PT1406627E - Derivados de piridin-2-il-metilamina para o tratamento da dependência de opioides - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DERIVADOS DE PIRIDIN—2—IL—METILAMINA PARA O TRATAMENTO DA

DEPENDÊNCIA DE OPIÓIDES A presente invenção tem por objecto uma nova utilização de certos compostos da Piridin-2-il-metilamina para o tratamento da farmacodependência. A farmacodependência a uma substância psico-activa é um fenómeno patológico, classificado entre as doenças mentais de acordo com a classificação internacional da Organização Mundial de Saúde. A lista das substâncias gue conduzem a um sindrome de farmacodependência ou de dependência é longa. Contudo, o campo de aplicação da presente invenção limita-se ao tratamento das farmacodependências de opióides. Por opióides entende-se o conjunto dos compostos naturais, semi-sintéticos ou sintéticos dotados de uma actividade morfinica. O principio do tratamento da farmacodependência é permitir ao sujeito dependente de evoluir, depois de ficar abstinente à substância à qual está dependente. No caso particular das dependências dos opióides, os tratamentos farmacológicos utilizados são os tratamentos ditos substitutivos. O seu principio consiste na substituição da ou das substância(s) responsável(veis) da dependência por um produto opióide cujos efeitos específicos sejam menores e cuja duração da acção seja mais longa que a da ou das substância(s) responsável(veis) da dependência. Os medicamentos disponíveis com indicação de substituição são, de acordo com os países, o clorohidrato de metadona, o 1-alfa-acetilmetadol (LAAM) e a buprenorfina. A taxa de êxito destes tratamentos é, no entanto, limitada. Além disso, como os produtos utilizados 1 nos tratamentos de substituição pertencem, eles próprios, à classe farmacológica dos opióides, apresentam também um risco directo ou indirecto para a saúde publica. Assim, os produtos de substituição podem induzir um sindrome de dependência e/ou aumentar o risco de abuso e de dependência de outras substâncias, tal como por exemplo a cocaína. Em conjunto com os tratamentos de substituição, certos agonistas dos receptores oí2, tal como a clonidina e a lofexidina, são também, por vezes, utilizados em tratamento de defesa e de prevenção das recaídas após a cura de privação dos opióides.

Os tratamentos actuais da farmacodependência dos opióides não são inteiramente satisfatórios. Deste modo, é muito desejável a descoberta de novos tratamentos que utilizem moléculas dotadas de um mecanismo de acção diferente do dos produtos existentes.

Os mecanismos que abrangem o sindrome de dependência são complexos e, por este facto, difíceis de resumir. Com efeito, estão implicadas diferentes classes de receptores e de neurotransmissores. Não obstante, parece estar estabelecido que a dopamina tem um papel central. Reforça-se igualmente que a noradrenalina e a serotonina que actuam, entre outras, como moduladores e/ou reguladores da actividade dos neurónios dopaminérgicos nas zonas do cérebro implicadas nos fenómenos de dependência, constituindo os alvos privilegiados das intervenções terapêuticas.

De facto, a existência de uma ligação entre certos subtipos do local de ligação da serotonina, que são entre outros o subtipo 5-HTia, e a dependência da morfina foi discutida na literatura científica desde o fim dos anos 80. Consecutivamente, o potencial campo de aplicação dos 2 compostos que possuem uma afinidade para o receptor 5-ΗΤχΑ é vista, mais ou menos sistematicamente, alargada ao tratamento do sindrome de privação e/ou de abuso e/ou das farmacodependências das substâncias psico-activas, e compreende o etanol e a nicotina.

Deste modo, a sociedade Bristol-Myers Co. reivindica, no pedido europeu EP 356997, a utilização de azapironas, tal como por exemplo a buspirona, para o tratamento de abuso das substâncias psico-activas. A sociedade American Home Products Corporation descreve, nos pedidos internacionais WO 0035892, WO 0035874, WO 0035878, os derivados de piperazina-etilamidas, de arilpiperidinas e de 1,4-piperazinas, respectivamente, como agonistas e antagonistas do receptor 5-HTiA úteis para o tratamento de habituação às drogas. No pedido internacional WO 9938864, a mesma companhia descreve os derivados de oxazoles como agonistas do receptor 5-HTiA úteis para o tratamento do sindrome de privação e de habituação às drogas. Nos pedidos WO 9808817 e WO 9717343 os derivados de 4-aminoetoxi-indolos e de benzodioxanemetilaminas, respectivamente, são reivindicados como ligandos do 5-HTiA úteis para o tratamento de abuso e da dependência. No pedido internacional WO 0035875 os derivados de arilpiperidinas são reivindicados como antagonistas do receptor 5-HTiA úteis para o tratamento de habituação às drogas. A sociedade Knoll reivindica, nos pedidos internacionais WO 9723485, WO 9702269, 9703071, os derivados de heteroarilcarboxamidas, de tiazoles, de heterociclilcarboxamidas, respectivamente, como ligandos não 3 selectivos do receptor 5-HTiA úteis para o tratamento de abuso e de habituação às substâncias psico-activas. A sociedade Pharmacia & Upjohn S. P. A. refere, no pedido internacional WO 9730050, os derivados de heterociclil-ergolinas como ligandos selectivos do receptor 5-HTiA úteis para o tratamento de privação e de habituação às drogas; no pedido WO 9741858 são descritos, igualmente, os derivados de piperazinas como ligandos não selectivos do receptor 5-HT1A úteis para o tratamento de abuso de substâncias psico-activas . A sociedade Pfizer Products Inc. descreve, nos pedidos EP 982030 e EP 928792, os derivados de 2,7-substituidos-octahidro-pirrolo-1,2-pirazinas e de Biciclo(3.1.0)hexanos, respectivamente, como ligandos do receptor 5-HTiA úteis para o tratamento da dependência. A sociedade R. P. Scherer Limited reivindica, no pedido internacional WO 9842344, a utilização de uma composição farmacêutica que compreende um agonista 5-HTiA, tal como por exemplo, a buspirona, para o tratamento de abuso e de habituação a certas substâncias. A sociedade Synthélabo descreve, no pedido WO 9706155, os derivados de naftalen-l-il-piperazinas como ligandos do receptor 5-HTiA úteis para o tratamento dos distúrbios devido à privação ou ao abuso de estupefacientes. A sociedade Yamanouchi Pharm Co Ltd refere, no pedido internacional WO 9429293, os derivados de fluorocromos como ligandos do receptor 5-HTiA úteis para o tratamento da dependência às drogas. 4 Ά sociedade Eli Lilly e companhia descrevem, no pedido US 5741789, os hetero-oxi-alcanaminas como sendo agonistas ou agonistas parciais do receptor 5-HTiA úteis para o tratamento de abuso de substâncias. No pedido internacional WO 0000196, a mesma sociedade refere as pirrolidinas e as pirrolinas como sendo antagonistas não selectivos do receptor 5-HTiA úteis para o tratamento de abuso de substâncias.

Contudo, em nenhum dos pedidos de patente aqui citados não é suportada, por razões consideradas farmacológicas, a utilidade dos ligandos 5-HT1A para o tratamento das farmacodependências às substâncias psico-activas, diferentes do etanol (WO 9741858). Além disso, os agonistas 5-HT1A testados clinicamente para o tratamento da dependência a certos estupefacientes tal como por exemplo, a cocaina, deram resultados negativos. O impacto dos compostos que possuem uma actividade farmacológica do tipo agonista 5-HTiA sobre o tratamento da farmacodependência aos opióides é, deste modo, até ao momento, inexistente. De acordo com o estado actual da técnica, a potencial utilidade de novos agonistas 5-HTiA no tratamento da farmacodependência aos opióides é dificilmente previsível.

Os investigadores verificaram, de forma surpreendente, que os compostos reivindicados pelo requerente na patente WO 98/22459 e representado pela fórmula geral (I):

5 na qual: u representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, com a condição de que quando u é um radical metilo então v e w representam um átomo de hidrogénio; v representa um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou um radical metilo, com a condição de que quando v é um radical metilo então u e w representam um átomo de hidrogénio; w representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor ou um radical metilo, com a condição de que quando w é um radical metilo então u e v representam um átomo de hidrogénio; x representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor; y representa um átomo de cloro ou um radical metilo; z representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor ou um átomo de cloro ou um radical metilo; A representa: - um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor ou um átomo de cloro; um radical alquilo em C1-C5, isto é, um resto de hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear ou ramificada, que contém de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, 1-metil-etilo, 1-metil-propil, 1-metil-butil, 2-metil-propil, 2-metil-butil ou 3-metilbutil, 1-etil-propil, 2-etil-propil; - um radical fluoroalquilo tal como o monofluorometilo (-CH2F) ou o dif luorometilo (-CHF2) ou o trif luorometilo (-CF3) ou o 1-fluoro-l-etilo (-CHFCH3) ou o 1,1-difluro-l-etil (-CF2CH3) ; um radical ciclopropilo ou ciclobutilo ou ciclopentilo; um grupo heterocíclico aromático com 5 cadeias, substituído ou não, que possui 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos 6 escolhidos entre o azoto, o oxigénio e o enxofre, contudo, sem estejam presentes mais do que um átomo de oxigénio e/ou de enxofre no heterociclo A. - um grupo alcóxi (RiO-) ou alquiltio (RiS-) na qual o radical Ri representa: - um radical alquilo em C1-C5 tal como definido anteriormente, um radical monofluorometilo ou trifluorometilo, - um radical ciclopropilo ou ciclobutilo ou ciclopentilo;

- um grupo amino do tipo II R2 / -N (II) \ r3 na qual R2 e R3, idênticos ou diferentes representam hidrogénio, ou um radical alquilo em C1-C5 tal como definido anteriormente ou um grupo ciclopropilo ou um grupo trifluorometilo;

- um grupo amino ciclico saturado de tipo III

na qual n pode ter valores inteiros 1 ou 2; - um grupo alcoxicarbonilo, de preferência, um grupo metoxicarbonilo (CH3OCO-) ou um grupo etoxicarbonilo (CH3CH2OCO) ; 7 por conseguinte estes sais de adição com os ácidos minerais orgânicos farmacologicamente aceitáveis são, de maneira inesperada, potencialmente eficazes para o tratamento da farmacodependência aos opióides.

Os compostos de fórmula (I) são os agonistas selectivos dos receptores 5-HTiA conhecidos e a sua utilização em outros dominios da medicina estão descritos no pedido internacional WO 98/22459. Na presente invenção o composto de fórmula (I) preferido é a (3-Cloro-4-fluorofenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}piperidin-l-il)-metanona fumarato, sendo: A = H, u = CH3, vew=H, X = F, y=Clez = F na fórmula geral (I) . O composto em questão é denominado composto F a seguir. A figura única mostra o efeito do composto F sobre a dependência de morfina. A validade dos modelos animais para o estudo dos mecanismos neurobiológicos e comportamentais implicados na farmacodependência apoia-se agora em mais de vinte anos de pesquisas. Vários aspectos da conduta dos indivíduos dependentes podem, assim, ser reproduzidos nos animais de laboratório. Por exemplo, o rato tornado dependente por administração crónica de morfina, a interrupção brutal de morfina ou a administração de um antagonista dos receptores opiáceos induz um estado dito hiperalgésico que pode ser facilmente objectivado através de estímulos nociceptivos. Assim, este estado de hiperalgesia induzido constitui um marcador sensível, robusto e largamente reconhecido da dependência aos opiáceos. Em consequência, os investigadores escolheram utilizar um marcador para avaliar a capacidade dos compostos da invenção à oposição ao aparecimento de um sindrome de dependência da morfina. 0 composto F foi comparado com a gepirona e lesopitron escolhidos como agonistas 5-HTiA de referência. A gepirona [83928-76-1], que é um análoga estruturalmente à buspirona [33386-08-2] e à tandospirona [112457-95-1], é um agonista 5-HTiA em ensaios clinicos de fase III. O lesopitron [132449-46-8] é o único agonista 5-HTiA em desenvolvimento activo com indicação de farmacodependência (Pharmaprojects Mars 2001) .

Os exemplos seguintes servem para ilustrar a actividade farmacológica do composto F e, deste modo, a sua utilidade potencial com a indicação terapêutica reivindicada na invenção.

Exemplo 1: Medição da afinidade do composto F e dos produtos de referência para o receptor 5-HTiA O estudo da ligação ao receptor 5HTiA foi realizado de acordo com um método padrão (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmaco. 1991,343, 106). As constantes de inibição (Ki) dos produtos da invenção foram estimadas a partir das experiências de deslocamento utilizando o programa de regressão não linear RADLIG versão 4 de EBDA (Equilibrium Binbing Data Analysis) (Biosoft, Cambridge, UK, Mc Pherson, 1985). As constantes de dissociação dos ligandos radioactivos, utilizadas nos cálculos são 0,31 nmole para 3H-8-OH-DPAT. Os valores de pKi (-logKi) são dados sob a forma de média SEM de pelo menos 3 experiências.

Os resultados obtidos são referidos na tabela abaixo. 9

Composto pKi local 5-HTiA* Composto F 9, 07 gepirona 7,17 lesopitron 7,26 * Tecido: córtex cerebral de rato

Exemplo 2: Efeitos do composto F e dos produtos de referência sobre a dependência de morfina

Os produtos são administrados através de mini-bombas osmóticas (modelo 2ML2; debito 5y/h; Alza Corporation, Paio Alto, USA) implantadas subcutaneamente no primeiro dia da experiência e retiradas duas semanas mais tarde. A bomba é colocada através de uma incisão transversal efectuada na pele da face dorsal do rato, o orificio de libertação está dirigido na direcção da cabeça. 0 clorihidrato de morfina é administrado a 5 mg/rato/dia (41,7 mg/ml) em solução em água destilada. 0 composto F é administrado a 0,63 mg/rato/dia (5,25 mg/ml) em solução em água destilada. A gepirona e o lesopitron são administrados a 2,5mg/rato/dia (20,8 mg/ml) em solução em água destilada. As bombas implantadas nos animais de controlo libertam 0,12 ml de 0,9% NaCl (salino) /rato/dia; as doses referem-se ao peso do composto não salifiçado. O estudo consiste em duas fases: uma fase de tratamento crónico que dura 2 semanas, e uma fase de privação que dura 1 semana.

No primeiro dia da experiência foram implantadas, nos ratos, duas mini-bombas osmóticas. Seis grupos de experiência 10 salina receberam um dos seguintes tratamentos: (a) bomba 1 = e bomba 2 = salina (n = 11); (b) bomba 1 = salina e bomba 2 = composto F a 0,63 mg/rato/dia (n = 11); (c) bomba 1 = morfina a 5 mg/rato/dia e bomba 2 = salina (n = 13); (d) bomba 1 = morfina a 5mg/rato/dia e bomba 2 = composto F a 0,63 mg/rato/dia (n = 13); (e) bomba 1 = morfina a 5 mg/rato/dia e bomba 2 = gepirona a 2,5mg/rato/dia (n = 13); (f) bomba 1 = morfina a 5 mg/rato/dia e bomba 2 = lesopitron a 2,5mg/rato/dia (n = 13).

Após duas semanas de tratamento crónico começa a fase de privação. Após ter tirado as medidas basais ao dia 14, todos os animais recebem uma injecção subcutânea de naloxona a 0,63 mg/kg. De seguida, 30 minutes, lh, 2h, 4h e 8h após a injecção, é tirada uma outra série de medições. As bombas são retiradas após a última medição, 8h após a injecção de naloxona. É tirada também uma série de medidas quotidianamente 24h a 4 dias após a inj ecção de naloxona.

Para esta fase de privação, os limites nociceptivos são medidos utilizando o método de Randall e Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, CXI, 409), no qual se aplica uma pressão crescente sobre a pata de trás até se atingir o limite de vocalização. Os resultados são expressos em gramas e impõem-se um limite de 750 g.

Para avaliar os limites nociceptivos, determinaram-se as áreas das curvas (AUCs) e trataram-se por análise de variância (ANOVA).

Por causa disto as comparações (isto é, que se seguem à análise de variância quando esta é significativa) são realizadas com o teste de Student-Newman-Keuls (SNK) para uma comparação dos grupos entre eles. Um efeito estatisticamente 11 significativo é definido a p < 0,05. As áreas da curva (AUCs) obtida entre 30 minutos e 4 dias após a indução da privação por naloxona estão representadas no gráfico dado em anexo.

Resultados

Os resultados dos testes de ligação in vitro (cf. tabela abaixo) mostram que o composto F possui uma afinidade forte para o receptor do sub tipo 5-ΗΤχΑ. A afinidade do composto F em relação a este local é, além disso, muito superior à dos produtos de referência: gepirona e lesopitron.

In vivo, os valores das AUCs (cf. a figura), significativamente mais fracos nos animais que receberam a morfina do que nos que receberam o soro fisiológico, mostram o aparecimento esperado do sindrome de privação à morfina [ANOVA, efeito do tratamento, F (5,68) = 5,7; p < 0,001]. A diminuição significativa (SNK ;p < 0,05) dos limites nociceptivos dos animais que receberam a morfina mostra que este sindrome pode ser claramente objectivado para a medição da amplitude da hiperalgesia que se desenvolveu quando da fase de privação. Os animais co-tratados com a morfina e com o composto F, contrariamente aos tratados apenas com a morfina e aos tratados simultaneamente com a morfina e com a gepirona (SNK; p < 0,05) ou o lesopitron (SNK; p < 0,05), apresentam valores de AUCs estatisticamente comparáveis (SNK; p > 0,05) aos obtidos com os animais de controlo. O composto F não induz o efeito por ele próprio, como mostram os limites comparáveis (p > 0,05) dos animais de controlo e dos que foram tratados apenas com o composto F. Resulta que só os animais tratados com a morfina e com o composto F não desenvolveram hiperalgesia e não apresentam, deste modo, o sindrome de privação da morfina. Os agonistas 5-HTiA de 12 referência (isto é, a gepirona e o lesopitron) não têm um efeito detectável sobre a hiperalgesia e, assim, sobre o sindrome de privação da morfina. Por isso, contrariamente ao composto de referência, o composto F é potencialmente capaz de se opor à dependência da morfina.

Deste estudo, resulta que os compostos de fórmula (I) assim como os sais de adição de ácidos minerais ou os ácidos orgânicos farmacologicamente aceitáveis são, contrariamente aos agonistas 5-HTiA que pertencem a outras classes quimicas, potencialmente úteis para o tratamento da farmacodependência aos opióides.

As composições farmacêuticas podem ser preparadas possuindo como principio activo pelo menos um dos derivados de fórmula geral (I) ou um dos seus sais ou hidratos dos seus sais em combinação com um ou vários excipientes ou veículos farmacologicamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas referidas podem ter, a titulo de exemplo, composições administráveis por via oral, nasal, sublingual, rectal, ou parenteral. A título de exemplo de composições que podem ser administradas por via oral podem citar-se os comprimidos, as cápsulas, os grânulos, os pós e as solução ou suspensões orais.

As formulações apropriadas para a forma de administração escolhida são conhecidas e descritas, por exemplo em: Remington, The Science and Practiceof Pharmacy, 19a edição, 1995, Mack Publishing Company. A dose eficaz, de um composto da invenção, varia em função do número de parâmetros tal como por exemplo, a via de 13 administração escolhida, o peso, a idade, o sexo, a ou as substância(s) responsável(veis) da patologia, a sensibilidade do indivíduo a tratar. Em consequência, a posologia óptima deverá ser determinada individualmente, em função dos parâmetros, por um especialista do corpo médico. Embora as doses eficazes de um composto da invenção possam variar de grandes proporções, as doses diárias poderão se escalonar entre 0,01 mg e 100 mg por kg de massa corporal do indivíduo a tratar. Contudo, é preferida uma dose diária de um composto da invenção compreendida entre 0,10 mg e 100 mg por kg de massa corporal do indivíduo a tratar. 26-01-2007 14

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fórmula (I)

   e dos seus sais terapeuticamente aceitáveis na qual: u representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, com a condição de que quando u é um radical metilo então v e w representam um átomo de hidrogénio; v representa um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou um radical metilo, com a condição de que quando v é um radical metilo então u e w representam um átomo de hidrogénio; w representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor ou um radical metilo, com a condição de que quando w é um radical metilo então u e v representam um átomo de hidrogénio; x representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor; y representa um átomo de cloro ou um radical metilo; z representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor ou um átomo de cloro ou um radical metilo; A representa: - um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor ou um átomo de cloro; - um radical alquilo em C1-C5, isto é, um resto de hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear ou 1 ramificada, que contém de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, 1-metil-etil, 1-metil-propil, 1-metil-butil, 2-metil-propil, 2-metil-butil ou 3-metilbutil, 1-etil-propil, 2-etil-propil; - um radical fluoroalquilo tal como o monofluorometilo (-CH2F) ou o dif luorometilo (-CHF2) ou o trif luorometilo (-CF3) ou o 1-fluoro-l-etilo (-CHFCH3) ou o 1,1-difluro-l-etil (-CF2CH3) ; um radical ciclopropilo ou ciclobutilo ou ciclopentilo; um grupo heterocíclico aromático com 5 cadeias, substituído ou não, que possui 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos escolhidos entre o azoto, o oxigénio e o enxofre, contudo, sem estejam presentes mais do que um átomo de oxigénio e/ou de enxofre no heterociclo A. - um grupo alcóxi (RiO-) ou alquiltio (RiS-) na qual o radical Ri representa: - um radical alquilo em C1-C5 tal como definido anteriormente, um radical monofluorometilo ou trifluorometilo, - um radical ciclopropilo ou ciclobutilo ou ciclopentilo; - um grupo amino do tipo II R2 / -N (II) \ R3 na qual R2 e R3, idênticos ou diferentes representam hidrogénio, ou um radical alquilo em C1-C5 tal como definido 2 anteriormente ou um grupo ciclopropilo ou um grupo trifluorometilo; - um grupo amina cíclico saturado de tipo III

   na qual n pode ter valores inteiros 1 ou 2; - um grupo alcoxicarbonilo, de preferência, um grupo metoxicarbonilo (CH3OCO-) ou um grupo etoxicarbonilo (CH3CH2OCO) ; para a prepração de um medicamento destinado ao tratamento da farmacodependência aos opióides.
2. 2. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicaçã 1, caracterizada por A representar um átomo de hidrogénio, u representar um metilo, v e n representare um átomo de hidrogénio, x representar um flúor, y representar um cloro e z representar um flúor. 26-01-2007 3