfan, tiottepa,
camustin, lomustina, metotrexato, azatioprina, mercaptoprina,
tioguanina, citarabina, fluorouracilo, vinblastina, vincristina,
vindasina, etopósido, tenipósido, dactinomucina, doxorubina,
dunorubicina, epirubicina, bleomicina, nitomicina, cisplatino,
carboplatino, procarbacina, amacrina, mitoxantrona, tamoxifen,
nilutamida y aminoglutamida. Los procedimientos para empleo de estos
compuestos frente a tumores malignos están bien establecidos. Se
pueden utilizar además otros compuestos en la terapia del cáncer en
la presente invención.
Los tumores malignos contra los que puede ser
dirigido el tratamiento incluyen, sin que quede limitado solo a
ellos, tumores malignos primarios y metastásicos, tumores malignos
hematológicos tales como leucemia mielógena aguda y crónica,
leucemia linfática aguda y crónica, mieloma múltiple Macrobulinemia
de Waldenstrom, leucemia de células pilosas, síndrome
mielodisplásico, policitemia vera y trimbocitosis esencial.
Como se ha descrito antes, la
histamina+IL-2 ha demostrado ser una combinación
eficaz con métodos quimioterapéuticos tradicionales en el
tratamiento de leucemia mielógena aguda. (Brune y Hallstrand, Br.
J. Haematology, marzo (1996). En el Ejemplo 8 se presentan
procedimientos para utilizar la presente invención en combinación
con agentes quimioterapéuticos e IL-2. Hay que
señalar que se pueden emplear también niveles estables beneficiosos
de la histamina circulante en tratamientos que utilizan solo agentes
quimioterapéuticos.
Se tratan sujetos que tienen AML en primera,
segunda, subsiguiente o completa remisión en cursos de 21 días con
IL-2 [35-50 \mug (equivalente a
6,3-9x10^{5} UI) por vía subcutánea dos veces al
día) repetidos con intermedios de seis semanas y se continúa hasta
recaida. En el ciclo #1 los pacientes reciben tres semanas de
quimioterapia de dosis bajas consistentes en 16 mg/m^{2}/día de
citarabina, y 40 mg/día de tioguanina. Después de esto, se inyecta
a los pacientes subcutáneamente 0,5 mg/día de una forma
farmacéuticamente aceptable de histamina durante un período de 1
semana para reforzar la histamina circulante a un nivel beneficioso
estable de aproximadamente 0,2 \mumoles/l. Después, los pacientes
reciben 100 \mug de interleucina-2/día durante
tres semanas. Los niveles de histamina circulantes se refuerzan a
niveles beneficiosos por administración de 0,5 mg/día de una forma
farmacéuticamente aceptable de histamina durante la segunda semana
de este período. Después de esto, los sujetos se dejan descansar
durante una a seis semanas.
Después del período de descanso al final del
ciclo 1, se inicia el ciclo #2. Se inyecta subcutáneamente 0,5
mg/inyección dos veces al día de una forma farmacéuticamente
aceptable de histamina en una solución de vehículo estéril hasta
alcanzar niveles circulantes de histamina en sangre de al menos 0,2
\mumoles/l. Se dan citarabina (16 mg/m^{2}/día, por inyección
subcutánea) y tioguanina (40 mg/día por vía oral) durante 21 días (o
hasta que el número de plaquetas es 50x10^{8}/l). En la semana
del medio, los pacientes recibieron 0,5 mg/inyección dos veces al
día de una forma farmacéuticamente aceptable de histamina para
reforzar la histamina circulante a niveles beneficiosos. Al cabo de
tres semanas de tratamiento de quimioterapia, los pacientes
recibieron 0,5 mg/inyección dos veces por día de una forma
farmacéuticamente aceptable de histamina durante una semana.
Después de esto, los pacientes recibieron 100 \mug/día de
interleucina-2 durante tres semanas. Los niveles de
histamina circulantes se reforzaron a mitad de semana del
tratamiento con IL-2 de tres semanas como se ha
descrito antes. A los pacientes se les dejó descansar durante dos a
seis semanas.
Después de esto, se inició el ciclo #3. El ciclo
#3 es idéntico al ciclo #2.
Alternativamente, se puede hacer el seguimiento
de los niveles de histamina circulantes de forma periódica por el
procedimiento anterior y se puede administrar histamina cuando los
niveles circulantes caen por debajo de un nivel deseable con el fin
de mantener un nivel beneficioso de histamina en sangre por encima
de 0,2 \mumoles/l. Adicionalmente, la histamina se puede
administrar a intervalos regulares durante el tratamiento para
mantener niveles circulantes beneficiosos. Otra alternativa es
proporcionar histamina en un depósito o forma de liberación
controlada.
A sujetos con niveles bajos de histamina
circulantes en sangre (es decir 0,2 \muM o menos) asociados con,
por ejemplo, un tumor maligno o una infección viral tal como
hepatitis B, hepatitisC, virus de inmunodeficiencia humana (VIH),
virus de papiloma humano (VPH) o virus de herpes simplex (VHS) tipo
1 ó 2 se les administra 0,2-2,0 mg/día de una forma
farmacéuticamente aceptable de histamina. La histamina es
administrada durante un período de una a dos semanas hasta que los
niveles circulantes de histamina en sangre están por encima de 0,2
\mumoles/l.
El anterior procedimiento se repite cada
4-6 semanas hasta que se observa una regresión
objetiva del tumor, o hasta que tiene lugar una mejoría en la
infección vírica. La terapia puede continuarse incluso después de
una respuesta parcial o completa. En pacientes con respuestas
completas, la terapia puede darse con intervalos más largos entre
ciclos.
El tratamiento puede incluir adicionalmente el
seguimiento de los niveles circulantes de histamina en sangre de
forma periódica y, cuando los niveles circulantes de histamina caen
por debajo de 0,2 \mumoles/l, la inyección de
0,2-2,0 mg/día de una forma farmacéuticamente
aceptable de histamina durante un período de tiempo de una a dos
semanas para restaurar los niveles circulantes de histamina en
sangre por encima de 0,2 \mumoles/l.
El tratamiento puede incluir refuerzo periódico
de niveles de histamina circulantes en sangre por administración de
histamina a intervalos regulares, tales como diarios, bisemanales y
semanales.
La histamina, en una forma farmacéuticamente
aceptable, tal como una solución en vehículo estéril se puede
inyectar subcutáneamente en una cantidad de 0,5-1,0
mg/inyección, 1-4 veces por día con el fin de
incrementar los niveles circulantes de histamina en sangre a al
menos 0,2 \mumoles/l.
Los vehículos de liberación controlada son muy
conocidos por los especialistas en la ciencia farmacéutica. A la
tecnología y productos de esta área se les cita de distintas maneras
tales como de liberación controlada, de liberación sostenida, de
acción prolongada, de depósito, de reposición, de acción retardada,
de liberación retardada, y de liberación cronometrada; utilizándose
aquí la expresión "liberación controlada" para incorporar cada
una de las anteriores tecnologías.
Se conocen numerosos vehículos de liberación
controlada que incluyen polímeros biodegradables o bioerosionables
tales como poli ácido láctico, poli ácido glicólico y colágeno
regenerado. Las formas de suministro de fármaco de liberación
controlada conocidas incluyen tabletas, cápsulas, geles,
microesferas, liposomas, inserciones oculares,
mini-bombas, y otros dispositivos de infusión tales
como bombas y jeringuillas. Matrices de polímero implantables o
inyectables, y formulaciones transdérmicas, desde las que los
ingredientes activos se liberan lentamente son muy conocidas y se
pueden utilizar en la presente invención.
Los dispositivos de infusión adecuados incluyen
bombas de jeringuilla, sistemas auto-inyectores y
mini-bombas. Entre los ejemplos de dispositivos se
incluyen el Ambulatory Infusion Pump Drive, Modelo 30, de Microject
Corp. Salt Lake City, Utah, y el Baza Syringe Infuser de Baza
Corporation, Englewood, Colorado. Cualquier dispositivo capaz de
suministrar histamina de la forma que después se describe se puede
utilizar en los métodos de la presente invención.
Los dispositivos de infusión tienen
preferiblemente una cantidad eficaz de histamina, dihidrocloruro de
histamina, fosfato de histamina, serotonina, un agonista de 5HT, un
agonista de receptor H_{2}, o una substancia que induce la
liberación de una cantidad terapéuticamente eficaz de histamina
endógena en él contenida. El dispositivo puede cargarse previamente
con la substancia deseada durante la manufactura, o el dispositivo
puede llenarse con la substancia justo antes de usarlo. Las bombas
de infusión pre-cargadas y las bombas de
jeringuilla son muy conocidas de los especialistas. La substancia
activa puede ser parte de una formulación que incluye un vehículo
de liberación controlada, si se desea. Se utiliza un controlador con
el dispositivo para controlar la velocidad de administración y la
cantidad de substancia a administrar. El controlador puede estar
integrado en el dispositivo o puede ser una entidad separada. Puede
estar fijado previamente durante la manufactura o ser fijado por el
usuario antes de su utilización. Estos controladores y su uso con
dispositivos de infusión son muy conocidos por los especialistas en
el área.
Las formulaciones orales de liberación controlada
son también muy conocidas. El compuesto activo se incorpora a una
matriz soluble o erosionable. Comúnmente se emplean gomas hidrófilas
tales como hidroximetilcelulosa. Se puede utilizar un agente
lubricante, tal como estearato de magnesio, ácido esteárico o
estearato de calcio para favorecer el proceso de tableteado.
Para la administración parenteral, se pueden
combinar histamina o compuestos que inducen la liberación de
histamina endógena con agua destilada, preferiblemente tamponada a
un pH apropiado y teniendo concentraciones de sal apropiadas (por
ejemplo isotónicas). Las formulaciones de histamina se pueden
proporcionar como líquido o como polvo que se reconstituye antes de
usarlo. Se pueden proporcionar como viales
pre-empaquetados, jeringuillas o sistemas
inyectores.
La histamina se puede proporcionar también en
viales cerrados con tapón en volúmenes que varían de 3 a 50 ml para
la administración a individuos que necesitan niveles circulantes
elevados de histamina en sangre. En un modo de realización
preferido, los viales contienen volúmenes de 3, 5, 6, 8, 10 y 20 ml.
Los viales son preferiblemente estériles. Los viales pueden
contener opcionalmente un medio vehículo isotónico y/o un
conservante. Se puede utilizar cualquier cantidad de histamina
deseada para dar la concentración de histamina final deseada. En un
modo de realización preferido, la concentración de histamina está
entre aproximadamente 0,01 mg/ml y 100 mg/ml. Más preferiblemente,
la concentración de histamina está entre aproximadamente 0,1 y 50
mg/ml. Lo más preferible es que la concentración de histamina esté
entre aproximadamente 1 mg/ml y 10 mg/ml. En el extremo más bajo
del intervalo de volumen, se prefiere la administración de dosis
individuales, mientras que en el extremo más alto es preferible la
administración de dosis múltiples.
Las preparaciones de liberación controlada se
pueden conseguir por la utilización de polímeros para formar
complejo con la histamina o absorber la histamina. El suministro
controlado se puede ejercer por selección de la macromolécula
apropiada tal como poliésteres, poliaminoácidos,
polivinilpirrolidona, acetato de etilenvinilo, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa, y sulfato de protamina, y la concentración de
estas macromoléculas así como los métodos de incorporación se
seleccionan para liberación controlada del compuesto activo.
Los hidrogeles, donde el compuesto de histamina
se disuelve en un constituyente acuoso para liberar gradualmente a
lo largo del tiempo, se pueden preparar por copolimerización de
monómeros mono-olefínicos hidrófilos tales como
metacrilato de etilen glicol. Se pueden utilizar dispositivos de
matriz donde la histamina se dispersa en una matriz de material
vehículo. El vehículo puede ser poroso, no poroso, sólido,
semi-sólido, permeable o impermeable.
Alternativamente, se puede emplear un dispositivo que comprende un
reservorio central de histamina rodeado por una membrana de control
de la velocidad para el control de la liberación de histamina. Las
membranas de control de la velocidad incluyen copolímero de
etileno-acetato de vinilo o tereftalato de
butileno/poli tereftalato de éter tetrametilénico. Se contempla
también la utilización de depósitos de caucho de silicio.
En un modo de realización preferido, se pueden
emplear también apósitos transdérmicos, reservorios de estado
estacionario, formando sandwich entre un respaldo impenetrable y un
frente de membrana, y formulaciones transdérmicas, para administrar
histamina y agonistas de histamina. Los sistemas de administración
transdérmica son muy conocidos en la especialidad. En las Patentes
estadounidenses números 4.573.996, 4.597.961 y 4.839.174 se
describen apósitos transdérmicos oclusivos para la administración de
un agente activo a la piel o mucosa. Un tipo de apósito
transdérmico es una matriz de polímero en que el agente activo está
disuelto en una matriz de polímero a través del cual el ingrediente
activo se difunde a la piel. Estos apósitos transdérmicos se
describen en las Patentes estadounidenses números 4.839.174,
4.908.213, 4.943.435.
Los actuales sistemas de apósitos transdérmicos
están diseñados para suministrar dosis más pequeñas a lo largo de
períodos de tiempo más largos, de hasta días y semanas, mientras que
la presente invención suministrará específicamente una dosis eficaz
de histamina en un intervalo entre 2 y 60 minutos, dependiendo de la
dosis, con un suministro de la dosis preferida dentro de los
aproximadamente 30 minutos. Estos apósitos permiten un suministro
rápido y controlado de histamina. Para controlar la velocidad de
liberación se puede emplear una membrana microporosa externa de
control de la velocidad, o microbolsadas de histamina dispersas a
través de una matriz de polímero de silicona. Estos medios de
control de la velocidad están descritos en la Patente
estadounidense 5.676.969. En otro modo de realización preferido, la
histamina se libera desde el apósito a la piel del paciente en
aproximadamente 30 minutos o menos. En un modo de realización
preferido, la histamina se libera desde el apósito a una velocidad
entre 0,025 mg a 0,3 mg por minuto para una dosis entre 0,2 mg y 3
mg por apósito. En un modo de realización más preferido, el apósito
contiene entre 0,7 y 1,5 mg.
Estos apósitos y formulaciones transdérmicas se
pueden utilizar con o sin utilización de un potenciador de
penetración tal como dimetilsulfóxido (DMSO), combinaciones de
ésteres de ácido graso de sacarosa con un sulfóxido u óxido
fosfórico, eugenol o Azone. La utilización de apósitos transdérmicos
electrolíticos entra también dentro del marco de la presente
invención. Los apósitos transdérmicos electrolíticos están descritos
en las Patentes estadounidenses números 5.474.527, 5.336.168 y
5.328.454.
Otro método posible de control de la liberación
de histamina es la incorporación de histamina a partículas de un
material polimérico tal como poliésteres, poliaminoácidos,
hidrogeles, poli ácido láctico, o copolímeros de etileno acetato de
vinilo.
Alternativamente, en lugar de la incorporación de
histamina a estas partículas poliméricas, es posible atrapar la
histamina en microcápsulas preparadas, por ejemplo, por técnicas de
coacervación, o por polimerización interfacial, por ejemplo de
hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina, respectivamente, o
en sistemas coloidales de suministro del fármaco, por ejemplo
liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones,
micropartículas y nanocápsulas, o en macroemulsiones. Estas
tecnologías son muy conocidas por los que trabajan en la ciencia
farmacéutica.
Preferiblemente, la histamina se inyecta, infunde
o libera dentro del paciente a una velocidad de 0,025 a 0,2
mg/minuto. Se prefiere una velocidad de aproximadamente 0,1
mg/minuto. La histamina se administra preferiblemente a lo largo de
un período de aproximadamente 1,3 o 5 minutos a aproximadamente 30
minutos, prefiriéndose un límite superior de aproximadamente 20
minutos, de manera que la dosis diaria de histamina para un adulto
varía entre 0,4 y 10,0 mg, prefiriéndose 0,5 a 2,0 mg. La histamina
administrada en periodos de tiempo más largos, es decir más largos
de 30 minutos, ha demostrado una menor eficacia o ausencia de
eficacia, mientras que una administración rápida a lo largo de
menos de 1-3 minutos puede dar lugar a efectos
secundarios pronunciados y graves, incluyendo anafilaxis, fallo
cardiaco, broncoespasmo, sofocos pronunciados, molestias, aumento
del ritmo cardiaco y respiratorio, hipotensión y fuertes dolores de
cabeza.
La administración de cada dosis de histamina
puede tener lugar desde un día hasta aproximadamente cuatro veces
al día, prefiriéndose dos veces al día. La administración puede ser
subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraocular, oral,
transdérmica, intranasal o rectal y puede utilizarse inyección
hipodérmica directa u otra inyección o medios de infusión, o puede
estar mediada por un mecanismo de liberación controlada del tipo
antes descrito. Se puede utilizar cualquier vehículo de liberación
controlada o dispositivo de infusión de administración de una
cantidad terapéuticamente eficaz de histamina a lo largo de un
período de tiempo que varía de 1 a 30 minutos. En un modo de
realización preferido, la administración por vía intranasal se lleva
a cabo por utilización de una solución de histamina en un
atomizador o nebulizador para producir una fina niebla que se
introduce por los agujeros de la nariz. Para la administración
rectal, la histamina se formula como supositorio utilizando métodos
bien conocidos en la técnica.
Además de la histamina, dihidrocloruro de
histamina, fosfato de histamina, otras sales de histamina, ésteres,
y análogos, profármacos, y agonistas de receptor H_{2}, se incluye
también, dentro del marco de la presente invención, la utilización
de serotonina, agonistas de 5HT, y compuestos que inducen la
liberación de histamina desde los tejidos del propio paciente. El
ácido retinoico, otros retinoides tales como ácido
9-cis-retinoico y ácido retinoico
todo trans, IL-5 y alergenos ingeribles son
compuestos conocidos por inducir la liberación de histamina
endógena. Estos compuestos se pueden administrar al paciente por vía
oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, y otras vías
aprobadas. El ritmo de administración, sin embargo, habrá de dar
lugar a una liberación de histamina endógena a un ritmo de
0,05-2,0 mg/minuto.
La administración de cada dosis de un compuesto
que induce liberación de histamina puede ser de una vez al día a
hasta aproximadamente 4 veces al día, prefiriéndose dos veces al
día. La administración puede ser subcutánea, intravenosa,
intramuscular, intraocular, oral o transdérmica, y puede incorporar
un mecanismo de liberación controlada del tipo antes descrito. Se
puede utilizar cualquier vehículo de liberación controlada capaz de
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que
induce liberación de histamina a lo largo de un periodo de tiempo
que varía de aproximadamente uno a aproximadamente 30 minutos.
Claims (8)
1. Utilización de histamina en la
manufactura de un apósito transdérmico para el tratamiento de un
individuo deficiente en histamina que necesita niveles circulantes
potenciados de histamina en sangre, donde el apósito transdérmico
comprende una cantidad eficaz de una forma farmacéuticamente
aceptable de histamina disuelta en una matriz de polímero, y donde
el citado apósito transdérmico suministra la histamina a lo largo
de un período de tiempo suficiente para obtener niveles estables de
histamina en sangre circulante en el citado individuo.
2. La utilización según la
reivindicación 1, donde la citada histamina se suministra por vía de
dicho apósito transdérmico a una velocidad de 0,025 a 0,3
mg/minuto.
3. La utilización según la
reivindicación 2, donde la citada histamina se suministra vía
apósito transdérmico a una velocidad de aproximadamente 0,1
mg/minuto.
4. La utilización según la reivindicación
1, donde la citada histamina se suministra vía apósito transdérmico
durante un período de tiempo de 1 a 60 minutos.
5. La utilización según la
reivindicación 4, donde la citada histamina se suministra vía
apósito transdérmico durante un período de tiempo de 1 a 30
minutos.
6. La utilización según la
reivindicación 1, donde la citada histamina se suministra vía
apósito transdérmico a una dosis diaria total entre 0,4 y 10
mg.
7. La utilización según la
reivindicación 1, donde la citada histamina se suministra vía
apósito transdérmico a una dosis diaria total entre 0,2 y 2 mg.
8. La utilización según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes donde el individuo deficiente en
histamina es tratado por un cáncer o enfermedad infecciosa con
histamina y un agente adicional seleccionado de agentes que
estimulan la actividad proliferativa y/o citotóxica de células
asesinas naturales (NK) y linfocitos T citotóxicos (CTLs) de manera
sinérgica con histamina, agentes quimioterapéuticos, agentes
antivíricos, vacunas, de agentes antivíricos y agentes
antibióticos.
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