DE4138042A1 - Epothilone, deren herstellungsverfahren sowie sie enthaltende mittel - Google Patents

Epothilone, deren herstellungsverfahren sowie sie enthaltende mittel

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DE4138042A1 DE19914138042 DE4138042A DE4138042A1 DE 4138042 A1 DE4138042 A1 DE 4138042A1 DE 19914138042 DE19914138042 DE 19914138042 DE 4138042 A DE4138042 A DE 4138042A DE 4138042 A1 DE4138042 A1 DE 4138042A1
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    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin

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Description

Die Erfindung betrifft Epothilone der folgenden allgemeinen Formel:
worin R¹ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Acyl, Li⁺, K⁺, Na⁺, 1/2 Mg2+ oder 1/2 Ca2+ bedeutet und R² Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt.
Ferner betrifft die Erfindung eine Epothilon, gekennzeichnet durch einen oder mehrere der folgenden Parameter:
C₂₆H₃₉NO₆S[493]
FAB-MS (neg. Ionen): 429.25 für (M-H)-
UV (MeOH) λmax (log ε) = 210 (4.17); 249 (3.97)
IR Film auf Irtran:
ν: 3429; 2966; 2937; 1737; 1691; 1463; 1374; 1295; 1257; 1185; 1150; 1087; 1029; 1014; 979 cm-1
DC: RF = 0,75
DC-Alufolie 60 F₂₅₄, Merck; Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 90 : 1
Detektion:
1. UV-Löschung bei 254 nm
2. Ansprühen mit Vanilin/Schwefelsäure-Reagenz und erhitzen auf 120°C, braune Anfärbung
HPLC: Rt = 5,4 min
Säule: 4 × 250 mm Lichrosorb RP-18 7 µm, Merck;
Fluß: 1,5 ml/min; Laufmittel: Methanol/Wasser = 65 : 35
Detektor: UV 254 nm
Des weiteren betrifft die Erfindung ein Epothilon, gekennzeichnet durch einen oder mehrere der folgenden Parameter:
C₂₇H₄₁NO₆S[507]
FAB-MS (neg. Ionen): 506.25 für (M-H)-
UV (MeOH)λmax (log ε) = 210 (4.17); 249 (3.97)
IR Film auf Irtran:
ν = 3400; 2958; 2931; 2875; 1735; 1689; 1629; 1609; 1463; 1378; 1250; 1149; 1049; 977 cm-1
DC: RF = 0,75
DC-Alufolie 60 F₂₅₄, Merck; Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 90 : 10
Detektion:
1. UV-Löschung bei 254 nm
2. Ansprühen mit Vanilin/Schwefelsäure-Reagenz und erhitzt auf 120°C, braune Anfärbung
HPLC: Rt = 6,3 min
Säule: 4 × 250 mm Lichrosorb RP-18 7 µm, Merck;
Fluß: 1,5 ml/min; Laufmittel: Methanol/Wasser = 65 : 35
Detektor: UV 254 nm
Besonders bevorzugt sind Epothilone mit der folgenden Strukturformel
worin R₂ Wasserstoff oder Methyl bedeutet. (Das Kohlenstoffatom der Methylgruppe wird als C27 bezeichnet). Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Gewinnen von Epothilonen, insbesondere der vorstehend charakterisierten Epothilone, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den Stamm So ce90 DSM 6773
  • - in einem Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen und Mineralsalze enthaltenden Medium kultiviert,
  • - entweder während der Kultivierung des Stammes oder anschließend ein Adsorberharz zusetzt,
  • - die Fermenterbrühe abtrennt,
  • - die Epothilone aus dem Adsorberharz eluiert und
  • - die Eluate direkt oder über weitere Reinigungsschritte von dem/den Lösungsmittel(n) befreit,
  • - und gegebenenfalls über Hochdruck/Niederdruckchromatographie und/oder Umkristallisation die verschiedenen Epothilone aufreinigt und voneinander trennt.
Gegebenenfalls können die so gewonnenen Epothilone mit gängigen chemischen Verfahren weiter umgesetzt werden, z. B. mit Basen in die Alkali- und Erdalkalisalze überführt und gegebenenfalls weiter zu Ethern umgesetzt werden, oder sie können mit organischen Säuren in die entsprechenden Ester überführt werden.
Ferner betrifft die Erfindung ein Mittel für den Pflanzenschutz in Landwirtschaft, Forstwirtschaft und/oder Gartenbau, bestehend aus einem oder mehreren der vorstehend aufgeführten Epothilone oder eines oder mehrere dieser Epothilone enthaltend, gegebenenfalls neben einem oder mehreren üblichen Träger(n) und/oder Verdünnungsmittel(n).
Schließlich betrifft die Erfindung ein therapeutisches Mittel, das insbesondere cytotoxische Aktivitäten entwickeln und/oder Immunsupression bewirken kann, bestehend aus einem oder mehreren der vorstehend aufgeführten Epothilone oder eines oder mehrere dieser Epothilone enthaltend, gegebenenfalls neben einem oder mehreren üblichen Träger(n) und/oder Verdünnungsmittel(n).
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen und experimentellen Daten näher erläutert.
Produktionsstamm
Stamm So ce90 wurde im Juli 1985 an der Gesellschaft für Biotechnologische Forschung (GBF) aus einer Bodenprobe von den Ufern des Zambesi, Südafrika, isoliert. Der Stamm ist bei der Deutschen Sammlung von Mikroorganismen (DSM) unter Nr. 6773 hinterlegt.
Stammkultur und morphologische Beschreibung: Der Stamm wächst auf Cellulose als einziger Kohlenstoff- und Energiequelle mit KNO₃ als einzige Stickstoffquelle, z. B. auf Filterpapier über ST21 Mineralsalzagar (0.1% KNO₃; 0.1% MgSO₄ × 7 H₂O; 0.1% CaCl₂ × 2 H₂O; 0.1% K₂HPO₄; 0.01% MnSO₄ × 7 H₂O; 0.02% FeCl₃; 0.002% Hefeextrakt; Standard-Spurenelementlösung; 1% Agar). Auf diesem Medium werden dunkelrotbraune bis schwarzbraune Fruchtkörper gebildet, bestehend aus kleinen Sprangiolen (etwa 15 bis 30 µm Durchmesser) in mehr oder weniger großen dichten Haufen und Paketen.
Der Stamm wächst sehr gut mit Glucose und KNO₃, z. B. auf CA2-Agar (Grundmedium: 1.5 g Agar in 92 ml Aqua dest.; Stammlösung 1: 7.5% KNO₃, 7.5% K₂HPO₄ in Aqua dest,; Stammlösung 2: 1.5% MgSO₄ × 7 H₂O in Aqua dest.; Stammlösung 3: 0.2% CaCl₂ × 2 H₂O, 0.15% FeCl₃ in Aqua dest.; Stammlösung 4: 20% Glucose in Aqua dest. Die Stammlösungen werden durch Autoklavieren sterilisiert. Je 1 ml der Lösungen 1 bis 3, sowie 5 ml der Lösung 4 werden dem Grundmedium zugegeben, ebenso eine geeignete Menge einer Spurenelementlösung).
Die vegetativen Stäbchen haben für Sorangium typischen Form (relativ derbe, im Phasenkontrastmikroskop dunkle, zylindrische Stäbchen mit breit abgerundeten Enden, im Mittel 3-6 µm lang und 1 µm dick). Nach längerer Adaptation an das Wachstum in Flüssigmedien wächst der Stamm in homogener Zellsuspension.
Der Stamm So ce90 produziert chemisch nahe verwandte Verbindungen, die antibiotische Aktivität besitzen. Insbesondere sind diese Verbindungen cytotoxisch sowie antifungal wirksam. Hervorzuheben ist z. B. die Hemmung von Mucor hiemlis.
Produktion der biologisch aktiven Verbindungen
Die Verbindungen werden während der logarithmischen bis hin zur stationären Wachstumsphase produziert.
Eine typische Fermentation verläuft folgendermaßen: Ein 100 l-Fermenter wird mit 60 l Medium (0.8% Stärke; 0.2% Glucose; 0.2% Soyamehl; 0.2% Hefeextrakt; 0.1% MgSO₄ × 7 H₂O; 8 mg/l Fe-EDTA; pH 7.4) gefüllt. Beimpft wird mit 10 l einer im gleichen Medium jedoch zusäztlich mit 50 mM HEPES-Puffer pH 7.4 in Schüttelkolben angezogenen Vorkultur (160 upm, 30°C). Fermentiert wird bei 32°C mit einer Rührgeschwindigkeit von 500 upm und einer Belüftung von 0.2 NL pro m³ und Std., der pH-Wert wird durch Zugabe von KOH bei 7.4 gehalten. Die Fermentation dauert 7-10 Tage . Die gebildeten aktiven Verbindungen befinden sich teils im Überstand und teils in den Zellen.
Alternativ dazu kann in Gegenwart von Adsorberharzen (z. B. XAD-1180, Rohm und Haas, 2-5%) fermentiert werden.
Isolierung von Epothilon A und B
Während der Fermentation von Sorangium cellulosum So ce90 (z. B. 70 l Fermentationsvolumen) in Gegenwart eines Adsorberharzes (z. B.: XAD-1180, Röhm und Haas, 2% v/v) werden die gebildeten Antibiotika Epothilon A (Abb. 1) und B (Abb. 2) vollständig an das Harz gebunden. Nach Abtrennung der Kulturbrühe (z. B. durch Absieben in einem Prozeßfilter) wird das Harz mit 3 Bettvolumen Wasser gewaschen und mit 4 Bettvolumen Methanol eluiert. Die vereinigten Eluate werden im Vakuum bis auf den Wassergehalt eingeengt und dreimal mit je 0,2 l Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden zur Trockne eingeengt (ca. 40 g Trockengewicht).
Der Rohextrakt wird in 50 ml Methanol aufgenommen und an Lichroprep RP-18 25-40 µm (Säule: 400 × 100 mm; Fluß: 200 ml/min; Merck Prepbar) isokratisch mit Methanol/Wasser 6/4 chromatographiert. Die Epothilone enthaltenden Fraktionen (Rt ca. 95-125 min) werden durch RP-18 Niederdruckchromatographie aufgereinigt. (Säule 400 × 60; HD-Sil-18-20-60, Labomatic; Laufmittel: Methanol/Wasser 65/35; Fluß 25 ml/min; Rt Epothilon A: 140-165 min; Rt Epothilon B: 170-195 min.
Die Feinreinigung der Epothilone erfolgt durch Kristallisation aus
  • 1. Epothilon A: Toluol/Ethylacetat = 3 : 2
  • 2. Epothilon B: Ethylacetat
Epothilon A
C₂₆H₃₉NO₆S[493]
FAB-MS (neg. Ionen): 429.25 für (M-H)-
¹H-NMR-Daten s. Tab. 1
¹³C-NMR-Daten s. Tab. 2
UV (MeOH) λmax (log ε) = 210 (4.17); 249 (3.97)
IR Film auf Irtran:
ν: 3429; 2966; 2937; 1737; 1691; 1463; 1374; 1295; 1257; 1185; 1150; 1087; 1029; 1014; 979 cm-1
DC: RF = 0,75
DC-Alufolie 60 F₂₅₄, Merck; Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 90 : 10
Detektion: 1. UV-Löschung bei 254 nm
2. Ansprühen mit Vanillin/Schwefelsäure-Reagenz und erhitzen auf 120°C, braune Anfärbung
HPLC: Rt = 5,4 min
Säule: 4 × 250 mm Lichrosorb RP-18 7 µm, Merck;
Fluß: 1,5 ml/min; Laufmittel: Methanol/Wasser = 65 : 35
Detektor: UV 254 nm
Epothilon B
C₂₇H₄₁NO₆S[507]
FAB-MS (neg. Ionen): 506.25 für (M-H)-
¹H-NMR-Daten s. Tab. 1
¹³C-NMR-Daten s. Tab. 2
UV (MeOH) λmax (log ε) = 210 (4.17); 249 (3.97)
IR Film auf Irtran:
ν = 3400; 2958; 2931; 2875; 1735; 1689; 1629; 1609; 1463; 1378; 1250; 1149; 1049; 977 cm-1
DC: RF = 0,75
DC-Alufolie 60 F₂₅₄, Merck; Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 90 : 10
Detektion:
1. UV-Löschung bei 254 nm
2. Ansprühen mit Vanilin/Schwefelsäure-Reagenz und erhitzt auf 120°C, braune Anfärbung
HPLC: Rt = 6,3 min
Säule: 4 × 250 mm Lichrosorb RP-18 7 µm, Merck;
Fluß: 1,5 ml/min; Laufmittel: Methanol/Wasser = 65 : 35
Detektor: UV 254 nm
Tabelle 1
¹H-NMR-Daten der Epothilone A und B
Tabelle 2
¹³C-NMR-Daten der Epothilone A und B

Claims (8)

1. Epothilone der allgemeinen Formel: worin R¹ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Acyl, Li⁺, K⁺, Na⁺, 1/2 Mg2+ oder 1/2 Ca2+ bedeutet und R² Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt.
2. Epothilone der allgemeinen Formel: worin R² Wasserstoff oder Methyl ist.
3. Epothilon, gekennzeichnet durch einen oder mehrere der folgenden Parameter: C₂₆H₃₉NO₆S[493]
FAB-MS (neg. Ionen): 492.25 für (M-H)-
UV (MeOH) λmax (log ε) = 210 (4.17); 249 (3.97)IR Film auf Irtran:
ν: 3429; 2966; 2937; 1737; 1691; 1463; 1374; 1295; 1257; 1185; 1150; 1087; 1029; 1014; 979 cm-1
DC: RF = 0,75
DC-Alufolie 60 F₂₅₄, Merck; Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 90 : 10
Detektion:
1. UV-Löschung bei 254 nm
2. Ansprühen mit Vanilin/Schwefelsäure-Reagenz und erhitzen auf 120°C, braune AnfärbungHPLC: Rt = 5,4 min
Säule: 4 × 250 mm Lichrosorb RP-18 7 µm, Merck;
Fluß: 1,5 ml/min; Laufmittel: Methanol/Wasser = 65 : 35
Detektor: UV 254 nm
4. Epothilon, gekennzeichnet durch einen oder mehrere der folgenden Parameter: C₂₇H₄₁NO₆S[507]
FAB-MS (neg. Ionen): 506.25 für (M-H)-
UV (MeOH)λmax (log ε) = 210 (4.17); 249 (3.97)IR Film auf Irtran:
ν = 3400; 2958; 2931; 2875; 1735; 1689; 1629; 1609; 1463; 1378; 1250; 1149; 1049; 977 cm-1DC: RF = 0,75
DC-Alufolie 60 F₂₅₄, Merck; Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 90 : 10
Detektion:
1. UV-Löschung bei 254 nm
2. Ansprühen mit Vanilin/Schwefelsäure-Reagenz und erhitzt auf 120°C, braune AnfärbungHPLC: Rt = 6,3 min
Säule: 4 × 250 mm Lichrosorb RP-18 7 µm, Merck;
Fluß: 1,5 ml/min; Laufmittel: Methanol/Wasser = 65 : 35
Detektor: UV 254 nm
5. Verfahren zum Herstellen von Epothilonen nach einem der voranstehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet, daß man den Stamm So ce90
  • - in einem Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen und Mineralsalze enthaltenden Medium kultiviert,
  • - entweder während der Kultivierung des Stammes oder anschließend ein Adsorberharz zusetzt,
  • - die Fermenterbrühe abtrennt,
  • - die Epothilone aus dem Adsorberharz eluiert und
  • - die Eluate direkt oder über weitere Reinigungsschritte von dem/den Lösungsmittel(n) befreit,
  • - und gegebenenfalls über Hochdruck/Niederdruckchromatographie und/oder Umkristallisation die verschiedenen Epothilone aufreinigt und voneinander trennt.
6. Mittel für den Pflanzenschutz in der Landwirtschaft und Forstwirtschaft und/oder im Gartenbau, bestehend aus einem oder mehreren Epothilonen gemäß einem der voranstehenden Ansprüche oder eines oder mehrerer dieser Epothilone enthaltend, gegebenenfalls neben einem oder mehreren üblichen Träger(n) und/oder Verdünnungsmittel(n).
7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Fungizid oder Fungistatikum ist.
8. Therapeutisches Mittel, das insbesondere cytotoxische Aktivitäten entwickeln und/oder Immunsuppresion bewirken kann, bestehend aus einem oder mehreren Epothilonen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder diese Epothilone enthaltend, gegebenenfalls neben einem oder mehreren üblichen Träger(n) und/oder Verdünnungsmittel(n).
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