CN102665688A - 用于药物剂型的稳定保护性包衣 - Google Patents

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Abstract

一种包衣材料，其包含以下组分的混合物：i)通过自由基聚合由a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和b)至少一种可自由基聚合的选自α，β-烯属不饱和单-和二羧酸与C1-C18链烷醇的酯的化合物获得的聚合物作为组分A，ii)一种或多种抗氧化剂作为组分B，iii)一种或多种增塑剂作为组分C，以及iv)其他赋形剂作为组分D，其中组分A-D的混合物总量为100重量％。

Description

用于药物剂型的稳定保护性包衣
本发明涉及用于遮味或防潮的药物剂型的稳定保护性包衣用包衣材料，其以基于阳离子聚合物的薄膜包衣提供，所述聚合物通过自由基乳液聚合包含甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯的单体混合物而获得。
DE-AS 1090381描述了一种用胃中可溶的包衣材料对剂型包衣的方法。这些包含20-80％的至少一种(甲基)丙烯酸氨基酯和80-20％的形成作为均聚物的水不溶性聚合物的单体的共聚物。作为合适可聚合氨基酯的具体实例，提及丙烯酸和(甲基)丙烯酸与N，N-二甲基氨基乙醇、N，N-二乙基氨基乙醇、N，N-二甲基氨基丙醇和N-羟乙基吗啉的酯。作为合适的共聚单体，提及丙烯酸，优选(甲基)丙烯酸的低级酯如丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯和(甲基)丙烯酸己酯。其制备通过在有机溶剂中的溶液聚合进行；没有给出实施例。
DE-AS 1219175描述了一种制备保护其免受反刍动物的瘤胃液作用的兽药用活性化合物制剂的方法。为此，用包含N，N-二烷基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺和通过聚合掺入且选自(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈和乙烯基芳族化合物的共聚单体的共聚物对这些制剂包衣。根据该文献的教导，基于(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯的共聚物被认为是不利的，因为与酰胺基相比，酯基在碱性环境中更早地皂化。
DE-OS 2135073描述了包含聚合物水分散体的剂型用包衣材料，其中所述聚合物由10-55重量％的含羧基和/或单烷基-或二烷基氨基烷基酯基团的单体组成。除大量其他单体之外，作为合适单体提及甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEAEMA)。作为合适共聚单体提及(甲基)丙烯酸的低级酯(优选甲基丙烯酸甲酯)、(甲基)丙烯腈、乙烯基芳族化合物、氯乙烯和乙酸乙烯酯。其制备通过含水乳液聚合，优选根据乳液间歇进料方法进行。没有公开基于DEAEMA的实际乳液聚合物。
为了制备具有低残余单体含量的药物包衣用粘合剂，DE-AS 2512238教导了使用通过喷雾干燥用于制备这些剂型用包衣溶液的聚合物分散体而获得的粉末。关于用于喷雾干燥的分散体，参见DE 1090381、DE 1219175和DE 2135073。
DE-OS 2838278描述了反刍动物的口服剂型用包衣，其来自：a)至少一种具有至少一个碱性氨基和3-14％氮含量的成膜聚合物，其在24小时内可溶于pH高于5.5的瘤胃含水介质中，和b)至少一种分散于所述聚合物中且选自C12-C32脂肪酸、这些脂肪酸的铝盐和/或聚羧酸的疏水性物质。
为了制备包衣，使用处于有机溶剂中的溶液。列出了大量含氮均聚物和共聚物作为合适的聚合物，没有讨论其合适的制备方法。实施例29给出了40％甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯的共聚物，但没有描述其制备方法。
GB 1324087描述了反刍动物的口服剂型用包衣聚合物，其包含通过聚合掺入的以下组分：a)至少一种(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯，和b)至少一种选自乙烯基芳族化合物及其衍生物、乙烯基酯、(甲基)丙烯酸酯和丙烯腈的烯属不饱和化合物。所公开的合适单体a)为甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯(DMAEMA)和甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯(TBAEMA)。认为甲基丙烯酸甲酯尤其不适于作为共聚单体b)，因为其倾向于形成脆性包衣。作为合适的聚合方法，描述了本体聚合、悬浮聚合、溶液聚合和乳液聚合。实施例中的共聚物通过溶液聚合制备。
DE 3426587 A1描述了一种通过施加包含溶解的带有叔铵盐侧基的聚合物的液体成膜包衣材料的膜而对剂型进行包衣的方法。为了生产这些聚合物溶液，尤其可用含水无机或有机酸将基于(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯的共聚物转化成铵盐水溶液。
DE 3049179 A1为DE 2512238的附加申请，并且涉及根据后一文献的教导通过喷雾干燥呈额外包含增塑剂的含水悬浮液形式而获得的粉末在通过热胶凝化生产包衣中的用途。
EP 0058765 A2描述了可溶于或可溶胀于胃液中的剂型用包衣材料，其包含作为粘合剂的基于(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯的乳液聚合物，其中具有在直链中排列的至少三个碳原子的支化亚烷基或亚芳烷基位于氨基和(甲基)丙烯酸酯基团之间。
WO 2005/055986和WO 2005/056619描述了具有pH依赖性的溶胀/溶解行为的聚合物及其在剂型中的用途。
WO 00/05307涉及制备包含(甲基)丙烯酸酯共聚物的剂型用包衣材料和粘合剂，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物具有带有叔氨基的单体残基，并且认为可以简单干燥或可以进一步水加工。为此，该文献教导了一种以下方法：其中将(a)(甲基)丙烯酸的C1-C4酯和具有叔铵基的(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物、(b)增塑剂和(c)HLB值至少为14的乳化剂一起混合并通过熔融、浇注、铺展或喷雾而由此制备包衣材料或粘合剂，其中共聚物(a)以平均粒度为1-40μm的粉末形式施加。所得的加工性能归因于提供了呈具有极小粒度的粉末形式的共聚物(a)。
WO 02/067906涉及与WO 00/05307中所描述的那些相比有改进的水蒸气渗透性的包衣和粘合剂。所述包衣和粘合剂用包含(a)呈粉末形式且平均粒度为1-40μm的(甲基)丙烯酸C1-C4酯和具有叔铵官能团的其他(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物、(b)HLB值至少为14的乳化剂和(c)C12-C18单羧酸或C12-C18羟基化合物的混合物制备。
WO 2004/019918描述了包衣和粘合剂，就其组成而言与WO 00/05307和WO 02/067906中所描述的那些相对应。
根据US 6,696,085 B2，甲基丙烯酸共聚物类型C用作崩解剂。甲基丙烯酸共聚物类型C为在口腔中存在时在酸性pH下不溶但在约7的pH下呈水溶性的肠内聚合物。除了低断裂强度(＜20N)外，所述片剂还具有高脆性(＞7％)并且以15重量％包含高比例的粗粒状崩解剂。因此，它们具有低机械强度并且由于高比例的粗粒状崩解剂而具有不好的沙粒口感。
由WO 2007/071581所公知，基于糖醇、崩解剂和不溶性聚合物的基质组分通常用于药物应用。
基于甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯的阳离子聚合物的聚合物水分散体的制备(如根据本发明所使用)及其在药物包衣中的用途由WO2009/016258已知。然而，该文献中描述的包衣材料在就释放稳定性和耐褪色而言的应力储存方面仍有缺点。
本发明要解决的问题在于提供用于药物剂型的改进薄膜包衣材料，其甚至在长期或温度应力储存中没有表现出释放行为的任何改变。要解决的另一问题在于防止不希望的褪色趋势。
因此，发现了呈聚合物水分散体形式的包衣材料，其包含以下组分：
i)通过自由基聚合由以下物质获得的聚合物作为组分A：
a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和
b)至少一种可自由基聚合的选自α，β-烯属不饱和单-和二羧酸与C1-C8链烷醇的酯的化合物，
ii)一种或多种抗氧化剂作为组分B，以及
iii)一种或多种增塑剂作为组分C，
iv)其他赋形剂作为组分D。
所述包衣材料基于分散体总重量可以包含以下组分：
i)1-45重量％组分A，
ii)0.01-15重量％组分B，
iii)0.1-15重量％组分C，
iv)0-35重量％组分D。
优选的包衣材料包含以下组分：
i)1.5-42.5重量％组分A，
ii)0.02-10重量％组分B，
iii)0.15-12.5重量％组分C，
iv)0-30重量％组分D。
尤其优选的包衣材料基于分散体总重量包含以下组分：
i)4-40重量％组分A，
ii)0.05-6重量％组分B，
iii)0.4-8重量％组分C，
iv)0.1-20重量％组分D。
所用包衣材料基于通过在pH至少为8的含水介质中自由基乳液聚合包含以下组分的单体混合物M)而获得的聚合物水分散体：
a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和
b)至少一种可自由基聚合的选自α，β-烯属不饱和单-和二羧酸与C1-C8链烷醇的酯的化合物。
呈聚合物水分散体形式的包衣材料优选没有得到任何额外的有机溶剂。
根据本发明，所述包衣材料用于制备药物剂型，该药物剂型要在胃的酸性环境中即时释放。也就是说，本发明包衣在胃液中可溶。就此而言，“即时释放”是指在60分钟之后至少80％的活性化合物已释放。根据本发明获得的包衣不应在口腔和喉部溶解于唾液的中性或近中性环境中。
本发明包衣材料可用于遮味或防潮。所述包衣具有极低的水蒸气渗透性，以保护湿敏活性化合物。
组分A
单体a)
根据本发明，将甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯用作单体a)。
为了制备本发明的聚合物水分散体Pd)，使用基于聚合用单体总重量优选为25-65重量％，特别优选30-60重量％，特别是38-48重量％，尤其是43-47重量％的组分a)。
单体b)
组分b)选自α，β-烯属不饱和单-和二羧酸与C1-C8链烷醇的酯。
合适的化合物b)为(甲基)丙烯酸甲酯、乙基丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、乙基丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸仲丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、乙基丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸正己酯、(甲基)丙烯酸正庚酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸1，1，3，3-四甲基丁酯和(甲基)丙烯酸乙基己酯。
特别优选使用甲基丙烯酸甲酯或包含甲基丙烯酸甲酯的单体混合物作为组分b)。
为了制备本发明聚合物水分散体，使用基于聚合用单体总重量优选为35-75重量％，特别优选40-70重量％，特别是52-62重量％，尤其是53-57重量％的组分b)。
用于制备聚合物分散体的单体混合物M)可额外包含至少一种其他单体c)。其他单体c)优选选自α，β-烯属不饱和单-和二羧酸与C9-C30链烷醇和C2-C30链烷二醇的酯、α，β-烯属不饱和单-和二羧酸与带有伯氨基或仲氨基的C2-C30氨基醇的酰胺、α，β-烯属不饱和单羧酸的伯酰胺及其N-烷基和N，N-二烷基衍生物、N-乙烯基内酰胺、开链N-乙烯基酰胺化合物、乙烯基醇和烯丙基醇与C1-C30单羧酸的酯、乙烯基醚、乙烯基芳族化合物、乙烯基卤、偏二卤乙烯、C2-C8单烯烃、不饱和腈、具有至少两个共轭双键的非芳族烃及其混合物。
合适的其他单体c)为α，β-烯属不饱和单-和二羧酸与C9-C30链烷醇的酯，例如(甲基)丙烯酸正壬酯、(甲基)丙烯酸正癸酯、(甲基)丙烯酸正十一烷基酯、(甲基)丙烯酸十三烷基酯、(甲基)丙烯酸肉豆蔻基酯、(甲基)丙烯酸十五烷基酯、(甲基)丙烯酸棕榈酯、(甲基)丙烯酸十七烷基酯、(甲基)丙烯酸十九烷基酯、(甲基)丙烯酸二十烷基酯、(甲基)丙烯酸山萮基酯、(甲基)丙烯酸二十四烷基酯、(甲基)丙烯酸二十六烷基酯、(甲基)丙烯酸三十烷基酯、(甲基)丙烯酸十六碳烯基酯、(甲基)丙烯酸油基酯、(甲基)丙烯酸亚油基酯、(甲基)丙烯酸亚麻基酯、(甲基)丙烯酸硬脂基酯、(甲基)丙烯酸月桂基酯及其混合物。
合适的其他单体c)还为α，β-烯属不饱和单-和二羧酸与C2-C30链烷二醇的酯，例如丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、乙基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸2-羟丙酯、丙烯酸3-羟丙酯、甲基丙烯酸3-羟丙酯、丙烯酸3-羟丁酯、甲基丙烯酸3-羟丁酯、丙烯酸4-羟丁酯、甲基丙烯酸4-羟丁酯、丙烯酸6-羟己酯、甲基丙烯酸6-羟己酯、丙烯酸3-羟基-2-乙基己酯、甲基丙烯酸3-羟基-2-乙基己酯等。
合适的其他单体c)还为α，β-烯属不饱和单羧酸的伯酰胺及其N-烷基和N，N-二烷基衍生物，例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基(甲基)丙烯酰胺、N-乙基(甲基)丙烯酰胺、N-丙基(甲基)丙烯酰胺、N-正丁基(甲基)丙烯酰胺、N-叔丁基(甲基)丙烯酰胺、N-正辛基(甲基)丙烯酰胺、N-(1，1，3，3-四甲基丁基)(甲基)丙烯酰胺、N-乙基己基(甲基)丙烯酰胺、N-正壬基(甲基)丙烯酰胺、N-正癸基(甲基)丙烯酰胺、N-正十一烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十三烷基(甲基)丙烯酰胺、N-肉豆蔻基(甲基)丙烯酰胺、N-十五烷基(甲基)丙烯酰胺、N-棕榈基(甲基)丙烯酰胺、N-十七烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十九烷基(甲基)丙烯酰胺、N-二十烷基(甲基)丙烯酰胺、N-山萮基(甲基)丙烯酰胺、N-二十四烷基(甲基)丙烯酰胺、N-二十六烷基(甲基)丙烯酰胺、N-三十烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十六碳烯基(甲基)丙烯酰胺、N-油基(甲基)丙烯酰胺、N-亚油基(甲基)丙烯酰胺、N-亚麻基(甲基)丙烯酰胺、N-硬脂基(甲基)丙烯酰胺、N-月桂基(甲基)丙烯酰胺、N，N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N，N-二乙基(甲基)丙烯酰胺、吗啉基(甲基)丙烯酰胺。
合适的其他单体c)还为N-乙烯基内酰胺及其衍生物，其可具有例如一个或多个C1-C6烷基取代基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。这些例如包括N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮、N-乙烯基己内酰胺、N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-6-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-乙基-2-哌啶酮、N-乙烯基-7-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己内酰胺等。优选使用N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基己内酰胺。
适合作为单体c)的开链N-乙烯基酰胺化合物例如为N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基-N-甲基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基乙酰胺、N-乙烯基丙酰胺、N-乙烯基-N-甲基丙酰胺和N-乙烯基丁酰胺。
合适的其他单体c)还为乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯及其混合物。
合适的其他单体c)还为乙烯、丙烯、异丁烯、丁二烯、苯乙烯、-甲基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯腈、氯乙烯、偏二氯乙烯、氟乙烯、偏二氟乙烯及其混合物。
上述其他单体c)可单独或以任何混合物形式使用。
为了制备本发明聚合物水分散体，使用基于聚合用单体总重量优选为0-80重量％的组分c)。具体实施方案涉及不包含任何通过聚合掺入的其他单体c)的聚合物分散体Pd)。如果存在，组分c)以基于聚合用单体总重量优选为0.1-70重量％，特别优选1-60重量％，尤其是5-50重量％的量使用。
优选不使用单体c)。
单体d)
用于制备聚合物分散体的单体混合物M)除化合物a)之外，还包含至少一种通过聚合掺入的与后者不同且具有可自由基聚合α，β-烯属不饱和双键和具有每分子至少一个潜阳离子和/或阳离子基团的其他化合物d)。
组分d)的潜阳离子或阳离子基团优选为含氮基团如伯氨基、仲氨基和叔氨基以及季铵基。含氮基团优选为叔氨基或季铵基。带电荷的阳离子基团可通过质子化(例如用一元或多元羧酸如乳酸或酒石酸，或无机酸如磷酸、硫酸和盐酸)或通过季铵化(例如用烷基化试剂如C1-C4烷基卤或硫酸C1-C4烷基酯)由胺氮产生。所述烷基化试剂的实例是乙基氯、乙基溴、甲基氯、甲基溴、硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。
合适的化合物d)例如为不同于DEAEMA的α，β-烯属不饱和单-和二羧酸与氨基醇的酯。优选的氨基醇为C2-C12氨基醇，其在胺氮上被C1-C8单-或二烷基化。这些酯的合适酸组分例如为丙烯酸、甲基丙烯酸、富马酸、马来酸、衣康酸、巴豆酸、马来酸酐、马来酸单丁酯及其混合物。优选使用丙烯酸、甲基丙烯酸及其混合物作为这些酯的酸组分。
合适的其他化合物d)为(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基甲酯、(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯、丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基丙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二乙基氨基丙酯和(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基环己酯。
合适的单体d)还为上述α，β-烯属不饱和单-和二羧酸与具有至少一个伯氨基或仲氨基的二胺的酰胺。优选具有叔氨基和伯氨基或仲氨基的二胺。
这些包括N-[2-(二甲基氨基)乙基]丙烯酰胺、N-[2-(二甲基氨基)乙基]甲基丙烯酰胺、N-[3-(二甲基氨基)丙基]丙烯酰胺、N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺、N-[4-(二甲基氨基)丁基]丙烯酰胺、N-[4-(二甲基氨基)丁基]甲基丙烯酰胺、N-[2-(二乙基氨基)乙基]丙烯酰胺、N-[4-(二甲基氨基)环己基]丙烯酰胺、N-[4-(二甲基氨基)环己基]甲基丙烯酰胺等。
合适的单体d)还为N，N-二烯丙基胺和N，N-二烯丙基-N-烷基胺及其酸加成盐和季铵化产物。此处，烷基优选为C1-C24烷基。优选N，N-二烯丙基-N-甲基胺和N，N-二烯丙基-N，N-二甲基铵化合物如氯化物和溴化物。
合适的单体d)还为乙烯基-和烯丙基取代的氮杂环如N-乙烯基咪唑、N-乙烯基-2-甲基咪唑，乙烯基-和烯丙基取代的杂芳族化合物如2-和4-乙烯基吡啶、2-和4-烯丙基吡啶及其盐。
为了制备本发明聚合物水分散体Pd)，如果存在，优选单体d)的用量应使得单体a)和单体d)的总量基于聚合用单体总重量为25-65重量％，特别优选30-60重量％。
为了制备本发明聚合物水分散体Pd)，使用基于聚合用单体总重量优选为0-50重量％的组分d)。
如上所述，已惊讶地发现本发明和根据本发明使用的基于DEAEMA(组分a))的聚合物分散体Pd)具有特别好的性能特征。该性能特征通常可不使用具有潜阳离子/阳离子基团的其他单体而获得。因此，具体实施方案涉及不包含任何通过聚合掺入的其他单体d)的聚合物分散体Pd)。
如果存在，组分d)优选以基于聚合用单体总重量为0.1-40重量％，特别优选1-30重量％，尤其是2-25重量％的量使用。
在本发明方法的特别优选的实施方案中，使用由以下组分构成的单体混合物M)：
-基于聚合用单体总重量为43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a)，和
-基于聚合用单体总重量为53-57重量％的至少一种化合物b)，尤其是甲基丙烯酸甲酯。
关于通过自由基乳液聚合制备聚合物，在此明确参考WO 2009/016258的公开内容，其中详细描述了制备和优选实施方案。
含于本发明分散体中的聚合物具有通过凝胶渗透色谱法测定的优选为30000-500000g/mol，特别优选60000-140000g/mol，尤其是80000-120000g/mol的平均分子量Mw。
含于本发明分散体Pd)中的聚合物优选具有40-60的K值(根据Fikentscher方法以1％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液测定)。
玻璃化转变温度Tg(通过DSC测定)优选为40-70℃，特别优选52-62℃。
含于本发明分散体中的聚合物基本为无规共聚物。
含于所述聚合物分散体中的聚合物颗粒的平均粒径(借助分析超速离心机测定)优选为70-200nm，特别优选80-150nm，尤其是90-120nm。粒度分布优选基本为单峰的。
本发明分散体的LT值优选为至少70％，特别优选至少80％，其以0.01％的水分散体测定(2.5cm比色杯，白光)。透光值的测量例如描述于DieterDistler，Aqueous Polymer Dispersions[聚合物水分散体]，Wiley-VCH(1999)，第40页中。
本发明分散体的固含量优选为10-50重量％，特别优选20-40重量％。在通过超滤纯化分散体的情况下，本发明分散体在超滤之前和之后优选具有处于该范围内的固含量。当然还可以通过超滤使稀聚合物分散体浓缩。
根据本发明用于遮味的分散体例如甚至在30重量％固含量下，也具有极低粘度，优选小于50mPas，特别优选小于25mPas，尤其小于10mPas(使用布鲁克菲尔德粘度计在20℃和100s-1下测定的值)。该低粘度对许多应用尤其重要。
含于本发明分散体中的聚合物的电荷取决于分散体的pH值。等电点优选为约7.5-8.5的pH值范围。制成的分散体具有优选为8-10，特别优选8.5-9.5(在30重量％固含量下)的pH值。有利的是选择制成的分散体的pH值高于其等电点(碱性更强)，除非希望分散体中所含的聚合物颗粒溶解或溶胀。因此，本发明分散体优选为碱性分散体。
本发明聚合物分散体特征在于其pH依赖的溶解性。其中分散体在酸化时溶解的pH值范围可通过例如通过聚合掺入的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯(单体a)的量及任选使用具有潜阳离子/阳离子基团的其他单体(单体d)调节。含于本发明聚合物分散体Pd)中的聚合物优选在最大6.8，特别优选最大6.0的pH值下溶解。
根据优选实施方案，使用包含聚合物的聚合物分散体，所述聚合物包含如下单体作为通过聚合掺入的仅有单体：
-基于聚合用单体总重量为43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a)，和
-基于聚合用单体总重量为53-57重量％的至少一种化合物b)。
组分B
除了所述聚合物外，本发明包衣材料还包含一种或多种抗氧化剂或抗氧化剂组合。
基本上，主要以下试剂、所列组合或其他组合适合作为抗氧化剂用于改进释放稳定性：
N-乙酰半胱氨酸、尿囊素、精氨酸、精氨酸+丁基羟基甲苯、精氨酸+N-乙酰半胱氨酸、棕榈酸抗坏血酸酯、天冬氨酸、生物素、丁基羟基茴香醚、
丁基羟基甲苯、丁基羟基甲苯+碳酸钙、丁基羟基甲苯+Na-EDTA、丁基羟基甲苯+N-乙酰半胱氨酸
二[单乙基(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)膦酸钙]、儿茶酚、柠檬酸、半胱胺、巯基乙醇酸乙基己酯、棓酸、次磷酸、咖啡酸、碘化钾、肌酸、肌酸酐、氯化铜(I)、氯化铜(II)、赖氨酸、MEHQ、蛋氨酸、Na-EDTA、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、丙酸钠、去甲二氢愈创木酸、乳清酸、青霉胺、磷酸、棓酸丙酯、白藜芦醇、核黄素、亚精胺、巯基乙酸、生育酚、生育酚乙酸酯、氨丁三醇、酪氨酸、酒石酸。
基本上，主要以下试剂、所列组合或其他组合适用于改进抗泛黄性：
油酸、西甲硅油、丁基羟基甲苯、亚硫酸氢钠、生育酚、柠檬酸二氢钠、次氯酸钠、次磷酸钠、磷酸氢二钠、生育酚、生育酚乙酸酯、精氨酸、
丁基羟基甲苯+Na-EDTA、乙酰半胱氨酸(N-乙酰半胱氨酸)、丁基羟基甲苯、尿囊素、丁基羟基茴香醚、碳酸钠、半胱胺、N-乙酰半胱氨酸。
优选的抗氧化剂为酚类化合物。优选的酚类化合物例如为丁基羟基甲苯或丁基羟基茴香醚，因为它们完全防止溶解延迟和泛黄。其他合适的产品为儿茶酚、棓酸或其酯、生育酚、咖啡酸、氢醌一甲基醚(MEHQ)、去甲二氢愈创木酸、白藜芦醇。
其他优选的抗氧化剂为硫羟化合物(thiolic compound)，例如N-乙酰半胱氨酸、半胱胺、巯基乙酸。
还优选碱性氨基酸如精氨酸和赖氨酸。
优选的抗氧化剂还为碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，尤其是钠盐，优选碳酸钠。
还优选与EDTA，尤其是Na-EDTA或与柠檬酸的组合。
尤其优选N-乙酰半胱氨酸、精氨酸、赖氨酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基甲苯+Na EDTA以及碳酸钠或其组合。
全部所述化合物或化合物类别也可以组合使用。
抗氧化剂用量基于包衣材料中固体物质总量为0.1-30重量％，优选0.3-20重量％，尤其优选0.5-12重量％。
组分C
此外，本发明包衣材料包含增塑剂，优选亲油性增塑剂作为组分C。尤其合适的增塑剂为柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、三醋精、柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯。
组分D
根据本发明使用的药物剂型用包衣材料可额外包含至少一种其他可药用赋形剂作为组分D。可药用赋形剂为已知的用于药物、食品技术和相关领域的那些，尤其是在相关药典(例如Ph.Eur.，USP，JP)中列出的那些，及性能不妨碍生理应用的其他赋形剂。
合适的赋形剂可为：香料、增味物质、增甜剂(糖，糖醇，增甜剂如天冬甜素、糖精钠、环氨酸钠)、润滑剂、润湿剂、隔离剂、抗粘剂、稳定剂、造孔剂、中和剂、光泽剂、染料、颜料、消毒剂或防腐剂、增稠剂等。该类物质例如描述于Fiedler，H.P.Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[药物、化妆品和相关领域赋形剂词典]，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag，1996中。
赋形剂的常用量在每种情况下基于包衣材料中固体物质的总重量为0-70重量％，优选0-60重量％，尤其是1-50重量％。
包衣材料例如可通过充分混合本发明聚合物分散体或可通过干燥工艺由此获得的聚合物与至少一种赋形剂而制备。
本发明包衣材料例如可以以粉末形式、作为熔体或水乳液通过造粒、浇注、铺展或通过喷雾施加而使用。优选以聚合物分散体，尤其是初级分散体施加。本发明包衣材料可额外包含至少一种其他聚合物组分。则可使用至少两种分散体的混合物、至少一种分散体和至少一种溶液的混合物、至少一种分散体和至少一种粉末的混合物、至少两种粉末的混合物等。
本发明包衣材料基本上适于任何药物活性化合物的剂型，其可优选以独立或保护形式给药，例如抗抑郁药、β-阻断剂、抗糖尿病药、镇痛药、抗炎药、抗风湿药、抗低血压药、抗高血压药、精神活性药、安定药、止吐药、肌肉松弛药、糖皮质激素、溃疡性结肠炎或克罗恩病治疗药、抗过敏药、抗生素、抗癫痫药、抗凝血药、抗真菌药、止咳药、动脉硬化治疗药、利尿药、酶、酶抑制剂、痛风治疗药、激素及其抑制剂、强心苷、免疫治疗药和细胞因子治疗药、缓泻药、抗血脂药、胃肠治疗药、偏头痛治疗药、矿物制剂、耳科药(otologic agent)、帕金森治疗药、甲状腺治疗药、解痉药、抗血小板药、维生素、细胞生长抑制剂和转移抑制剂、植物药、化疗药、营养制品、维生素、类胡萝卜素和氨基酸。
合适的活性化合物实例为：阿卡波糖、非甾类抗风湿药、强心苷、乙酰水杨酸、抑制病毒药、阿柔比星、阿昔洛韦、顺铂、放线菌素、α-和β-拟交感神经药、别嘌醇、阿洛司琼、前列地尔、前列腺素、金刚烷胺、氨溴索、氨氯地平、甲氨蝶呤、5-氨基水杨酸、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛尔、阿托伐他汀、硫唑嘌呤、巴柳氮、贝可乐、倍他司汀、苯扎贝特、比卡鲁胺、地西泮和地西泮衍生物、布地奈德、丁苯羟酸、丁丙诺啡、美沙酮、钙盐、钾盐、镁盐、坎地沙坦、卡马西平、卡托普利、头孢菌素、塞来考昔、西替利嗪、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、茶碱和茶碱衍生物、胰蛋白酶、西咪替丁、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯丁替诺、可乐定、复方新诺明、可待因、咖啡因、维生素D和维生素D衍生物、考来烯胺、色甘酸、香豆素和香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、环磷酰胺、环孢素、环丙孕酮、阿糖胞苷、达哌唑、去氧孕烯、地奈德、双肼屈嗪、地尔硫、麦角生物碱、茶苯海明、二甲亚砜、二甲硅油、双嘧达莫、多潘立酮和多潘立酮衍生物、多萘哌齐、多巴胺、多沙唑嗪、多柔比星、多西拉敏、达哌唑、苯二氮
Figure BDA0000158059070000132
、双氯芬、苷类抗生素、地昔帕明、益康唑、ACE抑制剂、依那普利、麻黄碱、肾上腺素、依泊汀和依泊汀衍生物、吗啡喃、钙拮抗剂、伊立替康、莫达非尼、奥利司他、肽类抗菌素、苯妥英、利鲁唑、利塞膦酸盐、西地那非、托吡酯、大环内酯类抗生素、艾美拉唑、雌激素和雌激素衍生物、孕激素和孕激素衍生物、睾酮和睾酮衍生物、雄激素和雄激素衍生物、乙水杨胺、依托芬那酯、依托贝特、非诺贝特、乙羟茶碱、依托泊苷、泛昔洛韦、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、芬替康唑、促旋酶抑制剂、氟康唑、氟达拉滨、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促滤泡素、福莫特罗、磷霉素、呋噻米、夫西地酸、加兰他敏、戈洛帕米、更昔洛韦、吉非贝齐、庆大霉素、银杏、圣约翰草、格列本脲、作为口服抗糖尿病药的尿素衍生物、高血糖素、葡糖胺和葡糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘脑激素、戈舍瑞林、胍乙啶、卤泛群、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明质酸、肼屈嗪、氢氯噻嗪和氢氯噻嗪衍生物、水杨酸盐、羟嗪、伊达比星、异环磷酰胺、丙米嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰岛素、干扰素、碘和碘衍生物、异康唑、异丙肾上腺素、山梨糖醇和山梨糖醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、兰索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲状腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、赖诺普利、利舒脲、洛非帕明、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、马普替林、甲苯达唑、美贝维林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛尔、甲丙氨酯、美罗培南、美沙拉秦、甲琥胺、安乃近、二甲双胍、甲氨蝶呤、哌甲酯、甲泼尼松、美噻吨、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑、米安色林、咪康唑、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇、丝裂霉素、咪唑斯汀、莫西普利、吗啡和吗啡衍生物、月见草、纳布啡、纳洛酮、替利定、萘普生、那可丁、那他霉素、新斯的明、尼麦角林、尼可刹米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、尼索地平、肾上腺素和肾上腺素衍生物、诺氟沙星、乐凡命砜(novamine sulfone)、那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、奥氮平、奥沙拉秦、奥美拉唑、奥莫康唑、昂丹司琼、奥利司他、奥塞米韦、奥沙西罗、苯唑西林、奥昔康唑、羟甲唑啉、泮托拉唑、对乙酰氨基酚、帕罗西汀、喷昔洛韦、口服青霉素、喷他佐辛、喷替茶碱、己酮可可碱、奋乃静、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比土酸衍生物、保泰松、苯妥英、匹莫齐特、吲哚洛尔、哌嗪、吡拉西坦、哌仑西平、吡贝地尔、吡罗昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普鲁卡因、丙嗪、丙哌维林、普萘洛尔、异丙安替比林、前列腺素、丙硫异烟胺、丙羟茶碱、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特罗、利血平、利巴韦林、利福平、利培酮、利托那韦、罗匹尼罗、罗格列酮、罗沙替丁、罗红霉素、鲁斯可皂苷元、芦丁和芦丁衍生物、沙巴草、沙丁胺醇、沙美特罗、东莨菪碱、司来吉兰、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、硅酸盐、辛伐他汀、谷甾醇、索他洛尔、司谷氨酸、司帕沙星、大观霉素、螺旋霉素、螺普利、螺内酯、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺类药、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美、舒马曲坦、氯化琥珀胆碱、他克林、他克莫司、他林洛尔、他莫昔芬、牛磺罗定、他扎罗汀、替加色罗、替马西泮、替尼泊苷、替诺昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特利加压素、特他洛尔、四环素、四氢唑林、可可碱、茶碱、butizine、甲巯咪唑、吩噻嗪、塞替派、噻加宾、硫必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、硫鸟嘌呤、噻克索酮、替罗拉胺、替扎尼定、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托泊替康、托拉塞米、抗雌激素、曲马多、曲马唑啉、群多普利、反苯环丙胺、曲匹地尔、曲唑酮、曲安西龙和曲安西龙衍生物、氨苯蝶啶、三氟哌多、曲氟尿苷、甲氧苄啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、曲磷胺、曲金刚胺、氨丁三醇、tropalpine、曲克芦丁、妥洛特罗、酪胺、短杆菌素、乌拉地尔、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、伐昔洛韦、伐地考昔、丙戊酸、万古霉素、维库氯铵、文拉法辛、维拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、维洛沙秦、长春碱、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春西汀、维喹地尔、华法林、尼可占替诺、希帕胺、扎鲁司特、扎西他滨、扎那米韦、齐多夫定、佐米曲坦、唑吡旦、佐匹克隆、佐替平等。
需要的话，活性化合物还可以以其可药用盐或衍生物形式使用，并且在手性活性化合物的情况下可使用光学活性异构体和外消旋体或非对映异构体混合物。需要的话，本发明组合物还可包含两种或更多种药物活性化合物。
根据本发明，所述包衣材料可以用于对挤出物、小片剂、胶囊、软胶囊、颗粒、丸剂、微丸剂、微胶囊、纳米胶囊或晶体包衣。
为了制备剂型，包衣的颗粒、丸剂、微丸剂、微胶囊、晶体可与合适的赋形剂混合并压制成在口腔的含水环境中崩解并释放出包衣的细成型产品的片剂。尤其重要的是所谓的口服分散体，即在口腔中短时间内崩解并释放出遮味的小成型产品的片剂。
此外，所述包衣材料还可有利地用于对片剂包衣。
通常可产生不好的苦味且可有利地根据本发明配制的活性化合物类别和物质类别例如为：
镇痛药和抗风湿药如对乙酰氨基酚、双氯芬、醋氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、乙酰水杨酸、左醋美沙朵和羟考酮；
精神活性药如异丙嗪、多萘哌齐、莫达非尼、奈法唑酮、瑞波西汀、舍吲哚和舍曲林；
抗生素如红霉素、罗红霉素、克拉霉素、格帕沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星和奈韦拉平；
β-阻断剂如普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔和奈必洛尔；
抗糖尿病药如二甲双胍、米格列醇和瑞格列奈；
H1抗组胺药如苯海拉明、非索非那定和咪唑斯汀；
H2抗组胺药如西咪替丁、法莫替丁、罗沙替丁、尼扎替丁、噻氯匹定、西替利嗪和雷尼替丁；
维生素如硝酸硫胺以及硫酸奎尼丁、盐酸氨普立糖(amyloprilose HCl)、盐酸伪麻黄碱、西地那非、托吡酯、格拉司琼、瑞巴派特、盐酸奎宁等。
也可相应地配制这些活性化合物的各种盐。
优异的遮味效果源于本发明聚合物在高于6的pH值下不溶且在低于6的pH值下快速溶解。也就是说，相应包衣剂型在唾液(pH：7.2)中稳定很长时间，并且苦味药物不与口腔粘膜接触，但活性化合物在pH值为1-5的胃中很快释放。溶解如此之快使得作用的开始与未包衣形式相比基本上没有区别。本发明聚合物的薄膜包衣通常在胃液中在5分钟内溶解，而在pH值为7.2的磷酸盐缓冲剂中稳定超过2小时。惊讶的是，薄膜包衣还在pH值为4.5的介质中较快溶解，使得由其生产的剂型甚至在酸缺乏病人或用解酸药治疗的病人中也能快速作用。
本发明包衣材料在温度应力下能够良好地对抗释放中的改变。在许多情况下，还显著地抗泛黄性。此外，对水蒸气渗透性也具有有利作用。
实施例
所用缩写：
BHT：丁基羟基苯
BHA：丁基羟基茴香醚
NAC：N-乙酰半胱氨酸
ATBC：柠檬酸乙酰基三丁酯
TEC：柠檬酸三乙酯
MEHQ：氢醌一甲基醚
d：天
Figure BDA0000158059070000171
来自乳糖(90％)、聚乙烯吡咯烷酮(3.5％)和聚乙烯聚吡咯烷酮(3.5％)的配制产品
PH 102：微晶纤维素
Figure BDA0000158059070000173
VA 64：乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(6∶4)共聚物(共聚乙烯吡咯烷酮)
Figure BDA0000158059070000174
CL：交联聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯聚吡咯烷酮)
所有百分数涉及重量％。
阳离子聚合物：
聚合物的制备如WO 2009/016258的实施例1所述进行。
聚合物A：甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，重量比为60∶40
聚合物B：甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，重量比为55∶45
聚合物C：甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，重量比为53∶47
在NMP中以0.1重量测得的K值为50+/-0.5。
聚合物在9+/-0.3的pH下以30重量％水分散体使用。初级分散体的平均粒度为110nm。
制备聚合物薄膜
在每种情况下将油溶性抗氧化剂以所述量搅拌加入增塑剂组分中并使其完全溶解。将该混合物于水中乳化而得到约5％乳液。将其在搅拌下加入聚合物水分散体中，任选用水调节至固体浓度为20％并再搅拌2小时。
在水溶性抗氧化剂情况下，将其溶解于水相中，然后通过乳化掺入增塑剂。
喷雾悬浮液借助薄膜喷雾器(FSG1型，Heller制造)加工成层厚为200μm的单独薄膜。加工温度的选择应使薄膜在喷雾过程中具有的温度为33℃，其中最终干燥在50℃下进行。
标准薄膜(阳离子聚合物+基于聚合物为15重量％的柠檬酸三丁酯)
测量水蒸气渗透性-一般方法
所选薄膜的水蒸气渗透性根据DIN EN ISO 7783-2测量。测量在23℃下在50的湿气梯度/93％相对湿度下进行。
测试薄膜泛黄性-一般方法
在Suntest仪器(Suntest COS plus型，来自Atlas公司)中以765W/m2的发光强度照射薄膜16h。然后借助比色测量仪器(Datacolor 400型，来自Datacolor公司)研究薄膜的所谓的“b值”，其为泛黄性的量度。
在下文中，Δb相当于b值相对于初始值的改变。
测定剂型释放用配置有桨式搅拌器的设备进行，其描述于美国药典(USP 32)中Dissolution(溶解)下。
测定薄膜溶解时间也用配置有桨式搅拌器的设备进行，其描述于美国药典(USP 32)中Dissolution(溶解)下，其中平均层厚为200μm的薄膜夹持在滑动架(35x 23mm)中并用特殊装置浸入释放仪器中。滑动架方向呈径向并且与液体表面的距离为3cm。
桨式搅拌器以50rpm旋转，介质0.08N-HCl的体积为900ml并且介质温度为37℃。
溶解时间为其中薄膜完全溶解的时间。
实施例1
泛黄性
 添加剂  照射之前的b值   16hUV照射之后的b值  Δb值
 不含添加剂的聚合物B   2.3   6.3   4.0
 乙酰半胱氨酸0.5％   3.5   5.8   2.3
 乙酰半胱氨酸1％   3.2   4.4   1.2
 乙酰半胱氨酸3％   3.1   1.7   -1.4
丁基羟基甲苯1％ 3.6   2.6   -1.0
丁基羟基甲苯1％+Na-EDTA 1％ 3.2   1.8   -1.4
丁基羟基茴香醚2.5％ 3.3   4.0   0.7
碳酸钠10％ 3.3   3.2   -0.1
溶解时间
Figure BDA0000158059070000191
水蒸气渗透性
 添加剂   g/m2×24h/100μm
 不含添加剂的聚合物B   71
 丁基羟基甲苯1％   61
 丁基羟基甲苯2.5％   57
 乙酰半胱氨酸0.5％   67
 生育酚乙酸酯1％   60
实施例2
包衣的咖啡因片剂50mg
片剂配方：
  Ludipress   239mg
  Avicel PH 101   40mg
  咖啡因，无水细粉   50mg
  硬脂酸镁   1mg
  片剂重量   330mg
  方法   直接压片
  片剂形状   凸面体
  直径   9mm
喷雾配方：
  不含BHT   在薄膜中含有2.5％BHT
 聚合物B(30％分散体)   37.78   33.33％
 柠檬酸三丁酯   1.57   1.50％
 丁基羟基甲苯   -   0.5
 滑石   6％   6％
 二氧化钛   2％   2％
 去离子水   55.65％   56.67％
 固含量   20％   20％
包衣条件：
  机器   Accela Cota 24/水平转鼓式涂漆机
  入口空气温度   55℃
  喷雾压力   2巴
  成型气压   1巴
  喷雾喷嘴   Schlick 930/1mm
  供气速率   200m3/h
  进料   7kg
  喷雾速率   30g/min
  施用率   4.5mg/cm2
结果：
在0.08N盐酸中释放
Figure BDA0000158059070000201
Figure BDA0000158059070000211
在磷酸盐缓冲剂pH 6.8中释放
泛黄性改变
  片剂  照射之前的b值  16h UV照射之后的b值  Δb值
  不含BHT  3.9  7.8  3.9
  含有2.5％BHT  3.3  3.5  0.2
实施例3
包衣的硫酸奎宁片剂100mg
片剂配方：
  硫酸奎宁   100mg
  Avicel PH 101   199mg
  硬脂酸镁   1mg
  片剂重量   300mg
  方法   直接压片
  片剂形状   凸面体
  直径   9mm
喷雾配方：
  不含精氨酸  在薄膜中含有5％精氨酸
 聚合物B(30％分散体)   33.33％   30.43％
 柠檬酸三丁酯   1.5％   1.37％
 精氨酸   -   1％
 滑石   6％   6％
 二氧化钛   2％   2％
 氧化铁红   0.5％   0.5％
 去离子水   56.67％   58.70％
  固含量   20％   20％
包衣条件：
  机器   Accela Cota 24/水平转鼓式涂漆机
  入口空气温度   55℃
  喷雾压力   2巴
  成型气压   1巴
  喷雾喷嘴   Schlick 930/1mm
  供气速率   200m3/h
  进料   7kg
  喷雾速率   30g/min
  施用率   4.5mg/cm2
在0.08N盐酸中释放
Figure BDA0000158059070000221
在磷酸盐缓冲剂pH 6.8中释放
Figure BDA0000158059070000222
实施例3
包衣的盐酸伪麻黄碱片剂50mg
片剂配方：
  盐酸伪麻黄碱   50mg
  磷酸二钙   95mg
  Kollidon 30   5mg
  PEG 6000   20mg
  Aerosil 200   2mg
  片剂重量   172mg
  方法   湿法造粒
  片剂形状   凸面体
  直径   7mm
喷雾配方：
  不含BHA   在薄膜中含有2.5％BHA
 聚合物B(30％分散体)   36.23   34.78
 三醋精   1.63   1.57
 丁基羟基茴香醚   -   0.5％
 滑石   7％   7％
 氧化铁黄   0.5％   0.5％
 去离子水   54.64％   55.65％
 固含量   20％   20％
包衣条件：
  机器   Accela Cota 24/水平转鼓式涂漆机
  入口空气温度   57℃
  喷雾压力   2巴
  成型气压   1巴
  喷雾喷嘴   Schlick 930/1mm
  供气速率   200m3/h
  进料   7kg
  喷雾速率   35g/min
  施用率   6.0mg/cm2
在0.08N盐酸中释放
Figure BDA0000158059070000231
Figure BDA0000158059070000241
在磷酸盐缓冲剂pH 6.8中释放
Figure BDA0000158059070000242
实施例4
包衣的盐酸洛哌丁胺片剂2mg
片剂配方：
  盐酸洛哌丁胺   2mg
  Avicel PH 101   195mg
  Aerosil 200   2mg
  硬脂酸镁   1mg
  片剂重量   200mg
  方法   直接压片
  片剂形状   凸面体
  直径   8mm
喷雾配方：
  不含乙酰半胱氨酸  在薄膜中含有3％乙酰半胱氨酸
 聚合物B(30％分散体)   34.78％   33.04％
 柠檬酸三乙酯   1.57％   1.49％
 乙酰半胱氨酸   -   0.6％
 滑石   6％   6％
 二氧化钛   2％   2％
 去离子水   55.65％   56.87％
 固含量   20％   20％
包衣条件：
  机器   Accela Cota 24/水平转鼓式涂漆机
  入口空气温度   54℃
  喷雾压力   2巴
  成型气压   1巴
  喷雾喷嘴   Schlick 930/1mm
  供气速率   200m3/h
  进料   7kg
  喷雾速率   30g/min
  施用率   3.0mg/cm2
在0.08N盐酸中释放
Figure BDA0000158059070000251
在磷酸盐缓冲剂pH 6.8中释放
Figure BDA0000158059070000252
泛黄性改变
  片剂  照射之前的b值  16h UV照射之后的b值  Δb值
  不含ACC  3.8  7.9  4.1
  含有3％ACC  3.7  4.5  0.8
实施例5
包衣的对乙酰氨基酚片剂500mg
片剂配方：
  对乙酰氨基酚   500mg
  Avicel PH 102   137mg
  Kollidon VA 64   35mg
  Kollidon CL   21mg
  Aerosil 200   4mg
  硬脂酸镁   3mg
  片剂重量   700mg
  方法   直接压片
  片剂形状   凸面体
  直径   12mm
喷雾配方：
  不含碳酸钠   在薄膜中含有10％碳酸钠
 聚合物A(30％分散体)   40.58％   34.78％
 柠檬酸三乙酯   1.82％   1.57
 碳酸钠   -   2％
 滑石   3％   3％
 二氧化钛   2％   2％
 靛蓝清漆   1％   1％
 去离子水
 固含量   20％   20％
包衣条件：
  机器   Accela Cota 24/水平转鼓式涂漆机
  入口空气温度   56℃
  喷雾压力   2巴
  成型气压   1巴
  喷雾喷嘴   Schlick 930/1mm
  供气速率   200m3/h
  进料   7kg
  喷雾速率   32g/min
  施用率   4.5mg/cm2
在0.08N盐酸中释放
Figure BDA0000158059070000271
实施例6
包衣的咖啡因丸剂
丸剂配方：
  咖啡因，无水细粉   20％
  Avicel PH 101   40％
  Granulac 230   40％
  方法   挤出，滚制
  丸剂直径   0.7-1.4mm
喷雾配方：
  不含BHT   在薄膜中含有2.5％BHT
 聚合物B(30％分散体)   39.42％   37.97％
 柠檬酸三丁酯   1.77％   1.71％
 丁基羟基甲苯   -   0.5％
 滑石   6％   6％
 二氧化钛   2％   2％
 氧化铁红   0.4％   0.4％
 去离子水   50.41％   51.42％
 固含量   20％   20％
包衣条件：
Figure BDA0000158059070000272
Figure BDA0000158059070000281
在0.08N盐酸中释放
Figure BDA0000158059070000282
在磷酸盐缓冲剂pH 6.8中释放
Figure BDA0000158059070000283
实施例7
包衣的普萘洛尔丸剂
丸剂配方：
  盐酸普萘洛尔   20％
  Avicel PH101   40％
  Granulac 230   40％
  方法   挤出，滚制
  丸剂直径   0.7-1.4mm
喷雾配方：
  不含BHT   在薄膜中含有1.7％BHT
 聚合物C(30％分散体)   59.1％   59.1％
 柠檬酸三丁酯   2.1％   2.1％
 丁基羟基甲苯   -   0.5％
 滑石   6.6％   6.1％
 二氧化钛   3％   3％
 氧化铁黄   0.6％   0.6％
 去离子水   28.6％   28.6％
 固含量   30％   30％
包衣条件：
  机器   Aeromatic Strea/Wurster insert
  入口空气温度   62℃
  喷雾压力   1.3巴
  喷嘴直径   0.8mm
  供气速率   85-100m3
  进料   0.5kg
  喷雾速率   7g/min
  施用率   5.0mg/cm2
在0.08N盐酸中释放
Figure BDA0000158059070000291
在磷酸盐缓冲剂pH 6.8中释放
实施例8
包衣的对乙酰氨基酚晶体0.2-0.5mm
喷雾配方：
 不含BHT   在薄膜中含有3.3％BHT
 聚合物A(30％分散体)   26.7％   26.7％
 柠檬酸乙酰基三丁酯   1.3％   1.3％
 丁基羟基甲苯   -   0.5％
 高岭土   4.9％   4.4％
 天冬甜素   0.5％   0.5％
 氧化铁黄   0.3％   0.3％
 去离子水   66.3％   66.3％
 固含量   15％   15％
包衣条件：
  机器   Glatt GPC G1/Wurster insert
  入口空气温度   63℃
  喷雾压力   1.4巴
  喷嘴直径   0.8mm
  供气速率   100 150m3
  进料   1.2kg
  喷雾速率   9g/min
  施用率   20重量％
在0.08N盐酸中释放
Figure BDA0000158059070000302
在磷酸盐缓冲剂pH 6.8中释放
Figure BDA0000158059070000303
Figure BDA0000158059070000311

Claims (10)

1.一种包衣材料，其包含以下组分的混合物：
i)通过自由基聚合由以下物质获得的聚合物作为组分A：
a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和
b)至少一种可自由基聚合的选自α，β-烯属不饱和单-和二羧酸与C1-C8链烷醇的酯的化合物，
ii)一种或多种抗氧化剂作为组分B，
iii)一种或多种增塑剂作为组分C，以及
iv)其他赋形剂作为组分D，
其中组分A-D的混合物总量为100重量％。
2.根据权利要求1的包衣材料，其包含以下组分的混合物：
i)20-90重量％组分A，
ii)0.1-30重量％组分B，
iii)2-30重量％组分C，
iv)0-70重量％组分D。
3.根据权利要求1或2的包衣材料，其包含以下组分的混合物：
i)30-85重量％组分A，
ii)0.3-20重量％组分B，
iii)3-25重量％组分C，
iv)0-60重量％组分D。
4.根据权利要求1-3中任一项的包衣材料，其包含以下组分的混合物：
i)40-80重量％组分A，
ii)0.5-12重量％组分B，
iii)4-20重量％组分C，
iv)1-50重量％组分D。
5.根据权利要求1-4中任一项的包衣材料，其包含甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物作为组分A。
6.根据权利要求1-5中任一项的包衣材料，其包含以下单体的聚合物作为组分A：
-基于聚合用单体总重量为43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a)，和
-基于聚合用单体总重量为53-57重量％的甲基丙烯酸甲酯。
7.根据权利要求1-6中任一项的包衣材料，其呈聚合物水分散体形式。
8.根据权利要求7的含水形式包衣材料，其包含5-50重量％组分A-D的混合物。
9.根据权利要求1-8中任一项的包衣材料在制备在酸性环境中快速崩解的药物剂型用薄膜包衣中的用途。
10.药物剂型用薄膜包衣，其包含以下组分的混合物：
i)通过自由基聚合由以下物质获得的聚合物作为组分A：
a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和
c)至少一种可自由基聚合的选自α，β-烯属不饱和单-和二羧酸与C1-C8链烷醇的酯的化合物，
ii)一种或多种抗氧化剂作为组分B，
iii)一种或多种增塑剂作为组分C，以及
iv)其他赋形剂作为组分D，
其中组分A-D的混合物总量为100重量％。
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