ES2144989T3

ES2144989T3 - Uso de un polimero de tipo acrilico como agente de disgregacion, procedimiento para preparar comprimidos y comprimidos resultantes.

Info

Publication number: ES2144989T3
Application number: ES99401649T
Authority: ES
Inventors: Isabelle Rault; Etienne Pionnier
Original assignee: Permatec Technologie AG
Current assignee: Antares Pharma IPL AG
Priority date: 1998-07-20
Filing date: 1999-07-01
Publication date: 2005-04-16
Anticipated expiration: 2019-07-01
Also published as: CA2277878C; DE69920344D1; US6696085B2; FR2781152A1; IL130875A; US20020168404A1; DE69920344T2; DK0974365T3; AU765915B2; IL130875A0; PT974365E; ES2144989T1; KR20000011772A; ZA994470B; FR2781152B1; EP0974365B1; AR020610A1; AU3906699A; DE974365T1; ATE276769T1

Abstract

La invención se refiere a la utilización de un copolímero de ácido metacrílico de tipo C según la USP/NF, como agente o coagente de desagregación en un comprimido.

Description

Uso de un polímero de tipo acrílico como agente de disgregación, procedimiento para preparar comprimidos y comprimidos resultantes.

De manera general, la presente solicitud se refiere al uso de un polímero de tipo acrílico como agente de desagregación o disgregación. En particular, se refiere al uso de un copolímero de tipo acrílico como agente o coagente de disgregación en una forma galénica de tipo comprimido, así como a un procedimiento de fabricación de formas galénicas del tipo de comprimidos que ponen en práctica tal copolímero como agente o coagente de disgregación.

Los agentes que más se utilizan generalmente para la fabricación de formas galénicas destinadas a disgregarse se corresponden con agentes denominados desintegrantes del tipo de la carboximetilcelulosa sódica, o a agentes denominados de expansión del tipo de la crospovidona o del almidón modificado.

Si algunos de estos agentes permiten la obtención de comprimidos que presentan una velocidad de disgregación adaptada a las condiciones de su uso, a la vez que presentan características farmacotécnicas aceptables (especialmente, dureza, friabilidad y estabilidad), sólo se consigue al precio de procedimientos largos y complicados. En efecto, el uso de estos agentes a modo de agentes de disgregación implica, por ejemplo, la realización de subestructuras particulares tales como micropartículas o microgránulos antes de ponerlo en la forma galénica final de comprimido o bien la utilización de reacciones del tipo de la efervescencia, reacciones que en sí mismas obligan a fabricar los comprimidos en un medio con humedad reducida.

El documento DRUG DEV. IND. PHARM. (1983), 9(1-2), 57-68 divulga comprimidos obtenidos por compresión directa de copolímeros metacrílicos Eudragit RSPM^{R}, RLPM^{R}, S100^{R} y L100^{R}. El documento PHARM. IND. (1986), 48(5), 503-7 divulga la desintegración espontánea de comprimidos que comprenden Eudragit L^{R}.

La invención objeto de la presente solicitud propone un uso novedoso de un polímero de tipo acrílico y un procedimiento novedoso cuya finalidad es paliar los inconvenientes relacionados con las técnicas de la técnica anterior. Además, el uso novedoso y el procedimiento novedoso según la invención dan prueba de resultados particularmente apreciables para la obtención de comprimidos que presentan, en condiciones de utilización o equivalentes a esta utilización, propiedades de disgregación apropiadas, a la vez que presentan, antes de la utilización, y en particular durante el almacenamiento, características farmacotécnicas muy buenas (especialmente, dureza, friabilidad, estabilidad).

En cuanto a los polímeros de tipo acrílico, se usan generalmente en la técnica anterior para la fabricación de comprimidos de liberación sostenida y/o para la realización de recubrimientos entéricos. Entre los diferentes polímeros de tipo acrílico conocidos para el experto, el National Formulary de la Farmacopea de los EE.UU. (USP/NF) distingue especialmente copolímeros de ácido metacrílico de tipo A, B o C y copolímeros de metacrilato de amonio de tipo A o B. En particular, se sabe que los copolímeros de ácido metacrílico de tipo A o B y los copolímeros de metacrilato de amonio de tipo A o B pueden utilizarse en la realización de matrices de liberación retardada (dependientes del pH para los primeros copolímeros; independientes del pH para los segundos). En cuanto a los copolímeros de ácido metacrílico de tipo C, se conocen porque pueden utilizarse en la realización de diferentes recubrimientos: recubrimientos entéricos por el hecho de sus propiedades de resistencia gástrica y por su solubilidad en el medio intestinal con pH de 5,5- 7,5; recubrimientos aislantes destinados a la protección de principios activos en un entorno de tipo tropical; o incluso recubrimientos destinados a enmascarar el gusto o el olor.

Los inventores han puesto en evidencia que algunos polímeros de tipo acrílico, a saber los copolímeros de ácido metacrílico de tipo C según el USP/NF pueden, de manera inesperada, mejorar de manera muy clara la velocidad de disgregación de un comprimido, a la vez que permiten la obtención de un comprimido que presenta características farmacotécnicas muy buenas y especialmente una cohesión muy buena. El uso de un copolímero de ácido metacrílico de tipo C según la invención presenta especialmente la ventaja de permitir la obtención de comprimidos de disgregación rápida y, en particular de disgregación de tipo inmediato, que presentan, antes de la utilización, características farmacotécnicas muy buenas (especialmente, características muy buenas de dureza y friabilidad).

Estas características farmacotécnicas muy buenas facilitan el acondicionamiento y el almacenamiento de los comprimidos así producidos: los comprimidos producidos con la ayuda del uso o del procedimiento según la invención no requieren un acondicionamiento específicamente adaptado a la protección de la estructura de estos comprimidos como acondicionamientos con una película desprendible de manera que se evita la extracción del comprimido fuera del alveolo mediante presión con el dedo.

Asimismo, estas características farmacotécnicas muy buenas son la causa de las características muy buenas de conservación con el tiempo de dichos comprimidos (estabilidad).

Estos polímeros de tipo acrílico particulares según la invención presentan igualmente, además de la sorprendente eficacia de disgregación que proporcionan, la ventaja notable de la facilidad de uso para la fabricación de comprimidos.

En efecto, en sí mismos no necesitan la utilización de tecnologías particulares para la realización de comprimidos cohesivos de disgregación rápida: puede utilizarse cualquier tecnología conocida para el experto, con tal de que los demás elementos de la forma galénica se elijan para permitirlo. En particular, permiten la realización de comprimidos cohesivos de disgregación rápida mediante simple compresión directa, sin necesitar la utilización de tecnologías que suponen un esfuerzo, como la granulación en húmedo.

Por tanto, la presente solicitud tiene por objeto, de manera general, el uso de al menos un copolímero de ácido metacrílico de tipo C según el USP/NF a modo de agente o coagente que permite mejorar la velocidad de disgregación de un comprimido, a la vez que permite la obtención de un comprimido con buena cohesión, especialmente mediante simple compresión directa. Especialmente tiene como objetivo el uso de al menos un copolímero de ácido metacrílico de tipo C según el USP/NF a modo de agente o coagente que permite, o que participa en, la disgregación de un comprimido, así como un procedimiento de fabricación de comprimidos que utilice al menos un copolímero tal como agente o coagente de disgregación en un comprimido.

La invención de la presente solicitud propone un procedimiento de fabricación de un comprimido, caracterizado porque comprende la utilización de un copolímero de ácido metacrílico de tipo C según el National Formulary de la farmacopea de los EE.UU., USP/NF, como agente o coagente de disgregación de dicho comprimido, y en particular como agente o coagente de disgregación de tipo inmediato de dicho comprimido, caracterizado porque comprende además al menos una etapa de puesta en forma galénica mediante simple compresión directa, sin necesitar la utilización de una etapa de granulación en húmedo.

La invención se refiere igualmente al comprimido susceptible de obtenerse mediante el procedimiento.

En particular, tiene como objetivo el uso de al menos un copolímero de ácido metacrílico de tipo C según el USP/NF a modo de agente o coagente que permite, o que participa en, la disgregación rápida, y especialmente la disgregación rápida de tipo inmediato, de un comprimido, así como un procedimiento de fabricación de comprimidos de disgregación rápida y especialmente de disgregación inmediato, que utiliza un copolímero tal a modo de agente o coagente de disgregación.

El efecto de disgregación del comprimido observado según la invención no se corresponde a una simple erosión de tipo mecánico, sino más bien a un efecto de tipo expansión después de la hidratación apropiada del comprimido. Por "agente de disgregación en un comprimido", se entiende, en la presente solicitud, un agente que permite una mejora de la velocidad de disgregación observada para este comprimido en ausencia de este agente.

Este efecto de mejora de la velocidad de disgregación del comprimido puede naturalmente optimizarse eligiendo las demás características de comprimido (tales como naturaleza y carga de los demás componentes del comprimido, masa, formato, dureza de este comprimido) de manera que no se opongan, incluso para que favorezcan este fenómeno de disgregación.

Por "agente de disgregación rápida en un comprimido", se entiende así, en la presente solicitud, un agente que permite una mejora significativa de la velocidad de disgregación de este comprimido, tal como se ha presentado anteriormente.

El término "significativa" puede entenderse con la ayuda de cualquier herramienta estadística conocida para el experto. Las condiciones apropiadas para observar esta mejora significativa comprenden aquellas que consisten en colocar dicho comprimido en condiciones de medio y, especialmente, de composición, de pH y de temperatura adaptadas a la disgregación del comprimido considerado.

Por "agente de disgregación de tipo inmediato en un comprimido", se entiende un agente que permite la disgregación de dicho comprimido en un tiempo inferior o igual a 25 s aproximadamente, preferiblemente inferior o igual a 20 s aproximadamente, más preferiblemente todavía inferior o igual a 10 s aproximadamente, cuando este comprimido se prueba en condiciones apropiadas para su disgregación y cuando los demás componentes del comprimido y su estructura (masa, formato, dureza) se eligen de manera que no se opongan, incluso para que favorezcan este fenómeno de disgregación. Condiciones apropiadas para probar la disgregación de un comprimido comprenden condiciones que imitan aquellas en las que dicho comprimido está destinado a disgregarse. Por ejemplo, en el caso de un comprimido destino a disgregarse en las condiciones fisiológicas de una cavidad bucal, tales condiciones apropiadas comprenden el hecho de probar dicho comprimido en un aparato de tipo Erweka ZT3® en medio de saliva a 33°C y pH de 6,0.

El término "agente", utilizado en la presente solicitud, cubre igualmente una situación de coagente. Así, el uso según la invención comprende de manera ventajosa la utilización de un copolímero de ácido metacrílico de tipo C según el USP/NF como agente de disgregación de tipo inmediato según la invención, acoplada a la utilización de uno o varios agente(s) de disgregación conocido(s) tal como la crospovidona (por ejemplo, la comercializada bajo el nombre comercial Kollidon-CL® de BASF Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Alemania).

El (los) copolímero(s) de ácido metacrílico de tipo C utilizado(s) como agente(s) o coagente(s) de disgregación según la invención puede(n) utilizarse especialmente para la fabricación de cualquier comprimido que necesite una mejora de la velocidad de disgregación y especialmente una velocidad de disgregación elevada. Particularmente, es el caso de comprimidos adaptados o destinados a una aplicación farmacéutica, veterinaria o higiénica.

Pueden citarse especialmente los comprimidos farmacéuticos, veterinarios o higiénicos destinados a una administración por vía oral para una disgregación en la cavidad bucal, aquellos destinados a una administración por vía oral para una disgregación diferida, por ejemplo, diferida a nivel intestinal o incluso aquellos destinados a una administración por vía vaginal.

La presente solicitud tiene como objetivo particularmente el uso de un copolímero de ácido metacrílico de tipo C según el USP/NF en un comprimido destinado a disgregarse rápidamente, especialmente (de tipo inmediato) en la cavidad bucal. Tal copolímero usado, o utilizado, de esta manera o como agente (o coagente) de disgregación permite en efecto la obtención de comprimidos que pueden (tras la hidratación mediante la saliva) disgregarse en la cavidad bucal en tiempos muy cortos (de manera particularmente preferible, se obtienen tiempo inferiores a 10 s). La suspensión así creada se aprovecha de una gran superficie de intercambio y los principios activos se liberan de manera particularmente rápida. Además del interés de esta forma galénica en el terreno de la biodisponibilidad, presenta otras ventajas de las que una de las principales es, sin ninguna duda, su facilidad de empleo. El paciente no necesita beber agua para tomar su tratamiento, de lo que se deduce un mejor cumplimiento. Para los niños pequeños o las personas mayores, esta forma no necesita masticación ni esfuerzo de deglución.

Sin embargo, los comprimidos de disgregación bucal pueden presentar el inconveniente de un gusto y/o un olor desagradables. Para disminuir, incluso neutralizar el olor y/o el gusto desagradable de la forma galénica, puede usarse la adición de edulcorante y/o aromas en la formulación y/o usarse el recubrimiento de aquellos componentes que presentan un gusto y/o un olor desagradable (por ejemplo, recubrimiento del principio activo). De manera notable, tales componentes modificados mediante recubrimiento pueden estar comprendidos en el uso según la invención sin modificar de manera notoria su velocidad de disgregación.

Las proporciones en las que dicho (o cada uno de dichos) copolímero(s) de ácido metacrílico de tipo C debe(n) usarse según la invención, pueden probarse fácilmente mediante ensayo y error con la ayuda de técnicas conocidas para el experto, según la formulación completa de comprimido elegida y según el efecto buscado. A modo indicativo, estas proporciones están generalmente comprendidas en del 5 al 50% aproximadamente de la masa total del comprimido.

El (o los) copolímero(s) de ácido metacrílico de tipo C utilizado(s), o usado(s), como agente(s) o coagente(s) de disgregación según la invención no conlleva(n) ninguna restricción en cuanto a la naturaleza posible de los demás elementos de la forma galénica. Así, puede(n) asociarse a cualquier sustancia o cualquier excipiente apropiado para el tipo de aplicación al que está destinado el comprimido.

Según una disposición de la invención, dicho uso aprovecha el hecho de que los copolímeros de ácido metacrílico de tipo C son a la vez gastrorresistentes y solubles en el medio intestinal, para asociados a uno o varios copolímero(s) de metacrilato de amonio de tipo A y/o B según el USP/NF (matriz de liberación retardada independiente del pH), de manera que se favorezca la liberación del principio activo en el intestino. El procedimiento y el uso según la invención permiten obtener entonces un comprimido destinado a una administración por vía oral, que no se disgrega más que a nivel intestinal y esto en tiempos muy cortos, incluso en tiempos de tipo inmediato si fuera necesario.

Para una aplicación por vía vaginal, el uso según la invención puede comprender además la utilización de un componente bioadhesivo.

De manera completamente general, el uso de al menos un copolímero de ácido metacrílico de tipo C según la invención comprende además el uso de un principio activo o de un placebo, el uso de un diluyente (tal como la dextrosa), de un agente que favorece la dureza (tal como el sorbitol), de un lubricante (tal como el estearato de magnesio o el aceite de cacahuete) y, opcionalmente, de un aglutinante (tal como el almidón de maíz).

Igualmente, de manera más particular, el uso según la invención puede comprender además el uso de excipientes o de sustancias de entre las que desempeñan los papeles:

-: de agentes de disgregación o de disgregación como, por ejemplo, la crospovidona (comercializada bajo el nombre comercial Kollidon-CL®, por ejemplo), la croscamelosa sódica, el carboximetilalmidón sódico, la hidroxipropilcelulosa parcialmente sustituida, el glicolato de almidón sódico, en una proporción que puede variar del 1% al 50%,

-: de agentes de expansión solubles o poco solubles,

-: de diluyentes, como la lactosa,

-: de aglutinantes, como el almidón de maíz,

-: de lubricantes, como el estearato de magnesio,

-: de agentes de fluidez, como la sílice coloidal,

-: de agentes de solubilización,

-: de aromatizantes,

-: de edulcorantes,

-: de plastificantes,

-: de antioxidantes,

-: de agentes de formación de película, de recubrimiento,

-: de agentes que forman parte de la composición de la disolución de pulido y abrillantado, de los agentes que aseguran una protección térmica del principio activo como los derivados de sacarosa,

-: de excipientes o sustancias que aseguran una bioadhesión como los derivados del ácido acrílico, el copolímero de metil vinil éter y de anhídrido maleico, la goma guar, la goma xantano, la algarroba, los carragenatos, la pectina, una proteína biológica o sintética utilizada sola o en asociación con otras proteínas de origen biológico o sintético, las ciclodextrinas, las hidroxipropilbetaciclodextrinas, las betaciclodextrinas y sus derivados.

[0032] El uso según la invención permite asociar al comprimido cualquier principio activo deseado. Pueden citarse especialmente los antihistamínicos, los anticolinérgicos, los elementos minerales, los alergenos, los anestésicos de superficie, locales o generales, los antipiréticos, los analgésicos no opiáceos, los analgésicos opiáceos, los antiespasmódicos anticolinérgicos y no anticolinérgicos, los antiinflamatorios no esteroideos tales como el ácido tiaprofénico, la indometacina, el didofenaco, el ibuprofeno, el ketoprofeno, el naproxeno, el piroxicam, los antiinflamatorios esteroideos como la betametasona, la prednisolona, los citotóxicos, los agentes antihormonales, los antianémicos, los antieméticos, los antiasténicos, los antihipertensores y entre éstos, los betabloqueantes como el propanolol, el atenolol, el metoprolol, los inhibidores de la enzima de conversión como el captopril, el enalapril, los antagonistas de la angiotensina II, los inhibidores del calcio tales como el nifedipino y el diltiazem, los antihipertensores de acción central, los vasodilatadores, los hipolipemiantes, los antidiabéticos orales, los anticoagulantes, los antiagregantes plaquetarios, los inhibidores del calcio, los nitroderivados utilizados en el tratamiento de la insuficiencia coronaria, los antianginosos que no son nitrocompuestos, los diuréticos, los derivados de la digitalina y similares, los antiarrítmicos, los antihipotensores y analépticos circulatorios, los vasodilatadores, los antiisquémicos, los vasculoprotectores y los venotónicos, las hormonas, los antiherpéticos, los antifotosensibilizantes, los antiulcerosos como la ranitidina, la cimetidina, los antiácidos, los laxantes, los antidiarreicos, los antifúngicos, los colelitolíticos, los interferones, las enzimas, los antiespasmódicos, los antibacterianos, los antisépticos, los antiherpéticos, los relajantes uterinos, los oxitócicos, los estrógenos, los progestágenos, los estroprogestágenos, los principios activos indicados en la lactancia como la bromocriptina, los principios activos indicados en el tratamiento de la esterilidad, los antigonadotrópicos, los anticoagulantes, los trombolíticos, los antifibrinolíticos, las vitaminas, los hemostáticos, las cidosporinas, agentes alquilantes, antibióticos, los antivíricos, los antiparasitarios, las vacunas, los productos de diagnóstico, los principios activos indicados en el tratamiento de la obesidad, los orexígenos, los principios activos indicados en el tratamiento de las correcciones de las anomalías metabólicas, los principios activos indicados en la nutrición oral y entera, los agentes anticonvulsivantes, los antiparkinsonianos, los antimiasténicos, los principios activos indicados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, los antimigrañosos, los neurolépticos, los ansiolíticos, los hipnóticos, los sedantes, los antidepresivos, los normotímicos, los psicoestimulantes, los principios activos indicados en el tratamiento de los estados de dependencia en alcohología, en desintoxicación tabáquica, en desintoxicación de opiáceos, los antiglaucomatosos, los midriáticos, los broncodilatadores, los antiasmáticos, los antitusígenos, los fluidificantes bronquiales, los revulsivos (tópicos), los principios activos indicados en el tratamiento de las osteopatías, los principios activos indicados en el tratamiento del brote agudo de gota, los principios activos indicados en el tratamiento hipouricemiante, los principios activos indicados en el tratamiento de las algodistrofias, los miorrelajantes, los principios activos indicados en el tratamiento de la artrosis, los correctores de las hiposialias, los principios activos indicados en el tratamiento de la litiasis urinaria, los principios activos indicados en el tratamiento de la insuficiencia renal, los principios activos indicados en el tratamiento de la enuresis, los principios activos indicados en el tratamiento de la eyaculación retrógrada, los principios activos indicados en el tratamiento de la impotencia.

El (los) copolímero(s) de ácido metacrílico de tipo C según el USP/NF usado(s) como agente de disgregación según la invención puede(n) incorporarse como mezcla en la masa del comprimido o bien, sólo formar parte de algunas subestructuras del comprimido, por ejemplo incorporarse en micro o nanopartículas (o micro o nanocápsulas) incluidas en un comprimido y/o incorporarse en una capa de un comprimido multicapa, en particular en una capa destinada a una disgregación rápida. Este comprimido, destinado a una disgregación rápida, se trate bien de una monocapa, de un material particulado o de una multicapa o de una combinación de estas disposiciones, se presenta de manera ventajosa en forma de un comprimido bioadhesivo (por ejemplo, para una disgregación rápida por vía vaginal) y/o de un comprimido para la liberación rápida pero diferida en el tiempo del (o de los) principio(s) activo(s) (por ejemplo, disgregación rápida a nivel intestinal después de administración por vía oral), o de un comprimido para la liberación rápida e inmediata del (o de los) principio(s) activo(s) (por ejemplo, disgregación rápida en la boca).

De manera ventajosa, el uso según la invención comprende un uso de dicha masa de comprimido, o, en su caso, de dicha subestructura de comprimido en forma esencialmente pulverulenta antes de ponerla en forma galénica.

El uso de un copolímero de ácido metacrílico de tipo C como agente de disgregación de un comprimido según la invención permite la obtención de dicho comprimido (o en su caso, la obtención de la dicha subestructura de comprimido en la que se incorpora dicho copolímero) con ayuda de cualquier técnica conocida para el experto, tal como la granulación en húmedo, la granulación en seco o la compactación, la extrusión, así como, de manera ventajosa, tal como la compresión directa. Puede observarse una restricción a uno o varios tipos de técnicas según la naturaleza y/o la proporción de los demás componentes utilizados en la fabricación de dicho comprimido, y/o según la estructura que se desea dar a ese comprimido. Sin embargo, una restricción tal no se debe a dicho copolímero de ácido metacrílico de tipo C utilizado. Preferiblemente, el uso según la invención comprende una puesta en forma galénica de dicho comprimido, o en su caso, de dicha subestructura de comprimido, mediante simple compresión directa.

De manera notable, el uso según la invención permite la obtención de comprimidos que presentan muy buenas características farmacotécnicas y especialmente, que presentan, después de la puesta en forma galénica, una dureza comprendida aproximadamente entre 1,96133 N y 98,0665 N (entre 0,2 y 10 Kp) y una friabilidad comprendida entre el 0 y el 25% aproximadamente.

El uso según la invención se adapta a la realización de comprimidos de cualquier masa y cualquier formato, sin limitación. Clásicamente, para aplicaciones médicas, veterinarias o higiénicas, se realizan masas de comprimido que van de 50 a 200 mg y se usan formatos de tipo D6R4, D6 plano, D7R5, D9R7, D9 plano, D10 plano.

De manera particularmente notable, el uso según la invención permite la obtención de comprimidos que, a la vez que presentan muy buenas características farmacotécnicas, pueden disgregarse en un tiempo inferior a 25 s aproximadamente, preferiblemente en un tiempo inferior o igual a 20 s aproximadamente, todavía más preferiblemente inferior o igual a 10 s aproximadamente, cuando se ponen en las condiciones apropiadas para su disgregación. El experto conoce la determinación de condiciones apropiadas y se dan ejemplos de ello en la presente solicitud.

Ejemplos de copolímeros de ácido metacrílico de tipo C según el USP/NF que pueden usarse según la invención comprenden aquellos comercializados por la sociedad Rôhm GmbH (Darmstadt, Alemania), bajo el nombre de Eudragit L100-55® (forma pulverulenta) o Eudragit L30D-55® (dispersión acuosa). El Eudragit L100-55® responde a la siguiente fórmula:

...--- CH^{2} ---

\melm{\delm{\para}{\delm{C=O}{\delm{\para}{OH}}}}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}

--- CH_{2} ---

\delm{C}{\delm{\para}{\delm{C=O}{\delm{\para}{OC _{2} H _{5} }}}}

H --- ...

La presente invención tiene también por objeto un procedimiento de fabricación de comprimidos, especialmente comprimidos de disgregación rápida, y en particular de disgregación rápida de tipo inmediato, utilizando dicho procedimiento al menos un copolímero de ácido metacrílico de tipo C, según el USP/NF como agente o coagente de disgregación, y en particular utilizando al menos un copolímero de ácido metacrílico de tipo C tal como se usa según la invención. Preferible y ventajosamente, el procedimiento según la invención comprende además la puesta en forma galénica de los comprimidos mediante simple compresión directa.

Los ejemplos que siguen se dan a modo ilustrativo.

En estos ejemplos, se miden diferentes parámetros de farmacotecnia con ayuda de las técnicas clásicas. Entre estos parámetros, pueden citarse especialmente la dureza, la friabilidad, así como la estabilidad del comprimido obtenido según el uso y/o el procedimiento de la invención.

Entre los medios disponibles para el experto para medir tales parámetros, pueden citarse:

-: un aparato de tipo Schleuninger 2E/205 para la medición de la dureza,

-: un medidor de friabilidad con tambor de tipo tambor de paleta (Roche) para la medición de la friabilidad, con un protocolo de medición de friabilidad adaptado que comprende el hecho de colocar una muestra representativa de comprimidos (por ejemplo, 10 comprimidos) en tal tambor con rotación en el sentido de las agujas del reloj durante 10 min a 25 vueltas/min, de medir la masa media de un comprimido antes de este tratamiento (m_{to}) y después del desempolvado posterior a este tratamiento (m_{10min}) y de calcular el % de friabilidad de la siguiente manera:

% de friabilidad = \frac{m_{t10min}}{(m_{to} - m_{t10min})}x 100

-: un aparato de disgregación de comprimidos de tipo Erweka ZT3 según un protocolo de medición adaptado que comprende el hecho de colocar 1 comprimido en cada uno de los 6 tubos de vidrio de la cesta y después añadir el disco. La cesta se suspende entonces y se mantiene por encima de la copa de vidrio llena de medio de saliva. La medición del tiempo de disgregación se realiza a partir del descenso de la cesta en la copa de vidrio hasta la disgregación completa de los comprimidos. Composición del medio de saliva utilizado (pH = 6): KCL: 1,20 g/l; MgCl_{2}, 6H_{2}O: 0,05 g/l; CaCl_{2}, 6H_{2}O: 0,15 g/l; KSCN: 0,10 g/l.

-: recintos climáticos para la medición de la estabilidad, con un protocolo de medición adaptado que comprende el hecho de seguir parámetros farmacotécnicos tales como la dureza y la friabilidad en el transcurso del tiempo (por ejemplo, cada tres meses) en una muestra representativa de comprimidos colocados en diferentes condiciones climáticas (por ejemplo, a 25°C y a 45°C) y/o el hecho de seguir la estabilidad de un compuesto (por ejemplo, un principio activo) inicialmente incluido en tales comprimidos.

Ejemplo 1

Se realizan comprimidos mediante compresión directa siguiendo la fórmula "Eudragit" indicada en la siguiente tabla 1. Se realizan comprimidos que responden a la fórmula control en condiciones equivalentes. Estas fórmulas se eligen de manera apropiada para permitir, después de la puesta en forma galénica y durante su utilización, una disgregación rápida en la cavidad bucal.

Los comprimidos presentan un formato plano, biselado y un diámetro igual a 8 mm. Todos están terminados con 205 mg cada uno.

TABLA 1

1

Después, se miden los parámetros de farmacotecnia y especialmente de dureza media y de tiempo de disgregación medio de estos dos grupos de comprimidos. Los resultados obtenidos se muestran en la siguiente tabla 2.

TABLA 2

2

Los resultados farmacotécnicos indican que el Eudragit L100-55®, que es un copolímero de ácido metacrílico de tipo C según el USP/NF, mejora de manera significativa el tiempo de disgregación de un comprimido para alcanzar tiempos de disgregación de tipo inmediato (inferiores a 20 s) aproximadamente. El uso de Eudragit L100-55® permite disminuir el tiempo de disgregación del comprimido en un 50% de media aproximadamente, a la vez que se obtienen comprimidos con una buena cohesión. La friabilidad de los comprimidos de fórmula "Eudragit" es del 8,8%.

Ejemplo 2

Igualmente, puede utilizarse la fórmula "Eudragit" siguiente (véase la tabla siguiente) para obtener, mediante compresión directa, comprimidos placebo con un tiempo de disgregación de 7 s (n = 6), medido en medio de saliva a 33°C y pH de 6,0, en un aparato Erweka ZT3. En este caso, se sustituye el aceite de cacahuete por estearato de magnesio y se añade sorbitol. Estos dos agentes mejoran respectivamente la fluidez y la compresibilidad de la mezcla de polvos. Puede trabajarse con durezas más reducidas a la vez que se obtiene un comprimido poco fiable.

Se realizan comprimidos mediante compresión directa en una máquina de compresión de tipo alternativo Korsch EKO. Se trabaja con 1,1 kg de mezcla final de polvos, es decir 10.000 comprimidos terminados de 110 mg. Se pesan 330 g de Eudragit L100-55®; 165 g de Kollidon-CL®; 535,7 de dextrosa; 33 g de sorbitol y 33 g de vainilla de síntesis (Givaudan-Roure). Se mezclan en un agitador Turbula durante 5 minutos; se añade a la mezcla obtenida 3,3 g de estearato de magnesio (magnésico). Se mezcla durante 30 segundos en el Turbula; se pasa la mezcla por compresión: el formato de los comprimidos es D7R5 (diámetro de 7 mm y radio de 5 mm) con un espesor de 4 mm. Tal como se muestra a continuación, los comprimidos obtenidos tienen una dureza de 3,92 N (0,4 Kp), una friabilidad del 2,7% y un tiempo de disgregación en medio de saliva (aparato Erweka ZT3) a 33°C y pH de 6,0 de 7 segundos.

TABLA 3

3

Los parámetros farmacotécnicos de los comprimidos se miden con ayuda de técnicas clásicas.

Los resultados de dureza y de tiempo de disgregación de estos comprimidos se indican en la siguiente tabla 4.

TABLA 4

4

El uso del Eudragit L100-55 permite disminuir en casi la mitad el tiempo de disgregación. Sin embargo, parece de manera muy clara que el Eudragit facilita igualmente la compresibilidad, ya que es imposible trabajar la fórmula control con fuerzas de compresión reducidas (dureza del comprimido inferior a 9,8 N (1 Kp)). Esta última fórmula no puede ser objeto de un desarrollo industrial, ya que no cumple las características galénicas necesarias.

Ejemplo 3

La fórmula utilizada en el ejemplo 2 se realiza de manera que se obtengan comprimidos de 200 mg. El formato de los comprimidos es D9R7 (diámetro de 9 mm y radio de curvatura de 7 mm) con un espesor de 5 mm.

Los resultados de dureza y de tiempo de disgregación de estos comprimidos se indican en la siguiente tabla 5.

TABLA 5

5

En este caso de figura, la fórmula control no puede comprimirse a una dureza inferior a 19,61 N (2 Kp); por tanto, los comprimidos realizados con la fórmula Eudragit se han fabricado a una dureza comparable. Gracias al uso del Eudragit, se obtiene una disminución del tiempo de disgregación del orden del 30%.

Ejemplo 4

El uso de un copolímero de ácido metacrílico de tipo C (USP/NF) como agente o coagente de disgregación según la invención permite modular la velocidad de disgregación de los comprimidos. Esta modulación puede realizarse especialmente variando la cantidad de copolímero de ácido metacrílico de tipo C añadida.

Se presenta aquí un ejemplo de modulación según la invención de comprimidos cargados con loperamida como principio activo.

Se realizan comprimidos siguiendo la fórmula "Eudragit" indicada en la siguiente tabla 5, mediante la mezcla de los diferentes polvos de la fórmula, después su puesta en forma galénica mediante compresión directa. Se realizan comprimidos control, sin copolímero de ácido metacrílico de tipo C (Eudragit L100-55®), en las mismas condiciones. Los comprimidos de las dos fórmulas presentan un formato de tipo D7R5. Todos están terminados con 110 mg.

TABLA 6

6

Parámetros de tecnología farmacéutica TABLA 7

7

El uso del Eudragit L100-55 en la proporción del 30% en la fórmula disminuye en un 30% el tiempo de disgregación del comprimido estudiado. Asimismo, debe observarse que la formulación control no es satisfactoria desde el punto de vista galénico. En efecto, cuando se aplica una fuerza de compresión suficiente para obtener un comprimido de dureza igual o inferior a 14,70 N (1,5 Kp), el comprimido se parte y se pega a los mandriles. Los resultados de los ensayos mostrados en la tabla 7 pertenecen a comprimidos fabricados con una cadencia muy débil y seleccionados. Está claro que esta formulación sin Eudragit no puede ser objeto de una fabricación de tipo industrial.

Ejemplo 5

De comparación

Se prueban copolímeros de ácido metacrílico de tipo A o B según el USP/NF para determinar su posible propiedad de agente de disgregación rápida para los comprimidos, en condiciones comparables a las observadas para los comprimidos que comprenden un copolímero de ácido metacrítico de tipo C presentados en los siguientes ejemplos 1 ó 2.

Los ensayos A, B, C y D se han llevado a cabo según el protocolo siguiente resumido en la tabla 8. Los comprimidos tienen un formato D9 plano.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 8

8

El ensayo A realizado con el Eudragit L100-55 permite obtener comprimidos con una dureza de 13,72 N (1,4 Kp), un tiempo de disgregación de 10 s y una fiabilidad del 7,4%.

En el ensayo B, que se corresponde con el ensayo control, los comprimidos trabajados de manera que se obtiene una dureza de aproximadamente 14,7 N (1,5 Kp) obtienen tiempos de disgregación que se sitúan entre 20 y 25 s.

Los ensayos C se realizaron así con el Eudragit L100® como agente de disgregación (copolímero de ácido metacrílico de tipo A según el USP/NF). Se fabricaron comprimidos de 218 mg mediante compresión directa. Con el fin de limitar el tiempo de disgregación, los comprimidos se fabricaron con la dureza más reducida posible. Dada la mala compresibilidad de la mezcla de polvos, la dureza mínima aceptable se sitúa alrededor de 29,41 N (31,77 N exactamente) (3 Kp (3,24 Kp exactamente)). En estas condiciones, el tiempo de disgregación obtenido es de 29,8 s y la medición de la friabilidad se demuestra imposible: el comprimido se parte. Por tanto, tales comprimidos presentan, en el mejor de los casos, características de disgregación medias (sin alcanzar la disgregación de tipo inmediato) y características farmacotécnicas deficientes. Con un copolímero de ácido metacrílico de tipo A, se obtiene además una mezcla pulverulenta que no presenta una buena aptitud para la compresión, tanto con las cadencias de laboratorio como las de la industria.

Por tanto, el uso de un copolímero de ácido metacrílico de tipo A según el USP/NF como agente de disgregación no permite la obtención de comprimidos que presentan características de disgregación y de farmacotecnia (especialmente, dureza y friabilidad) comparables a las observadas usando un copolímero de ácido metacrílico de tipo C según la invención.

Los ensayos D se realizaron también con el Eudragit S100® como agente de disgregación (copolímero de ácido metacrílico de tipo B según el USP/NF). Los comprimidos están terminados con 218 mg, tienen una dureza de
28,43 N (2,9 Kp). Se midió un tiempo medio de disgregación de 51,6 s. El uso de un copolímero de ácido metacrílico de tipo B del USP/NF no permite obtener comprimidos con una velocidad de disgregación apropiada.

La comparación entre los resultados obtenidos con los copolímeros de ácido metacrílico de tipo A o B (descritos a continuación) o con los copolímeros de metacrilato de amonio de tipo A o B, y los obtenidos con los copolímeros de ácido, metacrílico de tipo C (descritaos especialmente con el Eudragit L100-55® en los ejemplos 1 a 3 anteriores) pone en evidencia que, de manera sorprendente, entre estos diferentes polímeros de tipo acrílico, sólo los copolímeros de ácido metacrílico de tipo C permiten obtener tiempos de disgregación iguales o inferiores a 25 s de media para un comprimido que tiene una masa máxima que se sitúa alrededor de 200 mg, a la vez que confieren a los comprimidos buenas características farmacotécnicas (especialmente, dureza, friabilidad y estabilidad). De manera notable, pudieron registrarse tiempos inferiores a 10 s, a la vez que se observaron muy buenas características farmacotécnicas. El Eudragit L100-55® presenta además la ventaja de ser un polvo que presenta una buena compresibilidad, lo que permite obtener un comprimido con una buena cohesión trabajando con fuerzas de compresión reducidas. Su uso es por tanto ventajoso a escala industrial.

Claims

1. Procedimiento de fabricación de un comprimido, caracterizado porque comprende la utilización de un copolímero de ácido metacrílico de tipo C según el National Formulary de la Farmacopea de los EE.UU., USP/NF, como agente o coagente de disgregación de dicho comprimido y en particular como agente o coagente de disgregación de tipo inmediato de dicho comprimido, caracterizado porque comprende además al menos una etapa de puesta en forma galénica mediante simple compresión directa, sin necesitar la utilización de una etapa de granulación en húmedo.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además el uso de uno o varios
agente(s) de disgregación distinto(s) a dicho copolímero, como por ejemplo la crospovidona.

3. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicha masa de comprimido se presenta en una forma esencialmente pulverulenta antes de la puesta en forma galénica.

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho copolímero está presente a razón del 5 al 50% en masa con respecto a la masa total del comprimido.

5. Comprimido susceptible de obtenerse con ayuda del procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

6. Comprimido según la reivindicación 5, caracterizado porque dicho comprimido presenta, después de la puesta en forma galénica, una dureza comprendida entre 1,96133 N y 98,0665 N aproximadamente, una friabilidad comprendida entre el 0 y el 25%, aproximadamente, una conservación de las características galénicas con el transcurso de tiempo.

7. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque dicho comprimido que tiene una masa que se sitúa alrededor de 200 mg o inferior, puede disgregarse, en condiciones de disgregación por vía bucal o vaginal, en un tiempo inferior a 25 s aproximadamente, preferiblemente en un tiempo inferior o igual a 20 s aproximadamente, aún más preferiblemente inferior o igual a 10 s aproximadamente.

8. Uso de los procedimientos según las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un comprimido adaptado o destinado a una aplicación farmacéutica, veterinaria y/o higiénica.

9. Uso según la reivindicación 8, caracterizado porque dicho comprimido está destinado a una administración oral y a una disgregación en la cavidad bucal.